专利名称：粉末状吸入剂组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于预防和治疗支气管性哮喘或者鼻过敏症等炎症性气管疾病的含有甾体类抗炎症剂的粉末状吸入剂组合物。
背景技术：
最近研究认为支气管性哮喘或者鼻过敏症(过敏性鼻炎、血管舒缩性鼻炎等)等气管疾病，是与肥大细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞等多种炎症细胞有关的慢性气管粘膜炎和基于其特征为气管粘膜过敏性加重的炎症性疾病。因此，治疗该疾病的药如支气管扩张药、抗过敏药或者抗组胺药正变为具有抑制气管粘膜表层嗜碱性粒细胞或者嗜酸性粒细胞的减少、淋巴细胞的减少以及淋巴因子从淋巴细胞中释放、抑制介质从嗜碱性粒细胞中释放、抑制腺分泌细胞的分泌、还有抑制血管透过性作用的所谓抗炎症药。其中由于甾体类抗炎症剂的局部疗法的治疗效果大而备受注目，迄今为止正在不断开发可以适用于气管的吸入型甾体剂。
然而，目前的吸入型药剂通过由鼻腔或口腔吸入使用，到达药物目标部位(肺泡、细支气管、支气管、气管)的速率低，即使是局部使用制剂，也一定不能同时满足有效性和安全性。
发明内容
因此为了开发能够使得有效成分的甾体类抗炎症剂有效地到达目标部位的吸入剂，本发明者们进行了各种研究，结果发现混合甾体类抗炎症剂、载体和水并且调整25℃下水分活性值为0.35～0.75的粉末状制剂，在由鼻腔或口腔吸入后可选择性地到达肺泡、细支气管、支气管和气管，有效地发挥出甾体类抗炎症剂的优良治疗效果并且可以抑制副作用，从而完成了本发明。
即本发明提供一种粉末状吸入剂组合物，其特征在于含有甾体类抗炎症剂、载体和水分，在25℃下的水分活性值为0.35～0.75。
另外，本发明提供一种炎症性气管疾病的治疗方法，其特征在于口腔内吸入或者鼻腔内吸入该粉末状组合物。
附图的简单说明
图1是显示粉末状吸入剂组合物的水分活性值和Rf值关系的图。
图2是显示所用的粒度分布不同的乳糖和Rf值关系的图。
具体实施例方式
在本发明的粉末状吸入剂组合物中，甾体类抗炎症剂是药效成分，只要是通过吸入发挥药效的甾体化合物，就没有特别地限制，作为其例子可列举下式(1)表示的化合物或其盐 (式中，R1表示氢原子、卤原子、羟基或者-OCOR4(这里R4表示被卤原子或环烷基取代的直链或者支链烷基、环烷基或者芳基)，R2表示氢原子、低级烷酰基或者环烷酰基，R3表示氢原子或者甲基，X表示氢原子或者卤原子)。
式(1)中，作为R1和X表示的卤原子，可列举的是氟、氯、溴或碘，其中作为R1特别优选是氯或溴，作为X优选为氟。
作为R4表示的直链或者支链烷基，优选碳原子数为1～23，特别是1～15。作为在这种烷基上取代的卤原子，优选为氟、氯、溴或碘，特别优选为氯或溴，作为环烷基优选碳原子数为3～6。
另外作为R4表示的直链烷基的优选具体例子，可列举的是甲基、乙基、正丙基、正丁基、正壬基、正十一烷基、正十三烷基、正十五烷基等。作为支链烷基的优选具体例子，可列举的是异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、异己基等。作为卤代烷基的优选具体例子，可列举的是3-氯丙基、3-溴丙基、3-氟丙基、4-氯丁基、4-溴丁基、4-氟丁基、5-氯戊基、5-溴戊基、5-氟戊基、6-氯己基、6-溴己基、6-氟己基等。作为环烷基烷基的优选具体例子，可列举的是2-环己基乙基、2-环丙基乙基、2-环戊基乙基、3-环丙基丙基、3-环戊基丙基、3-环己基丙基、4-环丙基丁基、4-环戊基丁基、4-环己基丁基、5-环丙基戊基、5-环戊基戊基、5-环己基戊基、6-环戊基己基等。
作为环烷基的优选具体例子，可列举的是环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
另外，作为芳基的优选具体例子，可列举的是苯基、萘基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、4-乙基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、4-乙氧基苯基、2-氨基苯基、4-氨基苯基、4-二甲氨基苯基、2-羟基苯基、4-羟基苯基、2-硝基苯基、4-硝基苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、4-溴苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、2，6-二氯苯基、2，6-二溴苯基、联苯基等。
其中从效果方面来看，作为R1特别优选为羟基或者环己羰氧基。
作为R2表示的低级烷酰基，优选的是碳原子数为1～6的烷酰基，具体可列举的是乙酰基、丙酰基、丁酰基等。作为环烷酰基，优选碳原子数为4～7，具体可列举的是环丙羰基、环丁羰基、环戊羰基、环己羰基。
作为R2，特别优选为环丙羰基。另外，作为R3特别优选为甲基。
在式(1)的甾体化合物中，特别优选的是9-氟-11β，17，21-三羟基-16α-甲基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮17-环丙羧酸酯或9-氟-11β，17，21-三羟基-16α-甲基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮 21-环己羧酸酯 17-环丙羧酸酯。还有，这些甾体化合物记载在特公平7-116215号公报中。
本发明所用的甾体化合物的平均粒径优选为0.3～20μm，特别优选在0.5～7μm的范围内。
作为本发明所用的载体，只要是粉末状载体即没有特别地限制，但是优选结晶性并且水溶性高的物质。具体优选为选自糖类、糖醇类、氨基酸类和无机盐类中的1种或2种以上。
作为糖类，可列举的是葡萄糖、乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、葡聚糖等。作为糖醇类，可列举的是甘露糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇(multitol)、山梨糖醇、阿拉伯糖醇、半乳糖醇、帕拉金糖醇(paratinose)、乳糖醇、肌醇和木醇等。作为氨基酸类，可列举的是亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、缬氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、苯丙氨酸、色氨酸和甘氨酸等。作为无机盐类，可列举的是碳酸钙、氯化钠、磷酸钙等。其中优选糖类，特别是乳糖。
这些载体的平均粒径和粒度分布给发现药效的效率带来影响。平均粒径优选在1～500μm的范围内，更优选在5～150μm的范围内，特别优选在5～50μm的范围内。另外，粒度分布优选是粒径不足50μm的在50％以上，特别是在60％以上。更具体的讲，更优选的是＜10μm；7％以上、＜20μm；12％以上、＜50μm；50％以上，特别优选的是＜10μm；10％以上、＜20μm；25％以上、＜50μm；60％以上。这里粒径通过激光衍射/散射法测定，平均粒径通过正中直径求得。粒度分布为重量％。
在本发明的粉末状吸入剂组合物中含有水分。在本发明中，当该吸入剂组合物在25℃下的水分活性值为0.35～0.75时，药效成分的甾体类抗炎症剂到达目标部位的速率显著提高，并且长期稳定性也良好。该水分活性值在不足0.35以及超过0.75的任一种情况下，药效成分到达目标部位的速率降低。
这里所谓的水分活性值是指在以一定温度下纯水的蒸汽压为P0、试样的水蒸汽压为P时，P/P0称为水分活性(Aw)，另外，空气的平衡相对湿度存在(RH)＝100×P/P0的关系，水分活性用Aw＝P/P0＝RH％/100表示。这里，在一定环境下放置试样时，试样及其周围的空气间进行水分的吸解附，由于空气的平衡相对湿度RH表示与试样的蒸汽压达到平衡状态的一定的RH，因此可以通过上式求得Aw值。即，在将试样密封在容器中时，通过测定其容器内的空气所示的RH，可以求得其试样的Aw。
为了调整水分活性值，可以减少或增加粉末表面的自由水。使得水分活性值降低的方法可列举的是用箱型干燥器或者流动床等干燥的方法和放置在干燥空气中的方法等。使得水分活性值上升的方法可列举的是使用喷雾等向粉体直接添加水分的方法(例如在流动床中一边流动一边喷水)和放置在高湿度的空气中的方法等。
在本发明的粉末状吸入剂组合物中，为了有效地发挥药效，甾体类抗炎症剂和载体的重量比优选为1∶1000～1∶5，更优选为1∶400～1∶5，特别优选为1∶100～1∶10。
另外，在本发明的粉末状吸入剂组合物中，也可以混合甾体类抗炎症剂以外的药效成分，例如抗过敏药、抗组胺剂、抗菌剂、抗真菌剂、利尿剂、交感神经抑制剂、交感神经刺激药、咳痰溶解药、去痰药、抗胆碱药、钙拮抗剂、抗病毒剂、非甾体类抗炎症剂、解热镇痛剂、激素药、糖尿病治疗药、钙代谢剂、抗癌药、免疫抑制剂等。
本发明的粉末状吸入剂组合物优选通过使用混合机、流动床等混合上述成分使得甾体类抗炎症剂分散在载体中来制备。
作为本发明的粉末状吸入剂组合物的给药部位，根据药效成分而不同，可列举的是鼻腔内、口腔内、气管、支气管、肺泡等体腔内，例如可列举的是甾体类抗炎症剂从鼻腔内和支气管到达肺泡的肺内等。作为给药方法分别可列举喷雾器或者吸入器。作为给药途径分别可列举经鼻途径或者经口途径。对于通过经鼻途径和经口途径给药，可以使用干粉吸入器、干粉喷雾器等。这些制剂中存在单次给药用和多次给药用。
本发明粉末状吸入剂组合物中甾体类抗炎症剂的有效量根据患者的年龄、性别、疾病的程度而不同，但是通常为25～2000μg/天左右，优选为50～800μg/天左右，给药次数通常是1～数次/天。
作为本发明的粉末状吸入剂组合物的治疗对象，可列举的是各种炎症性气管疾病。这里所述的炎症性疾病除了上呼吸道炎症性疾病、下呼吸道炎症性疾病之外，还包含咽喉过敏、慢性阻塞性肺病、间质性肺炎等。作为该上呼吸道炎症性疾病，可列举的是例如过敏性鼻炎、血管舒缩性(自发性)鼻炎等鼻过敏症、鼻窦炎等，作为下呼吸道疾病，可列举的是例如支气管炎、支气管性哮喘、婴儿哮喘等。还有，本发明中所述的过敏性鼻炎是指鼻腔粘膜的任意过敏性反应，包含花粉症(季节性过敏性鼻炎)和常年性过敏性鼻炎，其特征为打喷嚏、流鼻涕、鼻塞、发痒、眼睛发痒、充血和流泪。另外，对于支气管性哮喘，作为其气管反应的病态，可以分为经时即即刻型哮喘反应、迟发型哮喘反应和后迟发型哮喘反应(过敏性哮喘)，但是在本发明中对于这些当中任一阶段的哮喘反应均可适用，对于抗原暴露数小时后发生的以气管炎症反应为主体的迟发型哮喘反应特别有效。
实施例接着列举实施例详细地说明本发明。
制造例按照特公平7-116215号公报记载的方法，合成9-氟-11β，17，21-三羟基-16α-甲基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮17-环丙羧酸酯(化合物1)和9-氟-11β，17，21-三羟基-16α-甲基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮21-环己羧酸酯17-环丙羧酸酯(化合物2)。
即，在酸存在下使得原环丙羧酸三烷基酯与地塞米松反应形成分子内原酯衍生物，接着通过酸水解得到化合物1，再使其与环己羧酸的反应性衍生物反应，得到化合物2。再使用粉碎机制成数μm的粉末。
实施例1按照下述配方，使用化合物2和乳糖均匀混合分散，得到吸入用粉末。
化合物2 0.2mg乳糖*14.8mg合计5.0mg*1平均粒径31.1μm粒度分布45μm以下 57.6％100μm以下88.2％150μm以下92.4％250μm以下98.3％多步液体冲击器试验方法该冲击器为USP24中作为仪器1所刊载的试验器，基本操作方法根据USP24。与USP24不同的地方在于调查化合物在胶囊或泡、吸入器、口罩适配器、导入端、步骤1、步骤2、步骤3、步骤4、步骤5(过滤器)9部分中的残存量和到达量(对于不存在胶囊或泡的情况或者吸入器中含有相对于胶囊的情况为8部分)和规定独自的RF值。通常将传送到步骤3、步骤4、步骤5的总药物量相对于由吸入器放出的药物量(释放的剂量)的比例称为可吸入的部分RF，RF值有时也称为有效微粒子给药量等。一般来说，如果药物容易从载体上分离则RF值上升，因此如果粉末的游离水多则药物与载体的亲和性增加，药物难以从载体上分离，RF值降低。相反，如果粉末的游离水少则RF值上升，但是如果过少则静电等影响变大，释放的剂量有降低的趋势，相应地RF值上升。因此如果游离水过多或者过少则到达步骤3、步骤4、步骤5的总量会减少，从而不能期待有稳定的药效。因此在本发明中将步骤3、步骤4、步骤5的总量相对于上述9部分(或者8部分)总量的比例作为RF值进行研究。
另外，由于规定试验器的内压为4.0KPa的负压进行试验，吸入器每次试验的吸入流速(L/min)不同(因为根据吸入器吸引阻力不同)，例如当吸引流速以30～60L/min变化，步骤2的截止值变化为9.6～6.8μm。因此使用相同吸入速度的吸入器进行试验。具体的讲试验中使用的吸入器的吸入流速为45L/min，步骤2的截止值为7.9μm，因此7.9μm以下的平均粒径的化合物到达步骤3、步骤4、步骤5。还有，本试验中使用的样品水分活性值的调整是在箱型干燥机中阶段地减小水分活性值，使用喷雾器阶段地向乳糖喷水后，在混合机中混合得到水分活性值不同的乳糖。
其结果如图1中所示。由图1可以明显看出，含有甾体类抗炎症剂的粉末状吸入剂，根据其水分活性值Rf值相差很大，为了得到30％以上的Rf值，水分活性值需要在0.35～0.75的范围内，该范围是优选的。
实施例2在实施例1的配方中，使用粒度分布不同的乳糖制造吸入用粉末。使用那些粉末与实施例1同样测定Rf值。
所用乳糖的粒度分布如表1中所示，使用其乳糖的吸入用粉末的Rf值如图2中所示。
由表1以及图2中可以明显看出，当使用粒度分布位于较小粒径的乳糖，特别是具有不足50μm为50％以上、特别是60％以上粒度分布的乳糖时，Rf值变得特别高。
表1
工业上的可利用性本发明的粉末状吸入剂组合物，其中甾体类抗炎症剂由鼻腔或口腔吸入到目标部位的肺泡、细支气管、支气管和气管的速率高，可以发挥甾体类抗炎症剂的优良治疗效果。
权利要求
1.一种粉末状吸入剂组合物，其特征在于含有甾体类抗炎症剂、载体和水分，在25℃下的水分活性值为0.35～0.75。
2.权利要求1中记载的粉末状吸入剂组合物，其中，甾体类抗炎症剂是下式(1)表示的化合物或其盐 (式中，R1表示氢原子、卤原子、羟基或者-OCOR4(这里R4表示被卤原子或环烷基取代的直链或者支链烷基、环烷基或者芳基)，R2表示氢原子、低级烷酰基或者环烷酰基，R3表示氢原子或者甲基，X表示氢原子或者卤原子)。
3.权利要求2中记载的粉末状吸入剂组合物，其中，式(1)中R1为环己羰氧基，R2为环丙羰基，R3为甲基，X为氟原子。
4.权利要求1～3任一项中记载的粉末状吸入剂组合物，其中，载体为选自糖类、糖醇类、氨基酸类和无机盐类中的1种或2种以上。
5.权利要求1～4任一项中记载的粉末状吸入剂组合物，其中，载体具有粒径不足50μm的占50％以上的粒度分布。
6.权利要求1～5任一项中记载的粉末状吸入剂组合物，其中，甾体类抗炎症剂和载体的重量比为1∶100～1∶10。
7.权利要求1～5任一项中记载的粉末状吸入剂组合物，其为口腔内吸入或者鼻腔内吸入制剂。
8.一种炎症性气管疾病的治疗方法，其特征在于口腔内吸入或者鼻腔内吸入权利要求1记载的粉末状组合物。
全文摘要
本发明涉及一种粉末状吸入剂组合物，其特征在于含有甾体类抗炎症剂、载体和水分，在25℃下的水分活性值为0.35～0.75。本发明的粉末状吸入剂组合物，其中甾体类抗炎症剂由鼻腔或口腔吸入到达目标部位的肺泡、细支气管、支气管和气管的速率高，可以发挥甾体类抗炎症剂的优良治疗效果。
文档编号A61P37/08GK1662244SQ0381384
公开日2005年8月31日 申请日期2003年6月13日 优先权日2002年6月14日
发明者宫台信男, 冈田实, 堀江敏彰 申请人:久光医药股份有限公司