专利名称：治疗脱髓鞘疾病的鞘氨醇－1－磷酸受体激动剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含至少一种S1P受体激动剂的药物组合和它们在治疗脱髓鞘疾病、例如多发性硬化和与之相关的疾病中的用途。
多发性硬化是免疫介导的中枢神经系统白质的疾病，其中慢性炎性脱髓鞘作用导致运动和感觉功能的进行性衰退和永久失能。临床疾病的表现通常始于成年早期，女性与男性的比例为2∶1。多发性硬化的治疗仅仅部分有效，并且在多数情况下，虽然进行抗炎和免疫抑制治疗，也仅仅是延缓疾病的进展。临床医生通常将患者分为四类疾病模式·复发-缓解型(RR-MS)不连续的运动、感觉、小脑或视觉发作，其发作1-2周并且在有或没有治疗时通常1-2个月内消退。一些患者随着每次发病逐渐丧失能力，然而在复发之间保持临床上稳定。约85％患者最初经历RR形式的MS，但是10年内约半数将发生继发性进行性形式。
·继发-进行型(SP-MS)最初为RR，之后能力丧失逐渐增加，有或没有复发。主要的不可逆失能通常在SP期间出现。
·原发-进行型(PP-MS)从发病开始的进行性疾病过程，无任何复发或缓解，影响约15％的MS患者。
·进行-复发型(PR-MS)从发病开始的进行性疾病，具有明显的急性复发；复发间期的特征是持续进展。
因此，需要有效治疗脱髓鞘疾病、例如多发性硬化或吉-巴综合征的药物，该治疗包括例如减轻、缓和、稳定或减缓影响机体的症状或者疾病。
现已发现包含例如以下所定义的至少一种S1P受体激动剂和活性助剂(co-agent)的组合对脱髓鞘疾病、例如多发性硬化和与之相关的疾病具有有益效果。
根据本发明的具体发现，提供了1.药物组合，包含
a)S1P受体激动剂，和b)表现出对至少一种脱髓鞘疾病症状、例如多发性硬化症状或吉-巴综合征症状具有临床活性的至少一种活性助剂。
2.1治疗脱髓鞘疾病、例如多发性硬化或与之相关的疾病或吉-巴综合征的方法，该方法包括共同施用、例如并行或相继施用治疗有效量的S1P受体激动剂、例如下文所定义的式I至VII的化合物以及至少一种例如下文所述的活性助剂。
2.2缓和或延缓脱髓鞘疾病、例如多发性硬化或吉-巴综合征的症状进展的方法，该方法包括共同施用、例如并行或相继施用治疗有效量的S1P受体激动剂、例如下文所定义的式I至VII的化合物以及至少一种例如下文所述的活性助剂。
多发性硬化的早期症状是视神经炎。因此，本发明还提供了2.3治疗需要该治疗的对象中的视神经炎、缓和或延缓其进展的方法，该方法包括向所述对象施用治疗有效量的S1P受体激动剂、例如下文所定义的式I至VII的化合物、例如化合物A或B或其可药用盐。
3.用于任何方法2.1至2.3的如此处公开的药物组合。
4.1用于治疗视神经炎、缓和或延缓其进展的药物组合物，其包含S1P受体激动剂、例如下文所定义的式I至VII的化合物、例如化合物A或B以及一种或多种可药用稀释剂或载体。
4.2用于治疗视神经炎、缓和或延缓其进展的如下文所定义的式I至VII化合物、例如化合物A或B。
4.3 S1P受体激动剂、例如下文所定义的式I至VII的化合物、例如化合物A或B，用于制备用于治疗视神经炎、缓和或延缓其进展的药物。
5.1 S1P受体激动剂、例如下文所定义的式I至VII的化合物、例如化合物A或B在制备用于治疗视神经炎、缓和或延缓其进展的药物中的用途。
5.2a)鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体激动剂和b)表现出对脱髓鞘疾病的至少一种症状具有临床活性的至少一种活性助剂在制备用于治疗脱髓鞘疾病、缓和或延缓其症状进展的药物组合中的用途、例如用于制备在该方法中用于分别、同时或相继使用的药物组合。
5.3分别、同时或相继用于医学、例如用于2.1至2.3所公开的方法中的如此处公开的药物组合物。
如此处所用的术语“药物组合”指混合或联合一种以上的活性成分所得到的并包括这些活性成分的固定和非固定组合的产品。
如此处所用的术语“固定组合”指活性成分、例如S1P受体激动剂和活性助剂以单个实体或者剂型的形式同时被施用于患者。例如，固定组合可以是含有两种活性成分的胶囊。
如此处所用的术语“非固定组合”指活性成分、例如S1P受体激动剂和活性助剂作为分别的实体、同时、并行或无具体时间限制地相继施用于患者，其中该施用优选同时提供两种化合物在体内的治疗有效水平。例如，非固定组合可以是两种胶囊，每种含有一种活性成分，其目的是使患者获得两种活性成分同时在体内的治疗。
S1P受体激动剂是一种免疫调节化合物，其通过使淋巴细胞自循环重新分布、优选可逆分布到次级淋巴组织中而引起淋巴细胞减少，不会引起全身性免疫抑制。原初细胞被隔绝；来自血液的CD4和CD8 T细胞和B细胞被刺激迁移进入淋巴结(LN)和淋巴集结(PP)中，从而例如使细胞向移植器官的浸润得以抑制。
适宜的S1P受体激动剂的实例为例如-如EP627406A1中公开的化合物，例如式I化合物或其可药用盐， 其中R1是直链或支链(C12-22)碳链，-其可在链中具有选自如下的键或杂原子双键、三键、O、S、NR6，其中R6是H、烷基、芳烷基、酰基或烷氧羰基，以及羰基，和/或-其可具有作为取代基的烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳烷氧基、酰基、烷基氨基、烷硫基、酰基氨基、烷氧羰基、烷氧羰基氨基、酰氧基、烷基氨甲酰基、硝基、卤素、氨基、羟基亚氨基、羟基或羧基；或R1是-苯基烷基，其中烷基是直链或支链(C6-20)碳链；或-苯基烷基，其中烷基是直链或支链(C1-30)碳链，其中所述苯基烷基被以下取代-任选被卤素取代的直链或支链(C6-20)碳链，-任选被卤素取代的直链或支链(C6-20)烷氧基链，-直链或支链(C6-20)链烯氧基，-苯基烷氧基、卤代苯基烷氧基、苯基烷氧基烷基、苯氧基烷氧基或苯氧基烷基，-被C6-20烷基取代的环烷基烷基，-被C6-20烷基取代的杂芳基烷基，-杂环C6-20烷基，或-被C2-20烷基取代的杂环烷基，并且其中烷基部分可以-在碳链中具有选自以下的键或杂原子双键、三键、O、S、亚磺酰基、磺酰基、或NR6，其中R6如上定义，和-具有作为取代基的烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳烷基氧基、酰基、烷基氨基、烷硫基、酰基氨基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、酰氧基、烷基氨甲酰基、硝基、卤素、氨基、羟基或羧基，和每个R2、R3、R4和R5独立地为H、C1-4烷基或酰基；-如EP 1002792A1中公开的化合物，例如式II化合物或其可药用盐， 其中m为1至9且每个R’2、R’3、R’4和R’5独立地为H、烷基或酰基；
-如EP0778263 A1中公开的化合物，例如式III化合物或其可药用盐， 其中W为H；C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；未取代或被OH取代的苯基；R”4O(CH2)n；或被1至3个选自卤素、C3-8环烷基、苯基和被OH取代的苯基的取代基取代的C1-6烷基；X为H或者碳原子数为p的未取代或取代的直链烷基或碳原子数为(p-1)的未取代或取代的直链烷氧基，例如被1至3个选自以下的取代基取代C1-6烷基、OH、C1-6烷氧基、酰氧基、氨基、C1-6烷基氨基、酰基氨基、氧代、卤代C1-6烷基、卤素、未取代的苯基和被1至3个选自以下的取代基取代的苯基C1-6烷基、OH、C1-6烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、C1-6烷基氨基、酰基氨基、卤代C1-6烷基和卤素；Y为H、C1-6烷基、OH、C1-6烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、C1-6烷基氨基、酰基氨基、卤代C1-6烷基或卤素，Z2为单键或者碳原子数为q的直链亚烷基，每个p和q独立地为1至20的整数，条件是6≤P+q≤23，m’为1、2或3，n为2或3；每个R”1、R”2、R”3和R”4独立地为H、C1-4烷基或酰基；-如WO02/18395中公开的化合物，例如式IVa或IVb化合物或其可药用盐或水合物，
其中Xa为O、S、NR1s或基团-(CH2)na-，该基团未被取代或被1至4个卤素取代；na为1或2，R1s为H或(C1-4)烷基，该烷基未被取代或被卤素取代；R1a为H、OH、(C1-4)烷基或O(C1-4)烷基，其中烷基未被取代或被1至3个卤素取代；R1b为H、OH、(C1-4)烷基，其中烷基未被取代或被卤素取代；每个R2a独立地选自H或(C1-4)烷基，该烷基未被取代或被卤素取代；R3a为H、OH、卤素或O(C1-4)烷基，其中烷基未被取代或被卤素取代；R3b为H、OH、卤素、其中烷基未被取代或被羟基取代的(C1-4)烷基或其中烷基未被取代或被卤素取代的O(C1-4)烷基；Ya为-CH2-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C(＝NOH)-、O或S；R4a为(C4-14)烷基或(C4-14)链烯基；-如WO 02/076995中公开的化合物，例如以下式V化合物或式VI化合物或其可药用盐， 其中
mc为1、2或3；Xc为O或直接的键；R1c为H；任选被OH、酰基、卤素、C3-10环烷基、苯基或羟基-亚苯基取代的C1-6烷基；C2-6链烯基；C2-6炔基；或任选被OH取代的苯基；R2c为 其中R5c为H或任选被1、2或3个卤素原子取代的C1-4烷基，R6c为H或任选被卤素取代的C1-4烷基；每个R3c和R4c独立地为H、任选被卤素或酰基取代的C1-4烷基，且Rc为C13-20烷基，其可任选在链中具有氧原子且其可任选被硝基、卤素、氨基、羟基或羧基取代；或者式(a)的残基 其中R7c为H、C1-4烷基或C1-4烷氧基，R8c为取代的C1-20烷酰基、其中C1-14烷基任选被卤素或OH取代的苯基C1-14烷基，环烷基C1-14烷氧基或苯基C1-14烷氧基，其中环烷基或苯基环任选被卤素、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基取代，苯基C1-14烷氧基-C1-14烷基、苯氧基C1-14烷氧基或苯氧基C1-14烷基；Rc还是式(a)的残基，其中R8c为C1-14烷氧基，此时R1c为C1-4烷基，C2-6链烯基或C2-6炔基， 其中nx为2、3或4；R1x为H；任选被OH、酰基、卤素、环烷基、苯基或羟基-亚苯基取代的C1-6烷基；C2-6链烯基；C2-6炔基；或任选被OH取代的苯基；R2x为H、C1-4烷基或酰基；每个R3x和R4x独立地为H、任选被卤素或酰基取代的C1-4烷基，R5x为H、C1-4烷基或C1-4烷氧基，且R6x为被环烷基取代的C1-20烷酰基；环烷基C1-14烷氧基，其中环烷基环任选被卤素、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基取代；苯基C1-14烷氧基，其中苯基环任选被卤素、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基取代，R6x还是C4-14烷氧基，此时R1x为被OH取代的C2-4烷基，或戊氧基或己氧基，此时R1x为C1-4烷基，条件是当R5x为H或R1x为甲基时，R6x不是苯基-丁烯氧基，-WO 02/06268A1中公开的化合物，例如式VII化合物或其药理学可接受的盐或酯， 其中每个R1d和R2d独立地为H或氨基-保护基；R3d为氢或羟基-保护基；R4d为低级烷基；nd为1至6的整数；Xd为乙烯基、亚乙烯基、亚乙炔基、具有式-D-CH2-的基团(其中D为羰基、-CH(OH)-、O、S或N)、芳基或被至多三个选自下文所定义的a组取代基取代的芳基；Yd为单键、C1-10亚烷基、被至多3个选自a组和b组的取代基取代的C1-10亚烷基、在碳链中间或末端具有O或S的C1-10亚烷基，或在被至多3个选自a组和b组的取代基取代的碳链的中间或末端具有O或S的C1-10亚烷基；R5d为氢、环烷基、芳基、杂环基、被至多3个选自a组和b组的取代基取代的环烷基、被至多3个选自a组和b组的取代基取代的芳基，或被至多3个选自a组和b组的取代基取代的杂环；且每个R6d和R7d独立地为H或选自a组的取代基；<a组>为卤素、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、羧基、低级烷氧羰基、羟基、低级脂族酰基、氨基、单-低级烷基氨基、二-低级烷基氨基、低级脂族酰基氨基、氰基或硝基；<b组>为环烷基、芳基、杂环，每个任选被至多3个选自a组的取代基取代；条件是当R5d为氢时，Yd为单键或直链C1-10亚烷基；-如JP-14316985(JP2002316985)中公开的化合物，例如式VIII化合物或其可药用盐或酯， 其中R1e、R2e、R3e、R4e、RSe、R6e、R7e、ne、Xe和Ye如JP-14316985中公开；-如WO 03/29184和WO 03/29205中公开的化合物，例如式IX化合物， 其中Xf为O或S，R1f、R2f、R3f和nf如WO 03/29184和03/29205中所公开，例如2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯氧基)-2-氯苯基]丙基-1，3-丙烷-二醇或2-氨基-2-[4-(苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙基-1，3-丙烷-二醇。
在给出引用专利申请的每种情况下，涉及化合物的主题在此处被并入本申请作为参考。
酰基可以是残基Ry-CO-，其中Ry为C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基或苯基-C1-4烷基。除非特别说明，烷基、烷氧基、链烯基或炔基可以是直链或支链的。
当式I化合物中作为R1的碳链被取代时，其优选被卤素、硝基、氨基、羟基或羧基取代。当碳链被任选取代的亚苯基中断时，碳链优选未被取代。当亚苯基部分被取代时，其优选被卤素、硝基、氨基、甲氧基、羟基或羧基取代。
优选的式I化合物中，R1为任选被硝基、卤素、氨基、羟基或羧基取代的C13-20烷基，更优选地，其中R1为被任选被卤素取代的C6-14-烷基链取代的并且烷基部分为任选被羟基取代的C1-6烷基的苯基烷基。更优选地，R1为在苯基上被直链或支链、优选直链C6-14烷基链取代的苯基-C1-6烷基。C6-14烷基链可以在邻位、间位或对位、优选在对位。
每个R2至R5优选为H。
优选的式I化合物为2-氨基-2-十四烷基-1，3-丙烷二醇。尤其优选的式I的S1P受体激动剂是FTY720，即游离形式或可药用盐形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇(下文称作化合物A)、例如盐酸盐，如以下所示 优选的式II化合物是其中每个R’2至R’5为H且m为4的化合物，即游离形式或可药用盐形式的2-氨基-2-{2-[4-(1-氧代-5-苯基戊基)苯基]乙基}丙烷-1，3-二醇(下文称作化合物B)、例如盐酸盐。
优选的式III化合物为其中W为CH3，每个R”1至R”3为H，Z2为亚乙基，X为庚氧基且Y为H的化合物，即游离形式或可药用盐形式的2-氨基-4-(4-庚氧基苯基)-2-甲基-丁醇(下文称作化合物C)、例如盐酸盐。尤其优选R-对映体。
优选的式IVa化合物为FTY720-磷酸(R2a为H，R3a为OH，Xa为O，R1a和R1b为OH)。优选的式IVb化合物为化合物C-磷酸(R2a为H，R3b为OH，Xa为O，R1a和R1b为OH，Ya为O，R4a为庚基)。优选的式V化合物为化合物B-磷酸。
优选的式V化合物为磷酸单-[(R)-2-氨基-2-甲基-4-(4-戊氧基-苯基)-丁基]酯。
优选的式VIII化合物为(2R)-2-氨基-4-[3-(4-环己基氧基丁基)苯并[b]噻吩-6-基]-2-甲基丁-1-醇。
当式I至IX化合物在分子中具有一个或多个不对称中心时，本发明应被理解为包括各种旋光异构体，并包括外消旋物、非对映异构体及其混合物。式III或IVb化合物，当携带氨基的碳原子不对称时，在该碳原子上优选为R-构型。
式I至IX化合物的可药用盐的实例包括与无机酸形成的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐和硫酸盐，与有机酸形成的盐，如乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐和苯磺酸盐，或者适宜时为与金属如钠、钾、钙和铝形成的盐，与胺如三乙胺形成的盐和与二碱氨基酸如赖氨酸形成的盐。本发明方法的化合物和盐包括水合物和溶剂合物形式。
活性助剂b)可选自以下化合物i)干扰素，例如PEG化或非PEG化α-干扰素，或者β-干扰素或τ干扰素，例如通过皮下、肌内或经口途径施用，优选β-干扰素；ii)改变的肽配体如格拉太咪尔，例如呈乙酸盐形式；iii)任选具有抗增殖/抗肿瘤活性的免疫抑制剂，例如米托蒽醌、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺或类固醇，例如甲基氢化泼尼松、泼尼松或地塞米松或类固醇-分泌剂，例如ACTH；iv)腺苷脱氨酶抑制剂，例如克拉屈滨；v)IV免疫球蛋白G(例如Neurology，1998年5月50(5)1273-81中所公开)；vi)各种T细胞表面标记物的单克隆抗体，例如natalizumab(ANTEGREN)或alemtuzumab；vii)TH2促进性细胞因子，例如IL-4、IL-10，或者抑制TH1促进性细胞因子表达的化合物，例如磷酸二酯酶抑制剂，例如己酮可可碱；viii)镇痉剂，包括巴氯芬、地西泮、吡拉西坦、硝苯呋海因、拉莫三嗪、rifluzole、替扎尼定、可乐定、β阻滞剂、赛庚啶、邻甲苯海拉明或大麻素；ix)AMPA谷氨酸受体拮抗剂，例如2，3-二羟基-6-硝基-7-氨磺酰基苯并(f)喹喔啉、[1，2，3，4，-四氢-7-吗啉-基-2，3-二氧代-6-(三氟甲基)喹喔啉-1-基]甲基膦酸酯、1-(4-氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基-二氧基-5H-2，3-苯并二氮杂，或(-)1-(4-氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基-二氧基-4，5-二氢-3-甲基氨甲酰基-2，3-苯并二氮杂；x)VCAM-1表达抑制剂或其配体拮抗剂，例如α4β1整联蛋白VLA-4和/或α-4-β-7整联蛋白的拮抗剂，例如natalizumab(ANTEGREN)；xi)抗巨噬细胞迁移抑制因子(抗-MIF)；xii)组织蛋白酶S抑制剂；xiii)mTor抑制剂。
组织蛋白酶S抑制剂包括例如a)如WO 03/20721中公开的化合物，例如式I化合物 其中R为H、-R2、-OR2或NR1R2，其中R1为H、低级烷基或C3至C10环烷基，且R2为低级烷基或C3至C10环烷基，其中每个R1和R2独立地任选被卤代、羟基、低级烷氧基、CN、NO2或任选单-或二-低级烷基取代的氨基取代；X为＝N-或＝C(Z)-，其中Z为H、-C(O)-NR3R4、-NH-C(O)-R3、-CH2-NH-C(O)-R3、-C(O)-R3、-S(O)-R3、-S(O)2-R3、-CH2-C(O)-R3、-CH2-NR3R4、-R4、-C≡C-CH2-R5、N-杂环基、N-杂环基-羰基，或-C(P)＝C(Q)-R4，其中每个P和Q独立地为H、低级烷基或芳基，R3为芳基、芳基-低级烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基-低级烷基、杂环基或杂环基-低级烷基，R4为H、芳基、芳基-低级烷基、芳基-低级链烯基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基-低级烷基、杂环基或杂环基-低级烷基，或其中R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成N-杂环基，其中N-杂环基表示饱和、部分不饱和或芳族含氮杂环部分，其通过其氮原子连接，具有3至8个环原子，任选还含有1、2或3个选自N、NR6、O、S、S(O)或S(O)2的杂原子，其中R6为H或任选取代的(低级烷基、羧基、酰基(包括低级烷基酰基，例如甲酰基、乙酰基或丙酰基，或者芳基酰基，例如苯甲酰基)、酰胺基、芳基、S(O)或S(O)2)，并且其中N-杂环基任选被稠合在二环结构中，例如与苯或吡啶环稠合，并且其中N-杂环基任选与3至8元环烷基或杂环基环连接为螺结构，其中杂环基环具有3至10个环成员并且含有1至3个选自N、NR6、O、S、S(O)或S(O)2的杂原子，其中R6如上定义，并且其中杂环基表示具有3至10个环成员并且含有1至3个选自N、NR6、O、S、S(O)或S(O)2的杂原子的环，其中R6如上定义，且其中每个R3和R4独立地任选被选自以下的一个或多个基团、例如1-3个基团取代卤代、羟基、氧代、低级烷氧基、CN或NO2，或者任选取代的(任选单-或二-低级烷基取代的氨基、芳基、芳基-低级烷基、N-杂环基或N-杂环基-低级烷基(其中任选取代包括1至3个选自卤代、羟基、低级烷氧基、CN、NO2或任选单-或二-低级烷基取代的氨基的取代基))，且其中R5为芳基、芳基-低级烷基、芳氧基、芳酰基或如上定义的N-杂环基，且其中R5任选被R7取代，R7代表1至5个选自以下的取代基卤代、羟基、CN、NO2或氧代，或任选取代的(低级烷氧基、低级烷基、芳基、芳氧基、芳酰基、低级烷基磺酰基、芳基磺酰基、任选单-或二-低级烷基取代的氨基，或N-杂环基，或N-杂环基-低级烷基(其中N-杂环基如上定义)，且其中R7任选被1至3个选自以下的取代基取代卤代、羟基、任选单-或二-低级烷基取代的氨基、低级烷基羰基、低级-烷氧基或低级-烷基酰胺基；R13为低级烷基、C3至C10环烷基或C3-C10环烷基-低级烷基，它们都独立地任选被卤代、羟基、CN、NO2或任选地单-或二-低级烷基-取代的氨基取代；且R14为H或任选取代的(芳基、芳基-W-、芳基-低级芳基-W-、C3至C10环烷基、C3至C10环烷基-W-、N-杂环基或N-杂环基-W-(其中N-杂环基如上定义)、邻苯二甲酰亚胺、乙内酰脲、噁唑烷酮或2，6-二氧代-哌嗪)，其中-W-为-O-、-C(O)-、-NH(R6)-、-NH(R6)-C(O)-、-NH(R6)-C(O)-O-(其中R6如上定义)、-S(O)-、-S(O)2-或-S-，其中R14任选被R18取代，R18代表1至10个选自以下的取代基卤代、羟基、CN、NO2、氧代、酰胺基、羰基、磺酰胺基、低级烷基二氧基亚甲基，或任选取代的(低级烷氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基羰基、任选单-或二-低级烷基取代的氨基、芳基、芳基-低级烷基、芳基-低级链烯基、芳氧基、芳酰基、低级烷基磺酰基、芳基磺酰基、N-杂环基、N-杂环基-低级烷基(其中N-杂环基如上定义)、杂环基，或者包含芳基的R14的芳基与含有杂原子的环稠合，且其中R18任选被R19取代，R19代表1至4个选自以下的取代基卤代、羟基、CN、NO2或氧代，或任选取代的(低级烷氧基、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、C3-C10环烷基、低级-烷氧基羰基、卤代-低级烷基、任选单-或二-低级烷基取代的氨基、芳基、芳氧基、芳酰基(例如苯甲酰基)、酰基(例如低级烷基羰基)、低级烷基磺酰基、芳基磺酰基或N-杂环基，或N-杂环基-低级烷基(其中N-杂环基如上定义))，其中R19任选被1至4个选自以下的取代基取代卤代、羟基、CN、NO2、氧代、任选单-或二-低级烷基取代的氨基、低级烷基或低级烷氧基；b)WO 00/69855中公开的化合物，例如N2-(3-呋喃基羰基)-L-正亮氨酸-2(S)-甲基-4-氧代四氢呋喃-3(R)-基酰胺；c)WO 01/19796、WO 01/19808、WO 02/51983、WO 03/24923、WO03/24924、WO 03/41649或WO 03/42197中公开的化合物，例如N-(2-(1-氰基环丙基氨基)-1(R)-(2-苄基磺酰基甲基)-2-氧代乙基)吗啉-4-甲酰胺、N-(2-(氰基甲基氨基)-1-(2-(二氟甲氧基)苄基磺酰基甲基)-2-氧代乙基)吡啶-4-甲酰胺、N-(2-(氰基甲基氨基)-1(R)-(2-(二氟甲氧基)苄基磺酰基甲基)-2-氧代乙基)-3，4-二氟苯甲酰胺、N-(2-(氰基甲基氨基)-1(R)-(2-(二氟甲氧基)苄基磺酰基甲基)-2-氧代乙基)-3-甲基苯甲酰胺、N-(2-(氰基甲基氨基)-1(R)-(2-(二氟甲氧基)苄基磺酰基甲基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-甲酰胺、N-(2-(氰基甲基氨基)-1(R)-(2-(二氟甲氧基)苄基磺酰基甲基)-2-氧代乙基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺、N-(2-(4-氰基-1-甲基哌啶-4-基氨基)-1(R)-(2-(二氟甲氧基)苄基磺酰基甲基)-2-氧代乙基)吗啉-4-甲酰胺、N-(2-(氰基甲基氨基)-1(R)-(2-(二氟甲氧基)苄基磺酰基甲基)-2-氧代乙基)-4-氟苯甲酰胺、N-(2-(氰基甲基氨基)-1(R)-(2-(二氟甲氧基)苄基磺酰基甲基)-2-氧代乙基)噻吩-3-甲酰胺、N-(2-(氰基甲基氨基)-1(R)-(2-(二氟甲氧基)苄基磺酰基甲基)-2-氧代乙基)噻吩-2-甲酰胺或N-(2-(氰基甲基氨基)-1(R)-(2-(二氟甲氧基)苄基磺酰基甲基)-2-氧代乙基)吗啉-4-甲酰胺；d)如WO 00/51998、WO 03/29200或WO 03/37892中公开的化合物，例如N-(1(S)-(N-(2-(苄氧基)-1(R)-氰基乙基)氨甲酰基)-2-环己基乙基)吗啉-4-甲酰胺；e)如WO 02/14314、WO 02/14315或WO 02/14317中公开的化合物，例如N1-(3-氯-2-(4-(2-羟基-3-(5-(甲基磺酰基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并(4，3-吡啶-1-基)丙基)哌嗪-1-基)苯基)-N3-甲基脲、1-(1-(3-(3-(4-溴苯基)-5-(甲基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并(4，3-c)吡啶-1-基)-2-羟基丙基)哌啶-4-基)-6-氯-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮或1-(5-(甲基磺酰基)-3-(4-(三氟甲基)苯基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并(4，3-c)吡啶-1-基)-3-(4-(6-(4-吗啉基)-1H-吡咯并(3，2-c)吡啶-3-基)哌啶-1-基)丙-2-醇；f)如WO 01/89451中公开的化合物，例如5-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯并呋喃-2-甲酸((S)-3-甲基-1-((S)-3-氧代-1-(2-(3-吡啶-2-基苯基)-乙酰基)氮杂环庚烷-4-基氨甲酰基)丁基酰胺；
g)WO 02/32879、WO 01/09169或WO 00/59881A1中公开的化合物，例如N-(1-苯并噻吩-2-基羰基)-N-(2-(2-氟苯基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-基)-L-亮氨酸酰胺(leucinamide)；h)如WO 00/48992、WO 00/49007或WO 00/49008中公开的化合物。
此处所用的术语“mTOR抑制剂”包括但不限于雷帕霉素(西罗莫司)或其衍生物。雷帕霉素是已知由吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopicus)产生的大环内酯抗生素。适宜的雷帕霉素衍生物包括例如式A化合物 其中R1aa为CH3或C3-6炔基，R2aa为H或-CH2-CH2-OH、3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基-丙酰基(propanoyl)或四唑基，且Xaa为＝O、(H，H)或(H，OH)，条件是当Xaa为＝O且R1aa为CH3时，R2aa不是H，或者当R2aa为-CH2-CH2-OH时的其前药、例如其生理上可水解的醚。
式A化合物在例如WO 94/09010、WO 95/16691、WO 96/41807、USP5,362,718或WO 99/15530中公开，这些文献在此处被并入作为参考。这些化合物可按所公开的方法制备或者通过类似于这些参考文献中描述的方法制备。
优选的雷帕霉素衍生物为32-脱氧雷帕霉素、16-戊-2-炔氧基-32-脱氧雷帕霉素、16-戊-2-炔氧基-32(S)-二氢-雷帕霉素、16-戊-2-炔氧基-32(S)-二氢-40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素，更优选地为40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素。雷帕霉素衍生物的其他实例包括例如CCI779或40-[3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸酯(propanoate)]-雷帕霉素或其可药用盐，如USP 5,362,718中所公开，ABT578或40-(四唑基)-雷帕霉素、尤其是40-表-(四唑基)-雷帕霉素，例如WO 99/15530中所公开，或者如例如WO 98/02441和WO 01/14387中所公开的雷帕霉素类似物，例如AP23573或TAFA-93。
在给出引用专利申请或科学出版物的每种情况下，与化合物相关的主题在此处被并入本申请作为参考。还包括其可药用盐、相应的外消旋物、非对映异构体、对映异构体、互变异构体以及上述化合物的相应晶体变体(存在时)，例如其中公开的溶剂合物、水合物和多晶型物。可以如所引用文献中的描述分别制备和施用用作本发明组合中活性成分的化合物。本发明范围内还包括如上所示的两种以上的单独的活性成分的组合，即本发明范围内的药物组合可包括三种或更多的活性成分。此外，第一种活性剂和活性助剂不是相同的成分。
式I化合物在治疗脱髓鞘疾病、例如如上所述的多发性硬化或吉-巴综合征中的效用可以在例如根据下文的动物试验方法以及临床中加以证明。最广泛使用的多发性硬化动物模型是基于与人多发性硬化具有共同的组织病理学和临床特征的实验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)。
A.1体内慢性进行性EAE的SJL/J小鼠模型该动物模型中的疾病过程与SP-和PR-MS具有一些共同特征。
免疫在第0天，将雌性SJL/J小鼠用200μl接种物免疫(皮下侧腹注射)，该接种物含有在完全弗氏佐剂(CFA)中乳化的500μg牛髓磷脂碱性蛋白(MBP)。在第9天，通过第二次MBP注射并另外静脉内注射由200ng百日咳杆菌(B.pertussis)毒素组成的佐剂，以对小鼠进行强化。在第11天给予末次百日咳毒素注射。
大部分用MBP-免疫的小鼠在第21天时表现出EAE的严重发作。然后在第25天左右开始恢复阶段，这期间，小鼠保持无症状约20天。随后，到第45-47天，约50％的动物进入疾病的进行性阶段。因此，除非另外说明，供试化合物的治疗性治疗在第21天开始，此时疾病完全建立，并持续治疗直至第70天。将重组小鼠β干扰素(INFβCalbiochem/Biosciences)溶于盐水并每周腹膜内注射3次。将化合物(a)、例如化合物A或B用水稀释并通过强饲法每周口服(po)给药5次。将赋形剂对照组中的小鼠用MBP-免疫并用水处理。
每个实验组由10只小鼠组成，每天检查这些小鼠的临床EAE症状。还记录疾病发生和EAE发作的天数。采用0至3的等级评估EAE的临床等级。将开始药物治疗后发生的任何与疾病相关的死亡率记录为最大得分3。
与赋形剂-治疗的对照相比，0.6mg/kg po的化合物(a)、例如化合物A或B与IFNβ(10000 IU)的组合可防止疾病进展达1个月(第45-75天)。相比之下，施用单独的INFβ(10000 IU 3x/周)仅勉强抑制疾病进展约1周，之后小鼠产生完全EAE应答，该应答在第68天时与用赋形剂-治疗的对照中的疾病过程不可辨别。
A.2体内慢性-迁延性EAE的DA大鼠模型的视神经炎眼病理学表现如视神经炎(neuromyelitis optica)常见于多发性硬化中并且通常先于或伴随脑白质中斑点的形成。眼部、特别是视交叉也是脱髓鞘形式的EAE中的重要靶标。在这些EAE模型中，通过电生理方法如视觉引起的皮层电位和视网膜电流图、结合眼组织的形态学分析，可以评估视神经的脱髓鞘化导致的功能性能力丧失。
免疫在第0天，将雌性DA大鼠用100-200μl接种物通过尾基底单次皮内注射免疫，该接种物含有重组致脑炎肽，例如髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白，或者乳化于一份CFA中的同系基因中枢神经系统组织匀浆(体积体积)。免疫后10天产生神经学症状，采用0至4的等级评估EAE的临床等级。当疾病完全建立时，通常在第12天开始供试化合物的治疗性治疗，并持续2周。与赋形剂-治疗的对照相比，以每天一次0.3mg/kg po持续2周给药的化合物(a)、例如化合物A或B，可防止疾病进展达至少2个月。使用组合治疗，亚最佳剂量的化合物A或B(＜0.1mg/kg po)和mTOR抑制剂(＜1mmg/kg po)也减少了DA大鼠模型中治疗性给药后EAE症状的发生并防止与疾病相关的重量减轻。在预防性治疗方案中，化合物A或B和mTOR抑制剂的类似组合可防止由皮内注射豚鼠神经抗原(neuroantigen)诱导的EAE的路易斯大鼠模型中的疾病发作。
B临床试验适宜的临床研究是例如多发性硬化患者的开放、剂量递增的研究。这些研究尤其证明了本发明组合的活性成分的协同作用。对多发性硬化的有益效果可以直接通过本领域中技术人员公知的这些研究的结果确定。这些研究特别适于比较使用活性成分的单一治疗和本发明组合的效果。优选地，递增活性剂(a)的剂量直至达到最大耐受剂量，并且以固定剂量施用活性助剂(b)。备选地，以固定剂量施用活性剂(a)并递增活性助剂(b)的剂量。每位患者或者每天或者间歇性地接受活性剂(a)的剂量。在这些研究中，例如通过每6周评价症状得分于12、18或24周后确定治疗的功效。
备选地，为了证明此处提到的本发明组合的益处，可以使用安慰剂对照的双盲研究。
与仅使用用于本发明组合中的药学活性成分中的一种的单一治疗相比，施用本发明的药物组合不仅导致例如与缓和、延缓症状的进展或抑制症状有关的有益效果、例如协同疗效，而且还导致令人惊讶的有益效果，例如更少的副作用、生命质量提高或者死亡率降低。
另一益处是可以使用本发明组合的活性成分的更低剂量，例如，所需剂量不仅常常更少而且应用频率更低，这可以降低副作用的发生率或严重性。这符合所治疗患者的希望和要求。
如此处所用的术语“共同施用”或“组合施用”等意指包括将所选治疗剂施用于单个患者，并且应包括这样的治疗方案，该方案中活性剂不必通过相同施用途径或者同时施用。
本发明的一个目的是提供一种药物组合物，其包含对多发性硬化或与之相关的疾病联合治疗有效的一定量的本发明的组合。在该组合物中，第一种活性剂a)和活性助剂(b)可以一起、相继或分别、以一种组合单位剂量形式或者以两种分开的单位剂量形式施用。单位剂量形式也可以是固定组合。
根据本发明，用于分别施用第一活性剂a)和活性助剂b)的药物组合物或者用于以固定组合即含有至少两种组合伙伴a)和b)的单一盖仑组合物施用的药物组合物可以以本身公知的方式制备，并且适于肠内如口服或直肠和肠胃外施用于包括人在内的哺乳动物(温血动物)，该组合物包含治疗有效量的单独的至少一种药理学活性组合伙伴，例如如上所述的组合伙伴，或者还与一种或多种可药用、特别适于肠内或肠胃外应用的载体或稀释剂组合。
适宜的药物组合物含有例如约0.1％至约99.9％、优选约1％至约60％的活性成分。用于肠内或肠胃外施用的组合治疗的药学制剂为例如单位剂量形式的那些制剂，如糖衣片剂、片剂、胶囊剂或栓剂，或者安瓿剂。如果不另外指出，这些制剂以本身公知的方式、例如通过常规混合、制粒、包糖衣、溶解或冻干方法制备。可以理解，每种剂量形式的单个剂量中所含组合伙伴的单位含量不必自身构成有效剂量，因为通过施用多个剂量单位可以达到必需的有效量。
具体地，治疗有效量的本发明组合的每种组合伙伴可以同时或相继且以任何顺序施用，并且各组分可以分别或作为固定组合施用。例如，根据本发明的治疗多发性硬化或与之相关的疾病或延缓其进展的方法可包括以联合治疗有效量、优选协同有效量、例如以相应于此处所述量的日剂量或间歇剂量同时或以任何顺序相继(i)施用游离或可药用盐形式的第一种活性剂a)和(ii)游离或可药用盐形式的活性助剂b)。本发明组合的各个组合伙伴可在治疗过程中的不同时间分别施用或以分开的或者单一组合形式并行施用。此外，术语“施用”还包括使用组合伙伴的前药，其在体内转化成组合伙伴自身。本发明因此应理解为包括所有这些同时或交互治疗的方案并且术语“施用”应相应地加以理解。
用于本发明组合中的每种组合伙伴的有效剂量可以根据所用特定化合物或药物组合物、施用模式、所治疗病症、所治疗病症的严重性而异。因此，本发明的组合的给药方案根据各种因素进行选择，这些因素包括施用途径和患者的肾和肝功能。普通的内科医生、临床医生或兽医可以容易地确定并开具缓和、对抗或阻止病症进展所需的单独的活性成分的有效量。在使活性成分的浓度处于产生疗效但无毒性的范围的过程中，要获得最佳精密度需要一种基于活性成分到达靶点的动力学的方案、尤其当活性助剂b)是小分子时。
第一种活性剂a)的日剂量当然将根据各种因素而异，这些因素为例如所选择的化合物、待治疗的特定病症和所希望的效果。然而，通常，当以日剂量率约0.03至2.5mg/kg/天、尤其0.1至2.5mg/kg/天、例如0.5至2.5mg/kg/天作为单剂量或以分剂量施用活性剂a)时，可以得到满意的结果。可以通过任何常规途径、尤其是肠内、例如口服、例如以片剂、胶囊剂、饮用液形式，或肠胃外、例如以注射液或混悬液形式施用S1P受体激动剂、例如式I至VII的化合物、例如化合物A或B。用于口服施用的适宜单位剂量形式含有约0.02至50mg活性成分、通常0.1至30mg的例如化合物A或B，以及一种或多种可药用稀释剂或载体。当S1P受体激动剂单独使用用以治疗视神经炎时，这些剂量也是适用的。
可以将干扰素以以下剂量范围施用于人干扰素β-1b不超过0.25mg皮下(sc)；干扰素β-1a不超过30μg肌内(im)；干扰素α-2a不超过10百万I.U.(MIU)sc或者口服不超过1 MIU；干扰素α-2b不超过10 MIU sc或口服不超过1 MIU；PEG化干扰素α-2a不超过270μg sc；PEG化干扰素α-2b不超过2.0μg/kg sc。
可将格拉太咪尔以不超过20mg sc或不超过50mg po的剂量范围施用于人。
可将抗肿瘤/抗增殖的免疫抑制剂以以下剂量范围施用于人环膦酰胺500-1500mg/m2IV；甲氨蝶呤不超过20mg po；米托蒽醌12mg/m2静脉内(IV)，或者硫唑嘌呤2mg/kg po。
可将类固醇以以下剂量范围施用于人甲基氢化泼尼松1-2-mg IV，或24-48mg po；泼尼松1mg/kg po，或者ACTH不超过100 MIU。
可将ADA抑制剂如克拉屈滨以不超过0.07mg/kg/天的剂量范围施用于人。
可将IV免疫球蛋白G以不超过400mg/kg IV的剂量范围施用于人。
可将各种T细胞表面标记物的单克隆抗体以以下剂量范围施用于人natalizumab不超过3mg/kg IV，alemtuzumab不超过30mg sc或IV。
可将TH2促进性细胞因子以以下剂量范围施用于人IL-4不超过3μg/kg sc，或者IL-10不超过20μg/kg sc。抑制TH1促进性细胞因子表达的化合物如磷酸二酯酶抑制剂己酮可可碱可以以不超过4mg po的剂量范围施用于人。
可以将镇痉剂以以下剂量范围施用于人巴氯芬不超过100mg po，地西泮不超过20mg po，吡拉西坦不超过24mg po，硝苯呋海因不超过100mgpo，拉莫三嗪不超过100mg/天，riluzole不超过100mg po，替扎尼定不超过12mg pe，可乐定不超过0.1mg po，β-阻滞剂(例如普萘洛尔)不超过160mg po，赛庚啶不超过8mg po，邻甲苯海拉明不超过100mg po和大麻素(例如屈大麻酚)不超过5mg po。
可以将组织蛋白酶S抑制剂、例如WO 03/20721中公开的化合物以0.1至100mg/kg/天的剂量范围施用于人。
可以将mTor抑制剂、例如雷帕霉素或其衍生物、例如40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素以约0.1至25mg/kg/天的剂量范围施用。
当用于治疗视神经炎、缓和或延缓其进展时，S1P受体激动剂、例如式I至VII化合物、例如化合物A或B可以全身或局部施用，通过任何常规途径、尤其是肠内、例如口服、例如以片剂或胶囊剂的形式施用，通过局部、例如以局部眼科组合物、例如含有眼科载体的局部眼科组合物的形式施用。以常规方法、例如通过混合各成分可以制备含有S1P受体激动剂以及至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物。
式I至VII化合物在按照本发明要求使用的剂量下被良好耐受。例如，对于化合物A，在大鼠和猴子中的急性LD50＞10mg/kg p.o.。
权利要求
1.药物组合，包含a)鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体激动剂，和b)表现出对脱髓鞘疾病的至少一种症状具有临床活性的至少一种活性助剂。
2.用于治疗视神经炎、缓和或延缓其进展的药物组合物，包含S1P受体激动剂以及一种或多种可药用稀释剂或载体。
3.根据权利要求1或权利要求2的组合或组合物，其中S1P受体激动剂选自基本上如本文所述和所定义的式I至III、IVa、IVb和V至VII的化合物。
4.根据权利要求1或权利要求3的组合，其中的活性助剂b)选自干扰素、改变的肽配体、免疫抑制剂、腺苷脱氨酶抑制剂、IV免疫球蛋白G、T-细胞表面标记物的单克隆抗体、TH2促进性细胞因子、抑制TH1促进性细胞因子表达的化合物、镇痉剂、AMPA谷氨酸受体拮抗剂、VCAM-1表达抑制剂或其配体拮抗剂、抗巨噬细胞迁移抑制因子、组织蛋白酶S抑制剂和mTOR抑制剂。
5.根据任何前述权利要求的组合或组合物，其中S1P受体激动剂选自游离形式或可药用盐形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇、2-氨基-2-{2-[4-(1-氧代-5-苯基戊基)苯基]乙基}丙烷-1，3-二醇和它们各自的磷酸酯。
6.治疗脱髓鞘疾病、缓和或延缓其症状进展的方法，该方法包括共同施用治疗有效量的a)S1P受体激动剂，和b)表现出对脱髓鞘疾病的至少一种症状具有临床活性的至少一种活性助剂。
7.治疗有需要的对象中视神经炎、缓和或延缓其进展的方法，该方法包括向所述对象施用治疗有效量的S1P受体激动剂。
8.根据权利要求6或7的方法，其中S1P受体激动剂选自基本上如本文所述和所定义的式I至VII化合物。
9.根据权利要求6、7或8的方法，其中S1P受体激动剂选自游离形式或可药用盐形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇、2-氨基-2-{2-[4-(1-氧代-5-苯基戊基)苯基]乙基}丙烷-1，3-二醇和它们各自的磷酸酯。
10.根据权利要求6的方法，其中的活性助剂b)选自干扰素、改变的肽配体、免疫抑制剂、腺苷脱氨酶抑制剂、IV免疫球蛋白G、T-细胞表面标记物的单克隆抗体、TH2促进性细胞因子、抑制TH1促进性细胞因子表达的化合物、镇痉剂、AMPA谷氨酸受体拮抗剂、VCAM-1表达抑制剂或其配体拮抗剂、抗巨噬细胞迁移抑制因子、组织蛋白酶S抑制剂和mTOR抑制剂。
11.根据权利要求1至5任一项的组合或组合物，其用于治疗脱髓鞘疾病、缓和或延缓其症状的进展。
12.a)鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体激动剂和b)表现出对脱髓鞘疾病的至少一种症状具有临床活性的至少一种活性助剂在制备用于治疗脱髓鞘疾病、缓和或延缓其症状进展的药物组合中的用途。
13.S1P受体激动剂在制备用于治疗视神经炎、缓和或延缓其进展的药物中的用途。
全文摘要
本发明公开了包含至少一种S1P受体激动剂的药物组合，以及治疗脱髓鞘疾病、例如多发性硬化或与之相关的疾病或吉－巴综合征的方法，该方法包括共同施用、例如并行或相继施用治疗有效量的a)S1P受体激动剂，和b)表现出对脱髓鞘疾病的至少一种症状具有临床活性的至少一种活性助剂。
文档编号A61KGK1708293SQ03822708
公开日2005年12月14日 申请日期2003年9月23日 优先权日2002年9月24日
发明者C·A·福斯特, P·C·希斯坦德, P·W·格鲁 申请人:诺瓦提斯公司