专利名称：用于控制释放帕潘立酮的方法和剂型的制作方法
技术领域：
本发明涉及控制释放的药物、方法、剂型和装置。本发明特别涉及用于控制释放帕潘立酮并降低该活性药物降解的方法、剂型和装置。
背景技术：
有许多口服控释药物剂型的描述是关于该技术的。虽然用于释放一些半衰期短的药物的多种缓释剂型可能是已知的，但并不是每一种药物都适合那些剂型释放，这是因为溶解度、代谢过程、吸收和其它物理、化学及生理参数对于药物和释放模式都是独特的。不可能成为控释剂型候选的这种药物的实例是半衰期长的那些药物，例如帕潘立酮。还发现帕潘立酮降解杂质的量很显著。主要的降解产物包括C-9酮、N-氧化物及其降解物的各种二聚物(dimmers)。
US专利第4,804,663号更加全面地描述了帕潘立酮。帕潘立酮化合物与利培酮和美国专利第4,352,811号和第4,458,076号描述的先有技术化合物不同，其在哌啶部分的1位上发生了取代。
帕潘立酮在水中几乎不溶，在二氯甲烷中易溶，在甲醇和0.1N盐酸中可溶。此外，因为帕潘立酮有约一天的长半衰期，所以其不是用于缓释的典型候选药物。但是例如焦虑、嗜睡、头晕、便秘、锥体束外症状的副作用可能与高血浆浓度水平有关，所述水平限制了使用单日即释剂量的能力。
对用于药物的传统稳定性提高进行了研究，包括使用抗氧化剂(提高BHT水平)和加入螯合剂。这些减少降解的传统方法证明存在不足。
估计所述副作用很可能是速率提高和/或实际药物血浆浓度超出阈最大耐受浓度(MTC)的结果。但是为获得疗效，需要将浓度维持在最低药效浓度(MPC)之上。
释放帕潘立酮的另一方面可能需要用低载药量剂型给药。可能需要剂型所含药物占整个剂型的重量在5％至20％范围。低载药量要求在配制组合物和制备适用于口服给药的以所需释放速率在延长的时间内释放的剂型中出现问题。
在ALZA公司公开的专利申请WO 00/35419中，先有技术渗透剂型涉及从液体明胶胶囊释放利培酮，但未涉及释放帕潘立酮或优选的释放速率或固体胶囊剂型的确定。
在Janssen公开的专利申请WO 96/31201中的其它技术公开了通过经皮方法用贴剂释放利培酮，但在任何释放速率或预期血浆浓度曲线上未提出权利要求。此外，该技术未确定通过这种技术释放的帕潘立酮比通过口服控释释放的帕潘立酮少得多。
也有技术公开了通过注射植入剂长期、多日释放利培酮和/或帕潘立酮的释放。该技术包括Alkermes公开的专利申请WO 01/34120和Alkermes的美国专利5,654,008；5650,173；5,770,231；6,077,843；6,368,632；6,110,923；5,965,168和5,692,477。要求提供基本为0级释放的注射剂型权利的美国专利包括Yoishitomi Pharmaeutical Industries的美国专利第5,871,778号和第5,656,299号。该技术未公开优选的释放速率，未描述或涉及递增速率释放，更未提及通过口服释放系统的这种释放。
口服释放的先有技术没有针对帕潘立酮的缓释、控释释放。
口服控释剂型包括美国专利第5,536,507号的剂型，该专利描述了三种组分的药物制剂，其中该制剂使用对pH敏感的聚合物和任选在小肠下端的高pH区域和大肠能膨胀的渗透剂以在那些环境中释放药物。所述剂型的其它组分包括延迟释放的包衣和肠溶衣以提供在胃释放(如果有)很少、在小肠中释放相对少量和在大肠中释放(据报道)约85％或更多药物的剂型。这种剂型给药后提供变化范围很宽的药物的时间-释放，开始直至该剂型通过胃前1-3小时可不释放，然后该剂型用另3小时或更长时间经过大肠。
本文描述的示例性缓释帕潘立酮剂型、制备和使用这种剂型的方法涉及口服给药的渗透剂型。
但除本文描述的渗透系统之外，在本领域中，已知还有许多其它方法实现口服剂型中药物的缓释。这些不同的方法包括例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences，1990版，第1682-1685页中描述的例如贮库装置和骨架装置的扩散系统、例如微囊溶出系统(包括例如“定时释放微丸”)和骨架溶出系统的溶出系统、扩散/溶出复合系统和离子交换树脂系统。根据这些其它方法操作的帕潘立酮剂型包括在本文公开的范围内，在本文叙述和权利要求中描述的药物释放特征和/或血浆帕潘立酮浓度特征描述了这些剂型(字义上或者等价物)。
渗透剂型一般利用渗透压产生驱动力，将至少部分流体渗入形成的室中，如果存在半透膜，通过半透膜使流体自由扩散但不让药物或渗透剂通过。渗透系统的一个明显优势是操作与pH无关，因此在整个延长的时间内，即使剂型转运到胃肠道和具有明显不同pH值的不同微环境中，将以渗透确定的速率继续释放。对这种剂型的综述见于Santus和Baker的“渗透性药物释放专利文献综述”，Journal ofControlled Release35(1995)1-21，该文献通过引用而整体结合到本文中。特别是专利申请受让人ALZA公司拥有的以下美国专利涉及渗透剂型3,845,770；3,916,899；3,995,631；4,008,719；4,111,202；4,160,020；4,327,725；4,519,801；4,578,075；4,681,583；5,019,397和5,156,850，这些专利各自通过引用而整体结合到本文中。
通过膨胀层的作用以浆液、悬浮液或溶液的形式从小出口释放药物成分的装置在以下美国专利中有描述5,633,011；5,190,765；5,252,338；5,620,705；4,931,285；5,006,346；5,024,842和5,160,743，这些专利通过引用而结合到本文中。典型的装置包括膨胀推压层和半透膜环绕的药物层。在一些情形中，给药物层提供底衣以延缓药物成分释放到应用环境中或与半透膜结合形成韧化层。
通过膨胀层的作用将干燥状态的药物成分从大出口孔释放的装置在美国专利第4,892,778号、第4,915,949号和第4,940,465号中有描述。这些参考文献描述了将有效药物释放到包括含膨胀材料层的半透壁的应用环境中的分配器(dispenser)，膨胀材料可将干燥药物层推出壁形成的室。所述装置的出口孔直径基本上与壁形成的室的内径相同。
虽然在干燥状态下将药物成分释放到应用环境中的剂型在延长的时间内可为不同载药量的药物提供合适的释放，但是药物层暴露在应用环境中可能产生药物的搅伴依赖性释放，以致于在一些环境中难以控制。因此，最好与本发明一样以浆液或悬浮液释放药物，其可通过控制推压层的膨胀速率和剂型中出口孔大小来计量。
美国专利5,169,638描述了填充胶囊的飘浮控释药物粉末制剂，所述制剂使用由藻酸和羟丙基甲基纤维素形成的pH依赖性聚合物，按控释速率释放药物。很明显该胶囊剂特征与片剂特征类似。
没有描述提及可提供含帕潘立酮和本发明相关化合物的剂型的均一释放特征的制剂。
美国专利第4,892,778号和第4,940,465号描述了将有效药物释放到包括含膨胀材料层的半透壁的应用环境中的分配器，所述膨胀材料将药物层推出壁形成的室。所述装置的出口孔直径基本上与壁形成的室内径相同。
美国专利第4,915,949号描述了将有效药物释放到包括含膨胀材料层的半透壁的应用环境中的分配器，所述膨胀材料将药物层推出壁形成的室。药物层含有分散在载体的离散微丸。所述装置的出口孔直径基本上与壁形成的室的内径相同。
美国专利第5,126,142号描述了包括半透壳的将离子透入剂释放到牲畜的装置，其中半透壳内包含含有离子透入剂、载体和可膨胀亲水层的组合物与给所述装置提供足够密度以使装置保留在反雏动物瘤胃网囊中的另外组分。所述离子透入剂和载体在储存期间处于干燥状态，当组合物与应用的流体环境接触时，将变为可分配的流体样状态。描述了包括在装置末端的多个孔和控制每单位时间内因扩散和渗透泵出而释放的药量的可变直径的单个出口的多种不同出口排列。
在本发明之前，与帕潘立酮相关的化合物利培酮以常规剂型给药，例如非速率控制、剂量倾卸(dose-dumping)的即释片剂或剂量倾卸的胶囊剂，并且通常在一天中有多个、重复的给药间隔。已上市的产品有Janssen Pharmaceutica Products L.P.的Risperdal，Physicians′DeskReference，Thompson Healthcare，第56版，第1796-1800页(2002)。
但Risperdal治疗模式给药后仍然导致血浆中利培酮的初始剂量大，随后血浆中的利培酮水平降低。此外，因多剂量给药，峰和谷在24小时期间出现2-3次。各种给药方式中的浓度差异与所给药物的存在和不存在有关，这是与该已有剂型和给药模式相关的主要缺点。
常规剂型及其包括剂量峰和谷的运行模式在PharmaceuticalSciences，Remington，第18版，第1676-1686页(1990)，Mack PublishingCo.；The Pharmaceutical and Clinical Pharmacokinetics，第3版，第1-28页(1984)，Lea和Febreger，Philadelphia；和在授予Zaffaroni的美国专利第3,598,122号和第3,598,123号中均有描述。
表现为基本上递增释放速率曲线的剂型有McNeil ConsumerHealthcare和ALZA Pharmaceuticals上市的Concerta，Physicians′DeskReference，Thompson Healthcare，第56版，第1998-2001页(2002)。但是Concerta产品标示的用法为一天一次给药，只在长达约8小时内以基本上递增的释放速率释放。
与Concerta有关的专利申请包括公开的PCT专利申请第WO99/62496A1号。该专利申请公开了有关Concerta一天一次给药在约8小时内释放的基本上递增的释放速率曲线。
相关专利申请包括公开的PCT专利申请WO98/14168；WO98/23263；WO98/06380A2和US 2001/0012847A1。
其它与提供释放速率加快的释放曲线的申请还包括US2002/0035357A1；WO 01/52819A1和WO 01/37813A2&A3。
仍然对控制帕潘立酮和相关化合物在延长的时间内以基本上递增的释放速率释放，以减少患者在任何特定的时间暴露于活性药物的量并增加给药时间间隔的有效给药方法、剂型和装置有需求，优选获得一天一次的给药方案，同时减少相关副作用。
发明概述本发明设计的一天一次口服给药的剂型采用囊形片释放帕潘立酮大于约22小时。该约22小时的释放以基本上递增的释放速率从片芯释放，并在约20小时内释放约90％。这种新曲线提供大于MPC的治疗药物释放，同时保持血浆浓度低于MTC，并且足以低至副作用减少和耐受性产生提高。该释放曲线提供24小时效能而不存在高血浆水平。
本发明提供基本上递增的释放速率。出乎意料地发现该瞬时曲线在24小时内提供最有效的治疗，同时有效降低与所述药物的给药有关的不良副作用。
当剂型很可能在胃肠(GI)道的结肠区域时，本发明采用缓慢但基本上递增的释放速率。该曲线此前除了设计增加帕潘立酮的治疗指数外，未用于释放任何药物。
出乎意料地发现所述递增的释放速率可提供基本上递增的药物血浆浓度，并且峰浓度出现在给药后约16小时后。该递增的血浆浓度降低了一天内产生的耐受作用。
还出乎意料地发现，将渗透剂(osmagent)、盐加入第一药物层但不加入第二药物层可影响释放曲线，致使导致基本上递增的释放速率结果。
还出乎意料地发现，维持第一药物层的药物浓度与第二药物层的药物浓度的比率可影响释放曲线，产生所需的基本上递增的释放速率结果。
所述剂型采用半透膜环绕的三层片芯第一层称为第一药物层，含有少量药物和例如盐的渗透剂；中间层称为第二药物层，含较多量的药物、赋形剂但不含盐；和第三层称为推压层，含有渗透剂但不含药物。至少有一个孔钻穿囊形片的第一药物层末端上的膜。
在GI道的含水环境中，通过半透膜，以膜性质和片芯组合物的同渗质量摩尔浓度决定的受控速率渗入水。由此导致推压层膨胀和药物层水化，而形成粘性的但可变形的物质。推压层向第二药物层膨胀，第二药物层依次向水化的第一药物层推压。通过膜中的孔，第一药物层、随后第二药物层以与水渗入片芯的相同速率释放出系统。在GI转运期间，片的生物惰性组分完整保留，并作为壳与不溶的片芯组分一起消除。
本发明的剂型设计为一天一次剂型，该剂型治疗有效，同时提供提高的稳定性。
还另一方面，本发明包括一种剂型，所述剂型包含成室的膜，所述膜环绕内保护底衣，其中至少一个出口孔形成或可形成，且至少一部分膜是半渗透性膜；膨胀层，位于远离出口孔的室内，并且在流体中与膜的半渗透部分交换；第一药物层，位于与出口孔相邻处；和第二药物层，位于第一药物层和膨胀层之间的室内，该药物层包含化合物帕潘立酮或其药学上可接受的酸加成盐。
因为药物相对不溶，所以第一药物层没有与第二药物层混合的趋势。依据第一药物层和第二药物层的相对粘度，可得到不同的释放曲线。必须确定各层的最佳粘度。在本发明中，通过加入盐氯化钠调节粘度。
片芯的释放曲线取决于各药物层的重量、配方和厚度。
片芯直径与片芯长度的比率也是重要因素。作为囊形的系统形状为重要特征，有助于片芯的基本上递增的曲线。
设计释药系统以在给药后14小时至22小时之间、优选在18小时至21小时之间达到最大血浆浓度。最优选峰浓度出现在约18小时至20小时之间。
本发明设计一天一次给药的剂型，其治疗有效，同时比每天多次给药的即释剂型产生的副作用低。本发明提供两个重要的特征影响药效学和耐受性产生的基本上递增的释放；和基本上递增的释放提供的足够产生药理学效应的血浆浓度。耐受性产生与镇静作用相关(用例如数字警觉性的代表性测定方法)。
在一方面，本发明包括适用于在延长的时间内，以基本上递增的释放速率释放化合物帕潘立酮的缓释剂型。
在另一方面，本发明包括一种治疗患者的帕潘立酮或其药学上可接受的酸加成盐给药敏感性病症的方法，所述方法包括经口给予患者适用于以基本上递增的释放速率、在延长的时间内释放化合物的剂型。最优选所述剂型一天一次口服给药。
还另一方面，本发明包括一种剂型，所述剂型包含成室的膜，其中所述膜具有至少一个形成的或可形成的出口孔，且至少一部分膜是半渗透性的；膨胀层，位于远离出口孔的室内，并且在流体中与膜的半渗透部分交换；第一药物层，位于与出口孔相邻处；和第二药物层，位于第一药物层和膨胀层之间的室内，该药物层包含化合物帕潘立酮或其药学上可接受的酸加成盐。
还另一方面，本发明包括一种剂型，所述剂型包含成室的膜，其中所述膜具有至少一个形成的或可形成的出口孔，且至少一部分膜是半渗透性的；膨胀层，位于远离出口孔的室内，并且在流体中与膜的半渗透部分交换；第一药物层，位于与出口孔相邻处；和第二药物层，位于第一药物层和膨胀层之间的室内，该药物层包含化合物帕潘立酮或其药学上可接受的酸加成盐，且第一药物层包含盐而第二药物层不含盐。
还另一方面，本发明包括一种剂型，所述剂型包含成室的膜，其中所述膜具有至少一个形成的或可形成的出口孔，且至少一部分膜是半渗透性的；膨胀层，位于远离出口孔的室内，并且在流体中与膜的半渗透部分交换；第一药物层，位于与出口孔相邻处；和第二药物层，位于第一药物层和膨胀层之间的室内，该药物层包含化合物帕潘立酮或其药学上可接受的酸加成盐第二药物层。
所述剂型在膜和药物层之间可任选包含流动促进层。
在另一方面，本发明包括一种治疗帕潘立酮或其药学上可接受的酸加成盐给药敏感性病症的方法，所述方法包括给予化合物以提供基本上递增的化合物血浆浓度。Cmax在大于约16小时的时间出现，优选在约20小时出现。
附图简述
图1举例说明给予患者前的本发明两孔实施方案；图2举例说明提供基本上递增速率释放帕潘立酮的典型释放曲线，证实不同类型润滑底衣的作用；图3举例说明给予患者前的具有任选润滑底衣和隔离层的本发明实施方案；图4举例说明提供基本上递增速率释放帕潘立酮的典型释放曲线，证实第一药物层中不同量的氯化钠的作用；图5举例说明第一药物层与第二药物层的药物浓度比率对帕潘立酮释放速率的影响；图6A、6B、6C和6D举例说明膜重量对帕潘立酮释放速率的影响；图7举例说明帕潘立酮在压力条件下的可能降解途径；图8列表举例比较用和不用本发明保护底衣的剂型稳定性；图9A和9B图示比较用和不用本发明保护底衣的剂型稳定性；发明详述参照本文提供的以下定义、图和实例公开可最好地理解本发明。
定义
“剂型”意指药用组合物或者装置，其包含活性药物例如帕潘立酮或者它的药学上可接受的酸加成盐，组合物或者装置任选含无活性成分，即药学上可接受的赋形剂，例如悬浮剂、表面活性剂、崩解剂、粘合剂、稀释剂、润滑剂、稳定剂、抗氧化剂、渗透剂、着色剂、增塑剂、包衣剂等，它们用于制备和释放活性药物。
“活性药物”、“药物”或者“化合物”意指具有帕潘立酮或利培酮或它们的药学上可接受的酸加成盐的特性的活性剂、药物或者化合物。
“药学上可接受的酸加成盐”或者“药学上可接受的盐”，它们在本文可互换使用，意指这些盐，其中阴离子与毒性或者盐的药理活性明显无关，如此，它们为帕潘立酮化合物的碱的药理等价物。用于盐形成目的的药学上可接受的酸的实例包括(但不限于)盐酸、氢溴酸、氢碘酸、枸橼酸、乙酸、苯甲酸、扁桃酸、磷酸、硝酸、粘酸、羟乙磺酸、棕榈酸和其它的酸。
可以用于本文的措辞“出口”、“出口小孔”、“释放小孔”或者“药物释放小孔”和其它类似的措辞包括选自通道、孔隙、小孔和孔的措辞。这一措辞也包括自浸蚀、溶解或者自外壁沥出(leached)而由此形成出口小孔的物质或者聚合物形成的或者可形成的小孔。
药物“释放速率”指每单位时间药物自剂型释放的量，例如，药物每小时释放的毫克数(mg/hr)。药物剂型的药物释放速率一般作为体外释放速率测定，即在合适的条件下和合适的流体中测定的每单位时间药物自剂型释放的量。在37℃下的恒温水浴中，对置于连接有USPVII型浴指数器的金属螺旋管样品收集器中的剂型进行本文描述的释放度试验。将释放速率溶液的等分试样注射到色谱系统中以定量分析试验间隔内药物释放的量。
“释放速率试验”意指采用USP VII型间隔释放装置测定化合物自试验剂型的释放速率的标准化试验。应理解按照一般可接受的方法在试验中，等价物级(equivalent grade)的试剂可以被替代。
本文为清晰和便利，常规用于设计药物给药的时间为零小时(t＝0小时)和随后给药的时间以合适的时间单位表示，例如t＝30分钟或者t＝2小时等。
如本文使用的，除非另外指明，在特定的时间“给药后”得到的药物释放速率指在合适的释放度试验实施后的特定的时间得到的体外药物释放速率。在某一时间已释放的剂型内的药物的具体百分比可以称作“Tx”值，其中“X”为已释放的药物的百分比。例如，为评价药物自剂型中释放的常规使用的对照测定为其中剂型中70％或90％的药物已经释放的时间。这一测定称作剂型的“T70”或“T90”。
“即释剂型”指给药后在较短的时间内，即一般在几分钟至约1小时内药物基本释放完全的剂型。
“持续释放剂型”或“控释剂型”指药物以基本上一致的预定速率释放许多个小时的剂型。本发明的控释剂型显示至少约18小时或18小时以上，并且优选约20小时或20小时以上的T90值。这一剂型释放药物的持续时间至少约16小时，优选18小时或18小时以上，并更优选20小时或20小时以上。
“缓释剂型”表示基本上连续释放药物多个小时的剂型。本发明的缓释剂型在至少约16小时、优选约20小时或20小时以上且更优选约20小时或20小时以上的时间释放药物。
本发明的剂型显示帕潘立酮在延长的时间内控制释放的速率。
“缓释”表示活性药物在延长时间内预定地连续释放至环境。
“均匀释放速率”意指自片芯的平均每小时释放速率正负变化不大于约30％且优选不大于约25％，最优选不大于约10％，用USP VII型间隔释放装置测定先前或者随后的平均每小时释放速率，其中累积释放介于25％-75％之间。
“延长的时间内”意指至少约8小时、优选10-14小时或者更多、并更优选16小时或者更多的持续时间。例如，本文描述的例证性说明的渗透剂型一般在给药后约1小时开始释放帕潘立酮并以定义同上的均匀速率释放，药物在延长的时间内从剂型中持续释放约25％至至少约75％，优选至少约85％。其后再持续释放帕潘立酮几个小时，尽管释放速率通常比均匀释放速率有些慢。
“C”意指患者体内血浆中的药物浓度，一般表示为每单位体积的质量，通常为纳克/毫升。为便利而言，本文可称这一浓度为“血浆药物浓度”或者“血浆浓度”，其将包括在任何合适的体液或者组织中测定的药物浓度。给药后任何时间的血浆药物浓度称作C时间例如以C9h或者C24h等表示。
“稳态”意指其中药物存在于患者的血浆中的量在延长的时间内不明显变化的情况。在恒定给药间隔下连续给予恒定剂量和剂型后的药物蓄积方式最终达到“稳态”，其中每次给药间隔内血浆浓度峰和血浆浓度谷实际上一致。如本文使用的，稳态最大(峰)血浆药物浓度称作Cmax，而最小(谷)血浆药物浓度称作Cmin。给药后稳态血浆峰和谷药物浓度发生的时间分别被称为Tmax和Tmin。
本领域技术人员意识到，由于在影响药物吸收、分布、代谢和排泄的许多参数当中患者之间的变异性，在个体患者体内得到的血浆药物浓度将是变化的。究其原因，除非另外指明，自患者组得到的平均值本文用于比较血浆药物浓度数据和分析体外剂型释放速率和体内血浆药物浓度之间的关系的目的。
帕潘立酮的给药剂量与给药后得到的峰血浆帕潘立酮浓度数量之间的关系，本文用于阐明本发明剂型和方法与现有技术的剂型之间的显著差异。例如，如在下面更详细描述的，通过计算平均Cmax(ng/ml)数值对剂量(mg)数值的比率，即Cmax/剂量，得到无单位的数值。衍化而来的比率值的差异的特征在于给予本发明的缓释帕潘立酮剂型后峰血浆帕潘立酮浓度数据低于给予常规即释帕潘立酮剂型后的峰血浆帕潘立酮浓度。给予本发明的剂型优选提供小于约30且更优选小于约25的稳态Cmax/剂量比率。
令人惊奇的发现缓释帕潘立酮剂型显示约16小时或16小时以上且更优选约20小时或20小时以上的T90值，且其在延长的时间内以控制的释放速率释放帕潘立酮的剂型可被制备。每天一次给予这样的剂型提供治疗有效的平均稳态血浆帕潘立酮浓度。
例证性说明的缓释帕潘立酮剂型、这样剂型的制备方法和使用本文描述的这样剂型的方法涉及口服给药的渗透剂型。然而，除本文描述的渗透系统以外，本领域已知还有许多得到缓释口服剂型的其它方法。这些不同的方法可以包括，例如在Remington’s PharmaceuticalSciences，1990版，第1682-1685页中描述的扩散系统例如贮库装置和骨架装置、溶出系统例如包囊化溶出系统(包括例如“定时释放微丸”)和骨架溶出系统、组合扩散/溶出系统和离子交换树脂系统。用这些其它的方法操作的帕潘立酮剂型包括在权利要求的范围内，在权利要求中描述的药物释放特征和/或血浆帕潘立酮浓度特征描述了这些剂型(字义上或等价物)。
渗透剂型通常采用渗透压力以产生驱使力，用于使流体渗入到至少部分由半渗透膜璧形成的室中，使流体而不是药物或者渗透剂(如果存在)自由扩散。渗透系统的明显优点在于其作用不依赖pH，因此，即使当所述剂型通过胃肠道和具有明显不同的pH值的不同的微环境时，它也可在延长的时间内以渗透压确定的速率持续释放。这样剂型的综述可在Santus和Baker，“渗透药物释放专利文献的综述”，Journalof Controlled Release35(1995)1-21中发现。特别是，本申请的受让人ALZA公司拥有的涉及渗透剂型的以下美国专利3845770、3916899、3995631、4008719、4111202、4160020、4327725、4519801、4578075、4681583、5019397和5156850，其中每一篇通过引用而全文结合到本文中。
图1为本发明剂型10的一个实施方案的剖面视图。在该实施方案中，由膜20限定的内室含有具有第一组分药物层30、第二组分药物层40和第三组分推压层50的多层压缩片芯。
虽然图1中的优选实施方案说明的是囊形片，但所述片的几何形状可以是包括标准的双凸形状的其它形状。这种优选的形状和其它备选的形状会影响和改变释放速率。
在操作中，口服摄取剂型10后透过壁20的渗透活性梯度会导致胃液透过壁20渗入，从而将第一药物层30和第二药物层40转化为可释放的组分，即溶液或悬浮液，并同时使推压层50中渗透聚合物膨胀。当流体继续进入内室和推压层50继续膨胀时，可释放的第一药物层30和第二药物层40通过出口60释放。当第一药物层30和第二药物层40释放发生时，流体继续渗入，且推压层50继续膨胀从而驱使连续释放。在这种方式中，药物在延长的时间内以连续方式释放。
正如以下更详细描述的那样，第三组分推压层50包含渗透活性组分，但不含活性药物。在推压层50的渗透活性组分通常包含渗透剂和一种或多种能够随流体渗入膨胀的分子量相对高的渗透聚合物，所以这些渗透聚合物不会通过出口60发生显著释放。另外的赋形剂，例如粘合剂、润滑剂、抗氧化剂和着色剂也可包括在推压层50中。本文中的第三组分层称为膨胀或推压层，因为当流体渗入时，渗透聚合物膨胀并推压第二组分药物层的可释放药物制剂，从而便于释放剂型中的药物制剂。
正如以下更详细描述的那样，第一组分药物层30包含渗透活性组分，且活性药物的量比第二组分药物层40中的少。第一组分药物层中的渗透活性组分包含例如盐和一种或多种随流体渗入能够膨胀的分子量相对低的渗透聚合物的渗透剂，以使这些渗透聚合物与药物层40相似通过出口60发生释放。另外的赋形剂例如粘合剂、润滑剂、抗氧化剂和着色剂也可包括在第一药物层30中。
第二药物层40包含与选择的赋形剂混合的帕潘立酮，所述赋形剂适用于提供渗透活性梯度用于驱使流体从外环境通过膜20，和用于在流体渗入后形成可释放的药物制剂。所述赋形剂可包括合适的悬浮剂，本文中也称为药物载体，但不包括渗透活性剂即“渗透剂”，例如盐，氯化钠。已出乎意料地发现在该第二药物层不加盐，其在该剂型总药物中含有较高比例的药物，和第一药物层组分中的盐一起提供改善的递增释放速率，产生维持较长时间的递增速率。
药物层40的药物浓度比药物层30的高。第一药物层30的药物浓度与第二药物层40的药物浓度比率保持小于1，优选小于0.33，以提供所需的基本上递增的释放速率。
药物层40也可包含例如润滑剂、粘合剂等其它赋形剂。
和药物层30一样，药物层40还包含亲水性聚合物载体。该亲水性聚合物提供药物组合物颗粒，该颗粒有助于控制释放活性药物。这些聚合物的代表性实例为100000-750000数均分子量的聚(环氧烷)，包括聚(环氧乙烷)、聚(甲醛)、聚(环氧丁烷)和聚(环氧己烷)；和40000-400000数均分子量的聚(羧甲基纤维素)，它由聚(羧甲基纤维素的碱金属盐)、聚(羧甲基纤维素钠)、聚(羧甲基纤维素钾)和聚(羧甲基纤维素锂)代表。药物层40还可包含用于增强剂型释放性质的9200-125000数均分子量的羟丙基烷基纤维素，它由羟丙基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基丁基纤维素和羟丙基戊基纤维素代表；和用于增强剂型的流动性质的7000-75000数均分子量的聚(乙烯基吡咯烷酮)。在这些聚合物当中优选的为100000-300000数均分子量的聚(环氧乙烷)。在胃环境中浸蚀的载体，即可生物浸蚀的载体为特别优选。
可加入药物层40和/或药物层30的其它载体包括具有足够渗透活性的碳水化合物，可单独使用或与其它渗透剂一起使用。这种碳水化合物包括单糖、二糖和多糖。代表性实例包括麦芽糖糊精(即水解玉米淀粉产生的葡萄糖聚合物)和包括乳糖、葡萄糖、棉子糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇等的糖。优选的麦芽糖糊精是具有右旋糖当量(DE)为20或更小的那些麦芽糖糊精，优选具有的DE在约4至约20之间，通常在9-20。已发现具有9-12 DE的麦芽糖糊精有用。
药物层40和药物层30通常基本上是干燥的＜1％水(重量)的将载体、药物和其它赋形剂压缩成一层形成的组合物。
按照本发明的模式和方法，药物层40可由通过粉碎产生的用于构成药物层的一定大小的药物颗粒和一定大小的辅助聚合物颗粒形成，一般作为含化合物的片芯。产生颗粒的方法包括制粒、喷雾干燥、筛分、冷冻干燥、粉碎、研磨、气流粉碎、超微粉化和切碎以产生所需的微米级粒度颗粒。通过粉碎设备，例如微粉磨机、流能磨、研磨、辊式磨、锤磨机、研磨机、滚碾机、球磨机、振动球磨机、冲击粉磨机、离心粉磨机、粗压碎机和精压碎机，可进行该方法。通过过筛，包括栅筛、平板过筛、振动过筛、旋转过筛、振摇过筛、振荡过筛和往复过筛，可确定颗粒大小。在Pharmaceutical Sciences，Remington，第17版，第1585-1594页(1985)；Chemical Engineers Handbook，Perry，第6版，第21-13至21-19页(1984)；Journal of Pharmaceutical Sciences，Parrot，第61卷，第6期，第813-829页(1974)和Chemical Engineer，Hixon，94-103(1990)中公开了用于制备药物和载体颗粒的方法和设备。
第一药物层30包含与选择的赋形剂混合的帕潘立酮，所述赋形剂适用于提供用于驱使流体从外环境通过膜20和用于在渗入流体后形成可释放的药物制剂的渗透活性梯度。所述赋形剂可包括本文中也称为药物载体的合适悬浮剂和渗透活性剂即“渗透剂”，例如盐。例如润滑剂、粘合剂等的其它赋形剂也可包括在内。出乎意料地发现当第一组分药物层30包含渗透活性组分，并且活性药物的量比第二组分药物层40中的少时，可导致提高的递增的释放速率，从而提供持续更长的递增速率。另外，由于从剂型中释放的帕潘立酮的剂量低，并且第一药物层30中的总量较低，发现加入盐能提供恒定的预定的释放速率，从而提供在20小时内基本上递增的释放速率。
第一药物层中的渗透活性组分通常包含渗透剂和一种或多种分子量相对小的当流体渗入时可膨胀的渗透聚合物，以使这些渗透聚合物通过出口60发生类似药物层40的释放。
第一药物层30可包含例如粘合剂、润滑剂、抗氧化剂和着色剂的其它赋形剂。
出乎意料地发现，第一药物层与第二药物层的药物浓度比率改变释放速率曲线。用最大释放速率和在起效后第一时间点(例如在6小时)达到的释放速率之差除以这两个数据点之间的平均释放速率，计算释放速率曲线。
例如在实施例1中，第一药物层30中的药物浓度是0.8％，而第二药物层40中的药物浓度是2.5％，产生两层之间的比率为0.33，提供60％释放的速率曲线。发现较小的药物浓度比率提供提高的释放速率曲线斜率。如图5所示，大的药物浓度比率产生较小的递增的释放速率。产生递增的释放速率曲线斜率大于50％的药物浓度比率小于0.44。
类似地，发现在第一药物层30中减少盐也降低释放速率曲线斜率。例如当不加入盐时，释放速率曲线斜率为约57。当加入20％盐时，释放速率曲线斜率增至80％。见图4。提供优选的递增的释放速率曲线所需盐的量为至少20％。
出乎意料地发现，递增速率释放帕潘立酮可比即释剂型多次给药提供更优异的生物利用度、吸收和效能，并且在延长的时间内基本上为零级速率释放。
药物层30和药物层40可任选在两药物层中含有表面活性剂和崩解剂。表面活性剂的实例为那些具有介于约10-25的HLB值的物质，例如聚乙二醇400单硬脂酸酯、聚氧乙烯-4-脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯-20-脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯-20-脱水山梨醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯-20-单月桂酸酯、聚氧乙烯-40-硬脂酸酯、油酸钠等。崩解剂可以选自淀粉、粘土、纤维素、藻酸钠和树胶及交联淀粉、纤维素和聚合物。代表性崩解剂包括玉米淀粉、马铃薯淀粉、交联羧甲基纤维素、交联聚维酮、淀粉羟乙酸钠、Vee胶HV、甲基纤维素、琼脂、膨润土、羧甲基纤维素、藻酸、瓜尔胶等。
具有抗精神病活性的帕潘立酮的代表性化合物为即释利培酮Risperdal。
患者血浆浓度可通过确定耐受性、临床效果和药物血浆浓度之间的相互关系的临床实验确定。本发明提供一定时间的采用基本上递增的血浆浓度曲线的释放。
本发明的剂型具有大于12小时的片芯药物释放T90值，优选大于16小时，并最优选大于20小时，并在连续约22小时的时间内释放帕潘立酮。给药约1小时后，所述剂型从片芯以基本上递增的释放速率开始释放帕潘立酮，释放持续约16小时或更长的延长时间。
形成的壁20可允许例如水和生物学流体外部流体通过，而帕潘立酮、渗透剂、渗透聚合物等基本上不能透过。其本身为半渗透性的。用于形成壁20的选择性半渗透性成分在剂型使用期内基本上是非侵蚀性的并基本上不溶于生物学流体中。
用于形成壁20的代表性聚合物包括半渗透性高聚合物、半渗透性共聚物等。这样的材料包括纤维素酯、纤维素醚和纤维素酯-醚。纤维素聚合物具有它们的大于0至最多可达3(包括3)的葡糖酐单位的取代度(DS)。取代度(DS)意指最初存在于通过取代基替代或者转变为另一个基团的葡糖酐单位上的羟基的平均数。葡糖酐单位可部分或者完全用下面的基团取代例如酰基、烷酰基、链烯酰基、芳酰基、烷基、烷氧基、卤素、羰烷基、烷基氨基甲酸酯、烷基碳酸酯、烷基磺酸酯、烷基氨基磺酸酯、形成半渗透性聚合物的基团等，其中有机部分含1-12个碳原子，优选1-8个碳原子。
半渗透性成分一般包括选自下面的成员纤维素酰化产物、纤维素二酰化产物、纤维素三酰化产物、纤维素乙酸酯、纤维素二乙酸酯、纤维素三乙酸酯、单-、二-和三-纤维素链烷酸酯(alkanylates)、单-、二-和三-链烯酸酯(alkenylates)、单-、二-和三-芳酰化产物等。例证性说明的聚合物包括具有1.8-2.3的DS和32-39.9％乙酰基含量的纤维素乙酸酯；具有1-2的DS和21-35％乙酰基含量的纤维素二乙酸酯；具有2-3的DS和34-44.8％乙酰基含量的纤维素三乙酸酯等。更具体的纤维素聚合物包括具有1.8的DS和38.5％丙酰基含量的纤维素丙酸酯；具有1.5-7％乙酰基含量和39-42％乙酰基含量的乙酸丙酸纤维素；具有2.5-3％乙酰基含量、39.2-45％平均丙酰基含量和2.8-5.4％羟基含量的乙酸丙酸纤维素；具有1.8的DS、13-15％乙酰基含量和34-39％丁酰基含量的乙酸丁酸纤维素；具有2-29％乙酰基含量、17-53％丁酰基含量和0.5-4.7％羟基含量的乙酸丁酸纤维素；具有2.6-3的DS的纤维素三酰化产物，例如纤维素三戊酸酯、纤维素trilamate、纤维素三棕榈酸酯、纤维素三辛酸酯和纤维素三丙酸酯；具有2.2-2.6的DS的纤维素二酯，例如纤维素二琥珀酸酯、纤维素二棕榈酸酯、纤维素二辛酸酯等、纤维素二辛酸酯等；以及混合纤维素酯，例如乙酸戊酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、丙酸琥珀酸纤维素、乙酸辛酸纤维素、戊酸棕榈酸纤维素、乙酸庚酸纤维素等。半渗透性聚合物在美国专利第4077407号中是已知的，并且通过在Encyclopedia of Polymer Science andTechnology，第3卷，325-354页(1964)，Interscience Publishers Inc.，NewYork，NY中描述的方法可合成它们。
形成壁20的另外的半渗透性聚合物包括纤维素乙醛二甲基乙酸酯；纤维素乙酸酯乙基氨基甲酸酯；纤维素乙酸酯甲基氨基甲酸酯；纤维素二甲基氨基乙酸酯；半渗透性聚酰胺；半渗透性聚尿烷；半渗透性磺化聚苯乙烯；如在美国专利第3173876、3276586、3541005、3541006和3546142号中公开的通过阴离子和阳离子共沉淀形成的交联选择性半渗透性聚合物；如由Loeb等在美国专利第3133132号中公开的半渗透性聚合物；半渗透性聚苯乙烯衍生物；半渗透性聚(苯乙烯磺酸钠)；半渗透性聚(乙烯基苄基三甲基氯化铵)；以及显示10-5-10-2(cc.mil/cm hr.atm)的流体渗透性的半渗透性聚合物，表示为穿过半渗透壁的每大气压的流体静力的或者渗透压差异。聚合物在美国专利第3845770、3916899和4160020号和在Handbook of Common Polymers，Scott and Roff(1971)CRC Press，Cleveland，OH中是本领域已知的。
壁20也可以包含流出调节剂。流出调节剂为加入以帮助调节流体渗透性或者通过壁20流出的化合物。流出调节剂可以为流出增强剂或者流出减弱剂。可预先选择这种调节剂以增加或者减少液体流出。对流体例如水渗透性产生显著增加的调节剂经常必须是亲水的，而那些对流体例如水产生显著减少的调节剂经常必须是疏水的。当加入此中时，壁中调节剂的量通常介于约0.01％-20％重量或者更多。流出调节剂可以包括多元醇、聚亚烷基二醇、聚亚烷基二醇、亚烷基二醇的聚酯等。常规的流出增强剂包括聚乙二醇300、400、600、1500、4000、6000等；低分子量二元醇例如聚丙二醇、聚丁二醇和聚戊二醇；聚亚烷基二醇例如聚(1，3-丙二醇)、聚(1，4-丁二醇)、聚(1，6-己二醇)等；脂肪族二醇例如1，3-丁二醇、1，4-五亚甲基二醇、1，4-六亚甲基二醇等；亚烷基三醇例如甘油、1，2，3-丁三醇、1，2，4-己三醇、1，3，6-己三醇等；酯例如乙二醇二丙酸酯、乙二醇丁酸酯、丁二醇二丙酸酯、甘油乙酸酯等。目前优选的流出增强剂包括一组称作普朗尼克类(BASF)的双官能嵌段-共聚物丙二醇的聚氧化烯衍生物。代表性流出减弱剂包括用烷基或者烷氧基取代的或者用烷基和烷氧基两者取代的邻苯二甲酸酯，例如邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲氧基乙基酯、邻苯二甲酸二甲酯和[二(2-乙基己基)邻苯二甲酸酯]、芳基邻苯二甲酸酯例如邻苯二甲酸三苯基酯和邻苯二甲酸丁基苄基酯；不溶性盐例如硫酸钙、硫酸钡、磷酸钙等；不溶性氧化物例如氧化钛；粉末、颗粒等形式聚合物例如聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸酯和聚磺酸酯；酯例如用长链烷基酯化的枸橼酸酯；惰性和基本上水不渗透性填充剂；与纤维素基成壁材料适配的树脂等。
用于赋予柔韧性和延长性质的半渗透性壁成分可以包括其它材料，以使壁20更少脆性和提供撕裂强度。合适的材料包括邻苯二甲酸酯增塑剂，例如邻苯二甲酸二苄基酯、邻苯二甲酸二己基酯、邻苯二甲酸丁基辛基酯、6-11个碳的直链邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸二异壬基酯、邻苯二甲酸二异癸基酯等。增塑剂包括非邻苯二甲酸酯，例如甘油三乙酸酯、壬二酸二辛基酯、环氧化的脂肪酸酯、苯三酸异三辛基酯(trimellitate)、苯三酸三异壬基酯、异丁化蔗糖乙酸酯、环氧化的豆油等。当此处掺入时，壁中增塑剂的量为约0.01％-20％重量或者更高。
如图1中所示，第三组分推压层50包含使分层排列与第二组分药物层40接触的可膨胀组合物，或者如图3所示，包含使分层排列与隔离层55接触的可膨胀组合物。推压层50包含渗入水和生物学流体并且膨胀以推压药物成分通过装置的出口的聚合物。具有合适的渗入性质的聚合物本文可以称作渗透聚合物。渗透聚合物为可膨胀的亲水性聚合物，它与水和含水生物学流体相互作用并且膨胀或者高度扩展，一般显示2-50倍体积增加。渗透聚合物可为非-交联或者交联的，但在一个优选的实施方案中为至少轻度交联的，以建立太大并且缠结而不能离开剂型的聚合物网格。因此，在一个优选的实施方案中，可膨胀成分在其作用寿命期间滞留在剂型中。
流体-渗入替代聚合物的代表物质包括选自下面的成员如由聚(环氧乙烷)代表的1000000-15000000数均分子量的聚(环氧烷)和500000-3500000数均分子量的聚(羧甲基纤维素的碱金属盐)，其中碱为钠、钾或者锂。用于配制推压层组合物的其它聚合物的实例包含形成水凝胶的渗透聚合物，例如Carbopol酸性羧基聚合物，一种与多烯丙基蔗糖交联的丙烯酸聚合物，它也称作羧基聚亚甲基，和具有分子量250000-4000000的羧基乙烯基聚合物；Cyanamer聚丙烯酸酰胺；交联水膨胀茚马来酸酐聚合物；具有分子量80000-200000的Good-rite聚丙烯酸；由缩合的葡萄糖单元组成的Aqua-Keeps丙烯酸酯聚合物多糖，例如二酯交联的聚葡萄糖(polygluran)等。形成水凝胶的代表性聚合物是先有技术中已知的，如授权给Hartop的美国专利第3865108号；授权给Manning的美国专利第4002173号；授权给Michaels的美国专利第4207893号；和Handbook of Common Polymers，Scott和Roff，Chemical Rubber Co.，Cleveland，OH。
可出现在剂型中第一药物层和推压层的合适渗透剂(也称为渗透溶质和渗透有效剂)是那些显示通过壁20的渗透活性梯度的渗透剂。适合的渗透剂包括选自以下的成员氯化钠、氯化钾、氯化锂、硫酸镁、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠、硫酸锂、酸式磷酸钾、甘露糖醇、脲、肌醇、琥珀酸镁、酒石酸、棉子糖、蔗糖、果糖、乳糖、山梨糖醇、无机盐、有机盐和碳水化合物。
适用于制备剂型组分的示例性溶剂包括在系统中采用的对材料无害的含水或者惰性有机溶剂。溶剂广泛包括选自下面的成员含水溶剂、醇、酮、酯、醚、脂肪烃、卤代溶剂、环脂烃、芳族化合物、杂环化合物溶剂和它们的混合物。一般溶剂包括丙酮、双丙酮醇、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、甲基异丁酮、甲基丙酮、正己烷、正庚烷、乙二醇单乙醚、乙二醇单乙基乙酸酯、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯丙烷、四氯化碳硝基乙烷、硝基丙烷四氯乙烷、乙醚、异丙醚、环己烷、环辛烷、苯、甲苯、萘、1，4-二噁烷、四氢呋喃、二甘醇二甲醚、水、含例如氯化钠、氯化钙等无机盐的含水溶剂，和它们的混合物例如丙酮和水、丙酮和甲醇、丙酮和乙醇、二氯甲烷和甲醇、二氯乙烷和甲醇。
图3说明的是另一实施方案，包括任选分隔第二组分药物层40和推压层50的第三组分隔离层55。图3还说明包括内壁90的剂型10。
图3说明的是优选的剂型10的实施方案，剂型10包括保护内壁或底衣90和任选的分隔第二组分药物层40和推压层50的第三组分隔离层55。
相对于第二组分药物层40的成分，隔离层55的成分较惰性且基本上不能渗透；以便阻止了药物层40的药物和推压层50的组分混合。合适的材料包括水不溶性聚合物、脂肪、环境温度和体温下为固体的脂肪酸和脂肪酸酯、蜡。代表性水不溶性聚合物包括乙基纤维素；乙酸纤维素；聚氯乙烯；聚乙烯和醋酸乙烯酯的共聚物；聚(甲基丙烯酸甲酯)；丙烯酸聚合物，例如EudragitL或EudragitR；聚己内酯；聚(乳酸-共-乙醇酸)聚合物(PLGA)；高密度聚乙烯；橡胶；苯乙烯丁二烯；聚硅氧烷；尼龙；聚苯乙烯；聚四氟乙烯和卤化聚合物。代表性蜡包括石蜡和蜂蜡。代表性脂肪、脂肪酸和脂肪酸酯包括C16-C24长链脂肪酸；这种长链脂肪酸的酯，例如硬脂酸和油酸；及前述混合物。可使用上述材料的混合物，例如乙基纤维素和硬脂酸的混合物，其为目前优选的材料。
保护底衣90允许胃液通过渗透进入壁20形成的室，并且提供保护性功能，减少帕潘立酮在压力条件下降解。
内壁90还提供润滑功能，便于第一药物层30、第二药物层40和推压层50向出口60移动。可用亲水性材料和赋形剂形成内壁90。外壁20是半渗透的，允许胃液进入室，但阻止室中含材料的片芯通过。如以上有关图3的实施方案的描述，可释放的药物制剂从出口60释放。
图7说明的是帕潘立酮在压力条件下的可能降解途径。底衣90提供减少该可能降解的方法。
亲水性材料和赋形剂可形成内壁90。壁20是半渗透的，允许胃液进入室，但室中含材料的片芯基本上不能渗透通过。如以上有关图3的实施方案的描述，可释放的药物制剂从出口60释放。
内壁90位于至少药物层30和40和壁20之间，以减少药物层30和药物层40的活性药物的降解。内壁90提高药物组合物的稳定性。
内壁90还减少药物层30和药物层40的外表面与壁20的内表面之间的磨擦。内壁90促进药物成分从室中释放，并在释放末期、尤其是在分配期间，被分配的药物成分浆液、悬浮液或溶液高度粘稠时，可减少残留在室中的剩余药物成分的量。在具有高载药量的剂型中，即在药物层中的活性药物占所述药物层的总重量达40％或更高，且无内壁，在释放期结束后，可在装置中发现大量的剩余药物。在一些情形中，当在释放速率试验中测试时，在24小时末期，剂型中可剩余20％的量或更多量。
内壁90形成流动促进剂、即减少外壁20和药物层40的外表面之间摩擦力的试剂的内膜。内壁90明显减少了外壁20和药物层30和药物层40的外表面之间的摩擦力，因此使药物从装置中释放地更完全。特别在活性化合物的成本很高的情况下，这种改进提供了基本上经济优越性，因为药物层无需再载过量的药物来确保释放必需的最小药量。当压缩片芯上施用包衣时可形成内壁90。
内壁90的进一步特征在于保护剂，即减少药物层30和药物层40中的帕潘立酮的降解的试剂。特别在活性化合物的成本很高的情况下，这种改进提供了基本上经济的优越性。当压缩片芯上施用包衣时可形成内壁90。
内壁90通常可厚0.01-5mm，更通常厚0.5-5mm，并且其包含选自以下的成员水凝胶；明胶；例如低于100,000MW的低分子量聚环氧乙烷；羟烷基纤维素，例如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟异丙基纤维素、羟丁基纤维素和羟苯基纤维素；羟烷基烷基纤维素，例如羟丙基甲基纤维素；及它们的混合物。羟烷基纤维素包括具有数均分子量为9,500-1,250,000的聚合物。例如具有数均分子量为80,000-850,000的羟丙基纤维素有用。可用前述材料在水性溶剂或惰性有机溶剂中的普通溶液或混悬液制备内壁。
优选的内壁材料包括羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮[聚乙烯吡咯烷酮]、聚乙二醇及其混合物。
最优选以下的混合物在有机溶剂、特别是以下有机剂性溶剂中制备的羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的混合物，例如具有1-8个碳原子的低级烷基醇，优选乙醇；在水溶液中制备的羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物；和在水溶液中制备的羟乙基纤维素和聚乙二醇的混合物。最优选内壁包含在乙醇中制备的羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的混合物。
优选内壁90包含约50％至约90％的具有约80,000平均分子量的标记为EF的羟丙基纤维素，和标记为为K29-32的约10％至约50％的聚乙烯吡咯烷酮。
在例如本文描述的释放速率试验中，用于压缩片芯的内壁的重量与内壁的厚度和余留在剂型中的残余药物可适当相关。这样，在制备操作时，可通过控制用于包衣操作的内壁的重量来控制内壁的厚度。
当内壁90作为底衣形成时，即给包括第一药物层、第二药物层和推压层中之一或全部的片剂组合物包衣时，内壁可填补在制片过程中在片芯上形成的不规则表面。在分配药物期间，产生的平滑外表面便于包衣的组合物片芯和半渗透壁之间的滑动，从而导致在给药结束时，余留在装置中的残余药物成分的量较少。内壁90由形成凝胶的材料组成时，在应用环境与水接触有助于有粘性的凝胶或凝胶样内膜形成，从而可提高和增强外壁20和药物层30和药物层40之间的滑动。
底衣90还表明能减少稳定性试验期间帕潘立酮的降解，和能改善和延长所得制剂的保存期限。
图8、9A和9B说明加有保护底衣的剂型中的帕潘立酮与没有加入保护底衣的剂型中的帕潘立酮相比，前者稳定性提高。
除了出口孔外，还可方便地使用包衣锅包衣提供完全的剂型。在包衣锅系统中，视情况向压缩的三层或多层含药物层、任选的隔离层和推压层的片芯连续喷雾适当的壁组合物，伴随在旋转的包衣锅中滚动，内壁或外壁的壁形成组合物形成沉积。之所以使用锅包衣机，因为其商业规模可行。可使用其它给压缩片芯包衣的技术。包衣后，在压缩空气炉或者在温度和湿度控制箱中干燥壁以使剂型脱除制备过程中使用的溶剂。基于可以得到的设备、环境条件、溶剂、包衣剂、包衣厚度等，应按常规选择干燥条件。
也可采用其它的包衣技术。例如，采用空气悬浮法，可以以一种技术形成剂型的壁或者各层壁。这一方法包括在空气流中悬浮和鼓转压制的片芯和半渗透性壁形成组合物，直到壁应用于片芯。空气悬浮法良好地适用于剂型独立形成的壁。在美国专利第2799241号；J.Am.Pharm.Assoc.，第48卷，第451-459页(1959)；和同上，第49卷，第82-84页(1960)中描述了空气悬浮法。也可用Wurster空气悬浮包衣机包衣剂型，例如用二氯甲烷甲醇作为壁形成材料的共溶剂。采用共溶剂，可使用Aeromatic空气悬浮包衣机。
通过标准技术制备本发明的剂型。例如，通过湿法制粒技术可以制备剂型。在湿法制粒技术中，采用有机溶剂，例如变性无水乙醇作为制粒流体，将药物和载体混合。在制粒流体部分中，例如以上描述的溶剂，可溶解剩余的成分，将这一后面制备的湿混合物缓慢加入到药物混合物中并在混合器中继续混合。加入制粒流体直到产生湿的混合物，然后将湿的混合物在施压下通过烘箱盘上预先确定的筛。在压缩空气烘箱中，于24℃-35℃下将混合物干燥18-24小时。然后将干燥的颗粒过筛。接着，将硬脂酸镁或者另一种合适的润滑剂加入到药物颗粒中，并且将颗粒放到研磨机缸中并在缸中研磨混合10分钟。例如，在Manesty压片机或者Korsch LCT压片机中将组合物压制成层。对三层片芯，对于三层片芯，将药物层各组合物和推压层组合物的颗粒或粉顺序放入适当大小的冲模中，将中间压缩步骤实施于前两层中的各层，当最后一层加入冲模后，随后进行最后的压缩步骤形成三层片芯。中间压制一般在约50-100牛顿的压力下发生。最后阶段压制一般在3500牛顿或者更高的压力下发生，经常为3500-5000牛顿。压制的片芯被进料到干燥包衣压片机，例如Kilian干燥包衣压片机中压制，随后用以上描述的壁材料包衣。
在剂型的药物层末端钻一个或者更多个出口孔，并且可任选可着色(例如Opadry着色包衣剂)或透明(例如Opadry Clear)的水溶性外包衣剂给剂型包衣，以提供完成的剂型。
在另一种制备中，药物和含药物层的其它组分被混合并压制成固体层。层具有对应于该层在剂型中将占据的内在的面积尺寸的大小，并且它也具有对应于推压层(如果包括)的大小，用于本文形成接触的排列。也可用溶剂混合药物和其它成分并且通过常规方法，例如球磨、压延、搅拌或者滚磨，混合为固体或者半固体形式，然后压制成预先选择的形状。接着，如果包括，以同样的方法放置渗透聚合物组合物的层，使之与药物层接触。可以通过常规两层压制技术，完成药物制剂和渗透聚合物层的层化。随后可使用类似方法制备三层片芯。然后可用上述的内壁材料和半渗透壁材料给压缩片芯包衣。
可被采用的另一种制备方法包括在流化床制粒机中使每层的粉末状组分混合。当粉末状组分在制粒机中被干法混合时，制粒流体例如在水中的聚(乙烯基吡咯烷酮)被喷雾到粉末上。然后在制粒机中干燥包衣的粉末。当加入制粒流体时，这个方法将所有本文存在的组分制粒。颗粒干燥后，采用混合机例如V-形混合机或者传送混合机，将润滑剂例如硬脂酸或者硬脂酸镁混合到颗粒当中。然后，以上面描述的方法压制颗粒。
本发明的剂型至少提供一个出口60。出口60与压缩片芯协同从剂型中均匀释放药物。在制备剂型期间或剂型在流体应用环境中释放药物期间可提供该出口。
出口60可以包括自侵蚀、溶解物质或聚合物或者自形成出口孔的外壁沥出形成或者可形成的孔。物质或者聚合物可以包括，例如在半渗透壁中的可侵蚀的聚乙醇酸或者聚乳酸；凝胶状纤丝；可除去水的聚(乙烯基乙醇)；可沥出的化合物，例如选自无机盐和有机盐、氧化物和碳水化合物的可除去流体的孔-形成物。
通过沥出选自下面的成员可形成一个出口或者许多出口山梨糖醇、乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、塔罗糖、氯化钠、氯化钾、枸橼酸钠和甘露糖醇，以提供均匀释放的二维孔出口孔。
出口可具有任何形状，例如圆形、三角形、正方形、椭圆形等，以便于自剂型中均匀计量释放药物。
剂型可以构成为具有一个或者更多个以空间隔开关联的出口或者剂型的一个或者更多个表面。
可通过半渗透性壁钻孔，包括机械和激光钻孔用于形成出口孔。在Theeuwes和Higuchi在美国专利第3916899号中和Theeuwes等在美国专利第4088864号中公开了这样的出口和形成这样出口的设备。目前优选采用等直径的双出口。
当药物以例如本文描述的标准释放速率实验测得的递增的释放速率释放时，本发明的剂型显示在连续时间内缓慢释放药物，所述连续时间包括延长的时间。当给予患者时，本发明的剂型在延长的时间内提供给患者基本上递增的血浆药物浓度，所述血浆药物浓度与用即释剂型得到血浆药物浓度相比，在延长的时间内较少改变。当本发明的剂型在连续一天一次的基础上给药时，本发明的剂型提供治疗有效的递增的血浆药物浓度，同时提供在给药一段时间后出现的稳态峰血浆药物浓度，并显示低于即释剂型一天两次或三次给药后出现的稳态峰血浆药物浓度的值。
优选实行一天一次经口给予患者剂型的前述方法。可用本发明的帕潘立酮剂型和方法治疗可能显示或诊断为需要抗精神病药物治疗的其它疾病和病症。此外，也可用本发明的剂型和方法治疗可能出现抑郁症或焦虑症有关症状或可能没出现抑郁症或焦虑症有关症状但对帕潘立酮治疗产生响应的其它疾病和病症。
在下面的实施例中一般性描述了制备本发明的剂型的优选方法。除非另外指明，所有的百分比为重量百分比。
实施例1帕潘立酮囊形片、三层1.9mg系统适合作为渗透药物释放装置而设计并成形的剂型制备如下将100g帕潘立酮、7345g平均分子量为200,000的聚环氧乙烷和200g氯化钠、USP加入到流化床制粒机滚筒中。下一步，将标记为2910的平均粘度为5cps的800g羟丙基甲基纤维素溶于9,200g水，制备粘合剂溶液。向干燥物料喷雾6750g粘合剂溶液，经流化床制粒。下一步，在制粒机中将湿颗粒干燥至可接受的水分含量，用7目筛过筛筛分。然后，将颗粒转移到混合机中，与5g作为抗氧化剂的丁基化羟基甲苯混合，并用50g硬脂酸润滑。
下一步，第二药物室组合物制备如下将280g帕潘立酮和9165g平均分子量为200,000的聚环氧乙烷加入到流化床制粒机滚筒中。下一步，将标记为2910的平均粘度为5cps的800g羟丙基甲基纤维素溶于9,200g水，制备粘合剂溶液。通过向干燥物料喷雾6750g粘合剂溶液，经流化床制粒。下一步，在制粒机中将湿颗粒干燥至可接受的水分含量，用7目筛过筛筛分。下一步，将颗粒转移到混合机中，与5g丁基化羟基甲苯抗氧化剂混合，并用50g硬脂酸润滑。
下一步，挤压组合物制备如下先制备粘合剂溶液。将15.6kg标记为K29-32的平均分子量为40,000的聚乙烯吡咯烷酮溶于104.4kg水。然后用配备21目筛的Quadro Comil筛分24kg氯化钠和1.2kg氧化铁。然后将过筛后的物料和88.44kg聚环氧乙烷(分子量约7,000,000)加入到流化床制粒机滚筒中。当46.2kg粘合剂溶液从3个喷嘴喷雾到粉末上时，干物料被流化并混合。在流化床室中干燥颗粒至可接受的水分水平。用配备7目筛的流动空气研磨机筛分包衣的颗粒。将颗粒转移至传送转鼓，与15g丁基化羟基甲苯混合，并用294g硬脂酸镁润滑。
下一步，将用于第一室和第二室的帕潘立酮药物组合物和挤压组合物压缩成三层片。先将50mg帕潘立酮室1组合物加入冲模槽中并进行预压缩，然后将50mg帕潘立酮室2组合物加入冲模槽中并进行预压缩，然后加入110mg挤压组合物，将各层压缩成3/16″直径纵向、深凹面的三层排列。
将三层排列物包底衣层。成壁组合物包含平均分子量为80,000的70％的标记为EF的羟丙基纤维素和平均分子量为40,000的30％的标记为K29-32的聚乙烯吡咯烷酮。将成壁组合物溶于无水乙醇，制备8％固体溶液。向在包衣锅中的双层排列上及其周围喷雾成壁组合物，直至约20mg薄层涂布在每一片上。
所述三层排列物用半渗透壁包衣。成壁组合物包含乙酰基含量为39.8％的99％乙酸纤维素和粘均分子量为3.350的1％聚乙二醇。将成壁组合物溶于丙酮∶水(95∶5 wt∶wt)的共溶剂，制备5％固体溶液。向在包衣锅中的双层排列上及其周围喷雾成壁组合物，直至约45mg膜涂布在每一片上。
接着，穿过半渗透壁，用激光钻两个25mil(0.6mm)的出口通道以使药物层与剂量系统外部连接。在45℃和45％湿度下干燥144小时除去残余溶剂。钻孔后，在45℃下干燥渗透系统4小时以除去过量的水分。
设计用该制备方法制备的剂型按递增释放曲线从含药物的两个片芯中释放1.9mg帕潘立酮。第一个片芯含1％帕潘立酮、分子量为200,000的73.45％聚环氧乙烷、20％氯化钠、USP、平均粘度为5cps的5％羟丙基甲基纤维素、0.05％丁基化羟基甲苯和0.5％硬脂酸。第二个药物片芯含2.8％帕潘立酮、分子量为200,000的91.65％聚环氧乙烷、平均粘度为5cps的5％羟丙基甲基纤维素、0.05％丁基化羟基甲苯和0.5％硬脂酸。挤压组合物包含分子量为7,000,000的73.7％聚环氧乙烷、20％氯化钠、平均分子量为40,000的5％聚乙烯吡咯烷酮、1％氧化铁、0.05％丁基化羟基甲苯和0.25％硬脂酸镁。半渗透壁由乙酰基含量为39.8％的99％乙酸纤维素和1％聚乙二醇组成。该剂型包含在药物面中心的两个25mil(0.6mm)通道。
实施例2帕潘立酮囊形片、三层0.5mg系统设计并成形为适合渗透药物释放装置的剂型制备如下将25g帕潘立酮、7420g平均分子量为200,000的聚环氧乙烷和200g氯化钠、USP加入到流化床制粒机滚筒中。下一步，将标记为2910的平均粘度为5cps的800g羟丙基甲基纤维素溶于9,200g水，制备粘合剂溶液。向干燥物料喷雾6750g粘合剂溶液，经流化床制粒。下一步，在制粒机中将湿颗粒干燥至可接受的水分含量，用7目筛过筛筛分。下一步，将颗粒转移到混合机中，与5g丁基化羟基甲苯抗氧化剂混合，并用50g硬脂酸润滑。
下一步，第二药物室组合物制备如下将70g帕潘立酮和9375g平均分子量为200,000的聚环氧乙烷加入到流化床制粒机滚筒中。下一步，将标记为2910的平均粘度为5cps的800g羟丙基甲基纤维素溶于9,200g水，制备粘合剂溶液。通过向干燥物料喷雾6750g粘合剂溶液，经流化床制粒。下一步，在制粒机中将湿颗粒干燥至可接受的水分含量，用7目筛过筛筛分。下一步，将颗粒转移到混合机中，与5g丁基化羟基甲苯抗氧化剂混合，并用50g硬脂酸润滑。
下一步，挤压组合物制备如下先制备粘合剂溶液。将15.6kg标记为K29-32的平均分子量为40,000的聚乙烯吡咯烷酮溶于104.4kg水。然后用配备21目筛的Quadro Comil筛分24kg氯化钠和1.2kg氧化铁。然后将过筛后的物料和88.44kg聚环氧乙烷(分子量约7,000,000)加入到流化床制粒机滚筒中。当46.2kg粘合剂溶液从3个喷嘴喷雾到粉末上时，干物料被流化并混合。在流化床室中干燥颗粒至可接受的水分水平。用配备7目筛的流动空气研磨机筛分包衣的颗粒。将颗粒转移至传送转鼓，与15g丁基化羟基甲苯混合，并用294g硬脂酸镁润滑。
下一步，将用于第一室和第二室的帕潘立酮药物组合物和挤压组合物压缩成三层片。先将50mg帕潘立酮室1组合物加入冲模槽中并进行预压缩，然后将50mg帕潘立酮室2组合物加入冲模槽中并进行预压缩，然后加入110mg挤压组合物，将各层压缩成3/16″直径纵向、深凹面的三层排列。
所述三层排列物包底衣层。成壁组合物包含平均分子量为80,000的70％的标记为EF的羟丙基纤维素和平均分子量为40,000的30％的标记为K29-32的聚乙烯吡咯烷酮。将成壁组合物溶于无水乙醇，制备8％固体溶液。向在包衣锅中的双层排列上及其周围喷雾成壁组合物，直至约20mg薄层涂布在每一片上。
所述三层排列物用半渗透壁包衣。成壁组合物包含乙酰基含量为39.8％的99％乙酸纤维素和粘均分子量为3.350的1％聚乙二醇。将成壁组合物溶于丙酮∶水(95∶5 wt∶wt)的共溶剂，制备5％固体溶液。向在包衣锅中的双层排列上及其周围喷雾成壁组合物，直至约39mg膜涂布在每一片上。
接着，穿过半渗透壁，用激光钻两个25mil(0.6mm)的出口通道以使药物层与剂量系统外部连接。在45℃和45％湿度下干燥144小时除去残余溶剂。钻孔后，在45℃下干燥渗透系统4小时以除去过量的水分。
设计用该制备方法制备的剂型以递增释放曲线从含药物的两个片芯中释放0.25mg帕潘立酮。第一个片芯含0.25％帕潘立酮、分子量为200,000的74.20％聚环氧乙烷、20％氯化钠、USP、平均粘度为5cps的5％羟丙基甲基纤维素、0.05％丁基化羟基甲苯和0.5％硬脂酸。第二个药物片芯含0.7％帕潘立酮、分子量为200,000的93.75％聚环氧乙烷、平均粘度为5cps的5％羟丙基甲基纤维素、0.05％丁基化羟基甲苯和0.5％硬脂酸。挤压组合物由分子量为7,000,000的73.7％聚环氧乙烷、20％氯化钠、平均分子量为40,000的5％聚乙烯吡咯烷酮、1％氧化铁、0.05％丁基化羟基甲苯和0.25％硬脂酸镁组成。半渗透壁由乙酰基含量为39.8％的99％乙酸纤维素和1％聚乙二醇组成。该剂型包含在药物面中心的两个25mil(0.6mm)通道。
权利要求
1.一种治疗帕潘立酮敏感性病症的方法，所述方法包括经口给予含有帕潘立酮的囊形片芯剂型，其中所述剂型在延长的时间内以基本上递增的释放速率释放帕潘立酮。
2.一种给予患者活性药物的方法，所述方法包括给予患者剂型，其中所述剂型包含(a)囊形片芯，所述囊形片芯包含多层，其中至少一层中的药物组合物含有活性药物，且其它层中至少有一层包含合适的流体膨胀性聚合物；(b)半透膜，所述半透膜环绕所述囊形片芯以形成室，所述室具有渗透梯度以使流体从接触所述半透膜的外部流体环境进入所述室；和(c)通过所述半透膜形成的孔，其进入所述囊形片芯以使活性药物从所述室内释放至外部流体环境；其中所述剂型在延长的时间内以基本上递增的释放速率释放活性药物。
3.一种给予患者活性药物的方法，所述方法包括给予患者剂型，其中所述剂型包含(a)囊形片芯，所述囊形片芯包含多层，其中至少一层包含含有约50％-60％活性药物、约5％-15％结构聚合物载体和约15％-40％增溶表面活性剂的组合物，且其它层中至少有一层包含合适的流体膨胀性聚合物；(b)半透膜，所述半透膜环绕所述囊形片芯以形成室，所述室具有渗透梯度以使流体从接触所述半透膜的外部流体环境进入所述室；和(c)通过所述半透膜形成的孔，其进入所述囊形片芯以使活性药物从所述室内释放至外部流体环境；其中所述剂型在延长的时间内以基本上递增的释放速率释放活性药物。
4.权利要求2的方法，其中所述活性药物为帕潘立酮。
5.权利要求2的方法，其中所述活性药物为利培酮。
6.权利要求2的方法，其中至少第一药物组合物层包含渗透剂，且第二药物组合物层不包含渗透剂。
7.权利要求6的方法，其中所述渗透剂为氯化钠盐。
8.权利要求7的方法，其中所述渗透剂占所述第一层药物组合物至少为20％。
9.权利要求6的方法，其中所述第一药物组合物层最接近出口孔。
10.权利要求4的方法，其中所述囊形片芯包含两层，且帕潘立酮包含在第一层，流体膨胀性聚合物包含在第二层，所述孔通过与所述第一层邻近的半透膜形成。
11.权利要求4的方法，其中所述囊形片芯包含三层，且一部分帕潘立酮包含在第一药物组合物层，而剩余部分的帕潘立酮包含在第二药物组合物层，其中包含在所述第一层的帕潘立酮部分比包含在所述第二层的帕潘立酮部分少，和其中所述流体膨胀性聚合物包含在第三层，所述孔通过与所述第一层相邻的半透膜形成。
12.权利要求11的方法，所述方法的特征在于产生基本上递增的帕潘立酮血浆浓度。
13.权利要求12的方法，其中Cmax出现在患者给药后约14小时后。
14.权利要求12的方法，其中Cmax出现在患者给药后约16小时至约22小时之间。
15.权利要求12的方法，其中Cmax出现在患者给药后约18小时至约21小时之间。
16.权利要求10的方法，其中包含在所述第一层的帕潘立酮与包含在所述第二层的帕潘立酮的比例小于1.0。
17.权利要求10的方法，其中包含在所述第一层的帕潘立酮与包含在所述第二层的帕潘立酮的比例小于约0.33。
18.权利要求10的方法，其中所述第一药物层的帕潘立酮浓度与所述第二药物层的帕潘立酮浓度之比小于0.44。
19.权利要求10的方法，其中所述第一药物层的帕潘立酮浓度与所述第二药物层的帕潘立酮浓度之比小于0.33。
20.权利要求11的方法，其中所述第一层包含渗透剂，且所述第二层不包含渗透剂。
21.权利要求20的方法，其中所述渗透剂占所述第一层至少为20％。
22.一种释放活性药物的方法，所述方法包括经口给予患者含有活性药物的囊形片剂型，其中所述剂型在延长的时间内以基本上递增的释放速率从所述剂型释放活性药物。
23.权利要求22的方法，其中所述活性药物为帕潘立酮。
24.权利要求23的方法，其中所述剂型包含(a)囊形片芯，所述囊形片芯包含多层，其中帕潘立酮包含在至少一层中，且其它层中至少有一层包含合适的流体膨胀性聚合物；(b)半透膜，所述半透膜环绕所述囊形片芯以形成室，所述室具有渗透梯度以使流体从接触所述半透膜的外部流体环境进入所述室；和(c)通过所述半透膜形成的孔，其进入所述囊形片芯以使帕潘立酮从所述室释放至外部流体环境。
25.权利要求24的方法，其中所述囊形片芯包含两层，且帕潘立酮包含在第一层中，流体膨胀性聚合物包含在第二层中，所述孔通过与所述第一层相邻的半透膜形成。
26.权利要求24的方法，其中所述囊形片芯包含三层，且一部分帕潘立酮包含在第一层，而剩余部分的帕潘立酮包含在第二层，其中包含在所述第一层的帕潘立酮部分比包含在所述第二层的帕潘立酮部分少，和其中流体膨胀性聚合物包含在第三层，所述孔通过与所述第一层相邻的半透膜形成。
27.权利要求26的方法，其中包含在所述第一层的帕潘立酮与包含在所述第二层的帕潘立酮的比例小于1.0。
28.权利要求26的方法，其中包含在第一层的帕潘立酮与包含在第二层的帕潘立酮的比例小于约0.33。
29.权利要求26的方法，其中所述第一药物层的帕潘立酮浓度与所述第二药物层的帕潘立酮浓度之比小于0.44。
30.权利要求26的方法，其中所述第一药物层的帕潘立酮浓度与所述第二药物层的帕潘立酮浓度之比小于0.33。
31.权利要求26的方法，其中所述第一层包含渗透剂，且所述第二层不包含渗透剂。
32.权利要求31的方法，其中所述渗透剂至少占所述第一层的20％。
33.一种囊形片剂型，所述囊形片剂型包含含有活性药物的药物层组合物，所述剂型在患者口服给药后，在延长的时间内以基本上递增的释放速率从所述剂型释放活性药物。
34.权利要求33的剂型，其中所述活性药物为帕潘立酮。
35.权利要求34的剂型，所述剂型包含(a)囊形片芯，所述囊形片芯包含多层，其中帕潘立酮包含在至少一层中，且其它层中至少有一层包含合适的流体膨胀性聚合物；(b)半透膜，所述半透膜环绕所述囊形片芯以形成室，所述室具有渗透梯度以使流体从接触所述半透膜的外部流体环境进入所述室；和(c)通过所述半透膜形成的孔，其进入囊形片芯以使帕潘立酮从所述室内释放至外部流体环境。
36.权利要求35的剂型，其中所述囊形片芯包含两层，且帕潘立酮包含在第一层，所述流体膨胀性聚合物包含在第二层，所述孔通过与所述第一层相邻的半透膜形成。
37.权利要求35的剂型，其中所述囊形片芯包含三层，且一部分帕潘立酮包含在第一层，而剩余部分的帕潘立酮包含在第二层，其中包含在第一层的帕潘立酮部分比包含在第二层的帕潘立酮部分少，和其中所述流体膨胀性聚合物包含在第三层，所述孔通过与所述第一层相邻的半透膜形成。
38.权利要求37的剂型，其中包含在第一层的帕潘立酮与包含在第二层的帕潘立酮的比例小于1.0。
39.权利要求37的剂型，其中包含在所述第一层的帕潘立酮与包含在所述第二层的帕潘立酮的比例小于约0.33。
40.权利要求37的剂型，其中所述第一药物层的帕潘立酮浓度与所述第二药物层的帕潘立酮浓度之比小于0.44。
41.权利要求37的剂型，其中所述第一层的帕潘立酮浓度与所述第二药物层的帕潘立酮浓度之比小于0.33。
42.权利要求37的剂型，其中所述第一层包含渗透剂，且所述第二层不包含渗透剂。
43.权利要求37的剂型，其中所述渗透剂至少占所述第一层的20％。
44.权利要求37的剂型，所述剂型的特征在于以基本上递增的释放速率从所述剂型释放帕潘立酮约10小时至约14小时。
45.权利要求37的剂型，所述剂型的特征在于以基本上递增的释放速率从所述剂型释放帕潘立酮约14小时至约18小时。
46.权利要求37的剂型，所述剂型的特征在于以基本上递增的释放速率从所述剂型释放帕潘立酮约18小时至约20小时。
47.权利要求37的剂型，所述剂型的特征在于片芯的T90出现在约20小时。
48.权利要求35的剂型，所述剂型还包含用于降低帕潘立酮降解速率的底衣，所述底衣包含具有8,500至4,000,000分子量的羟烷基纤维素聚合物，它至少部分环绕所述片芯并位于所述半透膜内表面和所述片芯之间。
49.权利要求35的剂型，所述剂型还包含用于降低帕潘立酮降解速率的底衣，所述底衣包含在乙醇中制备的羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的混合物，它至少部分环绕所述片芯并位于所述半透膜内表面和所述片芯之间。
全文摘要
本发明提供了用于提供帕潘立酮基本上递增速率释放的剂型和方法。当一天一次给药时，该缓释剂型提供治疗有效的平均稳态血浆帕潘立酮浓度。该一天一次给药方案导致在每24小时期间只出现一个峰血浆帕潘立酮浓度。另外，峰血浆帕潘立酮浓度出现在给药后一段时间，并显示其幅度小于帕潘立酮即释剂型给药后出现的峰血浆帕潘立酮浓度幅度。
文档编号A61P25/24GK1684670SQ03822948
公开日2005年10月19日 申请日期2003年7月28日 优先权日2002年7月29日
发明者N·V·亚姆, I·雷耶斯, N·达瓦, A·D·艾尔, J·李 申请人:阿尔扎公司