专利名称：阿立哌唑复合制剂和方法
技术领域：
本发明涉及一种用取代的β-环糊精包合的阿立哌唑包合复合物，一种含有以上述包合物形式存在的阿立哌唑的阿立哌唑制剂，一种包含上述阿立哌唑包合物的注射剂，一种用上述注射剂以降低阿立哌唑对肌内注射部位产生刺激的方法，和一种用上述制剂治疗精神分裂症的方法。
发明的
背景技术：
Oshiro等人的美国专利第5,006,528号披露了作为多巴胺神经递质拮抗剂的7-[(4-苯基哌嗪子基)丁氧基]喹诺酮，其中包括阿立哌唑。
结构为 的阿立哌唑是一种用于治疗精神分裂症的非典型性安定剂。它的水溶性差(室温下，溶解度＜1μg/mL)。已发现，当其与一些可与水混溶的共溶剂系统，以及，不可与水混溶的溶剂与共溶剂系统，如己糖酸∶中链甘油三酯(10∶90)，聚乙二醇400∶乙醇∶乳酸(35∶15∶50)，苯甲醇∶芝麻油(10∶90)，苯甲醇∶中链甘油三酯(10∶90)，苯甲醇∶三丁酸甘油酯(5∶95)，和溶于25mM酒石酸中的聚山梨醇酯80混和，以制成肌内(IM)注射溶液时，阿立哌唑对肌肉部位产生不可接受的(中度至重度的)组织刺激。
环糊精的已知用途是增加药物的溶解度。这是通过与疏水分子形成包合复合物来发挥作用的。遗憾地是，有些药物的环糊精包合物或者不可能制备，或者没有生产明显优点，如J.Szejtli在1991年八月的《在药物制剂中的环糊精》第2部分，药学技术，第24-38页中所披露的。
Stella等人的美国专利第5,134,127号和第5,376,645号披露了磺基烷基醚环糊精衍生物，及其作为口服、经鼻或包括静脉注射和肌内注射的非胃肠道给药的水不溶性药物的增溶剂的用途。Stella等人披露了一种水不溶性药物和磺基烷基醚环糊精衍生物的包合复合物及包含它们的药物组合物。所披露的磺基烷基醚环糊精衍生物的实例包括β-环糊精的单磺基丁基醚和β-环糊精的单磺基丙基醚。水不溶性药物的实例从第7栏第25行开始，其中包括苯并二氮、氯丙嗪、安定、甲苯比妥、甲基巴比妥、硝基安定和镇静安眠剂。
Kim等人的美国专利第6,232,304号披露了包合于环糊精如β-环糊精磺基丁基醚(SBECD)和羟丙基-β-环糊精(HPBCD)中的芳杂环盐如齐普拉西酮的酒石酸盐的包合复合物，及所述包合复合物在口服和非胃肠道制剂中的用途。
公开日为1997年11月25日的日本专利申请09301867 A2披露了包含阿立哌唑的片剂形式的抗抑郁组合物。
公开日为2001年10月17日的EP1145711A1(基于申请日为2000年4月12日的美国系列申请第2000-547948)披露了包含阿立哌唑的速溶口服药物制剂。
Uekama等人的美国专利第5,904,929号披露了包含一种药物和作为增溶剂的过乙酰化环糊精的经粘膜和透皮药物组合物。药物实例包括抗抑郁剂，如阿密曲替林盐酸盐、阿莫沙平、布替林盐酸盐、氯米帕明盐酸盐、地昔帕明盐酸盐、度硫平盐酸盐、多虑平盐酸盐、氟西汀、吉吡隆、丙咪嗪、碳酸锂、米安色林盐酸盐、米那普仑、去甲阿米替林盐酸盐和帕罗西汀盐酸盐；抗毒蕈碱剂如阿托品硫酸盐和东莨菪碱；镇静剂，如阿普唑仑、丁螺环酮盐酸盐、甲氨二氮盐酸盐、氯丙嗪、氯氮平、安定、氟哌噻吨盐酸盐、羟哌氟丙嗪、氟胺安定、劳拉西泮、马扎哌汀、奥氮平、去甲羟基安定、匹莫齐特、匹泮哌隆、吡拉西坦、普马嗪、利培酮、塞福太、思瑞康、舒必利、羟基安定、氨砜噻吨、三唑仑、三氟哌啶醇和齐普拉西酮；抗偏头痛剂，如阿尼地坦和舒马普坦；β-受体阻滞剂，如阿替洛尔、卡维地洛、美托洛尔、奈必洛尔和心得安；抗帕金森氏病药，如溴隐定甲磺酸盐、左旋多巴和司来吉兰盐酸盐；阿片类止痛剂，如丁丙诺啡盐酸盐、可待因、右吗酰胺和二氢可待因；拟副交感神经药物，如加兰他敏、新斯的明、毒扁豆碱、他克林、多奈哌齐、ENA 713(exelon)和呫诺美林；和血管扩张药，如氨氯地平、丁咯地尔、戊基亚硝酸盐、地尔硫、潘生丁、甘油三硝酸酯、二硝酸异山梨糖醇、利多氟嗪、吗多明、尼卡地平、硝苯地平、己酮可可碱和季戊四醇四硝酸酯。
发明概述本发明提供一种包合在取代的β-环糊精中的阿立哌唑包合复合物。已发现，阿立哌唑包合复合物的水溶性显著优于未复合的阿立哌唑。
令人惊奇和意想不到地发现，当阿立哌唑用取代的β-环糊精，如磺基丁基醚-β-环糊精包合时，可以制成将阿立哌唑输送至肌肉部位的注射剂，其与含未包合的阿立哌唑的注射剂相比，意想不到地减少了刺激。
此外，本发明提供一种由阿立哌唑和取代的β-环糊精包合复合物，和药学上可接受的载体组成的药物制剂。
在优选实施方式中，本发明的药物制剂是一种含水的非胃肠道制剂或注射剂。然而，本发明的药物制剂可以是其它给药形式，如冻干注射剂、口服制剂(如片剂、胶囊、酏剂等)、透皮或经粘膜形式或吸入形式。
进一步地，本发明提供一种阿立哌唑注射给药，而在注射部位没有产生不可接受的刺激的方法，其中给需要治疗的病人注射上述注射剂，优选肌内注射。
更进一步，本发明提供一种治疗精神分裂症的方法，包括将上述制剂，优选注射形式，给予需要治疗的病人的步骤，无论在肌肉部位或其它部位都不产生不适当的刺激。
发明详述阿立哌唑难溶于水因此很难制成含水注射剂。按照本发明，发现用取代的β-环糊精包合阿立哌唑，可以充分提高阿立哌唑的水溶性以制备含水注射剂。实际上，环糊精抑制阿立哌唑在注射部位的沉淀。包含阿立哌唑和取代的β-环糊精包合物的含水注射剂优选肌内注射给药，但在肌肉部位不产生不可接受的刺激。这的确令人惊讶和意想不到，因为，如上所述，已发现由于此制剂的不可接受的刺激，一些可与水混溶的共溶剂系统和不可与水混溶的共溶剂系统不能作为阿立哌唑注射制剂的载体。另一方面，本发明的含水注射剂输送阿立哌唑却不在注射部位产生不可接受的刺激。
如下文所述，含水注射剂形式的阿立哌唑制剂包括酸性缓冲剂和用于将pH调节至所需水平的碱。
适用的取代的β-环糊精指磺基丁基醚β-环糊精(SBECD)和羟丙基-β-环糊精(HPBCD)，优选SBECD。
术语在注射部位或肌肉部位的“不适当的刺激”或“不可接受的刺激”指病人不可接受的中度和重度刺激和由此所涵盖的对病人依从性产生的不利影响。
术语注射部位或肌肉部位的“减少刺激”指通常减小至病人可接受并且不会对病人依从性产生不利影响的轻度刺激。
阿立哌唑与取代的β-环糊精形成包合复合物，该包合复合物溶解于水形成注射剂。
然而，阿立哌唑和取代β-环糊精的物理混合物也在本发明的范围内。
也可以将包合复合物和物理混合物压制成片剂或填充入胶囊。
本发明的阿立哌唑制剂可以由阿立哌唑和取代的β-环糊精的干燥的物理混合物或其干燥的包合复合物制成，加水会重新形成含水注射剂。或者，可以冻干，稍后加水重新形成含水注射剂。因此，按照本发明的包合复合物，可以预先形成，在原位形成或在体内(在胃肠道或口腔)形成。上述情况都是本发明所预期的。
本发明的含水注射剂形式的阿立哌唑制剂包括用于将含水注射剂的pH调节在约3.5至约5的酸性缓冲剂。适用的酸性缓冲剂的实例包括酸，如盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸等，和有机酸，如草酸、马来酸、富马酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、醋酸、甲烷磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、乙烷磺酸等。也可以使用上述酸的酸式盐。优选的酸为酒石酸、柠檬酸和盐酸。最优选酒石酸。
本发明注射剂的pH为约3.5至约5，优选约4至约4.6，最优选约4.3。制备注射剂时，如果需要，可用碱如碱金属氢氧化物，如NaOH、KOH或LiOH，优选NaOH，或碱土金属氢氧化物，如Mg(OH)2或Ca(OH)2调节pH。
制备本发明的含水注射剂时，所用的取代的β-环糊精与阿立哌唑的重量比为约5∶1至400∶1，优选约10∶1至约100∶1。各种类型的环糊精需要使用不同的比例，以抑制或阻止阿立哌唑在注射部位的沉淀。在本发明含水注射剂的优选实施方案中，取代的β-环糊精是SBECD，其与阿立哌唑的重量比为约5∶1至约400∶1，优选约20∶1至约40∶1。环糊精的量可多于包合阿立哌唑所需的量，因为多余的环糊精有助于阿立哌唑的溶解。
以注射剂的总重量计，含水注射剂中阿立哌唑的用量为约0.1至约2.5％重量，优选约0.2至约1.5％重量。
在优选实施方案中，含水注射剂中的阿立哌唑为制剂的约1至约20mg/mL，优选约1.5至约8mg/mL。
在更优选的实施方案中，本发明的制剂提供2mg/mL，5mg/mL和7.5mg/mL的阿立哌唑。填充体积优选为0.5mL和2mL。
优选的注射剂如下(1)阿立哌唑-用量为溶液的约1.5至约8mg/mL。
(2)SBECD-用量为溶液的约100至约200mg/mL。
(3)酸性缓冲剂(优选酒石酸)-用量为溶液的约7至约9mg/mL，以调节pH到约3.5至约5。
(4)用于调节pH的碱，优选碱金属氢氧化物，优选NaOH-调节pH约4至4.6(5)水加至1mL。
本发明的阿立哌唑注射剂制备如下将酒石酸或其它酸性缓冲剂溶于注射用水。将取代的β-环糊精(优选SBECD)溶于酸性缓冲剂-水溶液。然后将阿立哌唑溶于溶液中。加碱，如氢氧化钠或其它碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，将溶液的pH调节到约3.5至约5，优选约4.3。再加水以得到所需批量体积。
将最后的溶液无菌过滤，如通过0.22μ滤膜，并灌装入小瓶。将小瓶加塞并密封，最后灭菌。
当在水中，以环糊精的浓度为5％w/v测量包合物提供的阿立哌唑的量时，本发明含水注射剂提供至少2mg阿立哌唑/mL，优选至少5mg阿立哌唑/mL的阿立哌唑的量。
本发明的阿立哌唑制剂用于治疗病人的精神分裂症。本发明注射剂的优选剂量为包含7.5mg阿立哌唑/mL的2mL注射剂，或每日三次以二个小时间隔给予15mg剂量。虽然皮下和静脉注射同样有效，但优选肌内注射给予注射剂。
下列实施例体现本发明的优选实施方式。
实施例透明的无色的，肉眼检验基本无微粒的阿立哌唑注射液(2mg阿立哌唑/mL，4mg/每小瓶)制备如下。
将适量美国药典中规定的注射用水注入不锈钢定量器。
在不断搅拌下，将78g美国药典中规定的酒石酸颗粒和1500g磺基丁基醚β-环糊精(SBECD)加入定量容器并溶于水。
将20g阿立哌唑加入定量容器，持续搅拌至阿立哌唑溶解。
将1N氢氧化钠加入上述溶液，调节pH至约4.3。
在上述溶液再加入美国药典中规定的注射用水，搅拌下，调节最后的批量至10L。
上述溶液经0.22μM滤膜无菌过滤，滤入已灭菌的容器，4mg上述溶液无菌灌装入已灭菌的小瓶内，然后用已灭菌的塞子塞住以封闭小瓶。
权利要求
1.一种包合在取代的β-环糊精中的阿立哌唑包合复合物。
2.如权利要求1所述的包合复合物，其中的β-环糊精是磺基丁基醚β-环糊精(SBECD)或羟丙基β-环糊精(HPBCD)。
3.如权利要求2所述的包合复合物，其中的环糊精是SBECD。
4.一种包括阿立哌唑和取代的β-环糊精的药物制剂。
5.如权利要求4所述的制剂，其中所述制剂以注射剂的形式存在。
6.如权利要求4所述的制剂，其中的取代的β-环糊精是磺基丁基醚β-环糊精(SBECD)或羟丙基-β-环糊精(HPBCD)。
7.如权利要求4所述的制剂，其中包含pH为约3.5至约5的含水注射剂。
8.如权利要求7所述的制剂，其中所述制剂包含酸性缓冲剂。
9.如权利要求8所述的制剂，其中的酸性缓冲剂为酒石酸或其盐、柠檬酸或其盐、盐酸或其盐、醋酸或其盐、马来酸或其盐、苹果酸或其盐、硫酸或其盐、甲苯磺酸或其盐、苯磺酸或其盐、萘磺酸或其盐，或乙烷磺酸或其盐。
10.如权利要求9所述的制剂，其中所述制剂还包含用于将含水制剂的pH调节到约3.5至约5的碱。
11.如权利要求8所述的制剂，其中的取代的β-环糊精与阿立哌唑的重量比为约10∶1至约100∶1。
12.如权利要求8所述的制剂，其中的所用的酸性缓冲液与阿立哌唑的重量比为约2∶1至约10∶1。
13.如权利要求5所述的制剂，其中的阿立哌唑的量为能提供约1至10mg阿立哌唑/mL剂量的量。
14.如权利要求5所述的制剂，其中的取代的β-环糊精是SBECD，且与阿立哌唑的重量比为约20∶1至约40∶1。
15.如权利要求5所述的制剂，其中的阿立哌唑和取代的β-环糊精以包合复合物的形式存在。
16.如权利要求5所述的制剂，其中的制剂在注射部位产生最小的刺激。
17.一种包括阿立哌唑、SBECD、酒石酸、氢氧化钠和水的含水注射剂，所述制剂的pH为约4至约4.6。
18.如权利要求17所述的制剂，其中所含阿立哌唑的量为制剂的约1.5至约8mg/mL，SBECD的量为约100至约200mg/mL；酒石酸的量为约7至约9mg/mL，氢氧化钠适量，调节PH约4至约4.6；和适量水加至1mL。
19.如权利要求18所述的制剂，其中的阿立哌唑和SBECD形成一种包合复合物。
20.如权利要求17所述的制剂，其被设计成用于肌内注射给药，但不产生不可接受的刺激。
21.如权利要求15所述的制剂，其中当在水中，以5％w/v浓度的取代的β-环糊精测量所述复合物提供的阿立哌唑的量时，复合物提供至少2mg阿立哌唑/mL的阿立哌唑的量。
22.一种将阿立哌唑注射剂给予需要治疗的病人，但在注射部位不产生不可接受的刺激的方法，其中包括将如权利要求17所述的制剂给予需要治疗的病人。
23.如权利要求22所述的方法，其中的制剂是肌内注射给药。
24.一种治疗精神分裂症的方法，包括将如权利要求5所述的制剂给予需要治疗的病人，在给药部位不产生不适当的刺激。
全文摘要
本发明提供一种阿立哌唑制剂，包括以包合在β－环糊精，优选磺基丁基醚β－环糊精(SBECD)中的包合复合物形式存在的安定剂——阿立哌唑，其注射剂在肌内注射部位产生通常可逆的最小至轻度刺激。还提供一种减小或降低阿立哌唑对肌内注射部位产生刺激的方法，和一种用上述制剂治疗精神分裂症的方法。
文档编号A61K47/12GK1674882SQ03819553
公开日2005年9月28日 申请日期2003年8月14日 优先权日2002年8月20日
发明者M·内鲁尔卡, V·纳林雷卡, M·多米尼克 申请人:布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司