具有ccr3拮抗作用的4,4－二取代的哌啶衍生物的制作方法

专利名称：具有ccr3拮抗作用的4,4－二取代的哌啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有CCR3(C-C趋化因子受体3)拮抗作用的4，4-(二取代的)哌啶衍生物。更详细地讲，本发明涉及具有作为以下疾病的治疗和/或预防药物预期作用的CCR3拮抗剂，所述疾病为如过敏性疾病诸如支气管哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、荨麻疹、接触性皮炎或过敏性结膜炎，炎性肠疾病诸如溃疡性结肠炎或局限性回肠炎，主要病因是嗜曙红细胞、嗜碱性细胞或激活的T细胞的加速或持续增加或组织浸润的疾病诸如嗜曙红细胞增多症、嗜曙红细胞肠胃炎、嗜曙红细胞肠道病、嗜曙红细胞筋膜炎、嗜曙红细胞肉芽肿、嗜曙红细胞脓疱性毛囊炎、嗜曙红细胞肺炎或嗜曙红细胞白血病，或者由HIV(人体免疫缺陷病毒)感染引起的AIDS(获得性免疫缺陷综合征)。
背景技术：
近年来，过敏性疾病如支气管哮喘是慢性炎症的基础疾病的概念已经确立，现认为嗜曙红细胞在炎症局部位置的聚集是其主要的特征(例如，参见Busse，W.W.J.Alergy Clin.Immunol.1998，102，S17-S22；Fujisawa，T。Gendai Iryou 1999，31，1297)。例如，在猴哮喘模型中，给予抗-粘附分子(ICAM-1)抗体能抑制嗜曙红细胞的聚集并能抑制后期的哮喘症状，暗示嗜曙红细胞在过敏性疾病中的重要性(Wegner，C.D.等，Science，1990，247，456)。
现已将嗜曙红趋化原(eotaxins)鉴定为包括嗜曙红细胞的聚集和/或迁移的特异性趋化因子(例如，参见Jose，P.J.等，J.Exp.Med.1994，179，881；Garcia-Zepda，E.A.等，Nature Med.1996，2，449；Ponath，P.D.等，J.Clin.Invest.1996，97，604；Kitaura，M等，J.Biol.Chem.1996，271，7725)。也已证实嗜曙红趋化原结合到在嗜曙红细胞上表达的CCR3上，显示促进嗜曙红细胞的聚集和/或迁移的作用。另外，也已知趋化因子诸如嗜曙红趋化原-2、RANTES(调节激活、正常T-细胞表达和分泌的缩写)抗体、MCP-2(单核细胞化学引诱性蛋白-2的缩写)、MCP-3(单核细胞趋化蛋白-3的缩写)、MCP-4(单核细胞趋化蛋白-4的缩写)等通过CCR3显示出与嗜曙红趋化原类似的作用，尽管它们的效力比嗜曙红趋化原弱(例如，参见Kitaura，M等，J.Biol.Chem.1996，271，7725；Daugherty，B.L等，J.Exp.Med.1996，183，2349；Ponath，P.D.等，J.Exp.Med.1996，183，2437；Hiath，H.等，J.Clin.Invest.1997，99，178；Patel，V.P.等，J.Exp.Med.1997，185，1163；Forssmann，U.等，J.Exp.Med.185，2171，1997)。
所报道的嗜曙红趋化原对嗜曙红细胞的作用不仅包括诱发嗜曙红细胞的迁移，还包括涉及嗜曙红细胞的激活的作用，例如增加粘附分子受体的表达(CD11b)(例如，参见Tenscher，K等，Blood，1996，88，3195)、加速活性氧的生成(例如，参见Elsner，J.等，Eur.J.Immunol.1996，26，1919)以及促进EDN的释放(嗜曙红细胞源神经毒素)(参见E1-Shazly，等，Int.Arch.Allergy Immunol.1998，117(suppl.1)，55)。也已报道嗜曙红趋化原能加速嗜曙红细胞及其前体从骨髓向血液中释放(例如，参见Palframan，R.T.等，Blood，1998，91，2240)。
大量报道表明，嗜曙红趋化原和CCR3在过敏性疾病如支气管哮喘中起着重要的作用。例如，已有报道在小鼠哮喘模型中通过抗-嗜曙红趋化原抗体抑制嗜曙红细胞的浸润(Gonzalo，J.-A.等，J.Clin.Invest.1996，98，2332)，在小鼠皮肤过敏模型中通过抗-嗜曙红趋化原抗血清抑制嗜曙红细胞的浸润(Teixeira，M.M.等，J.Clin.Invest.1997，100，1657)，通过在小鼠模型中抗-嗜曙红趋化原抗体抑制肺肉芽瘤的形成参见(Ruth，J.H.等，J.Immunol.1998，161，4276)，在嗜曙红趋化原基因缺陷小鼠哮喘模型和间质角膜炎模型中抑制嗜曙红细胞的浸润(参见Rothenberg，M.E.等，J.Exp.Med.1997，185，785)，与健康对照组相比，在哮喘性支气管炎中，嗜曙红趋化原和CCR3在基因和蛋白水平上的表达增加(参见Ying，S.等，Eur.J.Immunol.1997，27，3507)，以及在慢性窦炎患者的鼻上皮下组织中嗜曙红趋化原表达增加(Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.1997，17，683)。
另外，根据嗜曙红趋化原在溃疡性结肠炎和局限性回肠炎的炎性肠疾病中的炎症部位大量表达的有关报道(参见Garcia-Zepda，E.A.等，Nature Med.1996，2，449)，确信嗜曙红趋化原在这类炎性肠疾病中起着重要作用。
这些数据强烈表明通过在损害部位上CCR3介导的聚集和嗜曙红细胞的激活，嗜曙红趋化原密切参与其中嗜曙红细胞与损害的发展密切相关的疾病的发生、发展或维持过程，所述损害包括，例如，过敏性疾病诸如支气管哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、荨麻疹、接触性皮炎或过敏性结膜炎，炎性肠疾病诸如溃疡性结肠炎或局限性回肠炎，以及嗜曙红细胞增多症、嗜曙红细胞肠胃炎、嗜曙红细胞肠病、嗜曙红细胞筋膜炎、嗜曙红细胞肉芽肿、嗜曙红细胞脓疱性毛囊炎、嗜曙红细胞肺炎或嗜曙红细胞白血病。另外，由于CCR3不仅表达于嗜曙红细胞上，而且还表达于嗜碱性细胞和Th2淋巴细胞上，并且嗜曙红趋化原诱发胞内钙离子浓度增加和这些细胞的迁移，因此确信嗜曙红趋化原和CCR3参与与这些细胞相关的疾病如过敏性疾病的发生、发展或维持过程也通过嗜碱性细胞和Th2淋巴细胞的聚集和激活(例如，参见Sallusto，F.等，Science 1997，277，2005；Gerber，B.O.等，Current Biol.1997，7，836；Sallusto，F.等，J.Exp.Med.1998，187，875；Uguccioni，M.等，J.Clin.Invest.1997，100，1137；Yamada，H.等，Biochem Biophys.Res.Commun.1997，231，365)。
因此，抑制CCR3结合到CCR3配体上的化合物如嗜曙红趋化原，换言之，CCR3拮抗剂，可以抑制靶细胞上CCR3配体的作用，因此期望用作过敏性疾病和炎性肠疾病的治疗和/或预防的药物。然而，尚未知具有这种活性的药物。
另外，也已报道HIV-1(人体免疫缺陷病毒-1)可利用CCR3感染宿主细胞，因此还期望CCR3拮抗剂可用作由HIV感染引起的AIDS(获得性免疫缺陷综合征)的治疗或预防的药物(例如，参见Choe，H.等，Cell 1996，85，1135；Doranz，B.J.等，Cell 1996，85，1149)。
近来，已报道哌啶衍生物(参见专利说明书号WO9802151、专利说明书号WO9804554、专利说明书号WO0029377、专利说明书号WO0031033、专利说明书号WO0035449、专利说明书号WO0035451、专利说明书号WO0035452、专利说明书号WO0035453、专利说明书号WO0035454、专利说明书号WO0035876、专利说明书号WO0035877、专利说明书号WO0051607、专利说明书号WO0051608、专利说明书号WO0051609、专利说明书号WO0051610、专利说明书号WO0053600、专利说明书号WO0058305、专利说明书号WO0059497、专利说明书号WO0059498、专利说明书号WO0059502、专利说明书号WO0059503、专利说明书号WO0076511、专利说明书号WO0076512、专利说明书号WO0076513、专利说明书号WO0076514、专利说明书号WO0076972、专利说明书号WO0076973、专利说明书号WO0105782、专利说明书号WO0114333、专利说明书号WO0164216、专利说明书号WO0177101、专利说明书号WO0192227、专利说明书号WO0198268、专利说明书号WO0198269、专利说明书号WO0198270、专利说明书号WO0202525、专利说明书号WO0204420)、哌嗪衍生物(参见专利说明书号EP0903349、专利说明书号WO0034278、专利说明书号WO0102381)和其它低分子化合物(参见专利说明书号WO9955324、专利说明书号WO9955330、专利说明书号WO0004003、专利说明书号WO0027800、专利说明书号WO0027835、专利说明书号WO0027843、专利说明书号WO0031032、专利说明书号WO0041685、专利说明书号WO0053172、专利说明书号WO0109088、专利说明书号WO0128987、专利说明书号WO0129000)对CCR3显示出拮抗作用。但是这些化合物与本发明化合物不同。
专利说明书号WO0107436和专利说明书号WO9937304描述了对Xa因子具有抑制活性的氧代哌嗪衍生物，但它们并未特别指出本发明的哌啶衍生物，也未了解是否这些氧代哌嗪衍生物对CCR3显示竞争性抑制作用。专利说明书号WO0132615和专利说明书号WO0268409描述了具有NMDA/NR2B拮抗作用的N-取代的哌啶衍生物，但并未特别指出本发明的4，4-(二取代的)哌啶衍生物，也未了解是否这些N-取代的哌啶衍生物对CCR3显示竞争性抑制作用。
本发明的一个目的是提供具有抑制CCR3配体结合到靶细胞上CCR3的活性的低分子化合物，即CCR3拮抗剂。
本发明的另一个目的是提供其中病因是CCR3配体结合到靶细胞上CCR3的疾病的治疗和/或预防的药物。
发明公开本发明提供下列内容(1)下式(I)代表的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物 [其中R1代表苯基、C3-C8环烷基或芳族杂环基(具有1-3个选自作为杂原子的氧、硫和氮)，R1的苯基或芳族杂环基可任选与苯环或芳族杂环基(具有1-3个选自作为杂原子的氧、硫和氮)稠合形成稠合环，R1中的苯基、C3-C8环烷基或芳族杂环基或稠合环可未被取代或被一个或更多个选自下列的取代基取代卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亚烷基、C2-C4亚烷基氧基、C1-C3亚烷基二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苄氧基、苯甲酰基氨基、甲酰基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7烷酰基氧基、C2-C7烷酰基氨基、C1-C6烷基磺酰基、C3-C8(烷氧基羰基)甲基、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、氨基甲酰基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C4-C9N-环烷基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲酰基、哌啶基羰基、吗啉基羰基、吡咯烷基羰基、哌嗪基羰基、N-甲氧基氨基甲酰基、(甲酰基)氨基和脲基，R1的苯基、C3-C8环烷基或芳族杂环基或稠合环的取代基可未被取代或被一个或更多个选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、苯基、C3-C5亚烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、C3-C7内酰胺基、氨基甲酰基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C2-C7烷氧基羰基、羧基、羟基、苯甲酰基、氰基、三氟甲基、卤素和叔丁氧基羰基氨基，前提是当R1是C3-C8环烷基时，所述取代基不包括氨基、单(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基；p代表1-6的整数；R2和R3可以相同或不同，各自独立代表氢、C1-C6烷基或苯基，其中R2和R3的C1-C6烷基或苯基可未被取代或被一个或更多个选自下列的取代基取代卤素、羟基、C1-C6烷基、C2-C7烷氧基羰基、氨基、氨基甲酰基、羧基、氰基和C1-C6烷氧基；X代表-CO-、-SO2-、-CH2-、-CS-或单键；q代表0或1；r代表0或1；Y代表-(R4)C＝C(R5)-、-S-或-NR8-；R4、R5、R6和R7可以相同或不同，各自独立代表氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亚烷基、C2-C4亚烷基氧基、C1-C3亚烷基二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯基磺酰基、苄基、苄氧基、苯甲酰基氨基、甲酰基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7烷酰基氧基、C2-C7烷酰基氨基、C4-C10环烷酰基氨基、C3-C7链烯酰基氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基氨基、C3-C8(烷氧基羰基)甲基、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、氨基甲酰基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C4-C9N-环烷基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲酰基、N-(C7-C12苯基烷基)氨基甲酰基、哌啶基羰基、吗啉基羰基、吡咯烷基羰基、哌嗪基羰基、N-甲氧基氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-C6N-烷基氨磺酰基、(甲酰基)氨基、(硫代甲酰基)氨基、脲基或硫脲基，其中R4、R5、R6和R7的上述基团各自独立可未被取代或被一个或更多个选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、苯基、C3-C5亚烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)(C1-C6烷氧基)、苯基(C1-C6烷氧基)、C1-C6烷硫基、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、(C2-C7烷酰基)哌啶基、C3-C7内酰胺基、氨基甲酰基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C4-C9N-环烷基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲酰基、N-(C7-C12苯基烷基)氨基甲酰基、C2-C7烷酰基氨基、C2-C7烷氧基羰基、羧基、羟基、苯甲酰基、氰基、三氟甲基、卤素、叔丁氧基羰基氨基、C1-C6烷基磺酰基和杂环或芳族杂环(其中杂环或芳族杂环具有1-3个选自作为杂原子的氧、硫和氮，并可被C1-C6烷基取代)；以及R8代表氢或C1-C6烷基，其中R8的C1-C6烷基可未被取代或被一个或更多个选自下列的取代基取代卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、胍基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、苯基(其中苯基可未被取代或被一个或更多个选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和苄氧基的取代基取代)、苯氧基、苄氧基、苄氧基羰基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7烷酰基氧基、C2-C7烷酰基氨基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C2-C6烷基磺酰基、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基和脲基]。
(2)根据(1)的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的X为-SO2-。
(3)根据(1)的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的X为-CO-。
(4)根据(1)的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的X为-CH2-。
(5)根据(1)的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的X为-CS-。
(6)根据(1)的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的X为单键。
(7)根据(1)-(6)中任一项的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的Y为-(R4)C＝C(R5)-。
(8)根据(1)-(6)中任一项的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的Y为-S-。
(9)根据(1)-(6)中任一项的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的Y为-NR8。
(10)根据(1)-(9)中任一项的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的R1为取代的或未取代的苯基。
(11)根据(1)-(10)中任一项的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的R2为氢。
(12)根据(1)-(11)中任一项的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的R3为氢。
(13)根据(1)-(12)中任一项的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中q＝0且r＝0。
(14)根据(1)-(12)中任一项的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中q＝1且r＝0。
(15)根据(1)-(12)中任一项的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中q＝0且r＝1。
(16)根据(1)-(15)中任一项的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中p＝1。
(17)根据(2)的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中Y为-(R4)C＝C(R5)-，R1为取代的或未取代的苯基，R2为氢，R3为氢，q＝0，r＝0以及p＝1。
(18)根据(3)的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中Y为-(R4)C＝C(R5)-，R1为取代的或未取代的苯基，R2为氢，R3为氢，q＝0，r＝0以及p＝1。
(19)根据(4)的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中Y为-(R4)C＝C(R5)-，R1为取代的或未取代的苯基，R2为氢，R3为氢，q＝0，r＝0以及p＝1。
(20)根据(6)的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中Y为-(R4)C＝C(R5)-，R1为取代的或未取代的苯基，R2为氢，R3为氢，q＝0，r＝0以及p＝1。
(21)根据(17)-(20)中任一项的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的R4和R5可以相同或不同，各自独立为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7烷酰基氨基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、氨基甲酰基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、氨磺酰基或C1-C6N-烷基氨磺酰基。
(22)根据(17)-(20)中任一项的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的R4和R5可以相同或不同，各自独立为卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、C1-C6烷基磺酰基或C1-C6N-烷基氨磺酰基。
(23)根据(17)-(22)中任一项的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中上式(I)中的各R1可以相同或不同，独立为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
(24)具有CCR3拮抗作用的药用组合物，该组合物包含作为其有效成分的根据(1)-(23)中任一项的式(I)代表的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物。
(25)预防和/或治疗任何与CCR3相关疾病的药用组合物，该组合物包含作为其有效成分的根据(1)-(23)中任一项的式(I)代表的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物。
(26)根据(25)的预防和/或治疗组合物，其中所述疾病为过敏性疾病。
(27)根据(26)的预防和/或治疗组合物，其中所述过敏性疾病为支气管哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、荨麻疹、接触性皮炎或过敏性结膜炎。
(28)根据(25)的预防和/或治疗性的药用组合物，其中所述疾病为炎性肠疾病。
(29)根据(25)的预防和/或治疗组合物，其中所述疾病为AIDS(获得性免疫缺陷综合征)。
(30)根据(25)的预防和/或治疗组合物，其中所述疾病为嗜曙红细胞增多症、嗜曙红细胞肠胃炎、嗜曙红细胞肠病、嗜曙红细胞筋膜炎、嗜曙红细胞肉芽肿、嗜曙红细胞脓疱性毛囊炎、嗜曙红细胞肺炎或嗜曙红细胞白血病。
进行本发明的最佳方式R1的苯基、C3-C8环烷基或芳族杂环基或稠合环上的取代基数目以及R1的苯基、C3-C8环烷基或芳族杂环基或稠合环的取代基上的取代基数目可以是任何化学上可能的数目，但优选0-15，更优选0-10，并最优选0-7。
对于R1的术语“C3-C8环烷基”指环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，可提及的优选实例为环丙基、环戊基和环己基。
R1的术语“芳族杂环基(具有1-3个选自作为杂原子的氧、硫和氮)”指芳族杂环基如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、三唑基、噁二唑基(呋咱基)或噻二唑基，可提及的优选实例为噻吩基、呋喃基、吡咯基和吡啶基。
对于R1的术语“稠合环”指在任何可能的位置上通过苯基或芳族杂环基与苯环或芳族杂环基(具有1-3个选自作为杂原子的氧、硫和氮)稠合形成的双环芳族杂环基，可提及的优选实例为萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基和苯并咪唑基。
本发明的R1最优选苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、萘基、苯并噻吩基、苯并呋喃基或吲哚基。
作为在R1的苯基、C3-C8环烷基或芳族杂环基或稠合环上的取代基，术语“卤素”指氟、氯、溴和碘等，可提及的优选实例为氟、氯、溴和碘。
作为R1上的取代基，术语“C1-C6烷基”指C1-C6直链或支链烷基例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、异己基、2-甲基戊基或1-乙基丁基，可提及的优选实例为甲基、乙基、丙基和异丙基。
作为R1上的取代基，术语“C3-C8环烷基”具有与对于R1本身为“C3-C8环烷基”相同的意义，可以提及相同的优选实例。
作为R1上的取代基，术语“C2-C6链烯基”指C2-C6直链或支链链烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、4-戊烯基、5-己烯基或4-甲基-3-戊烯基，可提及的优选实例为乙烯基和2-甲基-1-丙烯基。
作为R1上的取代基，术语“C1-C6烷氧基”指包含C1-C6烷基和氧基的基团，可提及的优选实例为甲氧基和乙氧基。
作为R1上的取代基，术语“C1-C6烷硫基”指包含C1-C6烷基和硫的基团，可提及的优选实例为甲硫基和乙硫基。
作为R1上的取代基，术语“C3-C5亚烷基”指C3-C5二价亚烷基，例如三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基或1-甲基三亚甲基，可提及的优选实例为三亚甲基和四亚甲基。
作为R1上的取代基，术语“C2-C4亚烷基氧基”指包含C2-C4二价亚烷基和氧基的基团，例如亚乙基氧基(-CH2CH2O-)、三亚甲基氧基(-CH2CH2CH2O-)、四亚甲基氧基(-CH2CH2CH2CH2O-)或1，1-二甲基亚乙基氧基(-CH2C(CH3)2O-)，可提及的优选实例为亚乙基氧基和三亚甲基氧基。
作为R1上的取代基，术语“C1-C3亚烷基二氧基”指包含C1-C3二价亚烷基和两个氧基的基团，例如亚甲基二氧基(-OCH2O-)、亚乙基二氧基(-OCH2CH2O-)、三亚甲基二氧基(-OCH2CH2CH2O-)或亚丙基二氧基(-OCH2CH(CH3)O-)，可提及的优选实例为亚甲基二氧基和亚乙基氧基。
作为R1上的取代基，术语“C2-C7烷酰基”指C2-C7直链或支链烷酰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、异丁酰基、3-甲基丁酰基、2-甲基丁酰基、新戊酰基、4-甲基戊酰基、3，3-二甲基丁酰基或5-甲基己酰基，可提及的优选实例为乙酰基。
作为R1上的取代基，术语“C2-C7烷氧基羰基”指包含上述C1-C6烷氧基和羰基的基团，可提及的优选实例为甲氧基羰基和乙氧基羰基。
作为R1上的取代基，术语“C2-C7烷酰基氧基”指包含上述C2-C7烷酰基和氧基的基团，可提及的优选实例为乙酰氧基。
作为R1上的取代基，术语“C2-C7烷酰基氨基”指包含以上所提的C2-C7烷酰基和氨基的基团，可提及的优选实例为乙酰氨基。
作为R1上的取代基，术语“C1-C6烷基磺酰基”指包含以上所提的C1-C6烷基和磺酰基的基团，可提及的优选实例为甲磺酰基。
作为R1上的取代基，术语“C3-C8(烷氧基羰基)甲基”指包含以上所提的C2-C7烷氧基羰基和甲基的基团，可提及的优选实例为(甲氧基羰基)甲基和(乙氧基羰基)甲基。
作为R1上的取代基，术语“单(C1-C6烷基)氨基”指被以上所提的C1-C6烷基取代的氨基，可提及的优选实例为甲氨基和乙氨基。
作为R1上的取代基，术语“二(C1-C6烷基)氨基”指被两个相同或不同的C1-C6烷基取代的氨基，可提及的优选实例为二甲氨基、二乙氨基和N-乙基-N-甲氨基。
作为R1上的取代基，术语“C2-C7N-烷基氨基甲酰基”指包含以上所提的C1-C6烷基和氨基甲酰基的基团，可提及的优选实例为N-甲基氨基甲酰基和N-乙基氨基甲酰基。
作为R1上的取代基，术语“C4-C9N-环烷基氨基甲酰基”指包含以上所提的C3-C8环烷基和氨基甲酰基的基团，可提及的优选实例为N-环戊基甲酰基和N-环己基氨基甲酰基。
作为R1上的取代基，术语“哌啶基羰基”指由哌啶基和羰基键合形成的基团，可提及的优选实例为(1-哌啶基)羰基。
作为R1上的取代基，术语“吗啉基羰基”指由吗啉基和羰基键合形成的基团，可提及的优选实例为(1-吗啉基)羰基。
作为R1上的取代基，术语“吡咯烷基羰基”指由吡咯烷基和羰基键合形成的基团，可提及的优选实例为(1-吡咯烷基)羰基。
作为R1上的取代基，术语“哌嗪基羰基”指由哌嗪基和羰基键合形成的基团，可提及的优选实例为(1-哌嗪基)羰基。
作为R1上的特别优选的取代基，可提及的有卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
作为进一步在R1的苯基、C3-C8环烷基或芳族杂环基或稠合环上的取代基上取代的取代基，术语“C2-C6炔基”指C2-C6炔基，例如乙炔基、甲基乙炔基和乙基乙炔基，可提及的优选实例为乙炔基。
作为进一步在R1上的取代基上取代的取代基，术语“C3-C8环烯基”指C3-C8环烯基，例如环戊烯基、环己烯基或1，3-环己二烯基，可提及的优选实例为环己烯基。
作为进一步在R1上的取代基上取代的取代基，术语“C3-C7内酰胺基”指从环酰胺基团上如3-丙基内酰胺、4-丁基内酰胺、5-戊基内酰胺或6-己基内酰胺上除去一个氢原子衍生的基团，可提及的优选实例为“从4-丁基内酰胺上除去一个氢原子衍生的基团”。
作为进一步在R1上的取代基上取代的取代基，C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亚烷基、C3-C8环烷基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C2-C7烷氧基羰基或C2-C7N-烷基氨基甲酰基具有与R1上的取代基相同的定义，可以提及相同的优选实例。
在式(I)中，p代表1-6的整数，优选1或3。
本发明R2和R3的在C1-C6烷基或苯基上取代基的数目可以是任何化学上可能的数目，但优选0-13，更优选0-10并最优选0-7。
R2和R3的C1-C6烷基具有在R1上取代基的相同的定义，可以提及相同的优选实例。
作为R2和R3的C1-C6烷基或苯基上的取代基，卤素、C1-C6烷基、C2-C7烷氧基羰基和C1-C6烷氧基具有与在R1上取代基的相同的定义，可以提及相同的优选实例。
式(I)的R2和R3之一优选代表氢，最优选两者都代表氢。
在式(I)中，X代表-CO-、-SO2-、-CH2-、-CS-或单键，它们均可作为优选的实例被提及。在此，-CO-代表羰基，-SO2-代表磺酰基，-CS-代表硫代羰基。
在式(I)中，q代表0或1，r代表0或1。其中q＝0且r＝0，q＝1且r＝0以及q＝0且r＝1的情况可以作为优选的实例被提及。
在式(I)中，Y代表-(R4)C＝C(R5)-、-S-或-NR8，其全部均可作为优选的实例被提及。
根据本发明，R4、R5、R6和R7基团上的取代基数目可以是任何化学上可能的数目，但优选0-15，更优选0-10，并更优选0-7。
对于R4、R5、R6和R7的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亚烷基、C2-C4亚烷基氧基、C1-C3亚烷基二氧基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧基羰基、哌啶基羰基、吗啉基羰基、吡咯烷基羰基、哌嗪基羰基、C2-C7烷酰基氧基、C2-C7烷酰基氨基、C1-C6烷基磺酰基、C3-C8(烷氧基羰基)甲基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、氨基甲酰基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基或C4-C9N-环烷基氨基甲酰基具有R1上的取代基或进一步取代于那些取代基上的取代基相同的各自定义，可以提及相同的优选实例。
对于R4、R5、R6和R7的术语“C4-C10环烷酰基氨基”指包括C4-C10环烷酰基和氨基的基团，可以提及相同的优选实例为环丙酰基氨基、环丁酰基氨基、环戊酰基氨基和环己酰基氨基。
对于R4、R5、R6和R7的术语“C3-C7链烯酰基氨基”指包括C3-C7链烯酰基和氨基的基团，可以提及的优选实例为丙烯酰基氨基。
对于R4、R5、R6和R7的术语“C1-C6烷基磺酰基氨基”指包括C1-C6烷基磺酰基和氨基的基团，可以提及的优选实例为甲磺酰基氨基、乙磺酰基氨基、丙磺酰基氨基和丁磺酰基氨基。
对于R4、R5、R6和R7的术语“N-(C7-C12苯基烷基)氨基甲酰基”指包括氨基甲酰基和C7-C12苯基烷基的基团，可以提及的优选实例为苯甲基氨基甲酰基和苯乙基氨基甲酰基。
对于R4、R5、R6和R7的术语“C1-C6N-烷基氨磺酰基”指包括具有与R1上的取代基“C1-C6烷基”相同定义的C1-C6烷基和氨磺酰基的基团，可以提及的优选实例为N-甲基氨磺酰基和N，N-二甲基氨磺酰基。
作为R4、R5、R6和R7的特别优选基团，可提及的有卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、C1-C6烷基磺酰基和C1-C6N-烷基氨磺酰基。
作为R4、R5、R6和R7上的取代基，C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C5亚烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C3-C7内酰胺基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C4-C9N-环烷基氨基甲酰基、N-(C7-C12苯基烷基)氨基甲酰基或C2-C7烷氧基羰基具有与R1上的取代基、进一步取代于那些取代基上的取代基或者R4、R5、R6和R7本身相同的各自定义，可以提及相同的优选实例。
作为R4、R5、R6和R7上的取代基，术语“(C1-C6烷氧基)(C1-C6烷氧基)”指包括一个C1-C6烷氧基和一个C1-C6烷氧基的基团，可以提及相同的优选实例为甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基和乙氧基乙氧基。
作为R4、R5、R6和R7上的取代基，术语“苯基(C1-C6烷氧基)”指包括一个苯基和一个C1-C6烷氧基的基团，可以提及相同的优选实例为苄氧基、苯乙氧基和苯丙氧基。
作为R4、R4、R6和R7上的取代基，术语“(C2-C7烷酰基)哌啶基”指包括一个C2-C7烷酰基和一个哌啶基的基团，可以提及相同的优选实例为1-(乙酰基)-4-哌啶基。
对于R8的C1-C6烷基上的取代基数目以及根据本发明的R8的C1-C6烷基上的取代基的苯基上的取代基数目可以是任何化学上可能的数目，但优选0-15，更优选0-10，并更优选0-7。
对于R8的C1-C6烷基具有在R1上的取代基相同的定义，可以提及相同的优选实例。
作为R8的C1-C6烷基上的取代基卤素、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7烷酰基氧基、C2-C7烷酰基氨基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C2-C6烷基磺酰基、单(C1-C6烷基)氨基和二(C1-C6烷基)氨基具有与R1的取代基相同的各自定义，并且可提及相同优选的实例。
作为R8的取代C1-C6烷基的苯基上的取代基，术语“卤素”、“C1-C6烷基”和“C1-C6烷氧基”具有与R1上取代基相同的定义，并且可提及相同优选的实例。
可提及的作为式(I)的4，4-(二取代的)哌啶衍生物的优选实例是含有下表1-8中所列的取代基的化合物。在表1-8中，在标题为“Compd.No.”的列中列出了化合物的编号。
表1中列出优选的化合物实例，其中X＝单键，q＝0，r＝0和Y＝-(R4)C＝C(R5)-。表2列出优选的化合物实例，其中X＝-CO-，q＝0，r＝0和Y＝-(R4)C＝C(R5)-。表3列出优选的化合物实例，其中X＝-SO2-，q＝0，r＝0和Y＝-(R4)C＝C(R5)-。表4列出优选的化合物实例，其中X＝-CH2-，q＝0，r＝0和Y＝-(R4)C＝C(R5)-。表5列出优选的化合物实例，其中X＝-CO-，q＝0，r＝0和Y＝-S-。表6列出优选的化合物实例，其中X＝-CO-，q＝0，r＝0和Y＝-N(R8)-。表7列出优选的化合物实例，其中X＝-CO-，q＝1，r＝0和Y＝-(R4)C＝C(R5)-。表8列出优选的化合物实例，其中X＝-CS-，q＝0，r＝0和Y＝-(R4)C＝C(R5)-。
X＝单键，q＝0，r＝0，Y＝-(R4)C＝C(R5)-表1化合物号1- R1-(CH2)p-- R2R3R4R5R6R71 H H H COOMe H H2 H H H COOMe H H3 H H H COOMe H H4 H H HCOOMe H H5H H HCOOMe H H6 H H HCOOMe H H7H H HH H H8H H HCl H H9 H H HH H H10 H H HCl H H11 H H HH H H
12 H H H H H H13 H H H H H H14 H H H H H H15H H H H H H16 H H H H H H17H H H H H H18 H H H H H H19 H H H H H H20 H H H H H H21 H H H H H H22 H H H H H H23H H H H H H
24 H H H H H H25 H H H H H H26H H H H H H27 H H H H H H28H H H H H H29 H H H H H H30 H H H H H H31 H H H H H H32 H H H H H H33 H H H H H H34H H H H H H35H H H H H H
36 H H H H H H37 H H H H H H38 H H H H H H39 H H H H H H40 H H H H H H41 H H H H H H42 H H H H H H43H H H H H H44 H H H H H H45 H H H H H H46 H H H H H H47 H H H H H H
48 H H H H H H49 H H H H H H50 H H H H H H51 H H H H H H52 H H H H H H53H H H H H H54 H H H H H H55 H H H H H H56 H H H H H H57 H H H H H H58 H H H H H H59 H H H H H H
60 H H H H H H61H H H H H H62H H H H H H63 H H H H H H64 H H H H H H65 H H H H H H66 H H H H H H67 H H H H H H68 H H H H H H69 H H H H H H70 H H H H H H71H H H H H H
72 H H H H H H73H H H H H H74 H HH H H H75 H HH H H H76 H HH H H H77 H HH H H H78 H HH H H H79H HH H H H80 H HH H H H81H HH H H H82 H HH H H H83 H HH H H H
84H H H H H H85 H H H H H H86 H H H H H H87 H H H H H H88 H H H H H H89 H H H H H H90 H H H H H H91 H H H H H H92 H H H H H H93 H H H H H H94 H H H H H H
95 H H H H H H96 H H H H H H97H H H H H H98 H H H H H H99H H H H H H100H H H H H H101H H H H H H102 H H H H H H103 H H H H H H104 H H H H H H105 H H H H H H
106 H H H H H H107H H H H H H108H H H H H H109H H H H H H110H H H H H H111 H H H H H H112 H H H H H H113 H H H H H H114 H H H H H H115 H H H H H H116 H H H H H H117 H H H H H H
118 H H H H H H119 H H H H H H120 H H H H H H121 H H H H H H122 H H H H H H123 H H H H H H124 H H H H H H125 H H H H H H126 H H H H H H127 H H H H H H128 H H H H H H129 H H H H H H
130 H H H H H H131 H H H H H H132 H H H H H H133 H H H H H H134 H H H H H H135 H H H H H H136 H H H H H H137 H H H H H H138 H H H H H H139 H H H H H H140 H H H H H H
141 H H H H H H142 H H H H H H143 H H H H H H144 H H H H H H145 H H H H H H146 H H H H H H147 H H H H H H148 H H H H H H149 H H H H H H150H H H H H H151H H H H H H
152 H H H H H H153 H H H H H H154 H H H H H H155 H H H H H H156 H H H H H H157 H H H H H H158 H H H H H H159 H H H H H H160 H H H H H H161H H H H H H162 H H H H H H163 H H H H H H
164 H H H H H H165 H H H H H H166 H H H H H H167 H H H H H H168 H H H H H H169 H H H H H H170 H H H H H H171H H H H H H172H H H H H H173H H H H H H174H H H H H H175H H H H H H
176H H H H H H177H H H H H H178H H H H H H179H H H H H H180 H H H H H H181 H H H H H H182 H H H H H H183 H H H H H H184H H H H H H185H H H H H H186H H H H H H187H H H H H H
188 H H H H H H189 H H H ClH H190 H H H ClH H191 H H H ClH H192 H H H ClH H193 H H H ClH H194 H H H ClH H195 H H H ClH H196 H H H ClH H197 H H H ClH H198 H H H ClH H199 H H H ClH H
200 H H H ClH H201 H H H ClH H202 H H H ClH H203 H H H ClH H204 H H ClH H H205 H H H OMe H H206 H H H OCF3 H H207 H H COOMe H H H208 H H H CF3 H H209 H H H MeH H210 H H H F H H211 H H H OHH H
212 H H H NO2 H H213 H H H F F H214 H H F H H H215 H H MeH H H216 H H H CNH H217 H H ClH H H218 H H H OMe H H219 H H H OCF3 H H220 H H COOMe H H H221 H H H CF3 H H222 H H H MeH H223 H H H F H H
224 H H ClH H H225 H H H OMe H H226 H H H OCF3 H H227 H H COOMe H H H228 H H H CF3 H H229 H H H MeH H230 H H H F H H231 H H ClH H H232 H H H OMe H H233 H H H OCF3 H H234 H H COOMe H H H235 H H H CF3 H H
236 H H H MeH H237 H H H F H H238H H OMe H H H239H H CF3 H H H240H H OHH H H241H H OCF3 H H H242H H NO2 H H H243H H CNH H H244H H BrH H H245H H H BrH H246H H COOH H H H247H H H COOH H H
248 H H NHCOMe H H H249 H H HNHCOMe H H250 H H SO2NH2 H H H251 H H HSO2NH2 H H252 H H Me Me H H253 H H Me H MeH254 H H HMe MeH255 H H FF H H256 H H FH F H257 H H HF F H258 H H Cl Cl H H259 H H Cl H ClH
260 H H H ClClH261 H H MeF H H262 H H MeClH H263 H H MeOHH H264 H H MeOMe H H265 H H F MeH H266 H H F ClH H267 H H F OHH H268 H H F OMe H H269 H H ClMeH H270 H H ClF H H271 H H ClOHH H
272 H H ClOMe H H273 H H H H H COOMe274 H H F H H H275 H H MeH H H276 H H OMe H H H277 H H CF3 H H H278 H H OHH H H279 H H H OHH H280 H H OCF3 H H H281 H H NO2 H H H282 H H H NO2 H H283 H H CNH H H
284 H H H CN H H285 H H Br H H H286 H H H Br H H287 H H COOH H H H288 H H H COOH H H289 H H NHCOMe H H H290 H H H NHCOMe H H291 H HSO2NH2 H H H292 H H H SO2NH2 H H293 H H Me Me H H294 H H Me H MeH295 H H H Me MeH
296 H H F F H H297 H H F H F H298 H H H F F H299 H H ClClH H300 H H ClH ClH301 H H H ClClH302 H H MeF H H303 H H MeClH H304 H H MeOHH H305 H H MeOMe H H306 H H F MeH H307 H H F ClH H
308H H F OHH H309H H F OMe H H310H H ClMeH H311H H ClF H H312H H ClOHH H313 H H ClOMe H H314H H F H H H315H H MeH H H316H H OMe H H H317 H H CF3 H H H318H H OHH H H319H H H OHH H
320 H H OCF3H H H321 H H NO2 H H H322 H H H NO2H H323 H H CN H H H324 H H H CN H H325 H H Br H H H326 H H H Br H H327 H H COOHH H H328 H H H COOH H H329 H H NHCOMe H H H330 H H H NHCOMe H H331 H H SO2NH2 H H H
332 H H H SO2NH2 H H333 H H MeMe H H334 H H MeHMeH335 H H H Me MeH336 H H F FH H337 H H F HF H338 H H H FF H339 H H ClCl H H340 H H ClHClH341 H H H Cl ClH342 H H MeFH H343 H H MeCl H H
344 H H MeOHH H345 H H MeOMe H H346 H H F MeH H347 H H F ClH H348 H H F OHH H349 H H F OMe H H350 H H ClMeH H351 H H ClF H H352 H H ClOHH H353 H H ClOMe H H354 H H ClH H H355 H H H OMe H H
356 H H H COOMeH H357 H H H HCOOMe H358 H H H OCF3 H H359 H H COOMe HH H360 H H H CF3 H H361 H H H Me H H362 H H H FH H363 H H H OH H H364 H H H NO2 H H365 H H H FF H366 H H F HH H367 H H MeHH H
368 H H H CNH H369 H H ClH H H370 H H H OMe H H371 H H H OCF3 H H372 H H COOMe H H H373 H H H CF3 H H374 H H H MeH H375 H H H F H H376 H H H OHH H377 H H H NO2 H H378 H H H F F H379 H H F H H H
380 H H Me H H H381 H H H CNH H382H H Cl H H H383H H H OMe H H384H H H OCF3 H H385H H COOMe H H H386H H H CF3 H H387H H H MeH H388H H H F H H389H H H OHH H390H H H NO2 H H391H H H F F H
392 H H F H H H393 H H MeH H H394 H H H CNH H395H MeH H H H396H MeH H H H397H MeH H H H398 H MeH H H H399 H H H H H H400 H H F H H H401 H H ClH H H402 H H MeH H H403 H H EtH H H
404 H H OMe H H H405 H H OEt H H H406 H H CF3 H H H407 H H OCF3 H H H408 H H NO2 H H H409 H H NH2 H H H410 H H OHH H H411 H H CNH H H412 H H COMe H H H413 H H COOMe H H H414 H H H F H H415 H H H ClH H
416 H H H MeH H417 H H H EtH H418 H H H OMe H H419 H H H OEt H H420 H H H CF3 H H421 H H H OCF3 H H422 H H H NO2 H H423 H H H NH2 H H424 H H H OHH H425 H H H CNH H426 H H H COMe H H427 H H H COOMe H H
428 H H F F H H429 H H F ClH H430 H H F MeH H431 H H F EtH H432 H H F OMe H H433 H H F OEt H H434 H H F CF3 H H435 H H F OCF3 H H436 H H ClF H H437 H H ClClH H438 H H ClMeH H439 H H ClEtH H
440 H H Cl OMe HH441 H H Cl OEt HH442 H H Cl CF3 HH443 H H Cl OCF3 HH444 H H Me F HH445 H H Me ClHH446 H H Me MeHH447 H H Me EtHH448 H H Me OMe HH449 H H Me OEt HH450 H H Me CF3 HH451 H H Me OCF3 HH
452 H HOMeF H H453 H HOMeClH H454 H HOMeMeH H455 H HOMeEtH H456 H HOMeOMe H H457 H HOMeOEt H H458 H HOMeCF3 H H459 H HOMeOCF3 H H
X＝-CO-，q＝0，r＝O，Y＝-(R4)C＝C(R5)-表2化合物号2-R1-(CH2)p-- R2 R3R4R5R6R71 H H H H H H2 H H H H H H3 H H H H H H4 H H H H H H5 H H H H H H6 H H H ClH H7 H H H ClH H8 H H H H H H9 H H H H H H10 H H H H H H11H H H H H H
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370 HHFOHHH371 HHFOMe HH372 HHCl MeHH373 HHCl F HH374 HHCl OHHH375 HHCl OMe HH376 HHHH HCOOMe377 HHFH HH378 HHHH FH379 HHHH HF380 HHMe H HH381 HHHH Me H
382 HHHHHMe383HHOMe HHH384HHHHOMe H385HHHHHOMe386HHCF3 HHH387HHHHCF3 H388HHHHHCF3389HHOH HHH390HHHOH HH391HHHHOH H392HHHHHOH393HHOCF3 HHH
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418 HHHHSO2NH2H419 HHHHH SO2NH2420 HHMe Me H H421 HHMe HMeH422 HHHMe MeH423 HHFFH H424 HHFHF H425 HHHFF H426 HHCl Cl H H427 HHCl HClH428 HHHCl ClH429 HHMe FH H
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588 HHOMeFHH589 HHOMeCl HH590 HHOMeMe HH591 HHOMeEt HH592 HHOMeOMe HH593 HHMe CN HH594 HHH CN Me H595 HHH CN HMe596 HHMe Br HH597 HHH Br Me H598 HHH Br HMe599 HHMe HFH600 HHMe HHF
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640 H HSO2MeH Me H641 H HMe SO2Me H H642 H HHSO2Me Me H643 H HSO2MeF H H644 H HSO2MeH F H645 H HFSO2Me H H646 H HHSO2Me F H647 H HSO2NMe2 H H H648 H HH SO2NMe2 H H649 H HH H SO2NMe2 H650 H HSO2Et2 H H H651 H HH SO2Et2 H H652 H HH H SO2Et2 H
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X＝-SO2-，q＝0，r＝0，Y＝-(R4)C＝C(R5)-表3化合物号3- R1-(CH2)p-- R2R3R4R5R6R71 H H H H H H2 H H H H H H3 H H H H H H4 H H H H H H5 H H H MeH H6 H H H MeH H7 H H H MeH H8 H H H F H H9 H H H F H H10 H H H F H H11 H H H H H H
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274 H H OMe H H H275 H H HH OMeH276 H H HH H OMe277 H H CF3 H H H278 H H HH CF3H279 H H HH H CF3280 H H OH H H H281 H H HH OH H282 H H HH H OH283 H H OCF3 H H H284 H H HH OCF3 H285 H H HH H OCF3
286 HHNO2HH H287 HHH HNO2H288 HHH HH NO2289 HHCN HH H290 HHH HCN H291 HHH HH CN292 HHBr HH H293 HHH Br H H294 HHH HBr H295 HHH HH Br296 HHCOOH HH H297 HHH COOH H H
298 HHH H COOHH299 HHH H H COOH300 HHNHCOMeH H H301 HHH NHCOMeH H302 HHH H NHCOMe303 HHH H HNHCOMe304 HHSO2NH2H HH305 HHH SO2NH2HH306 HHH H SO2NH2 H307 HHH H HSO2NH2308 HHMeMeHH309 HHMe H Me H
310 HHHMe Me H311 HHFFHH312 HHFHFH313 HHHFFH314 HHCl Cl HH315 HHCl HCl H316 HHHCl Cl H317 HHMe FHH318 HHMe Cl HH319 HHMe OH HH320 HHMe OMe HH321 HHFMe HH
322 HHFCl HH323 HHFOH HH324 HHFOMeHH325 HHCl Me HH326 HHCl F HH327 HHCl OH HH328 HHCl OMeHH329 HHHH HCOOMe330 HHHH FH331 HHHH HF332 HHHH Me H333 HHHH HMe
334 HHOMe HH H335 HHH HOMe H336 HHH HH OMe337 HHCF3 HH H338 HHH HCF3 H339 HHH HH CF3340 HHOH HH H341 HHH HOH H342 HHH HH OH343 HHOCF3HH H344 HHH HOCF3H345 HHH HH OCF3
346 HHNO2H H H347 HHH H NO2H348 HHH H H NO2349 HHCN H H H350 HHH H CN H351 HHH H H CN352 HHBr H H H353 HHH Br H H354 HHH H Br H355 HHH H H Br356 HHCOOH H H H357 HHH COOH H H
358 HH H HCOOH H359 HH H H H COOH360 HH NHCOMeH H H361 HH H NHCOMeH H362 HH H H NHCOMe363 HH H H H NHCOMe364 HH SO2NH2H H H365 HH H SO2NH2H H366 HH H H SO2NH2H367 HH H H H SO2NH2368 HH MeMeH H369 HH MeH MeH
370 HHHMeMe H371 HHFF HH372 HHFH FH373 HHHF FH374 HHCl ClHH375 HHCl HClH376 HHHCl ClH377 HHMe FH H378 HHMe Cl H H379 HHMe OH H H380 HHMe OMe H H381 HHFMe H H
382 HHF Cl HH383 HHF OH HH384 HHF OMeHH385 HHClMe HH386 HHClF HH387 HHClOH HH388 HHClOMeHH389 HHH H HCOOMe390 HHH H FH391 HHH H HF392 HHH H Me H393 HHH H HMe
394 HHOMeHH H395 HHH HOMeH396 HHH HH OMe397 HHCF3HH H398 HHH HCF3H399 HHH HH CF3400 HHOH HH H401 HH H HOH H402 HH H HH OH403 HH OCF3 HH H404 HH H HOCF3 H405 HH H HH OCF3
406 HHNO2H H H407 HHH H NO2H408 HHH H H NO2409 HHCN H H H410 HHH H CN H411 HHH H H CN412 HHBr H H H413 HHH Br H H414 HHH H Br H415 HHH H H Br416 HHCOOH H H H417 HHH COOH H H
418 HHHHCOOHH419 HHHHH COOH420 HHNHCOMe HH H421 HHHNHCOMe H H422 HHHHNHCOMe423 HHHHHNHCOMe424 HHSO2NH2 HHH425 HHHSO2NH2 HH426 HHHHSO2NH2 H427 HHHHHSO2NH2428 HHMe Me HH429 HHMe HMe H
430 HHHMe Me H431 HHFFH H432 HHFHF H433 HHHFF H434 HHCl Cl H H435 HHCl HClH436 HHHCl ClH437 HHMe FH H438 HHMe Cl H H439 HHMe OH H H440 HHMe OMe H H441 HHFMe H H
442 HHF ClH H443 HHF OHH H444 HHF OMe H H445 HHClMeH H446 HHClF H H447 HHClOHH H448 HHClOMe H H449 HHClH H H450 HHH OMe H H451 HHH COOMe H H452 HHH H ClH453 HHH H COOMe H
454 HHHH HCl455 HHHOCF3HH456 HHCOOMeH HH457 HHHCF3 HH458 HHHMe HH459 HHHF HH460 HHHOH HH461 HHHNO2 HH462 HHHF FH463 HHFH HH464 HHMe H HH465 HHHCN HH
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478 HHHNO2 HH479 HHHF FH480 HHFH HH481 HHMe H HH482 HHHCN HH483HHCl H HH484HHHOMe HH485HHHCOOMe HH486HHHH Cl H487HHHH COOMeH488HHHH HCl489HHHOCF3HH
490 HHCOOMeH HH491 HHHCF3HH492 HHHMe HH493 HHHF HH494 HHHOH HH495 HHHNO2HH496 HHHF FH497 HHFH HH498 HHMe H HH499 HHHCN HH500 HMe HH HH501 HMe HH HH
502HMe H HHH503HMe H HHH504 HHH HHH505 HHF HHH506 HHClHHH507 HHMeHHH508 HHEtHHH509 HHOMe HHH510 HHOEt HHH511 HHCF3 HHH512 HHOCF3 HHH513 HHNO2 HHH
514 HHNH2 HHH515 HHOH HHH516 HHCN HHH517 HHCOMeHHH518 HHCOOMe HHH519 HHH FHH520 HHH Cl HH521 HHH Me HH522 HHH Et HH523 HHH OMe HH524 HHH OEt HH525 HHH CF3 HH
526 HHHOCF3HH527 HHHNO2 HH528 HHHNH2 HH529 HHHOH HH530 HHHCN HH531 HHHCOMeHH532 HHHCOOMe HH533 HHFF HH534 HHFCl HH535 HHFMe HH536 HHFEt HH537 HHFOMe HH
538 HHFOEt HH539 HHFCF3 HH540 HHFOCF3HH541 HHCl F HH542 HHCl Cl HH543 HHCl Me HH544 HHCl Et HH545 HHCl OMe HH546 HHCl OEt HH547 HHCl CF3 HH548 HHCl OCF3HH549 HHMe F HH
550 HHMeClHH551 HHMeMeHH552 HHMeEtHH553 HHMeOMe HH554 HHMeOEt HH555 HHMeCF3 HH556 HHMeOCF3 HH557 HHOMeFHH558 HHOMeCl HH559 HHOMeMe HH560 HHOMeEt HH561 HHOMeOMe HH
562 HHOMeOEt HH563 HHOMeCF3 HH564 HHOMeOCF3 HH
X＝-CO-，q＝0，r＝0，Y＝-S-表5化合物号5-R1-(CH2)p-- R2R3R6R71H H H H2H H H H3H H H H4H H H H5H H H H6H H H H7H H H H8H H H H9H H H H10 H H H H11 H H H H
12HHHH13HHHH14 HHHH15HHHH16HHHH17 HHHH18 HHHH19 HHHH20 HHHH21 HHHH22 HHHH23 HHHH
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131HHHH132 HHHH133 HHHH134HHHH135 HHHH136 HHHH137HHHH138HHHH139 HHHH140 HHHH141 HHHH
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154 HHHH155 HHHH156 HHHH157 HHHH158 HHHH159 HHHH160 HHHH161 HHHH162HHHH163 HHHH164 HHHH165 HHHH
166 HHHH167 HHHH168HHHH169HHHH170HHHH171HHHH172 HHHH173HHHH174HHHH175HHHH176HHHH177 HHHH
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238 HHCF3 H239 HHMe H240 HHFH241 HHNO2 H242 HHCN H243 HHOH H244 HHHH245 HHCl H246 HHCOOMeH247 HHOMe H248 HHOCF3 H249 HHCF3 H
250 HHMeH251 HHF H252 HHNO2 H253 HHCNH254 HHOHH255 HHH H256 HHClH257 HHCOOMe H258 HHOMe H259 HHOCF3 H260 HHCF3 H261 HHMeH
262 HHFH263 HHNO2 H264 HHCN H265 HHOH H266HHHH267HHCl H268HHCOOMeH269HHOMe H270HHOCF3 H271HHCF3 H272 HHMe H273HHFH
274 HHNO2 H275 HHCNH276 HHOHH
X＝-CO-，q＝0，r＝0，Y＝-N(R8)-表6化合物号6-R1-(CH2)p-- R2 R3 R6 R7 R81 H H H H Me2 H H H H Me3 H H H H Me4H H H H Me5H H H H Me6H H H H Me7 H H H H Me8 H H H H Me9H H H H Me10 H H H H Me11H H H H Me
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107HHHHMe108 HHHHMe109HHHHMe110 HHHHMe111 HHHHMe112HHHHMe113HHHHMe114HHHHMe115 HHHHMe116 HHHHMe117 HHHHMe118 H HHHMe
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214 HHOMeHMe215 HHOCF3 HMe216 HHCF3HMe217 HHMe HMe218 HHF HMe219 HHNO2HMe220 HHCN HMe221 HHOH HMe222 HHH HMe223 HHCl HMe224 HHCOOMe HMe225 HHOMeHMe
226 HHOCF3 HMe227 HHCF3HMe228 HHMe HMe229 HHF HMe230 HHNO2HMe231 HHCN HMe232 HHOH HMe233 HHH HMe234 HHCl HMe235 HHCOOMe HMe236 HHOMeHMe237 HHOCF3 HMe
238 HHCF3HMe239 HHMe HMe240 HHF HMe241 HHNO2HMe242 HHCN HMe243 HHOH HMe244 HHH HMe245 HHCl HMe246 HHCOOMe HMe247 HHOMeHMe248 HHOCF3 HMe249 HHCF3HMe
250 HHMe HMe251 HHFHMe252 HHNO2 HMe253 HHCN HMe254 HHOH HMe255 HHHHMe256 HHCl HMe257 HHCOOMeHMe258 HHOMe HMe259 HHOCF3 HMe260 HHCF3 HMe261 HHMe HMe
262 HHFHMe263 HHNO2 HMe264 HHCN HMe265 HHOH HMe266HHHHMe267HHCl HMe268HHCOOMeHMe269 HHOMe HMe270HHOCF3 HMe271HHCF3 HMe272HHMe HMe273HHFHMe
274 HHNO2HMe275 HHCN HMe276 HHOH HMe
X＝-CO-，q＝1，r＝0，Y＝-(R4)C＝C(R5)-表7化合物号7-R1-(CH2)p--R2 R3 R4 R5 R6 R71 H H H HH H2 H H H Cl H H3 H H H HH H4 H H H Cl H H5 H H H HH H6H H H HH H7H H H HH H8 H H H HH H9 H H H HH H10 H H H HH H11 H H H HH H
12 HHHHHH13 HHHHHH14 HHHHHH15 HHHHHH16 HHHHHH17 HHHHHH18HHHHHH19 HHHHHH20 HHHHHH21 HHHHHH22 HHHHHH23HHHHHH
24 HHHHHH25HHHHHH26 HHHHHH27 HHHHHH28 HHHHHH29 HHHHHH30 HHHHHH31HHHHHH32 HHHHHH33 HHHHHH34 HHHHHH35 HHHHHH
36 HHHHHH37 HHHHHH38 HHHHHH39 HHHHHH40 HHHHHH41 HHHHHH42 HHHHHH43 HHHHHH44HHHHHH45 HHHHHH46 HHHHHH47 HHHHHH
48 HHHHHH49 HHHHHH50 HHHHHH51 HHHHHH52HHHHHH53HHHHHH54HHHHHH55 HHHHHH56HHHHHH57 HHHHHH58HHHHHH59HHHHHH
60 HHHHHH61 HHHHHH62 HHHHHH63 HHHHHH64 HHHHHH65 HHHHHH66 HHHHHH67 HHHHHH68HHHHHH69 HHHHHH70 HHHHHH71 HHHHHH
72 HHHHHH73 HHHHHH74 HHHHHH75 HHHHHH76HHHHHH77HHHHHH78HHHHHH79 HHHHHH80 HHHHHH81HHHHHH82 HHHHHH83HHHHHH
84 HHHHHH85 HHHHHH86HHHHHH87 HHHHHH88 HHHHHH89 HHHHHH90 HHHHHH91 HHHHHH92 HHHHHH93HHHHHH
94 HHHHHH95 HHHHHH96HHHHHH97 HHHHHH98HHHHHH99HHHHHH100 HHHHHH101 HHHHHH102 HHHHHH103 HHHHHH104 HHHHHH
105 HHHHHH106 HHHHHH107HHHHHH108 HHHHHH109 HHHHHH110 H HHHHH111 HHHHHH112 HHHHHH113 HHHHHH114 HHHHHH115 HHHHHH116 HHHHHH
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188 HHHClHH189 HHHClHH190 HHHClHH191 HHHClHH192 HHHClHH193 HHHClHH194HHHClHH195 HHHClHH196 HHHClHH197 HHHClHH198 HHHClHH199HHHClHH
200 HHHClHH201 HHCl H HH202 HHHOMe HH203 HHHCOOMe HH204 HHHH Cl H205 HHHH COOMeH206 HHHH HCl207 HHHOCF3 HH208 HHCOOMeH HH209 HHHCF3 HH210 HHHMeHH211 HHHF HH
212 HHHOHHH213 HHHNO2 HH214 HHHF FH215 HHFH HH216 HHMe H HH217 HHHCNHH218 HHCl H HH219 HHHOMe HH220 HHHCOOMe HH221 HHHH Cl H222 HHHH COOMeH223 HHHH HCl
224HHHOCF3 HH225HHCOOMeHHH226HHHCF3 HH227HHHMe HH228HHHFHH229HHHOH HH230HHHNO2 HH231HHHFFH232HHFHHH233 HHMe HHH234HHHCN HH235HHCl HHH
236 HHHOMe HH237 HHHCOOMeHH238 HHHHCl H239 HHHHCOOMeH240 HHHHHCl241 HHHOCF3 HH242 HHCOOMeHHH243 HHHCF3 HH244 HHHMe HH245 HHHFHH246 HHHOH HH247 HHHNO2 HH
248HHHFFH249 HHFHHH250 HHMe HHH251 HHHCN HH252 HHCl HHH253 HHHOMe HH254 HHHCOOMeHH255 HHHHCl H256 HHHHCOOMeH257 HHHHHCl258 HHHOCF3 HH259 HHCOOMeHHH
260 HHHCF3 HH261 HHHMe HH262 HHHFHH263 HHHOH HH264 HHHNO2 HH265 HHHFFH266 HHFHHH267 HHMe HHH268 HHHCN HH269 HHHHHCOOMe270 HHHHFH271 HHHHHF
272 HHHHMeH273 HHHHH Me274 HHOMe HH H275 HHHHOMe H276 HHHHH OMe277 HHCF3 HH H278 HHHHCF3 H279 HHHHH CF3280 HHOH HH H281 HHHHOHH282 HHHHH OH283 HHOCF3 HH H
284 HHHHOCF3H285 HHHHH OCF3286 HHNO2 HH H287 HHHHNO2 H288 HHHHH NO2289 HHCN HH H290 HHHHCN H291 HHHHH CN292 HHBr HH H293 HHHBr H H294 HHHHBr H295 HHHHH Br
296 HHCOOH HHH297 HHH COOH HH298 HHH HCOOH H299 HHH HHCOOH300 HHNHCOMeHHH301 HHH NHCOMe HH302 HHHH NHCOMe303 HHHH HNHCOMe304 HHSO2NH2 H HH305 HHHSO2NH2HH306 HHHH SO2NH2 H307 HHHH HSO2NH2
308 HHMeMeHH309 HHMeH Me H310 HHH MeMe H311 HHF F HH312 HHF H FH313 HHH F FH314 HHClClHH315 HHClH Cl H316 HHH ClCl H317 HHMeF HH318 HHMeClHH319 HHMeOHHH
320 HHMeOMe HH321 HHF Me HH322 HHF Cl HH323 HHF OH HH324 HHF OMe HH325 HHClMe HH326 HHClFHH327 HHClOH HH328 HHClOMe HH329 HHH HHCOOMe330 HHH HFH331 HHH HHF
332 HHHHMe H333 HHHHHMe334 HHOMe HHH335 HHHHOMe H336 HHHHHOMe337 HHCF3 HHH338 HHHHCF3 H339 HHHHHCF3340 HHOH HHH34l HHHHOH H342 HHHHHOH343 HHOCF3 HHH
344 HHHHOCF3 H345 HHHHH OCF3346 HHNO2 HH H347 HHHHNO2 H348 HHHHH NO2349 HHCN HH H350 HHHHCNH351 HHHHH CN352 HHBr HH H353 HHHBr H H354 HHHHBrH355 HHHHH Br
356 HHCOOH HHH357 HHHCOOH HH358 HHHHCOOH H359 HHHHHCOOH360 HHNHCOMe HHH361 HHHNHCOMe HH362 HHHHNHCOMe363 HHHHHNHCOMe364 HHSO2NH2 HHH365 HHHSO2NH2 HH366 HHHHSO2NH2 H367 HHHHHSO2NH2
368 HHMeMeHH369 HHMeH Me H370 HHH MeMe H371 HHF F HH372 HHF H FH373 HHH F FH374 HHClClHH375 HHClH Cl H376 HHH ClCl H377 HHMeF HH378 HHMeClHH379 HHMeOHHH
380 HHMeOMeHH381 HHF Me HH382 HHF Cl HH383 HHF OH HH384 HHF OMeHH385 HHClMe HH386 HHClF HH387 HHClOH HH388 HHClOMeHH389 HHH H HCOOMe390 HHH H FH391 HHH H HF
392 HHHHMe H393 HHHHHMe394 HHOMe HHH395 HHHHOMe H396 HHHHHOMe397 HHCF3 HHH398 HHHHCF3 H399 HHHHHCF3400 HHOH HHH401 HHHHOH H402 HHHHHOH403 HH OCF3HHH
404 HHHHOCF3 H405 HHHHHOCF3406 HHNO2 HHH407 HHHHNO2 H408 HHHHHNO2409 HHCN HHH410 HHHHCN H411 HHHHHCN412 HHBr HHH413 HHHBr HH414 HHHHBr H415 HHHHHBr
416 HHCOOH HHH417 HHHCOOH HH418 HHHHCOOH H419 HHHHHCOOH420 HHNHCOMe HHH421 HHHNHCOMe HH422 HHHHNHCOMe423 HHHHHNHCOMe424 HHSO2NH2 HHH425 HHHSO2NH2 HH426 HHHHSO2NH2 H427 HHHHHSO2NH2
428 HHMeMeHH429 HHMeH Me H430 HHH MeMe H431 HHF F HH432 HHF H FH433 HHH F FH434 HHClClHH435 HHClH Cl H436 HHH ClCl H437 HHMeF HH438 HHMeClHH439 HHMeOHHH
440 HHMe OMeHH441 HHFMe HH442 HHFCl HH443 HHFOH HH444 HHFOMeHH445 HHCl Me HH446 HHCl F HH447 HHCl OH HH448 HHCl OMeHH449 HHCl H HH450 HHHOMeHH451 HHHCOOMe HH
452 HHHHCl H453 HHHHCOOMeH454 HHHHHCl455 HHHOCF3 HH456 HHCOOMeHHH457 HHHCF3 HH458 HHHMe HH459 HHHFHH460 HHHOH HH461 HHHNO2 HH462 HHHFFH463 HHFHHH
464 HHMe H HH465 HHHCNHH466 HHCl H HH467 HHHOMe HH468 HHHCOOMe HH469 HHHH Cl H470 HHHHCOOMe H471 HHHHH Cl472 HHHOCF3 H H473 HHCOOMeHH H474 HHHCF3 H H475 HHHMe H H
476 HHHF HH477 HHHOHHH478 HHHNO2 HH479 HHHF FH480 HHFH HH481 HHMe H HH482 HHHCNHH483HHCl H HH484HHHOMe HH485HHHCOOMe HH486HHHH Cl H487HHHH COOMeH
488 HHHHHCl489 HHHOCF3 HH490 HHCOOMeHHH491 HHHCF3 HH492 HHHMe HH493 HHHFHH494 HHHOH HH495 HHHNO2 HH496 HHHFFH497 HHFHHH498 HHMe HHH499 HHHCN HH
500HMeHHHH501HMeHHHH502 HMeHHHH503 HMeHHHH504 HH HHHH505 HH FHHH506 HH Cl HHH507 HH Me HHH508 HH Et HHH509 HH OMe HHH510 HH OEt HHH511 HH CF3 HHH
512 HHOCF3HHH513 HHNO2 HHH514 HHNH2 HHH515 HHOH HHH516 HHCN HHH517 HHCOMeHHH518 HHCOOMe HHH519 HHH FHH520 HHH Cl HH521 HHH Me HH522 HHH Et HH523 HHH OMe HH
524 HHHOEt HH525 HHHCF3 HH526 HHHOCF3HH527 HHHNO2 HH528 HHHNH2 HH529 HHHOH HH530 HHHCN HH531 HHHCOMeHH532 HHHCOOMe HH533 HHFF HH534 HHFCl HH535 HHFMe HH
536 HHFEt HH537 HHFOMe HH538 HHFOEt HH539 HHFCF3 HH540 HHFOCF3HH541 HHCl F HH542 HHCl Cl HH543 HHCl Me HH544 HHCl Et HH545 HHCl OMe HH546 HHCl OEt HH547 HHCl CF3 HH
548 HHClOCF3 HH549 HHMeFHH550 HHMeCl HH551 HHMeMe HH552 HHMeEt HH553 HHMeOMe HH554 HHMeOEt HH555 HHMeCF3 HH556 HHMeOCF3 HH557 HHOMe FHH558 HHOMe Cl HH559 HHOMe Me HH
560 HHOMeEt HH561 HHOMeOMeHH562 HHOMeOEtHH563 HHOMeCF3HH564 HHOMeOCF3 HH
X＝-CS-，q＝0，r＝0，Y＝-(R4)C＝C(R5)-表8化合物号8-R1-(CH2)p-- R2 R3 R4 R5 R6 R71 H H H H H H2 H H H Cl H H3 H H H H H H4 H H H Cl H H5 H H H H H H6 H H H H H H7 H H H H H H8 H H H H H H9 H H H H H H10 H H H H H H11 H H H H H H
12HHHHHH13 HHHHHH14 HHHHHH15 HHHHHH16 HHHHHH17 HHHHHH18HHHHHH19 HHHHHH20 HHHHHH21 HHHHHH22 HHHHHH23HHHHHH
24 HHHHHH25 HHHHHH26 HHHHHH27 HHHHHH28 HHHHHH29 HHHHHH30 HHHHHH31 HHHHHH32 HHHHHH33HHHHHH34 HHHHHH35HHHHHH
36HHHHHH37HHHHHH38HHHHHH39HHHHHH40 HHHHHH41 H HHHHH42 HHHHHH43 HHHHHH44HHHHHH45 HHHHHH46HHHHHH47 HHHHHH
48 HHHHHH49 HHHHHH50 HHHHHH51HHHHHH52HHHHHH53HHHHHH54HHHHHH55 HHHHHH56HHHHHH57 HHHHHH58HHHHHH59HHHHHH
60 HHHHHH61 HHHHHH62 HHHHHH63 HHHHHH64 HHHHHH65 HHHHHH66 HHHHHH67 HHHHHH68HHHHHH69 HHHHHH70HHHHHH71 HHHHHH
72 HHHHHH73 HHHHHH74 HHHHHH75 HHHHHH76HHHHHH77HHHHHH78HHHHHH79 HHHHHH80 HHHHHH81HHHHHH82 HHHHHH83HHHHHH
84 HHHHHH85 HHHHHH86 HHHHHH87 HHHHHH88 HHHHHH89 HHHHHH90 HHHHHH91 HHHHHH92 HHHHHH93HHHHHH
94HHHHHH95 HHHHHH96 HHHHHH97 HHHHHH98HHHHHH99 HHHHHH100 HHHHHH101 HHHHHH102 HHHHHH103 HHHHHH104 HHHHHH
105 HHHHHH106 HHHHHH107HHHHHH108 HHHHHH109 HHHHHH110 HHHHHH111 HHHHHH112 HHHHHH113 HHHHHH114 HHHHHH115 HHHHHH116 HHHHHH
117 HHHHHH118 HHHHHH119 HHHHHH120HHHHHH121 HHHHHH122 HHHHHH123 HHHHHH124 HHHHHH125HHHHHH126 HHHHHH127 HHHHHH128 HHHHHH
129 HHHHHH130 HHHHHH131 HHHHHH132 HHHHHH133 HHHHHH134 HHHHHH135 HHHHHH136 HHHHHH137 HHHHHH138 HHHHHH139 HHHHHH
140 HHHHHH141 HHHHHH142 HHHHHH143 HHHHHH144 HHHHHH145 HHHHHH146 HHHHHH147 HHHHHH148HHHHHH149 HHHHHH150 HHHHHH151 HHHHHH
152 HHHHHH153 HHHHHH154 HHHHHH155 HHHHHH156 HHHHHH157 HHHHHH158 HHHHHH159 HHHHHH160 HHHHHH161 HHHHHH162 HHHHHH163 HHHHHH
164HHHHHH165 HHHHHH166 HHHHHH167 HHHHHH168 HHHHHH169HHHHHH170HHHHHH171HHHHHH172HHHHHH173HHHHHH174HHHHHH175HHHHHH
176HHHHHH177 HHHHHH178 HHHHHH179 HHHHHH180 HHHHHH181HHHHHH182HHHHHH183HHHHHH184HHHHHH185 HHHHHH186HHHCl HH187 HHHCl HH
188 HHHClHH189 HHHClHH190 HHHClHH191 HHHClHH192 HHHClHH193 HHHClHH194HHHClHH195 HHHClHH196 HHHClHH197 HHHClHH198 HHHClHH199HHHClHH
200 HHHClHH201 HHCl H HH202 HHHOMe HH203 HHHCOOMe HH204 HHHH Cl H205 HHHH COOMeH206 HHHH HCl207 HHHOCF3 HH208 HHCOOMeH HH209 HHHCF3 HH210 HHHMeHH211 HHHF HH
212 HHHOHHH213 HHHNO2 HH214 HHHF FH215 HHFH HH216 HHMe H HH217 HHHCNHH218 HHCl H HH219 HHHOMe HH220 HHHCOOMe HH221 HHHH Cl H222 HHHH COOMeH223 HHHH HCl
224 HHHOCF3HH225 HHCOOMeH HH226 HHHCF3 HH227 HHHMe HH228 HHHF HH229 HHHOH HH230 HHHNO2 HH231 HHHF FH232 HHFH HH233 HHMe H HH234 HHHCN HH235 HHCl H HH
236 HHHOMe HH237 HHHCOOMeHH238 HHHHCl H239 HHHHCOOMeH240 HHHHHCl241 HHHOCF3 HH242 HHCOOMeHHH243 HHHCF3 HH244 HHHMe HH245 HHHFHH246 HHHOH HH247 HHHNO2 HH
248 HHHFFH249 HHFHHH250 HHMe HHH251 HHHCN HH252 HHCl HHH253 HHHOMe HH254 HHHCOOMeHH255 HHHHCl H256 HHHHCOOMeH257 HHHHHCl258 HHHOCF3 HH259 HHCOOMeHHH
260 HHHCF3 HH261 HHHMe HH262 HHHF HH263 HHHOH HH264 HHHNO2 HH265 HHHF FH266 HHFH HH267 HHMe H HH268 HHHCN HH269 HHHH HCOOMe270 HHHH FH271 HHHH HF
272 HHHHMeH273 HHHHH Me274 HHOMe HH H275 HHHHOMe H276 HHHHH OMe277 HHCF3 HH H278 HHHHCF3 H279 HHHHH CF3280 HHOH HH H281 HHHHOHH282 HHHHH OH283 HHOCF3 HH H
284 HHHHOCF3H285 HHHHH OCF3286 HHNO2 HH H287 HHHHNO2 H288 HHHHH NO2289 HHCN HH H290 HHHHCN H291 HHHHH CN292 HHBr HH H293 HHHBr H H294 HHHHBr H295 HHHHH Br
296 HHCOOHHHH297 HHH COOH HH298 HHH HCOOH H299 HHH HHCOOH300 HHNHCOMe HHH301 HHHNHCOMe HH302 HHHHNHCOMe303 HHHHH NHCOMe304 HHSO2NH2 HH H305 HHHSO2NH2 H H306 HHHHSO2NH2 H307 HHHHH SO2NH2
308 HHMeMeHH309 HHMeH Me H310 HHH MeMe H311 HHF F HH312 HHF H FH313 HHH F FH314 HHClClHH315 HHClH Cl H316 HHH ClCl H317 HHMeF HH318 HHMeClHH319 HHMeOHHH
320 HHMe OMeHH321 HHFMe HH322 HHFCl HH323 HHFOH HH324 HHFOMeHH325 HHCl Me HH326 HHCl F HH327 HHCl OH HH328 HHCl OMeHH329 HHHH HCOOMe330 HHHH FH331 HHHH HF
332 HHHHMeH333 HHHHH Me334 HHOMe HH H335 HHHHOMe H336 HHHHH OMe337 HHCF3 HH H338 HHHHCF3 H339 HHHHH CF3340 HHOH HH H341 HHHHOHH342 HHHHH OH343 HHOCF3 HH H
344 HHHHOCF3H345 HHHHH OCF3346 HHNO2 HH H347 HHHHNO2 H348 HHHHH NO2349 HHCN HH H350 HHHHCN H351 HHHHH CN352 HHBr HH H353 HHHBr H H354 HHHHBr H355 HHHHH Br
356 HHCOOHHHH357 HHH COOH HH358 HHH HCOOH H359 HHH HHCOOH360 HHNHCOMe HHH361 HHH NHCOMe HH362 HHH HNHCOMe363 HHH HHNHCOMe364 HHSO2NH2 HHH365 HHH SO2NH2 HH366 HHHH SO2NH2 H367 HHHH HSO2NH2
368 HHMeMeHH369 HHMeH Me H370 HHH MeMe H371 HHF F HH372 HHF H FH373 HHH F FH374 HHClClHH375 HHClH Cl H376 HHH ClCl H377 HHMeF HH378 HHMeClHH379 HHMeOHHH
380 HHMe OMe HH381 HHFMeHH382 HHFClHH383 HHFOHHH384 HHFOMe HH385 HHCl MeHH386 HHCl F HH387 HHCl OHHH388 HHCl OMe HH389 HHHH HCOOMe390 HHHH FH391 HHHH HF
392 HHHHMeH393 HHHHH Me394 HHOMe HH H395 HHHHOMe H396 HHHHH OMe397 HHCF3 HH H398 HHHHCF3 H399 HHHHH CF3400 HHOH HH H401 HHHHOHH402 HHHHH OH403 HHOCF3 HH H
404 HHHHOCF3 H405 HHHHHOCF3406 HHNO2 HHH407 HHHHNO2 H408 HHHHHNO2409 HHCN HHH410 HHHHCN H411 HHHHHCN412 HHBr HHH413 HHHBr HH414 HHHHBr H415 HHHHHBr
416 HHCOOH HHH417 HHHCOOH HH418 HHHHCOOH H419 HHHHHCOOH420 HHNHCOMe HHH421 HHHNHCOMe HH422 HHHHNHCOMe423 HHHHHNHCOMe424 HHSO2NH2 HHH425 HHHSO2NH2 HH426 HHHHSO2NH2 H427 HHHHHSO2NH2
428 HHMeMeHH429 HHMeH Me H430 HHH MeMe H431 HHF F HH432 HHF H FH433 HHH F FH434 HHClClHH435 HHClH Cl H436 HHH ClCl H437 HHMeF HH438 HHMeClHH439 HHMeOHHH
440 HHMeOMeHH441 HHF Me HH442 HHF Cl HH443 HHF OH HH444 HHF OMeHH445 HHClMe HH446 HHClF HH447 HHClOH HH448 HHClOMeHH449 HHClH HH450 HHH OMeHH451 HHH COOMe HH
452 HHHHClH453 HHHHCOOMe H454 HHHHH Cl455 HHHOCF3 H H456 HHCOOMeHH H457 HHHCF3 H H458 HHHMe H H459 HHHFH H460 HHHOH H H461 HHHNO2 H H462 HHHFF H463 HHFHH H
464 HHMeHHH465 HHH CN HH466 HHClHHH467 HHH OMe HH468 HHH COOMeHH469 HHH HCl H470 HHH HCOOMeH471 HHH HHCl472 HHH OCF3 HH473 HHCOOMe HHH474 HHH CF3 HH475 HHH Me HH
476 HHHFHH477 HHHOH HH478 HHHNO2 HH479 HHHFFH480 HHFHHH481 HHMe HHH482 HHHCN HH483HHCl HHH484HHHOMe HH485HHHCOOMeHH486HHHHCl H487HHHHCOOMeH
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500HMeHHHH501 HMeHHHH502HMeHHHH503 HMeHHHH504 HH HHHH505 HH FHHH506 HH Cl HHH507 HH Me HHH508 HH Et HHH509 HH OMe HHH510 HH OEt HHH511 HH CF3 HHH
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524 HHHOEtHH525 HHHCF3HH526 HHHOCF3 HH527 HHHNO2HH528 HHHNH2HH529 HHHOH HH530 HHHCN HH531 HHHCOMe HH532 HHHCOOMe HH533 HHFF HH534 HHFCl HH535 HHFMe HH
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560 HHOMe Et HH561 HHOMe OMe HH562 HHOMe OEt HH563 HHOMe CF3 HH564 HH0Me OCF3 HH本发明还包括以上所提的吡啶化合物的药学上可接受的酸加成物。可提及的适合的酸的实例为无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和碳酸，或有机酸如马来酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、富马酸、甲磺酸、三氟乙酸和甲酸。
本发明还包括环胺化合物的C1-C6烷基加成物，例如碘化1-(4-氯苄基)-1-甲基-4-[{2-苯并咪唑基}氨基甲基]哌啶鎓。可提及的对于C1-C6烷基加成物的烷基部分的优选实例为甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、2-甲基戊基和1-乙基丁基，其中特别优选甲基和乙基。可提及的铵阳离子的相反阴离子的优选实例为卤阴离子如氟、氯、溴和碘。
由本发明的式(I)代表的化合物可包含光学活性碳原子，因此包括外消旋形式和所有可能的光学活性形式。
当式(I)代表的化合物的R3是氢时，式(I)代表的结构不能与下式(II)代表的结构区别，式(I)和(II)代表相同的化合物。因此，当R3是氢时，本发明包括式(I)和式(II)两种结构。
由式(I)代表的化合物可通过下述的任何通用制备方法制备。
<制备方法1>
在溶剂存在或不存在下，将1当量下式(III)代表的化合物 (其中R2、R3、X、q、r、Y、R6和R7具有式(I)中相同的定义)，用0.1-10当量的下式(IV)代表的烷化剂处理R1-(CH2)p-Z (IV)(其中R1和p具有式(I)中相同的定义，Z代表卤素、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基)，生成式(I)代表的化合物。
可采用包含无机盐的碱(如碳酸钾、碳酸钙或碳酸氢钠)、胺(如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶)或者以多聚合物为载体的碱(如(哌啶子基甲基)聚苯乙烯、(吗啉代甲基)聚苯乙烯、(二乙氨基甲基)聚苯乙烯或聚(4-乙烯基吡啶))，顺利进行制备方法1的反应。
有时可通过加入碘化物(如碘化钾或碘化钠)加速制备方法1的反应。
式(III)化合物可通过相关文献说明的已知方法合成。
<制备方法2>
在溶剂存在或不存在下，将1当量的下式(V)代表的醛R1-(CH2)p-1-CHO (V)(其中R1和p具有式(I)中各自相同的定义)，用0.1-10当量的下式(III)代表的化合物处理，生成式(I)代表的化合物。
通常将制备方法2的反应称之为还原胺化反应，该反应通常可在具有含金属(如钯、铂、镍或铑)催化剂、氢化物复合物(如氢化铝锂、硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠)、用硼烷催化氢化或电解还原条件下进行。
<制备方法3>
在溶剂存在或不存在下，将1当量下式(VI)代表的化合物 (其中R1、p、R2、R3、X、q和r具有式(I)中相同的定义)，用0.1-10当量的羧酸或其活性衍生物处理，生成式(I)代表的化合物。
羧酸的活性衍生物包含通常用于有机合成化学中的高活性羧酸衍生物，如酰卤、酸酐或混合酸酐。
制备方法3的反应可通过采用适量的脱水剂(如分子筛)和下列缩合剂顺利进行二环己基碳二亚胺(DDC)、N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDCI或WSC)、羰基二咪唑(CDI)、N-羟基琥珀酰胺(HOSu)、N-羟基苯并三唑(HOBT)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)鏻(PyBOP)、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(HBTU)、四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(TBTU)、四氟硼酸2-(5-降冰片烷-2，3-二甲酰亚胺基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(TNTU)、四氟硼酸O-(N-琥珀酰亚胺基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(TSTU)或六氟磷酸溴代三(吡咯烷基)鏻(PyBrop)。
采用制备方法1指定的碱可顺利进行制备方法3的反应。
式(VI)的化合物可通过相关文献说明的已知方法合成。
<制备方法4>
在溶剂存在或不存在下，将1当量下式(VII)代表的化合物
(其中R1、p、R2、R3、X、q和r具有式(I)中相同的定义)，用0.1-10当量的胺处理，生成式(I)代表的化合物。
制备方法4的反应可通过采用适量的制备方法3中使用的相同的脱水剂、缩合剂或碱顺利进行。
式(VII)化合物可通过相关文献说明的已知方法合成。
<制备方法5>
在溶剂存在或不存在下，将1当量下式(VIII)代表的化合物 (其中R1、R2和p具有式(I)中相同的定义)，用0.1-10当量的下式(IX)代表的酸酐处理， (其中R3、q和r具有式(I)中相同的定义，X代表CO)，生成式(I)代表的化合物。
制备方法5的反应可通过采用制备方法1中指定的碱顺利进行。
式(VIII)和(IX)的化合物可通过相关文献说明的已知方法合成。
<制备方法6>
在溶剂存在或不存在下，将1当量下式(X)代表的化合物 (其中R1、R2和p具有式(I)中相同的定义)，用0.1-10当量的下式(XI)代表的硫烷基或亚磺酰基化合物处理，
(其中R3、X、q和r具有式(I)中相同的定义，s代表0或1)，生成式(I)代表的化合物。
制备方法6的反应可通过采用制备方法1中指定的碱、或适合的酸(盐酸、硫酸、乙酸、苯甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸等)顺利进行。
式(X)和(XI)化合物可通过相关文献说明的已知方法合成。
当制备方法1-6各自的化合物包含与在各自反应条件下使用的底物进行反应的官能团或者包含在有机合成化学中通常可逆向影响反应的官能团时，可将这些官能团用适当的已知的保护基进行保护，然后使之进行制备方法的反应，随后采用已知的步骤脱保护，得到式(I)的化合物。
还可通过利用有机合成化学中通常使用的已知反应，例如烷基化反应、酰基化反应或还原反应，对制备方法1-6制备的化合物的(一个或更多个)取代基进行进一步的转化，制备本发明化合物。
在制备方法1-6的各方法中，可利用卤代碳化合物(如二氯甲烷或氯仿)、芳烃(如苯或甲苯)、醚(如乙醚或四氢呋喃)、酯(如乙酸乙酯)、非质子极性溶剂(如二甲基甲酰胺、二甲亚砜或乙腈)或醇(如甲醇、乙醇或异丙醇)进行所述反应。
在制备方法1-6各方法中，反应温度范围在-78℃至+150℃之间，优选在0℃至100℃之间。反应完成后，可利用通常的分离和纯化方法，如浓缩、过滤、萃取、固相萃取、重结晶或层析，分离式(I)代表的哌啶衍生物。然后通过常规方法将它们转化为药学上可接受的酸加成物或C1-C6烷基加成物。
可以使用治疗有效量的式(I)代表的化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物与药学上可接受的载体和/或稀释剂一起制备药用组合物，作为抑制CCR3配体(如嗜曙红趋化原)与靶细胞上CCR3结合的药物，作为具有抑制CCR3配体(如嗜曙红趋化原)与其靶细胞上CCR3结合的生理学效应活性的药物作为具有抑制CCR3配体(如嗜伊红趋化原)与它的靶细胞结合生理效应活性的药物，以及作为治疗和/或预防据信与CCR3相关疾病的药物。特别是，式(I)代表的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物可通过口服或肠胃外(如静脉内、皮下、肌内、经皮或直肠内)给药。
口服给药的剂型可以是例如片剂、丸剂、颗粒剂、粉末剂、溶液剂、混悬剂、胶囊剂等。
片剂可通过常规方法，采用诸如赋形剂(如乳糖、淀粉或微晶纤维素)、粘合剂(如羧甲基纤维素、甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮)和崩解剂(如藻酸钠、碳酸氢钠或十二烷基硫酸钠)模压制备。
丸剂、粉末剂或颗粒剂也可通过常规方法，采用以上所提及的赋形剂等模压制备。溶液剂和混悬剂可通过常规方法，采用诸如甘油酯(如三辛酸甘油酯或甘油三乙酸酯)和/或醇(如乙醇)形成。胶囊剂可通过将颗粒、粉末和/或溶液填充至明胶等制成的胶囊中制备。
皮下、肌内或静脉内给药的剂型包括水性溶液或非水性溶液形式的注射剂。水性溶液剂可以利用如生理盐水。非水性溶液剂可以利用如丙二醇、聚乙二醇、橄榄油或油酸乙酯，必要时可添加防腐剂和/或稳定剂等。注射剂的灭菌可通过经捕菌过滤器适当地过滤或用添加的灭菌剂处理进行。
可提及的经皮给药的剂型的实例为软膏剂和霜剂，其中软膏剂可采用脂肪或油类(如蓖麻油或橄榄油)或凡士林形成，霜剂可通过常规方法，采用乳化剂(如脂肪油类或二甘醇)或山梨聚糖单脂肪酸酯形成。
用于直肠内给药的剂型为常规的栓剂，如明胶软胶囊。
本发明的哌啶衍生物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物的剂量将依据疾病的类型、给药的途径、患者的年龄和性别以及疾病的严重程度而变化，但每个成人的剂量通常为每日1-500mg。
实施例现通过下列实施例更详细地说明本发明。但本发明并不限于这些在实施例中所列出的化合物。实施例中涉及的化合物编号为表中作为优选实施例所列的化合物的指定的编号。这些实施例编号与那些在实施例中制备的化合物的化合物编号对应。
6-氮杂-1-氧杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯的合成将在油中的60％NaH(5.28g，132mmol)溶解于冷却至0℃的DMSO(二甲亚砜)(250mL)后，加入碘化三甲基锍(29.0g，132mmol)。然后使该反应混合物升温至室温，搅拌该混合物40分钟。将N-Boc-哌啶酮(Boc＝叔丁氧基羰基)(25.0g，125mmol)加入到反应混合物中，然后于室温下搅拌1小时，然后在55℃搅拌1.5小时。然后将反应混合物倾入到冰冷却的水(500ml)中，用AcOEt(乙酸乙酯)(500ml×3)提取。合并获得的有机层，用水洗涤乙酸乙酯层，然后用饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤后，浓缩滤液，得到6-氮杂-1-氧杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯。该化合物经1H-NMR鉴定。得量26.4g(99％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)1.40-1.49(m，2H)，1.46(s，9H)，1.74-1.85(m，2H)，2.69(s，2H)，3.37-3.48(m，2H)，3.68-3.77(m，2H). 4-氟-4-(羟甲基)哌啶甲酸叔丁酯的合成将6-氮杂-1-氧杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯(10.0g，46.9mmol)在苯-乙醚(2∶1)(750mL)中的混合溶液冷却至0℃，向该溶液中加入BF3·OEt2(29.6ml，234mmol)后，将其搅拌1小时。将该反应化合物倾入到冰冷却的1N氢氧化钠(500ml)中并搅拌。用AcOEt(500ml×3)提取后，用水和饱和盐水依次洗涤提取物，最后经无水硫酸镁干燥。蒸馏掉溶剂，粗产物经硅胶柱层析纯化(30％乙酸乙酯/己烷)，得到4-氟-4-(羟甲基)哌啶甲酸叔丁酯。经1H-NMR鉴定该化合物。
得量4.26g(39％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)1.45-1.70(m，2H)，1.46(s，9H)，1.83-1.93(m，2H)，3.10(brt，2H，J＝11.3Hz)，3.60(d，2H，J＝20.3Hz)，3.94(brd，2H，J＝11.3Hz)[参考实施例3]4-(氨基甲基)-4-氟代哌啶甲酸叔丁酯的合成将4-氟-4-(羟甲基)哌啶甲酸叔丁酯(4.26g，18.3mmol)溶解于THF(183mL)后，将该溶液冷却至0℃。然后向该溶液中加入三苯膦(7.19g，27.4mmol)和DIAD(偶氮二甲酸二异丙基酯)(5.39ml，27.4mmol)。搅拌20分钟后，加入邻苯二甲酰亚胺(4.03g，27.4mmol)后，于室温下搅拌该混合物2.5小时。浓缩反应混合物，粗产物经硅胶柱层析初步纯化(20％乙酸乙酯/己烷)，得到4-[(1，3-二氧代异吲哚-2-基)甲基]-4-氟代哌啶甲酸叔丁酯。
将4-[(1，3-二氧代异吲哚-2-基)甲基]-4-氟代哌啶甲酸叔丁酯溶于乙醇(200ml)中，然后加入腈一水合物(10.0ml)。于室温下搅拌该混合物2小时后，过滤沉淀的固体，减压浓缩滤液。得到的粗产物经硅胶柱层析进一步纯化(5％甲醇/二氯甲烷)，得到4-(氨基甲基)-4-氟代哌啶甲酸叔丁酯。经1H-NMR鉴定该化合物。得量3.23g(76％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)1.36-1.70(m，4H)，1.46(s，9H)，1.80-1.93(m，2H)，2.79(d，2H，J＝20.3Hz)，3.08(brt，2H，J＝11.0Hz)，3.95(brd，2H，J＝11.0Hz). 4-氟-4-({[5-(甲氧基羰基)苯并咪唑-2-基]氨基}甲基)哌啶甲酸叔丁酯的合成将4-(氨基甲基)-4-氟代哌啶甲酸叔丁酯(3.23g，13.9mmol)溶解于乙腈(50mL)中。然后于0℃、用3分钟滴加入硫代羰基二咪唑(2.73g，15.3mmol)和三乙胺(4.27ml，30.6mmol)的乙腈(20ml)溶液。于室温下搅拌1小时后，将3，4-二氨基苯甲酸甲酯二盐酸盐(3.66g，15.3mmol)加入到反应混合物中，于50℃搅拌该混合物5.5小时。再加入二异丙基羰基二咪唑(0.32ml，15.3mmol)，将该混合物于50℃搅拌过夜。将饱和盐水加入到得到的反应混合物中，用乙酸乙酯(200ml)提取，有机层经无水硫酸钠干燥过夜。用干燥剂(无水硫酸钠)过滤后，浓缩滤液，得到的棕色油状物经硅胶柱层析初步纯化(二氯甲烷/甲醇＝49∶1→19∶1)，得到4-氟-4-({[5-(甲氧基羰基)苯并咪唑-2-基]氨基}甲基)哌啶甲酸叔丁酯。得量0.838g(60％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ1.43-1.95(m，5H)，1.45(s，9H)，3.06(brt，2H，J＝11.3Hz)，3.50(s，3H)，3.67(d，2H，J＝21.6Hz)，3.83-3.96(m，2H)，3.90(s，2H)，7.28(d，1H，J＝8.4Hz)，7.81(dd，1H，J＝1.6，8.4Hz)，7.90(brs，1H). 2-{[(4-氟-4-哌啶)甲基]氨基}苯并咪唑-5-甲酸甲酯盐酸盐的合成将4-氟-4-({[5-(甲氧基羰基)苯并咪唑-2-基]氨基}甲基)哌啶甲酸叔丁酯(1.2g，2.95mmol)溶解于甲醇(6mL)中，加入4N氯化氢/1，4-二氧六环溶液(3.7ml，14.7mmol)，于室温下搅拌该混合物过夜。浓缩反应混合物，得到2-{[(4-氟-4-哌啶)甲基]氨基}苯并咪唑-5-甲酸甲酯盐酸盐。经LC-MS鉴定该化合物。
得量1.14g(定量)，M+1＝307.1。
2-[({1-[(3，5-二氯-2-羟苯基)甲基]-4-氟-4-哌啶基}甲基)氨基]苯并咪唑-5-甲酸甲酯(化合物号1-1)的合成将3，5-二氯-2-羟苯甲醛(57.3mg，0.3mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(64mg，0.3mmol)加入到2-{[(4-氟-4-哌啶)甲基]氨基}苯并咪唑-5-甲酸甲酯盐酸盐(30mg，0.1mmol)的DMF-乙酸(10∶1)(1.0ml)溶液后，于室温下搅拌该混合物过夜。将甲醇(1.0ml)加入到反应混合物中以中止反应，然后搅拌1小时，使该溶液通过SCX(Bond Elute SCX500MG阳离子交换树脂，Varian)。用甲醇洗涤SCX，然后用氯仿/甲醇(1/1)的混合溶液洗涤，用0.5N氨-二氧六环溶液进行洗脱，得到2-[({1-[(3，5-二氯-2-羟苯基)甲基]-4-氟-4-哌啶基}甲基)氨基]苯并咪唑-5-甲酸甲酯。经LC-MS鉴定该化合物。
得量5.1mg(11％)，M+1＝481.1。
按实施例1-1中相同的方式，采用相应的反应物，合成化合物1-2、1-3、1-4、1-5、1-6号。结果见表9中所示。
表9

<喹唑啉-4-酮衍生物(1)的合成> 4-[({[(芴-9-基甲氧基)羰基氨基]硫代甲基}氨基)甲基]-4-氟代哌啶甲酸叔丁基酯的合成将4-(氨基甲基)-4-氟代哌啶甲酸叔丁基酯(1071mg，4.61mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)中后，加入FmocNCS(9-芴基甲氧基羰基异硫氰酸酯(1425mg，5.07mmol)，室温下将该混合物搅拌过夜。反应完毕后，将反应混合物浓缩，然后经硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝10/1-5/1)纯化，得到4-[({[(芴-9-基甲氧基)羰基氨基]硫代甲基}氨基)甲基]-4-氟代哌啶甲酸叔丁基酯。经LC-MS鉴定该化合物。
得量1896mg(80％)，M+1＝514.2。
4-{[(氨基硫代甲基)氨基]甲基}-4-氟代哌啶甲酸叔丁基酯的合成将4-[({[(芴-9-基甲氧基)羰基氨基]硫代甲基}氨基)甲基]-4-氟代哌啶甲酸叔丁基酯(1896mg，3.69mmol)溶于DMF(15mL)后，加入哌啶(1.8ml，18.5mmol)，室温下将混合物搅拌过夜。反应完成后，加入水(100ml)，用乙酸乙酯(100ml×3)进行提取。将提取的有机层用水(300ml×2)和饱和盐水依次洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩。经硅胶柱层析纯化(己烷/乙酸乙酯＝1/1，乙酸乙酯)，得到4-{[(氨基硫代甲基)氨基]甲基}-4-氟代哌啶甲酸叔丁基酯。经LC-MS鉴定该化合物。得量900mg(84％)，M+1＝292.1。
4-((2Z)-3-氨基-2-氮杂-3-甲硫基-丙-2-烯基)-4-氟代哌啶甲酸叔丁基酯氢碘酸盐的合成将4-{[(氨基硫代甲基)氨基]甲基}-4-氟代哌啶甲酸叔丁基酯(900mg，3.09mmol)溶于四氢呋喃(15ml)并加入碘甲烷(202μl，3.24mmol)后，室温下将混合物搅拌过夜。反应完成后，将混合物浓缩，在干燥器中减压干燥，得到4-((2Z)-3-氨基-2-氮杂-3-甲硫基-丙-2-烯基)-4-氟代哌啶甲酸叔丁基酯氢碘酸盐。经LC-MS鉴定该化合物。
得量1280mg(96％)，M+1＝306.1。
4-氟-4-{[(4-氧代氢化喹唑啉-2-基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁酯的合成将4-((2Z)-3-氨基-2-氮杂-3-甲硫基-丙-2-烯基)-4-氟代哌啶甲酸叔丁基酯氢碘酸盐(1280mg，2.95mmol)溶解于DMA(15mL)后，加入三乙胺(0.616ml，4.42mmol)和靛红酸酐(isatoic anhydride)(1440mg，8.85mmol)并于80℃将混合物搅拌2小时。加入2N氢氧化钠水溶液(10ml)以中止反应。加入水(100ml)，用乙酸乙酯(100ml×3)进行提取。将提取的有机层用水(100ml×2)、然后用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩。经硅胶柱层析进行纯化(己烷/乙酸乙酯＝1/1→1/2)，得到4-氟-4-{[(4-氧代氢化喹唑啉-2-基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁酯。经LC-MS鉴定该化合物。
得量473mg(42％)，M+1＝377.1。
2-{[(4-氟-4-哌啶基)甲基]氨基}氢化喹唑啉-4-酮盐酸盐的合成按参考实施例5相同的方式，由4-氟-4-{[(4-氧代氢化喹唑啉-2-基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁酯获得2-{[(4-氟-4-哌啶基)甲基]氨基}氢化喹唑啉-4-酮盐酸盐。
得量183mg(83％)，M+1＝277.1。
2-[({1-[(3，5-二氯-2-羟苯基)甲基]-4-氟-4-哌啶基}甲基)氨基]氢化喹唑啉-4-酮(化合物2-1号)的合成按实施例1相同的方式，由2-{[(4-氟-4-哌啶基)甲基]氨基}氢化喹唑啉-4-酮盐酸盐获得2-[({1-[(3，5-二氯-2-羟苯基)甲基]-4-氟-4-哌啶基}甲基)氨基]氢化喹唑啉-4-酮。
得量5.2mg(38％)，M+1＝451.1。
按实施例2-1中相同的方式，采用相应的反应物，合成2-2、2-3和2-4号化合物。结果见表10中所示。
表10

<取代的靛红酸酐(1)的合成> 6-氟靛红酸酐的合成将5-氟邻氨基苯甲酸(2.03g，13.09mmol)溶于THF(40mL)中，加入三光气(4.08g)，室温下将混合物搅拌过夜。反应完成后，除去溶剂，减压干燥残留物。然后用丙酮和己烷依次洗涤减压干燥后得到的残余物，随后在干燥器中减压干燥，得到6-氟靛红酸酐。经LC-MS鉴定该化合物。
得量1.516g(61％)，M+1＝181.9。
按参考实施例11中相同的方式，采用相应的反应物，合成下列靛红酸酐衍生物。
6-甲基靛红酸酐得量＝1.251g(70％)，M+1＝178.0。
6-硝基靛红酸酐得量＝0.889g(43％)，M+1＝208.9。
6-甲基靛红酸酐得量＝1.251g(70％)，M+1＝178.0。
5-羧基靛红酸酐得量＝1.352g(65％)，M+1＝208.0。
6-氟靛红酸酐M+1＝182.0。
6-羟基靛红酸酐M+1＝180.0。
6-甲氧基靛红酸酐M+1＝194.0。
5-甲基靛红酸酐M+1＝178.0。
6-乙酰胺基靛红酸酐得量＝0.4g(9％)1H-NMR(200MHz，DMSO)δ2.05(s，3H)，7.05(d，1H)，7.85(dd，1H)，8.25(d，1H)，10.15(s，1H). 2-{[(4-氟-4-哌啶基)甲基]氨基}氢化喹唑啉-4-酮盐酸盐类似物的合成按参考实施例9和参考实施例10中相同的方式，采用在参考实施例11中合成的靛红酸酐，合成下列类似物。
6-氟-2-{[(4-氟-4-哌啶基)甲基]氨基}氢化喹唑啉-4-酮盐酸盐得量310mg(95％)，M+1＝295.0。
6-甲基-2-{[(4-氟-4-哌啶基)甲基]氨基}氢化喹唑啉-4-酮盐酸盐得量257mg(62％)，M+1＝291.1。
按实施例1中相同的方式，采用在参考实施例12中获得的相应的2-{[(4-氟-4-哌啶基)甲基]氨基}氢化喹唑啉-4-酮盐酸盐类似物，合成2-210、2-211、2-227、2-228、2-511和2-513号化合物。结果见表10中所示。
<喹唑啉-4-酮衍生物(2)的合成> 2-(4-氟-哌啶-4-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮的合成将三氟乙酸(30ml)加入到4-[(1，3-二氧代异吲哚-2-基)甲基]-4-氟代哌啶甲酸叔丁酯(23g)的二氯甲烷(250ml)溶液中，于室温下搅拌该混合物5小时。浓缩得到的溶液，将残留物从乙醚中重结晶，得到2-(4-氟-哌啶-4-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮的三氟乙酸盐。
得量22.6g1H-NMR(200MHz，DMSO)δ1.90-2.20(m，4H)，3.00(m，2H)，3.35(m，2H)，3.85(d，2H，J＝20Hz)，7.92(m，4H)，8.75(bs，1H)，9.05(bs，1H). 2-[1-(3，5-二氯-2-羟基-苄基)-4-氟-哌啶-4-基甲基]-异吲哚-1，3-二酮的合成将三乙胺(9ml)加入到2-(4-氟-哌啶-4-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮(22.6g)的三氟乙酸盐的二氯甲烷(300ml)溶液中，将获得的溶液搅拌5分钟，然后加入3，5-二氯-2-羟基苯甲醛(12.4g)和NaBH(OAc)3(19g)，于室温下将混合物搅拌3小时。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤获得的溶液，浓缩出二氯甲烷，将残留物从乙醚中重结晶，得到2-[1-(3，5-二氯-2-羟基-苄基)-4-氟-哌啶-4-基甲基]-异吲哚-1，3-二酮。
得量20.7g1H-NMR(200MHz，DMSO)δ1.80-2.20(m，4H)，2.30(m，2H)，2.78(m，2H)，3.74(s，2H)，3.85(d，2H，J＝20Hz)，7.10(d，1H，J＝3Hz)，7.35(d，1H，J＝3Hz)，7.92(m，4H). 2-(4-氨基甲基-4-氟-哌啶-1-基甲基)-4，6-二氯苯酚的合成将肼(10ml)加入到2-[1-(3，5-二氯-2-羟基-苄基)-4-氟-哌啶-4-基甲基]-异吲哚-1，3-二酮(20.7g)的乙醇(600ml)溶液中。在加热至回流下将得到的溶液搅拌5小时，然后进行热过滤。浓缩滤液，将水加入到残留物中，然后用二氯甲烷提取，接着浓缩。得到的残留物从异丙醇中重结晶，得到2-(4-氨基甲基-4-氟-哌啶-1-基甲基)-4，6-二氯苯酚。
得量12.7g1H-NMR(200MHz，DMSO)δ1.60-1.75(m，1H)，1.75-1.95(m，3H)，2.30-2.40(m，2H)，2.50-2.85(m，4H)，3.80(d，2H，J＝20Hz)，7.15(d，1H，J＝3Hz)，7.45(d，1H，J＝3Hz). N-{[({1-[(3，5-二氯-2-羟苯基)甲基](4-哌啶基)}甲基)氨基]硫代甲基}(芴-9-基甲氧基)甲酰胺的合成按参考实施例6中相同的方式，使用2-(4-氨基甲基-4-氟-哌啶-1-基甲基)-4，6-二氯苯酚(6g)，合成N-{[({1-[(3，5-二氯-2-羟苯基)甲基](4-哌啶基)}甲基)氨基]硫代甲基}(芴-9-基甲氧基)甲酰胺。
得量9.1g
1H-NMR(200MHz，DMSO)δ1.75-1.85(m，4H)，2.35(m，2H)，2.80(m，2H)，3.75(s，2H)，4.00(dd，2H)，4.35(dd，2H)，7.15(d，1H)，7.40(m，5H)，7.90(m，4H)，10.15(t，1H)，11.5(s，1H). [1-(3，5-二氯-2-羟基-苄基)-4-氟哌啶-4-基甲基]-硫脲的合成按参考实施例7中相同的方式，使用N-{[({1-[(3，5-二氯-2-羟苯基)甲基](4-哌啶基)}甲基)氨基]硫代甲基}(芴-9-基甲氧基)甲酰胺(9.1g)，合成[1-(3，5-二氯-2-羟基-苄基)-4-氟哌啶-4-基甲基]-硫脲。
得量4.95g1H-NMR(200MHz，DMSO)δ1.75-1.85(m，4H)，2.35-2.45(m，2H)，2.75-2.85(m，2H)，3.75(dd，2H)，3.80(s，2H)，6.45(bs，2H)，7.10(bs，1H)，7.15(d，1H)， 7.45(d，1H)，7.80(t，1H). 1-[1-(3，5-二氯-2-羟基-苄基)-4-氟哌啶-4-基甲基]-2-甲基-异硫脲的合成按参考实施例8中相同的方式，使用[1-(3，5-二氯-2-羟基-苄基)-4-氟哌啶-4-基甲基]-硫脲(4.95g)，合成1-[1-(3，5-二氯-2-羟基-苄基)-4-氟哌啶-4-基甲基]-2-甲基-异硫脲。
1H-NMR(200MHz，DMSO)δ1.75-1.85(m，4H)，2.35-2.40(m，2H)，2.55(s，3H)，2.75-2.85(m，2H)，3.70(dd，2H)，3.85(s，2H)，6.15(bs，2H)，7.15(d，1H)，7.40(d，1H)，9.20(bs，2H). 将三乙胺(0.15ml)和6-乙酰胺靛红酸酐(0.32g，0.63mmol)加入到1-[1-(3，5-二氯-2-羟基-苄基)-4-氟哌啶-4-基甲基]-2-甲基-异硫脲(0.5g，0.98mmol)的THF(50ml)溶液中，在加热至回流下，将混合物搅拌24小时。将水加入到得到的溶液中，滤出得到的沉淀物，用甲醇洗涤，得到2-283号化合物。
得量300mg(94％)，M+1＝508.3.
1H-NHR(200MHz，DMSO-d6)1.75-1.85(m，4H)，2.05(s，3H)，2.35-2.40(m，2H)，2.75-2.85(m，2H)，3.65(dd，2H)，3.85(s，2H)，6.40(bs，1H)，7.15(d，1H)，7.20(d，1H)，7.40(d，1H)，7.75(d，1H)，8.25(s，1H)，10.0(bs，1H)，10.95(bs，1H). 将浓盐酸(3ml)加入到实施例2-283号的化合物(90mg，0.17mmol)的乙醇溶液中，在加热至回流下，将混合物搅拌6小时。将氨水加入到得到的溶液中，用二氯甲烷提取。滤出得到的沉淀物，用甲醇洗涤，得到2-607号化合物。
得量32mg(40％)，M+1＝466.3.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)1.85-2.00(m，4H)，2.75-2.85(m，2H)，3.05-3.15(m，2H)，3.65(dd，2H)，4.15(s，2H)，6.50(bs，1H)，6.95(d，1H)，7.00(d，1H)，7.45(d，1H)，7.55(d，1H).
<取代的靛红酸酐的合成(2)> N-(3，4-二甲苯基)-2-羟基亚氨基-乙酰胺的合成向含有氯醛(73.8g，0.41mol)和硫酸钠(1066g)的水溶液(2.5mL)和含有3，4-二甲胺(50g，0.41mol)和浓盐酸(35.4ml)的水溶液(600ml)的混合溶液中加入羟胺(90g，0.41mmol)的水溶液(500ml)，加热回流下将该混合物搅拌1小时。将得到的热溶液过滤，将得到的沉淀用水、然后用二氯甲烷依次洗涤，得到N-(3，4-二甲基苯基)-2-羟基亚氨基-乙酰胺。
得量63g(80％)。
4，5-二甲基-1H-吲哚-2，3-二酮的合成向浓硫酸(85mL)的水溶液(17mL)中慢慢加入N-(3，4-二甲苯基)-2-羟基亚氨基-乙酰胺(30g，0.156mmol)，在85℃下将混合物搅拌2小时。将得到的溶液倒入冰水中，滤出沉淀的橙色固体。将得到的固体溶解于10％氢氧化钠水溶液中，加入活性炭，搅拌混合物。将得到的溶液过滤，用乙酸将pH调节至3，得到晶体的4，5-二甲基-1H-吲哚-2，3-二酮。
得量9.8g(30％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)2.25(s，3H)，2.55(s，3H)，6.95(d，2H)，7.50(d，2H)，10.55(bs，1H)。
6-氨基-2，3-二甲基苯甲酸的合成将含有4，5-二甲基-1H-吲哚-2，3-二酮(9.8g，0.056mmol)和氢氧化钠(8.1g，0.2mol)的水溶液(80ml)加热至85℃，然后慢慢加入10％过氧化氢水溶液(43ml)。将得到的溶液在85℃下搅拌2小时，冷却至室温，过滤。用硫酸将滤液调节至pH1，得到晶体的6-氨基-2，3-二甲基苯甲酸。
得量3.6g(38％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)2.05(s，3H)，2.15(s，3H)，6.50(d，2H)，6.92(d，2H)。
5，6-二甲基-靛红酸酐的合成按参考实施例11中相同的方式，采用6-氨基-2，3-二甲基苯甲酸(1g，6mmol)，合成5，6-二甲基-靛红酸酐。
得量500mg(92％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO)2.25(s，3H)，2.55(s，3H)，6.92(d，2H)，7.50(d，2H)，10.65(bs，1H)。
按参考实施例19-22中相同的方式，采用相应的反应物，合成下列-靛红酸酐。
5-甲基-6-氟-靛红酸酐1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)2.45(s，3H)，6.75(dd，1H)，7.45(dd，1H)，11.0(bs，1H)。
5-甲基-6-溴-靛红酸酐1H-NMR(200MHz，DMSO)2.75(s，3H)，6.85(d，1H)，7.95(d，1H)，10.75(bs，1H)。
6-(N，N-二甲氨基-磺酰基)-靛红酸酐1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)2.65(s，6H)，7.35(d，1H)，8.05(s，1H)，8.15(d，1H)，11.2(bs，1H)。
6-甲氧基-7-甲基-靛红酸酐M+1＝208.05-甲基-6-甲氧基-靛红酸酐M+1＝208.06，7-二甲基-靛红酸酐1H-NMR(200MHz，DMSO)2.24(s，3H)，2.29(s，3H)，6.91(s，1H)，7.66(s，1H)，10.60(bs，1H)。
5，7-二甲基-靛红酸酐1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)6.91(s，1H)，6.79(s，1H)，2.56(s，3H)，2.32(s，3H)。
6-乙基-靛红酸酐1H-NMR(200，DMSO)7.73(s，1H)，7.65(d，1H)，7.09(d，1H)，2.64(q，2H)，1.18(t，3H)。
6-乙氧基-靛红酸酐1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)1.35(t，3H)，4.05(q，2H)，7.05(d，1H)，7.35(d，1H)，7.45(dd，1H)，10.5(bs，1H)。
5-甲基-8-氟-靛红酸酐1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)2.56(s，3H)，7.05(dd，1H)，7.55(dd，1H)。
5，8-二甲基-靛红酸酐1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)2.27(s，3H)，2.56(s，3H)，7.00(d，1H)，7.45(d，1H)。
6-异丙基-靛红酸酐1H-NMR(200MHz，DMSO)7.73(s，1H)，7.65(d，1H)，7.10(d，1H)，2.95(h，1H)，1.20(d，6H)。
6-磺酰基苯基-靛红酸酐1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)7.35(d，1H)，7.65(m，3H)，8.00(m，2H)，8.25(dd，1H)，8.35(d，1H)，11.30(s，1H)。
按实施例2-283中相同的方式，采用在参考实施例22中获得的相应的靛红酸酐和1-[1-(3，5-二氯-2-羟基-苄基)-4-氟哌啶-4-基甲基]-2-甲基-异硫脲，合成化合物2-290、2-291、2-292、2-299、2-302、2-596、2-600、2-603、2-604、2-610、2-613、2-619、2-636、2-648号。
化合物号2-290得量＝120mg(35％)，M+1＝479.2.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6) 1.85-1.95(m，4H)，2.15(s，3H)，2.35-2.40(m，2H)，2.65(s，3H)，2.75-2.85(m，2H)，3.65(dd，2H)，3.75(s，2H)，6.32(bs，1H)，7.10(d，1H)，7.15(d，1H)，7.35(d，1H)，7.40(d，1H)，10.50(bs，1H).
化合物号2-291得量＝80mg(28％)，M+1＝479.11H-NMR(200MHz，DMSO-d6)1.69-1.90(m，4H)，2.30(s，3H)，2.4 5-2.33(m，2H)，2.63(s，3H)，2.76-2.82(m，2H)，3.57(t，1H)，3.68(d，1H)，3.81(s，2H)，6.34(brs，1H)，6.69(s，1H)，6.93(s，1H)，7.15(d，1H)，7.39(d，1H).
化合物号2-292得量＝120mg(43％)，M+1＝479.1.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)1.82-1.99(m，2H)，2.24-2.27(d，4H)，2.39(m，1H)，2.50(s，3H)，2.76-2.81(m，2H)，3.56(d，1H)，3.67(d，1H)，3.80(s，2H)，6.35(bs，1H)，7.10(s，1H)，7.15(d，1H)，7.39(d，1H)，7.62(s，1H)，10.60(bs，1H).
化合物号2-299得量＝95mg(30％)，M+1＝483.2.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)1.85-1.95(m，4H)，2.35-2.45(m，2H)，2.55(s，3H)，2.75-2.85(m，2H)，3.65(dd，2H)，3.85(s，2H)，6.40(bs，1H)，7.10(m，2H)，7.35(d，1H)，7.4(dd，1H)，10.10(bs，1H).
化合物号2-302得量＝11mg(3％)，M+1＝495.1.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)1.85-2.05(m，4H)，2.49(s，3H)，3.05-3.25(m，2H)，3.25-3.48(m，2H)，3.12-3.86(s，5H)，4.34(bs，2H)，7.23(d，1H)，7.49(s，1H)，7.66(s，1H).
化合物号2-596得量＝95mg(28％)，M+1＝545.1.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6) 1.85-1.95(m，4H)，2.35-2.40(m，2H)，2.55(s，3H)， 2.75-2.85(m，2H)，3.65(dd，2H)，3.85(s，2H)，6.50(bs，1H)，7.10(d，1H)，7.15(d，1H)，7.45(d，1H)，7.70(d，1H)，10.80(bs，1H).
化合物号2-600得量＝160mg(55％)，M+1＝483.1.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)1.85-1.95(m，4H)，2.35-2.40(m，2H)，2.65(s，3H)，2.75-2.85(m，2H)，3.7(dd，2H)，3.8(s，2H)，6.6(m，1H)，6.85(dd，1H)，7.15(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.40(d，1H).
化合物号2-603得量＝170mg(60％)，M+1＝479.1.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)1.85-1.95(m，4H)，2.35(s，3H)，2.35-2.40(m，2H)，2.6(s，3H)，2.75-2.85(m，2H)，3.70(dd，2H)，3.8(s，2H)，6.4(m，1H)，6.75(d，1H)，7.15(d，1H)，7.35(d，1H)，7.40(d，1H).
化合物号2-604得量＝52mg(18％)，M+1＝495.1.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)1.85-2.05(m，4H)，2.05(s，3H)，2.35-2.40(m，2H)，2.75-2.85(m，2H)，3.65(dd，2H)，3.80-3.87(brs，5H)，6.28(brs，1H)，7.13(brs，2H)，7.30(s，1H)，7.40(s，1H)，10.66(brs，1H).
化合物号2-610得量＝68mg(24％)，M+1＝479.1.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)1.21(t，3H)，1.65-2.00(m，4H)，2.30-2.55(m，2H)，2.65(q，2H)，2.75-2.90(m，2H)，3.70(dd，2H)，3.84(s，2H)，6.30(brs，1H)，7.13(s，1H)，7.22(d，1H)，7.37-7.50(m，2H).
化合物号2-613得量＝116mg(40％)，M+1＝493.1.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)1.21(d，6H)，1.65-2.00(m，4H)，2.30-2.55(m，2H)，2.70-3.00(m，3H)，3.70(dd，2H)，3.84(s，2H)，6.40(bs，1H)，7.13(s，1H)，7.22(d，1H)，7.40(s，1H)，7.50(d，1H).
化合物号2-619得量＝20mg(41％)，M+1＝495.1.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)1.25(t，3H)，1.85-1.95(m，4H)，2.35-2.45(m，2H)，2.75-2.85(m，2H)，3.60(dd，2H)，3.80(s，2H)，4.05(q，2H)，6.30(bs，1H)，7.15(s，1H)，7.20(m，2H)，7.25(d，1H)，7.40(d，1H)，10.80(bs，1H).
化合物号2-636得量＝120mg(34％)，M+1＝591.1.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)1.75-2.00(m，4H)，2.30-2.55(m，2H)，2.70-2.80(m，2H)，3.70(dd，2H)，3.75(s，2H)，6.80(bs，1H)，7.13(s，1H)，7.45(m，2H)，7.65(m，3H)，7.90(m，3H)，8.85(s，1H).
化合物号2-648得量＝95mg(30％)，M+1＝558.1.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)1.85-2.05(m，4H)，2.50-2.60(m，2H)，2.75(s，6H)，2.75-2.95(m，2H)，3.65(s，2H)，3.75(dd，2H)，6.75(bs，1H)，6.80(d，1H)，7.25(d，1H)，7.50(d，1H)，7.95(d，1H)，8.45(d，1H)，11.50(bs，1H).
<取代的靛红酸酐(3)的合成> 2-氨基-5-甲硫基(methylsulfanyl)苯甲酸的合成将4N氢氧化钠水溶液(42mL)加入到含有5-氯-2-硝基苯甲酸(50g，0.25mmol)的水溶液(500mL)中。加入含有Na2S(66g，0.8mol)的水溶液(150ml)后，将混合物在55℃下搅拌2.5小时。然后向得到的溶液中加入20％氢氧化钠水溶液(50mL)和二甲基硫酸(dimethylsulfuricacid)(63ml，0.66mmol)，将混合物在80℃下搅拌1小时。向得到的溶液中加入盐酸，滤出分离的沉淀，用乙醚洗涤，得到2-氨基-5-甲硫基苯甲酸。
得量14g(26％)[参考实施例24]2-氨基-5-甲磺酰基苯甲酸的合成将间氯过苯甲酸(42.7g，0.165mmol)加入到2-氨基-5-甲硫基苯甲酸(12g，0.055mol)的二氯甲烷和丙酮溶液中，将混合物室温下搅拌3小时。过滤沉淀的固体，用乙醚和二氯甲烷洗涤，得到2-氨基-5-甲磺酰基苯甲酸。
得量4g(30％)1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)3.15(s，3H)，6.95(dd，1H)，7.55(bs，2H)，7.77(dd，1H)，8.25(d，1H)。
6-甲磺酰基靛红酸酐的合成按参考实施例11中相同的方式，采用2-氨基-5-甲磺酰基苯甲酸(2g，9.6mmol)，合成6-甲磺酰基-靛红酸酐。
得量1500mg(66％)1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)3.35(s，3H)，7.35(d，1H)，8.25(dd，1H)，8.35(d，1H)，9.90(s，1H)。
按实施例2-607中相同的方式，采用在参考实施例25中获得的靛红酸酐和1-[1-(3，5-二氯-2-羟基-苄基)-4-氟哌啶-4-基甲基]-2-甲基-异硫脲，合成2-628号化合物。
得量60mg(19％)，M+1＝529.3.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)1.85-2.05(m，4H)，2.45-2.55(m，2H)，2.75-2.85(m，2H)，3.15(s，3H)，3.75(s，2H)，3.85(dd，2H，6.80(bs，1H)，7.20(m，2H)，7.45(d，1H)，8.0(d，1H).
<喹唑啉-4-酮衍生物(3)的合成> 6-溴-2-硫代-2，3-二氢-1H-喹唑啉-4-酮的合成将亚硫酰氯(20ml)加入到2-氨基-5-溴代苯甲酸(4.3g，19mmol)中，在加热至回流下，将该混合物搅拌1小时。减压除去亚硫酰氯，将丙酮(50ml)加入到残基中。将硫氰酸铵(2.2g)加入到得到的溶液中，于室温下搅拌该混合物4小时。滤出分离的沉淀物，用酸性水和丙酮依次洗涤，得到6-溴-2-硫代-2，3-二氢-1H-喹唑啉-4-酮。
得量3.95g(80％)。
6-溴-2-甲硫基-3H-喹唑啉-4-酮的合成将饱和氢氧化钠水溶液加入到含有6-溴-2-硫代-2，3-二氢-1H-喹唑啉-4-酮(4.3g，16.7mmol)的水溶液(50ml)中，将该混合物于室温下搅拌5小时。滤出分离的沉淀物，用丙酮洗涤，得到6-溴-2-甲硫基-3H-喹唑啉-4-酮。
得量2.5g(55％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)2.65(s，3H)，7.45(d，1H)，7.85(d，1H)，8.05(s，1H)，11.55(bs，1H). 6-溴-2-甲基亚硫酰基-3H-喹唑啉-4-酮的合成将间-氯-过苯甲酸(3.3g，19mmol)加入到6-溴-2-甲硫基-3H-喹唑啉-4-酮(2.5g，9.2mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中，将混合物室温下搅拌24小时。用饱和碳酸钾水溶液洗涤得到的溶液，然后浓缩，过滤沉淀的固体，用盐酸水溶液洗涤，得到6-溴-2-甲基亚硫酰基-3H-喹唑啉-4-酮。
得量0.4g(15％)1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)2.95(s，3H)，7.45(d，1H)，8.00(d，1H)，8.25(s，1H)，11.55(bs，1H). 6-溴-2-甲硫基-3H-喹唑啉-4-酮的合成将6-溴-2-甲基亚硫酰基-3H-喹唑啉-4-酮(0.4g，1.39mmol)加入到2-(4-氨基甲基-4-氟-哌啶-1-基甲基)-4，6-二氯苯酚(0.43g，1.4mmol)的DMF溶液中，在加热至回流的同时，将混合物搅拌8小时。将水加入到得到的溶液中，滤出分离的沉淀物，从甲醇中重结晶，以合成2-275号化合物。
得量226mg(30％)，M+1＝529.21H-NMR(200MHz，DMSO-d6)1.80-1.90(m，4H)，2.35-2.40(m，2H)，2.80(m，2H)，3.65(dd，2H)，3.80(s，2H)，6.65(bs，1H)，7.15(d，1H)，7.20(d，1H)，7.42(d，1H)，7.70(d，1H)，7.95(d，1H). 7-氟-2H，4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1，3-三酮的合成将氯磺酰基异氰酸酯(3.29mL，37.8mmol)溶解于硝基乙烷(45mL)中后，将混合物冷却至-80℃。然后用10分钟向其中滴加入4-氟苯胺(3.50g，31.5mmol)的硝基甲烷(5mL)溶液。将反应混合物加热至0℃，加入三氯化铝(5.33g，40.0mmol)。加热回流30分钟后，将反应混合物冷却至室温，然后倒入冰水(120mL)中。滤出沉淀的晶体，干燥得到7-氟-2H，4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1，3-三酮。
得量3.72g(55％)，M+1＝217.0。
按参考实施例29中相同的方式，合成以下的2H，4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1，3-三酮衍生物。
7-甲基-2H，4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1，3-三酮得量4.24g(67％)，M+1＝213.0。
2-氨基-5-氟苯磺酰胺的合成将7-氟-2H，4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1，3-三酮(3.00g，13.9mmol)悬浮于50％硫酸(90mL)中后，在130℃下将混合物搅拌1小时。将反应混合物在冰浴中冷却，同时加入40％氢氧化钠水溶液中和。将该水溶液减压浓缩至200mL，滤出沉淀。然后将其悬浮于乙酸乙酯(100mL)中，滤出不溶解的部分。减压浓缩滤液，干燥得到2-氨基-5-氟苯磺酰胺。
得量2.27g(86％)，M+1＝191.0。
按参考实施例30中相同的方式，合成以下的2-氨基-苯磺酰胺衍生物。
2-氨基-5-甲基苯磺酰胺得量＝958mg(55％)，M+1＝187.0。
2-溴-4，5-二甲基硝基苯的合成称取10.02g的4，5-二甲基-2-硝基苯胺(60.3mmol)置于装备有磁力搅拌器的300mL圆底烧瓶中，然后加入30mL 48％的氢溴酸水溶液和30mL水，剧烈搅拌该混合物。该悬浮液为橙色。将该橙色悬浮液在冰水-盐水浴中冷却，然后向该悬浮液中滴加溶于24mL水中的4.422g亚硝酸钠(64.1mmol)水溶液，同时保持液体温度不超过5℃。滴加完毕后，反应混合物转变为棕色溶液。将该溶液在冰水浴中搅拌。
然后，将30mL 48％的氢溴酸水溶液和11.85g溴化铜(I)(82.6mmol)置于1L装备有磁力搅拌器的锥形烧瓶中，用5分钟的时间滴加先前得到的棕色溶液，同时在冰水浴中冷却和搅拌。滴加完毕后，将混合物在冰水浴中搅拌20分钟，然后在剧烈搅拌下在80℃油浴中加热。
1小时后终止加热，室温下搅拌过夜，将反应混合物用乙酸乙酯(300mL×2)提取，合并提取的有机层，用5N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水依次洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，然后经减压过滤除去干燥剂，浓缩滤液，得到黄棕色固体。该黄棕色固体经硅胶柱层析(Hex∶EtOAc＝10∶1)，纯化，得到浅棕色针状晶体。将该棕色针状晶体用己烷重结晶，得到黄色针状晶体。得量6.637g(47.9％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ2.29(3H，s)，2.31(3H，s)，7.49(1H，s)，7.69(1H，s)。
2-溴-4，5-二甲基苯胺的合成称取1.006g的2-溴-4，5-二甲基硝基苯(4.375mmol)置于装备有磁力搅拌器的100mL圆底烧瓶中，然后加入10mL 2-甲氧基乙醇和10mL水，搅拌该混合物生成悬浮液。向该悬浮液中加入2.799g(10.07mmol)的连二亚硫酸钠后，在剧烈搅拌下，在100℃油浴中加热。2.5小时后，将得到的微黄色悬浮液加热并搅拌，同时加入10mL水直至不溶性部分消失，得到微黄色溶液。用5分钟的时间，向该微黄色溶液中滴加10mL浓盐酸，然后将混合物回流20分钟。
然后，将反应混合物的温度冷却至室温，加入粉末状碳酸钠中和该反应混合物，在pH约为7-8下分离微棕白色沉淀。将收集的沉淀物干燥，得到白色固体的目标物质(2-溴-4，5-二甲基苯胺)。
得量0.832g(95.0％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ2.13(6H，s)，6.59(1H，s)，7.16(1H，s)。
5-溴-7，8-二甲基-2H，4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1，3-三酮的合成按参考实施例29相同的方式，得到标题化合物。
得量5.27g(83％)，M+1＝304.9。
1H-NMR(270MHz，CD3OD)δ7.69(1H，s)，2.55(3H，s)，2.31(3H，s)。
7，8-二甲基-2H，4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1，3-三酮的合成将5-溴-7，8-二甲基-2H，4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1，3-三酮(5.27g，17.3mmol)悬浮于甲醇(60mL)中，然后加入甲酸铵(5.45g，86.5mmol，5eq)，进行氮取代反应。然后加入10％钯-碳粉末(1.84g，1.73mmol，10mol％)，将该混合物加热其回流4小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤。将滤液在冰上冷却，滤出沉淀的晶体并干燥得到标题化合物。
得量3.66g(94％)，M+1＝227.0。
1H-NMR(270MHz，CD3OD)δ7.19(1H，d，J＝8.3Hz)，6.78(1H，d，J＝8.3Hz)，2.57(3H，s)，2.26(3H，s)。
2-氨基-5，6-二甲基苯磺酰胺的合成按参考实施例30相同的方式，得到标题化合物。
得量1.98g(61％)，M+1＝201.1。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ7.20(2H，s)，6.98(1H，d，J＝8.4Hz)，6.55(1H，d，J＝8.4Hz)，5.98(2H，s)，2.39(3H，s)，2.10(3H，s)。
按参考实施例30-35相同的方式，用4-甲基-2-硝基苯胺为原料，合成2-氨基-6-甲基苯磺酰胺。
得量555mg(45％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO)δ2.48(3H，s)，6.12(2H，s)，6.40(1H，d，J＝7.0Hz)，6.62(1H，d，J＝8.1Hz)，6.99-7.04(1H，dd，J＝8.1Hz，J＝7.0Hz)，7.19(2H，s)。
4-氟-4-{[(7-氟-1，1-二氧代-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-3-基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁基酯的合成将在参考实施例3中合成的4-(氨基甲基)-4-氟代哌啶甲酸叔丁酯(1.0g，4.30mmol)溶解于乙腈(30.0mL)中后，将该溶液冷却至0℃。向其中滴加入1，1’-硫代羰基二咪唑(844mg，4.73mmol)和咪唑(88mg，1.30mmol)的乙腈(10mL)溶液，室温下将混合物搅拌2小时。然后，向该反应混合物中加入2-氨基-5-氟苯磺酰胺(981mg，5.16mmol)和二甲氨基吡啶(630mg，5.16mmol)，然后在80℃下将反应混合物搅拌过夜。向其中加入二异丙基碳二亚胺(0.662mL，4.30mmol)，将混合物搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，然后减压浓缩，将残留物溶于乙酸乙酯(50mL)中。用水(20mL)和饱和盐水(20mL)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。将减压浓缩得到残留物经硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶2→2∶3纯化)，得到4-氟-4-{[(7-氟-1，1-二氧代-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-3-基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁基酯。
得量1.27g(69％)，M-Boc+2H＝331.1。
按参考实施例36中相同的方式，使用相应的2-氨基苯磺酰胺衍生物，合成下列化合物。
4-氟-4-{[(7-甲基-1，1-二氧代-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-3-基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁基酯得量＝133mg(56％)，M+1＝327.1。
4-氟-4-{[(8-甲基-1，1-二氧代-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-3-基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁基酯得量＝989mg(54％)，M-Boc+2H＝327.0。
4-氟-4-{[(7，8-二甲基-1，1-二氧代-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-3-基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁基酯得量＝121mg(42％)，M+1＝341.1。
7-氟-3-{[(4-氟-4-哌啶基甲基)氨基]-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1-二酮盐酸盐的合成按参考实施例5中相同的方式，由4-氟-4-{[(7-氟-1，1-二氧代-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-3-基)氨基]甲基}哌啶甲酸叔丁基酯，得到标题化合物。得量689mg(58％)，M+1＝331.0。
按参考实施例37中相同的方式合成下列化合物。
7-甲基-3-[(4-氟-4-哌啶基甲基)氨基]-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1-二酮盐酸盐得量＝136mg(98％)，M+1＝327.1。
8-甲基-3-[(4-氟-4-哌啶基甲基)氨基]-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1-二酮盐酸盐得量＝730mg(79％)，M+1＝327.0。
7，8-二甲基-3-[(4-氟-4-哌啶基甲基)氨基]-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1-二酮盐酸盐得量＝62mg(67％)，M+1＝341.1。
按实施例1中相同的方式，采用参考实施例37中用于获得3-{[(4-氟-4-哌啶基甲基)氨基]-4H-苯并[e]1，2，4-噻二嗪-1，1-二酮盐酸盐衍生物的相应反应物，合成3-5、3-6、3-8、3-9、3-220、3-235、3-368、3-507、3-519和3-551号化合物。结果见表11中所示。
表11
试验化合物对表达CCR3细胞中嗜曙红趋化原诱发的胞内钙浓度增加的抑制力的测定在下列方法中，采用稳定表达CCR3受体的K562细胞测定本发明化合物对胞内钙浓度增加的抑制力。
将CCR3表达的K562细胞悬浮于含有10mM HEPES(N-[2-羟乙基]哌嗪-N’-[2-乙磺酸])的HBSS溶液(Hanks平衡盐溶液，Gibco BRL)中，然后加入1mM Fura-2-乙酰氧基甲酯(Dojin Kagaku的产品)，将混合物在37℃下温育30分钟。然后使其在340nm和380nm处激发，监测340/380比率以测定胞内钙浓度。采用人嗜曙红趋化原(GenzymeTechne的产品)(0.5μg/ml)作为激动剂，并通过测定嗜曙红趋化原刺激前5分钟用试验化合物处理CCR3表达的K562细胞的胞内钙浓度，并通过下列方程计算抑制率，确定试验化合物的抑制力。
抑制率(％)＝{1-(A-B)/(C-B)}×100(A试验化合物处理后用嗜曙红趋化原刺激时胞内钙浓度，B无刺激时胞内钙浓度，C不用试验化合物处理用嗜曙红趋化原刺激时的胞内钙浓度。)测定本发明的环胺衍生物的抑制力，且下列化合物在浓度为2μM时，显示出80％或80％以上的抑制力。
化合物号1-1-6化合物号2-1-3，210，211，227，228，275，283，290，291，299，302，511，513，596，600，604，607，610，613，619，628，636，648化合物号3-5，6，8，9，220，235，368，507，519，551[实施例5]对嗜曙红趋化原结合CCR3表达的细胞膜部分的抑制力的测定将人的CCR3表达的L1.2细胞悬浮于测定缓冲液[RPMI 1640(无酚红)、25mM HEPES(pH7.4)、0.1％NaN3、0.1％明胶、0.08％CHAPS]中，制成5×105/mL细胞悬浮液。制备用试验缓冲液稀释的试验化合物的溶液，作为试验化合物溶液。制备用试验缓冲液稀释至1μCi/mL的[125I]-标记的人嗜曙红趋化原(Amersham)的溶液，作为标记配体溶液。将25μL试验化合物溶液、25μL标记配体溶液和50μL细胞膜部分悬浮液依次分散于覆盖有0.5％BSA的96孔微量滴定板(Falcon)的各孔中，搅拌(100μL反应溶液)，在25℃下进行温育90分钟。
反应完毕后，采用含有在0.5％聚乙烯亚胺溶液中沉浸的滤器的96孔滤器板(Millipore)过滤反应混合物，用150μL冷却的洗涤缓冲液(测定缓冲液+0.5M NaCl)洗涤滤器4次(加入150μL冷却的洗涤缓冲液后进行过滤)。将滤器吹干，然后向每孔中加入25μL液体闪烁剂(MicroScient-O，Packard)，通过Top计数器(Packard)测定滤器各膜部分结合的放射活性。
将减去代替试验化合物而加入的100ng未标记人嗜曙红趋化原的数目作为非特异性吸收，计算试验化合物对人嗜曙红趋化原结合到CCR3细胞膜部分的抑制力，将未加入试验化合物的数目作为100％。
抑制力(％)＝{1-(A-B)/(C-B)}×100(A加入试验化合物时的数目，B加入100ng未标记人嗜曙红趋化原时的数目，C单独加入[125I]-标记的人嗜曙红趋化原时的数目。)[实施例6]试验化合物对CCR3表达细胞的嗜曙红趋化原诱导的细胞迁移的抑制力的测定通过下列方法，采用稳定表达CCR3受体的L1.2细胞测定本发明化合物对细胞迁移的抑制力。
将试验化合物悬浮于含有RPMI 1640(Gibco BRL)0.5％BSA的溶液中，加入作为激动剂的人嗜曙红趋化原(Genzyme Techne的产品)(20ng/mL)，然后将混合物置于一趋化性室的较低间隔内(Neuro Probe，Inc.)，在较高间隔内插入专用的过滤器。向较高的间隔内加入相同的试验化合物和CCR3表达的L1.2细胞，在37℃下进行培养2小时。
反应完毕后，用筛查血液染色溶液(DiffQuick，Kokusai Shiyaku Co.，Ltd.)将专用的滤器染色，测定550nm处吸收度，根据下列公式计算抑制率(％)。
抑制率(％)＝{1-(A-B)/(C-B)}×100(A用试验化合物处理后嗜曙红趋化原刺激CCR3表达的L1.2细胞时的细胞迁移，B无刺激时的细胞迁移，C不用试验化合物处理用嗜曙红趋化原刺激时的细胞迁移。)经测定多个作为实施例5和6中试验化合物的本发明化合物，发现其抑制力基本与实施例4中化合物的抑制力相同。
工业应用本发明的式(I)代表的化合物显示抑制CCR3配体(如嗜曙红趋化原)结合其靶细胞的活性以及抑制CCR3配体(如嗜曙红趋化原)结合其靶细胞的生理学作用，因此可用作CCR3拮抗剂，例如，用作至少部分病因是CCR3配体如嗜曙红趋化原与靶细胞上的CCR3结合引起的疾病的治疗和/或预防的药物。
权利要求
1.一种下式(I)代表的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物 其中R1代表苯基、C3-C8环烷基或具有1-3个选自作为杂原子的氧、硫和氮的原子的芳族杂环基，R1的苯基或芳族杂环基可任选与苯环或具有1-3个选自作为杂原子的氧、硫和氮的原子的芳族杂环基稠合形成稠合环，R1中的苯基、C3-C8环烷基或芳族杂环基或稠合环可未被取代或被一或多个选自下列的取代基取代卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亚烷基、C2-C4亚烷基氧基、C1-C3亚烷基二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苄氧基、苯甲酰基氨基、甲酰基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7烷酰基氧基、C2-C7烷酰基氨基、C1-C6烷基磺酰基、C3-C8(烷氧基羰基)甲基、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、氨基甲酰基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C4-C9N-环烷基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲酰基、哌啶基羰基、吗啉基羰基、吡咯烷基羰基、哌嗪基羰基、N-甲氧基氨基甲酰基、(甲酰基)氨基和脲基，R1的苯基、C3-C8环烷基或芳族杂环基或稠合环的取代基可未被取代或被一或多个选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、苯基、C3-C5亚烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、C3-C7内酰胺基、氨基甲酰基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C2-C7烷氧基羰基、羧基、羟基、苯甲酰基、氰基、三氟甲基、卤素和叔丁氧基羰基氨基，前提是当R1是C3-C8环烷基时，所述取代基不包括氨基、单(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基；p代表1-6的整数；R2和R3可以相同或不同，各自独立代表氢、C1-C6烷基或苯基，其中R2和R3的C1-C6烷基或苯基可未被取代或被一个或更多个选自下列的取代基取代卤素、羟基、C1-C6烷基、C2-C7烷氧基羰基、氨基、氨基甲酰基、羧基、氰基和C1-C6烷氧基；X代表-CO-、-SO2-、-CH2-、-CS-或单键；q代表0或1；r代表0或1；Y代表-(R4)C＝C(R5)-、-S-或-NR8-；R4、R5、R6和R7可以相同或不同，各自独立代表氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亚烷基、C2-C4亚烷基氧基、C1-C3亚烷基二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯基磺酰基、苄基、苄氧基、苯甲酰基氨基、甲酰基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7烷酰基氧基、C2-C7烷酰基氨基、C4-C10环烷酰基氨基、C3-C7链烯酰基氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基氨基、C3-C8(烷氧基羰基)甲基、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、氨基甲酰基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C4-C9N-环烷基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲酰基、N-(C7-C12苯基烷基)氨基甲酰基、哌啶基羰基、吗啉基羰基、吡咯烷基羰基、哌嗪基羰基、N-甲氧基氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-C6N-烷基氨磺酰基、(甲酰基)氨基、(硫代甲酰基)氨基、脲基或硫脲基，其中R4、R5、R6和R7的以上所提基团各自独立可未被取代或被一个或更多个选自下列的取代基取代C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、苯基、C3-C5亚烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)(C1-C6烷氧基)、苯基(C1-C6烷氧基)、C1-C6烷硫基、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、(C2-C7烷酰基)哌啶基、C3-C7内酰胺基、氨基甲酰基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、C4-C9N-环烷基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲酰基、N-(C7-C12苯基烷基)氨基甲酰基、C2-C7烷酰基氨基、C2-C7烷氧基羰基、羧基、羟基、苯甲酰基、氰基、三氟甲基、卤素、叔丁氧基羰基氨基、C1-C6烷基磺酰基和杂环或芳族杂环，其中杂环或芳族杂环具有1-3个选自作为杂原子的氧、硫和氮的原子，并可被C1-C6烷基取代；以及R8代表氢或C1-C6烷基，其中R8的C1-C6烷基可未被取代或被一个或更多个选自下列的取代基取代卤素；羟基；氰基；硝基；羧基；氨基甲酰基；巯基；胍基；C3-C8环烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6烷硫基；苯基，其中苯基可未被取代或被一个或更多个选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和苄氧基的取代基取代；苯氧基；苄氧基；苄氧基羰基；C2-C7烷酰基；C2-C7烷氧基羰基；C2-C7烷酰基氧基；C2-C7烷酰基氨基；C2-C7N-烷基氨基甲酰基；C2-C6烷基磺酰基；氨基；单(C1-C6烷基)氨基；二(C1-C6烷基)氨基和脲基。
2.一种根据权利要求1的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的X为-SO2-。
3.一种根据权利要求1的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的X为-CO-。
4.一种根据权利要求1的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的X为-CH2-。
5.一种根据权利要求1的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的X为-CS-。
6.一种根据权利要求1的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的X为单键。
7.一种根据权利要求1-6中任一项的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的Y为-(R4)C＝C(R5)-。
8.一种根据权利要求1-6中任一项的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的Y为-S-。
9.一种根据权利要求1-6中任一项的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的Y为-NR8-。
10.一种根据权利要求1-9中任一项的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的R1为取代的或未取代的苯基。
11.一种根据权利要求1-10中任一项的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的R2为氢。
12.一种根据权利要求1-11中任一项的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的R3为氢。
13.一种根据权利要求1-12中任一项的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中q＝0且r＝0。
14.一种根据权利要求1-12中任一项的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中q＝1且r＝0。
15.一种根据权利要求1-12中任一项的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中q＝0且r＝1。
16.一种根据权利要求1-15中任一项的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中p＝1。
17.一种根据权利要求2的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中Y为-(R4)C＝C(R5)-，R1为取代的或未取代的苯基，R2为氢，R3为氢，q＝0，r＝0以及p＝1。
18.一种根据权利要求3的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中Y为-(R4)C＝C(R5)-，R1为取代的或未取代的苯基，R2为氢，R3为氢，q＝0，r＝0以及p＝1。
19.一种根据权利要求4的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中Y为-(R4)C＝C(R5)-，R1为取代的或未取代的苯基，R2为氢，R3为氢，q＝0，r＝0以及p＝1。
20.一种根据权利要求6的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中Y为-(R4)C＝C(R5)-，R1为取代的或未取代的苯基，R2为氢，R3为氢，q＝0，r＝0以及p＝1。
21.一种根据权利要求17-20任一项的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的R4和R5可以相同或不同，且各自独立为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7烷酰基氨基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、氨基甲酰基、C2-C7N-烷基氨基甲酰基、氨磺酰基或C1-C6N-烷基氨磺酰基。
22.一种根据权利要求17-20任一项的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中式(I)中的R4和R5可以相同或不同，且各自独立为卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、C1-C6烷基磺酰基或C1-C6N-烷基氨磺酰基。
23.一种根据权利要求17-22任一项的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物，其中上式(I)中的各R1可以相同或不同，且独立为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
24.一种具有CCR3拮抗作用的药用组合物，它包含作为其有效成分的根据权利要求1-23任一项的由上式(I)代表的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物。
25.一种用于预防和/或治疗任何与CCR3相关疾病的组合物，它包含作为其有效成分的根据权利要求1-23任一项的由上式(I)代表的4，4-(二取代的)哌啶衍生物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C1-C6烷基加成物。
26.一种根据权利要求25的预防和/或治疗组合物，其中所述疾病为过敏性疾病。
27.一种根据权利要求26的预防和/或治疗组合物，其中所述过敏性疾病为支气管哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、荨麻疹、接触性皮炎或过敏性结膜炎。
28.一种根据权利要求25的预防和/或治疗组合物，其中所述疾病为炎性肠道疾病。
29.一种根据权利要求25的预防和/或治疗组合物，其中所述疾病为AIDS(获得性免疫缺陷综合征)。
30.一种根据权利要求25的预防和/或治疗组合物，其中所述疾病为嗜曙红细胞增多症、嗜曙红细胞肠胃炎、嗜曙红细胞肠病、嗜曙红细胞筋膜炎、嗜曙红细胞肉芽肿、嗜曙红细胞脓疱性毛囊炎、嗜曙红细胞肺炎或嗜曙红细胞白血病。
全文摘要
本发明提供具有抑制CCR3配体与在靶细胞上的CCR3结合活性的低分子化合物，即CCR3拮抗剂。本发明还提供下式(I)代表的4，4－(二取代的)哌啶衍生物化合物、其药学上可接受的酸加成物或其药学上可接受的C
文档编号A61P37/08GK1665804SQ03814528
公开日2005年9月7日 申请日期2003年4月16日 优先权日2002年4月25日
发明者松本由之, 今井穣, 泽井善行, 竹内进, 中西显伸, 南园邦夫, 横山朋典 申请人:帝人株式会社