血管周包裹物的制作方法

专利名称：血管周包裹物的制作方法
技术领域：
本发明一般涉及用于改善和保持外科手术或损伤后身体通道或腔的完整性的组合物和方法，更具体地，涉及包括治疗剂的组合物，该治疗剂可以传递到身体通道或腔以便抑制和/或减少可能妨碍或阻止通道或腔发挥最佳功能的增殖生物反应。
背景技术：
每年，成千上万的人丧失将足够的血液传递到身体各肢的能力。当血管出故障时，可以使用天然或人造移植物修复血管功能。例如，必须进行慢性注射或将它们血管穿刺的患者可能最终损害血管至死(例如患者遭受晚期肾衰竭要求血液透析和多次注射或穿刺)。许多人造移植物，如膨胀型聚四氟乙烯(ePTFE)或涤纶(聚对苯二甲酸乙二酯)已经被设计来当作和已经用作替代血液导管。因此，针头或其它医学装置可以在前进的基础上重复使用来穿透移植物而不导致血管死亡。
尽管这些移植物已经成功使用多年，由于多种原因许多失败了。例如，血栓形成可能产生于由于内膜增生导致的减少的血流，这在静脉吻合处出现(例如在血管移植物的附着位点)。由内膜增生产生的血栓可导致移植物闭塞合移植物失效。认为有助于内膜增生发生的因子包括例如伴随血管内皮损伤的血流血液动力学变化，移植物合血管之间的柔性差异，和血管压力变化。由动静脉旁路移植物安置产生的内膜增生的发展仅是内膜增生可能在装置安置之后发生的许多实例之一。
为了提高这些装置的功效，需要一种降低内膜增生程度的方法。在这点上，已经尝试几种系统药物疗法。例如，药物治疗方案包括系统抗血小板治疗，如阿司匹林和肝素。尽管这些治疗在动物模型中在减少内膜增生方面已经显示某种程度的功效，在临床研究中没有显示出功效。局部药物传递至血管内部的方法也未能在临床中产生功效。
在现有技术中存在对用于改善或保持身体通道或腔的完整性的改进组合物和方法的需要。本发明解决与现有方法相关的问题，提供优于现有方法的显著优点，并提供相关优点。
发明概述本发明一般涉及用于改善和保持外科手术或损伤后身体通道或腔的完整性的组合物和方法，更具体地，涉及聚合物装置或组合物，其包括治疗剂(含有载体或不含载体)，该治疗剂可以传递到身体通道或腔的外壁以便抑制和/或减少可能妨碍或阻止通道或腔发挥最佳功能的增殖生物反应。
在一方面，本发明提供包括一种或多种治疗剂和网眼(mesh)的传递装置，其中所述网眼包括生物可降解的聚合物。该治疗剂可以用来治疗或预防各种各样的病症，包括例如动脉和静脉导管插入术、ePTFE移植物安置、主动脉解剖、心脏破裂、动脉瘤、贲门瓣开裂、通道破裂和外科手术伤口修复的医源性并发症。另外的病症包括可能在各个移植位点上产生的内膜增生。例如，内膜增生可能出现在吻合位点，如在静脉吻合、动脉吻合、动静脉瘘、动脉旁路、或动静脉移植物处。可以治疗的代表性的身体通道和腔包括例如动脉、静脉、心脏、食管、胃、十二指肠、小肠、大肠、胆管、输尿管、膀胱、尿道、泪管、气管、支气管、细支气管、鼻孔(包括窦)和其它导气管、咽鼓管、外耳mayal、输精管和男性生殖系的其它通道、子宫和输卵管以及脑的脑室系统(脑脊髓液)和脊髓。腔的代表性实例包括例如腹腔、口腔、腹膜腔、心包腔、骨盆腔、内脏周腔、胸膜腔、腹股沟mayal和子宫腔。
在另一方面，描述了一种用于改善或保持身体通道内腔或腔完整性的方法。该方法包括向身体通道或腔的外部传递一种传递装置。该装置包括治疗剂和网眼，其中所述网眼包括生物可降解的聚合物。该方法可以例如用于治疗或预防动脉和静脉导管插入术的医源性并发症、血管解剖的并发症、胃肠通道破裂和解剖的并发症和与血管外科手术相关的再狭窄性(restonotic)并发症。
在还有另一方面，描述了用于治疗或预防内膜增生的方法。该方法包括向吻合位点传递一种传递装置。该装置包括治疗剂和网眼，其中所述网眼包括生物可降解的聚合物。吻合位点的实施例包括静脉吻合，动脉吻合，如动脉旁路，动静脉瘘，和动静脉移植物。在一方面，将该装置传递到吻合位点的外部。
在还有另一方面，描述了用于药物传递的方法。该方法包括将身体通道或腔的外部与传递装置接触。该装置包括治疗剂和网眼，其中所述网眼包括生物可降解的聚合物。可以用所述方法治疗或预防的病症实例包括动脉和静脉导管插入术的医源性并发症、血管解剖的并发症、胃肠通道破裂和解剖的并发症和与血管外科手术相关的再狭窄性并发症，和内膜增生。
在一方面，提供了传递装置、组合物和方法，其包括治疗剂和网眼，该网眼包括生物可降解的聚合物。该网眼可以是机织(woven)、针织(knit)或无纺网眼的形式。该治疗剂可以是生物可降解聚合物网眼的整体部分(即可以位于网眼的纤维内)或者可以通过涂覆、喷雾或浸渍涂布在网眼上。涂布的治疗剂可以是表面附着涂层、掩蔽层、薄膜、凝胶、泡沫或模(mold)的形式。在一个实施方案中，网眼是机织网眼，其具有包括第一种聚合物的纬纱和包括第二种聚合物的经纱。纬纱聚合物的降解曲线(profile)可能与经纱聚合物的降解曲线不同或相同。在另一个实施方案中，该装置包括至少两层网眼。一方面，至少两层网眼中的至少两层熔合在一起。多层装置可以另外包括薄膜层。该薄膜层可位于至少两层网眼中的两层之间。在还有另一个实施方案中，描述了包括网眼的传递装置，其中所述网眼包括生物可降解的聚合物和第一种治疗剂。该装置可以另外包括薄膜，该薄膜包括第二种治疗剂，该治疗剂与第一种治疗剂的组成相同或不同。
一方面，网眼包括生物可降解的聚合物，该聚合物由一种或多种选自以下各项的单体形成丙交酯，乙交酯，e-己内酯，亚丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮，1，5-二氧杂环庚烷-2-酮，1，4-二氧杂环庚烷-2-酮，羟基戊酸酯，和羟基丁酸酯。一方面，聚合物包括丙交酯和乙交酯的共聚物。在另一方面，该聚合物包括聚(己内酯)。在还有另一方面，该聚合物包括聚(乳酸)。在还有另一方面，聚合物包括丙交酯和e-己内酯的共聚物。在还有另一方面，该聚合物包括聚酯(例如聚(丙交酯-共-乙交酯))。聚(丙交酯-共-乙交酯)可以具有约20∶80至约2∶98的丙交酯∶乙交酯比率范围，约10∶90的丙交酯∶乙交酯比率，或约5∶95的丙交酯∶乙交酯比率。在一方面，聚(丙交酯-共-乙交酯)是聚(L-丙交酯-共-乙交酯)。
在本发明范围内可以使用各种各样的治疗剂，包括例如微管稳定剂、抗增殖剂(包括细胞毒剂和细胞生长抑制剂)、抗血管生成剂等等(例如紫杉醇或其类似物或衍生物)，和可以降低细胞增殖速率的其它细胞周期抑制剂。另外，治疗药物可以包括但不限于抑制如在内膜增生发展中细胞增殖、细胞迁移、炎症和基质沉积中的某些或全部过程的那些试剂。另外，治疗药物可以包括但不限于抑制如涉及内膜增生发展中涉及炎症的某些或全部过程的那些试剂。一方面，所述装置包括能够抑制平滑肌细胞迁移、增殖、基质合成、炎症或其组合的治疗剂。一种或多种这些种类包括的试剂是抗血管生成剂，例如蒽环霉素(例如多柔比星)，岩藻多糖和紫杉烷类，及其类似物或衍生物；某些免疫抑制化合物如西罗莫司(雷帕霉素)及其类似物或衍生物；某些抗炎药，如地塞米松及其类似物或衍生物；某些抗生素药，例如放线菌素D及其类似物或衍生物；某些statins，如cervistatin及其类似物或衍生物；和某些雌激素，例如17-β-雌二醇及其类似物和衍生物。还包括具有抗血栓和/或抗血小板性能的那些药物，如氯吡格雷，糖蛋白抑制剂(阿昔单抗，依替巴肽，替罗非班及其类似物和衍生物)。这些治疗剂中的每种可以单独或任意组合使用，其中一些组合产生协同效应。本发明的传递装置可以装载约0.001mg/cm2至5mg/cm2的治疗剂。
一方面，装置包括抗血管生成剂，如紫杉醇，岩藻多糖，多柔比星或其类似物或衍生物。传递装置可以装载约0.001mg/cm2至5mg/cm2的紫杉醇，或其类似物或衍生物。在另一方面，治疗剂包括抗炎药，如地塞米松或statin(例如cervistatin或其类似物或衍生物)。在另一方面，治疗剂包括抗生素类肿瘤剂(antibiotic neoplastic agent)，如放线菌素或其类似物或衍生物。在还有另一方面，治疗剂包括雌激素，如17-β-雌二醇或其类似物或衍生物。在还有另一方面，治疗剂是抗细菌剂，抗真菌剂，或抗病毒剂。在还有另一方面，治疗剂是免疫抑制性抗生素，如西罗莫司(或其类似物或衍生物)，依维莫司或他克莫司。
治疗剂可以另外包括聚合的或非聚合的载体。在一个实施方案中，装置可以包括薄膜，该薄膜可以包括聚合物载体和治疗剂。在其它实施方案中，聚合物载体和治疗剂可以形成包裹物(wrap)、凝胶、泡沫、模、或涂层。载体的实例包括例如聚(羟基乙酸)、聚(乳酸)、乳酸和羟基乙酸的共聚物、聚(己内酯)、乳酸和ε-己内酯的共聚物、聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、丙交酯-乙交酯共聚物、丙交酯-己内酯的共聚物、烷基醚和羟酸的嵌段共聚物、烯化氧和丙交酯的嵌段共聚物、烯化氧和丙交酯/乙交酯的嵌段共聚物、环氧乙烷和羟酸的嵌段共聚物、聚酯、聚(羟酸)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、明胶、透明质酸、胶原蛋白基质和清蛋白，以及它们的混合物和组合。在其它实施方案中，载体是丙交酯∶乙交酯比率为约100∶0至约2∶98的聚(丙交酯-共-乙交酯)，其它实施方案丙交酯∶乙交酯具有约50∶50的比率。在还有另一个实施方案中，载体是嵌段共聚物，其中第一嵌段包括甲氧基聚乙二醇并且第二嵌段包括聚酯，例如甲氧基聚(乙二醇)-嵌段-聚(D，L-丙交酯)。
在一方面，聚合物载体是生物可降解的。在一方面，生物可降解的聚合物载体由选自下组的一种或多种单体形成丙交酯，乙交酯，ε-己内酯，亚丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮，1，5-二氧杂环庚烷-2-酮，1，4-二氧杂环庚烷-2-酮，羟基戊酸酯，或羟基丁酸酯。在另一方面，生物可降解的聚合物载体包括乳酸和羟基乙酸的共聚物。在还有另一方面，生物可降解的聚合物载体包括丙交酯和乙交酯的共聚物。在还有另一方面，生物可降解的聚合物载体包括D，L-丙交酯和乙交酯的共聚物。在还有另一方面，生物可降解的聚合物载体包括聚(己内酯)。在还有另一方面，生物可降解的聚合物载体包括聚(乳酸)。在还有另一方面，生物可降解的聚合物载体包括丙交酯和ε-己内酯的共聚物。在还有另一方面，生物可降解的聚合物载体包括具有第一嵌段和第二嵌段的嵌段共聚物，其中第一嵌段包括甲氧基聚乙二醇和第二嵌段包括聚酯。聚酯可以包括选自下组的聚合物聚(丙交酯)，聚(乙交酯)，聚(己内酯)，或亚丙基碳酸酯聚合物，聚(羟酸)，聚(L-丙交酯)，聚(D，L丙交酯)，聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)，聚(L-丙交酯-共-乙交酯)，乳酸和羟基乙酸的共聚物，ε-己内酯和丙交酯的共聚物，乙交酯和ε-己内酯的共聚物，丙交酯和1，4-二噁烷-2-酮的共聚物，包括一种或多种下组单体残余单元的聚合物和共聚物D-丙交酯，L-丙交酯，D，L-丙交酯，乙交酯，ε-己内酯，亚丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2-酮，及其组合和混合物。一方面，聚(丙交酯)是聚(D，L-丙交酯)。在另一方面，聚酯由一种或多种选自下组的单体形成丙交酯，乙交酯，ε-己内酯，亚丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮，1，5-二氧杂环庚烷-2-酮，1，4-二氧杂环庚烷-2-酮，羟基戊酸酯，和羟基丁酸酯。嵌段共聚物可以具有约10∶90至约30∶70的甲氧基聚(乙二醇)∶聚酯比率。在另一方面，嵌段共聚物具有约20∶80的甲氧基聚(乙二醇)∶聚酯比率。在一方面，甲氧基聚(乙二醇)具有约200g/mol至约5000g/mol的分子量范围。在另一方面，分子量为约750。
在一个实施方案中，生物可降解的聚合物载体包括具有A-B-A结构的嵌段共聚物。A嵌段包括聚氧烷，B嵌段包括聚酯。一方面，聚氧烷可以是聚乙二醇，聚(环氧乙烷-共-环氧丙烷)，和聚(环氧乙烷-共-环氧丙烷-共-环氧乙烷)。在一方面，聚酯可以是聚(丙交酯)，聚(乙交酯)，聚(己内酯)，或亚丙基碳酸酯聚合物，聚(羟酸)，聚(L-丙交酯)，聚(D，L丙交酯)，聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)，聚(L-丙交酯-共-乙交酯)，乳酸和羟基乙酸的共聚物，ε-己内酯和丙交酯的共聚物，乙交酯和ε-己内酯的共聚物，丙交酯和1，4-二噁烷-2-酮的共聚物，包括一种或多种下组单体残余单元的聚合物和共聚物D-丙交酯，L-丙交酯，D，L-丙交酯，乙交酯，ε-己内酯，亚丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2-酮，及其组合和混合物。在另一方面，聚酯由一种或多种选自下组的单体形成丙交酯，乙交酯，ε-己内酯，亚丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮，1，5-二氧杂环庚烷-2-酮，1，4-二氧杂环庚烷-2-酮，羟基戊酸酯，和羟基丁酸酯。
在另一方面，生物可降解的聚合物载体包括具有B-A-B结构的嵌段共聚物。A嵌段包括聚氧烷，B嵌段包括聚酯。聚氧烷可以是聚乙二醇，聚(环氧乙烷-共-环氧丙烷)，和聚(环氧乙烷-共-环氧丙烷-共-环氧乙烷)。在一方面，聚酯可以是聚(丙交酯)，聚(乙交酯)，聚(己内酯)，或亚丙基碳酸酯聚合物，聚(羟酸)，聚(L-丙交酯)，聚(D，L丙交酯)，聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)，聚(L-丙交酯-共-乙交酯)，乳酸和羟基乙酸的共聚物，ε-己内酯和丙交酯的共聚物，乙交酯和ε-己内酯的共聚物，丙交酯和1，4-二噁烷-2-酮的共聚物，包括一种或多种下组单体残余单元的聚合物和共聚物D-丙交酯，L-丙交酯，D，L-丙交酯，乙交酯，ε-己内酯，亚丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2-酮，及其组合和混合物。在另一方面，聚酯由一种或多种选自下组的单体形成丙交酯，乙交酯，ε-己内酯，亚丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮，1，5-二氧杂环庚烷-2-酮，1，4-二氧杂环庚烷-2-酮，羟基戊酸酯，和羟基丁酸酯。
在另一个实施方案中，生物可降解的聚合物载体可以包括透明质酸、壳聚糖或海藻酸钠。
在另一个实施方案中，聚合物载体可以包括聚(氨酯)或聚(甲基丙烯酸羟乙酯)。
在另一方面，载体是非聚合的载体。该非聚合的载体可以具有约100至约3×106厘泊之间的粘度或大于10℃的熔点。非聚合的载体的实例包括蔗糖醋酸异丁酸酯，硬脂酸钙，蔗糖酯(例如蔗糖油酸酯)。在某些实施方案中，载体可以是蜡，如精制的石蜡或微晶蜡。
在还有另一方面，描述生产传递装置的方法。该方法包括在足以使组分形成固体的条件和时间下将包括一种或多种治疗剂(任选地在聚合的或非聚合的载体中)的组分和生物可降解聚合物接触，和将该固体形成传递装置。一方面，粘性或液体形式的生物可降解聚合物可以形成固体纤维(例如通过挤压)。纤维然后可以机织或针织成传递装置，其可任选地形成包裹物。
在还有另一个实施方案中，描述了生产传递装置的方法，该方法包括用一种或多种治疗剂涂布网眼，其中网眼包括生物可降解的聚合物。网眼可以通过涂覆、浸渍或喷雾涂布。涂层可以是薄膜形式或者可以包括凝胶或泡沫。通过该方法生产的传递装置还可以形成包裹物。
在还有另一方面，描述了包括治疗剂和网眼的组合物，其中网眼包括生物可降解的聚合物。用于所述组合物中的治疗剂的实例包括紫杉醇，雷帕霉素，放线菌素，17-β-雌二醇，或其类似物或衍生物。组合物可以包括statin(例如洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀，cervistatin，和它们的衍生物和类似物)。在还有另一方面，治疗剂可以是蒽环霉素(例如多柔比星，柔红霉素，伊达比星，表柔比星，吡柔比星，佐柔比星，卡柔比星，及其衍生物、类似物和组合)或抗炎药，如例如皮质甾类，NTHEs，抗炎细胞因子，及其衍生物、类似物和组合。
在还有另一方面，描述了包括网眼的传递装置，其中网眼包括丙交酯和乙交酯的共聚物，治疗剂(紫杉醇或其衍生物或类似物)，和聚合物载体(甲氧基聚(乙二醇)-嵌段-聚(D，L-丙交酯))。一方面，传递装置可以是血管周包裹物。装置可以包括约0.001mg/cm2至5mg/cm2的紫杉醇或其衍生物或类似物。
在本发明一个特别优选的实施方案中，通过直接应用于外部位点或外膜将包括治疗剂和网眼的传递装置传递到动脉或静脉，其中网眼包括生物可降解的聚合物。除了上述应用外，本发明的组合物可以具有许多不同应用。
在参考下列详细描述和附图以后，本发明的这些和其它方面将变得明显。
附图简述

图1是显示具有旁路移植物的心脏的草图。
图2是显示膨胀型聚四氟乙烯(ePTFE)血管移植物的照片。
图3是显示来自大鼠球囊(balloon)损伤模型的未受损的颈动脉的照片。
图4是显示来自大鼠球囊损伤模型的受损的颈动脉的照片。
图5是显示大鼠球囊损伤模型中紫杉醇/网眼治疗的颈动脉的照片(50∶50PLG中的345μg紫杉醇涂布在10∶90PLG网眼上)。
图6是显示动脉-至-动脉移植物的示意图的草图，并且显示网眼包裹物的安置(不按比例)。
图7是显示切割计划的示意图的草图。
图8是显示不同剂量下紫杉醇对最大内膜厚度的影响的图表。
图9是显示不同剂量下紫杉醇对内膜面积的影响的图表。
图10是显示不同剂量下紫杉醇对狭窄百分率的影响的图表。
发明详述在阐述本发明之前，阐明以下将使用的某些术语的定义可能有助于对本发明的理解。
本文所用的“身体通道”是指任何数量的通道，管，导管，道，mayal，窦或管道，其具有内腔和允许物质在身体内流动。身体通道的代表性实例包括动脉和静脉、泪管、气管、支气管、细支气管、鼻孔(包括窦)和其它导气管、咽鼓管、外耳mayal、口腔、食管、胃、十二指肠、小肠、大肠、胆管、输尿管、膀胱、尿道、输卵管、子宫、阴道和女性生殖系的其它通道，输精管和男性生殖系的其它通道，和脑的脑室系统(脑脊髓液)和脊髓。
本文所用的“体腔”是指任何数量的体内空腔。腔的代表性实例包括例如腹腔、口腔、腹膜腔、心包腔、骨盆腔、内脏周腔、胸膜腔、腹股沟mayal和子宫腔。
本文所用的“治疗剂”是指可以减轻、治疗、治愈或预防(例如作为预防药)给定疾病或病症的那些试剂。治疗剂的代表性实例在下面更详细地讨论，包括例如微管稳定剂、抗血管生成剂、细胞周期抑制剂、抗血栓药、抗血小板药、抗炎药以及与伤口愈合或增殖级联有关的细胞因子和其它因子。简而言之，在本发明的上下文中，抗血管生成剂应当理解为包括任何蛋白质、肽、化学物质、或其它分子，其起抑制血管生长的作用(参见例如美国专利号5,994,341，5,886,026，和5,716,981)。
除非另外指出，本文所引用的任何浓度或其它数字范围应当理解为包括范围内的任何整数浓度及其分数，如整数的十分之一和百分之一。应当理解上面和本文别处使用的术语“一个(a)”和“一个(an)”是指“一个或多个”列举的组分。如本文所用，术语“大约”意味着指定值±15％。
如上所述，本发明一般涉及用于改善外科手术或损伤后身体通道完整性的传递装置、组合物和方法，包括向身体通道的外部(即非内腔表面)传递包括治疗剂的组合物，在优选实施方案中，传递单独聚合物或包括治疗剂的组合物(含有或不含聚合物载体)。简而言之，治疗剂向身体通道外部的传递(例如圆弧向或圆周向)避免了传统方法的许多缺点。另外，本文所述的治疗剂的传递允许施用更大量的治疗剂，对传递体积较少限制。例如，在将治疗剂结合网眼材料中或涂布在网眼材料上的实施方案中，装置可以以低材料总体积传递治疗有效量的药物，由此减少了在降解后释放到体内的聚合物的量。
在一方面，本发明的装置和组合物是无菌的。许多药物被制备成无菌的，该标准由USP XXII<1211>定义。通过多种工业接受和在USP XXII<1211>中列举的方法可以完成本实施方案中的灭菌，这些方法包括气体灭菌，电离辐射，热处理或过滤。通过同样在USP XXII<1211>中定义的所谓的无菌操作可以保持无菌。用于气体灭菌的可接受气体包括环氧乙烷。用于电离辐射方法的可接受辐射包括例如来自钴60源的γ，和电子束。γ辐射的典型剂量为2.5M拉德。当合适时，可以使用具有适当孔径例如0.22μm的和适当材料例如聚四氟乙烯的滤器完成过滤。
本文提供的治疗剂、治疗装置或组合物和药物装置或组合物可以与包装材料一起放置在一个或多个容器中，所述包装材料提供关于这些材料的使用的使用说明。这些容器可以含有或可以不含有干燥剂(dessimayt)。通常，这些使用说明包括描述试剂浓度以及在某些实施方案中描述重建药物组合物所需的赋形剂成分或稀释剂(例如水，盐水或PBS)的相对量的明确表达。其中的容器和内含物也可以是无菌的。
在本发明的还有另一方面，提供药物装置、产品或组合物，其包括(a)容器中的治疗剂和生物可降解的聚合物，其中至少一些生物可降解聚合物是筛孔的形式，和(b)在管理装置或药物制造、使用或销售的政府机关规定的表格中的与容器相关的通知，该通知是装置或化合物的机关认可反映，所述装置或化合物例如破坏微管功能或者是抗血管生成的或抗增殖性的或是免疫抑制性的等等，用于人或兽医给药以治疗非致瘤的血管生成依赖性疾病，如例如炎性关节炎或眼睛的新血管形成疾病。简而言之，联邦法律要求在人治疗中使用的药剂必须由联邦政府机关批准。实施的责任(在美国)是通过食品与药品管理局，其颁发用于保证该批准的适当规章，详见21 U.S.C.§§301-392。包括由动物组织制备的产品的生物材料的规定也在42 U.S.C.§262下提供。大多数国家要求类似的批准，然而，规定可能各个国家不同。
使用或不使用载体(例如聚合的或非聚合的)，各种各样的治疗剂可以被传递到身体通道或腔的外部，以便治疗或预防与身体通道或腔相关的病症。以下更详细地讨论I)治疗剂，II)装置组合物，和III)治疗或预防受损的身体通道或腔。
I.治疗剂在本发明上下文中可以使用各种各样的试剂(在此也称为“治疗剂”或“药物”)，使用载体或不使用载体(例如聚合物；参见以下部分II)。治疗药物可以包括但不限于抑制内膜增生发展中的某些或所有过程(如细胞增殖，细胞迁移和基质沉积)的那些试剂。这类的试剂包括细胞周期抑制剂和/或抗-血管生成剂，例如蒽环霉素类，岩藻多糖，和紫杉烷类，某些免疫抑制性化合物如西罗莫司和类似物，和衍生物，某些非甾体抗炎药如地塞米松和类似物和衍生物，某些抗生素试剂如放线菌素D和类似物，和衍生物，某些statin如cervistatin和类似物和衍生物，和某些雌激素如17-β-雌二醇和类似物和衍生物。另外，可以使用抗血栓药和抗血小板药。以下更详细地讨论的是(A)蒽环霉素类(例如多柔比星和米托蒽醌)，(B)紫杉烷类(例如紫杉醇和多西他赛)，(C)西罗莫司类似物，(D)抗生素试剂(例如放线菌素D)，(E)statin(例如cervistatin)，和(F)雌激素(例如17-β-雌二醇)。
A.蒽环霉素类蒽环霉素具有下列通用结构，其中R基团可以是多种有机基团 按照美国专利5,594,158，适当的R基团是R1是CH3或CH2OH；R2是daunosamine或H；R3和R4独立地是OH，NO2，NH2，F，Cl，Br，I，CN，H或衍生于这些的基团之一；R5是氢、羟基或甲氧基；R6-8全是氢。备选地，R5和R6是氢和R7和R8是烷基或卤素，或相反。
按照美国专利5,843,903，R1可以是偶联肽。按照美国专利4,296,105，R5可以是醚连接的烷基。按照美国专利4,215,062，R5可以是OH或醚连接的烷基。R1还可以通过除了C(O)以外的基团如在它末端具有C(O)连接部分的烷基或支链烷基，如-CH2CH(CH2-X)C(O)-R1与蒽环霉素环连接，其中X是H或烷基(参见例如美国专利4,215,062)。R2可以备选地是通过官能团＝N-NHC(O)-Y连接的基团，其中Y是诸如苯基或取代的苯环的基团。备选地R3可以具有下列结构 其中R9是环平面内或外的OH，或是第二糖部分如R3。R10可以是H或与基团如芳基，含有至少一个环中的氮的饱和或部分饱和5或6元杂环形成仲胺(参见美国专利5,843,903)。备选地，R10可以衍生于氨基酸，其具有结构-C(O)CH(NHR11)(R12)，其中R11是H，或与R12形成C3-4构成的亚烷基。R12可以是H，烷基，氨烷基，氨基，羟基，巯基，苯基，苄基或甲硫基(参见美国专利4,296,105)。
典型的蒽环霉素是多柔比星，柔红霉素，依达比星，表柔比星，吡柔比星，佐柔比星，和卡柔比星。适当的化合物具有下列结构
其它适当的蒽环霉素类是蒽环霉素，米托蒽醌，美诺立尔，诺加霉素，阿克拉霉素A，橄榄霉素A，色霉素A3，和普卡霉素，其具有下列结构
其它代表性的蒽环霉素类包括，FCE 23762多柔比星衍生物(Quaglia等，J.Liq.Chromatogr.17(18)3911-3923，1994)，annamycin(Zou等，J.Pharm.Sci.82(11)1151-1154，1993)，ruboxyl(Rapoport等，J.ControlledRelease 58(2)153-162，1999)，蒽环霉素二糖多柔比星类似物(Pratesi等，Clin.Maycer Res.4(11)2833-2839，1998)，N-(三氟乙酰基)多柔比星和4′-O-乙酰基-N-(三氟乙酰基)多柔比星(Berube & Lepage，Synth.Commun.28(6)1109-1116，1998)，2-吡咯啉多柔比星(Nagy等，Proc.Nat′l Acad.Sci.U.S.A.95(4)1794-1799，1998)，二糖多柔比星类似物(Arcamone等，J.Nat′l Maycer Inst.89(16)1217-1223，1997)，4-脱甲氧基-7-O-[2，6-二脱氧-4-O-(2，3，6-三脱氧-3-氨基-α-L-来苏-己糖吡喃基)-α-L-来苏-己糖吡喃基]adriamicinone多柔比星二糖类似物(Monteagudo等，Carbohydr.Res.300(1)11-16，1997)，2-吡咯啉多柔比星(Nagy等，Proc.Nat′l Acad.Sci.U.S.A.94(2)652-656，1997)，吗啉基多柔比星类似物(Duran等，Maycer Chemother.Pharmacol.38(3)210-216，1996)，烯氨基丙二酰基-β-丙氨酸多柔比星衍生物(Seitz等，Tetrahedron Lett.36(9)1413-16，1995)，头孢菌素多柔比星衍生物(Vrudhula等，J.Med.Chem.38(8)1380-5，1995)，hydroxyrubicin(Solary等，Int.J.Maycer 58(1)85-94，1994)，甲氧基吗啉代多柔比星衍生物(Kuhl等，Maycer Chemother. Pharmacol.33(1)10-16，1993)，(6-马来酰亚氨基己酰基)腙多柔比星衍生物(Willner等，Bioconjugate Chem.4(6)521-7，1993)，N-(5，5-二乙酰氧基戊-1-基)多柔比星(Cherif & Farquhar，J.Med.Chem.35(17)3208-14，1992)，FCE 23762甲氧基吗啉基多柔比星衍生物(Ripamonti等，Br.J.Maycer 65(5)703-7，1992)，N-羟基琥珀酰亚胺酯多柔比星衍生物(Demant等，Biochim.Biophys.Acta 1118(1)83-90，1991)，多脱氧核苷酸多柔比星衍生物(Ruggiero等，Biochim.Biophys.Acta1129(3)294-302，1991)，吗啉基多柔比星衍生物(EPA 434960)，米托蒽醌多柔比星类似物(Krapcho等，J.Med.Chem.34(8)2373-80.1991)，AD198多柔比星类似物(Traganos等，Maycer Res.51(14)3682-9，1991)，4-脱甲氧-3′-N-三氟乙酰基多柔比星(Horton等，Drug Des.Delivery 6(2)123-9，1990)，4′-表多柔比星(Drzewoski等，Pol.J.Pharmacol.Pharm.40(2)159-65，1988；Weenen等，Eur.J.Maycer Clin.Oncol.20(7)919-26，1984)，烷基化的氰基吗啉代多柔比星衍生物(Scudder等，J.Nat’l Maycer Inst.80(16)1294-8，1988)，脱氧二氢碘氧代rubicin(deoxydihydroiodooxorubicin)(EPA 275966)，阿霉素(Kalishevskaya等，Vestn.Mosk.Univ.，16(Biol.1)21-7，1988)，4’-脱氧多柔比星(Schoelzel等，Leuk.Res.10(12)1455-9，1986)，4-脱甲氧基-4′-o-甲基多柔比星(Giuliani等，Proc.Int.Congr.Chemother.16285-70-285-77，1983)，3’-脱氨基-3’-羟基多柔比星(Horton等，J.Antibiot.37(8)853-8，1984)，4-脱甲氧基多柔比星类似物(Barbieri等，Drugs Exp.Clin.Res.10(2)85-90，1984)，N-L-亮氨酰多柔比星衍生物(Trouet等，Anthracyclines(Proc.Int.Symp.Tumor Pharmacother.)，179-81，1983)，3’-脱氨基-3′-(4-甲氧基-1-哌啶基)多柔比星衍生物(U.S.4,314,054)，3’-脱氨基-3’-(4-吗啉基(mortholinyl))多柔比星衍生物(U.S.4,301,277)，4’-脱氧多柔比星和4’-o-甲基多柔比星(Giuliani等，Int.J.Maycer 27(1)5-13，1981)，苷元多柔比星衍生物(Chan & Watson，J.Pharm.Sci.67(12)1748-52，1978)，SM 5887(Pharma Japan 146820，1995)，MX-2(PharmaJapan 142019，1994)，4’-脱氧-13(S)-二氢-4’-碘多柔比星(EP 275966)，吗啉基多柔比星衍生物(EPA 434960)，3’-脱氨基-3’-(4-甲氧基-1-哌啶基)多柔比星衍生物(U.S.4,314,054)，多柔比星-14-戊酸盐，吗啉代多柔比星(U.S.5,004,606)，3’-脱氨基-3’-(3”-氰基-4”-吗啉基多柔比星；3’-脱氨基-3’-(3”-氰基-4”-吗啉基)-13-二氢多柔比星(dihydoxorubicin)；(3’-脱氨基-3’-(3”-氰基-4”-吗啉基)柔红霉素；3’-脱氨基-3’-(3”-氰基-4”-吗啉基)-3-二氢柔红霉素；和3’-脱氨基-3’-(4”-吗啉基-5-亚氨基多柔比星和衍生物(U.S.4,585,859)，3’-脱氨基-3’-(4-甲氧基-1-哌啶基)多柔比星衍生物(U.S.4,314,054)和3-脱氨基-3-(4-吗啉基)多柔比星衍生物(U.S.4,301,277)。
B.紫杉烷类在另一方面，治疗剂是紫杉烷类，或其衍生物或类似物。简而言之，紫杉烷类如例如紫杉醇是通过与微管蛋白结合形成异常的有丝分裂纺锤体来破坏有丝分裂(M-期)的化合物。
紫杉烷紫杉醇是一种高度衍生化的双萜(Wani等，J.Am.Chem.Soc.932325，1971)，其已经从Taxus brevifolia(短叶紫杉)的收获和干燥的树皮和短叶紫杉的Taxomyces Andreanae和植物内真菌获得(Stierle等，Science60214-216，1993)。其已经被配制成商购组合物，包括产品TAXOL。紫杉醇的类似物和衍生物包括例如商购产品如TAXOTERE，以及化合物如多西他赛，紫杉醇的10-去乙酰类似物和紫杉醇的3’N-脱苯甲酰基-3’N-叔丁氧基羰基类似物(通常参见Schiff等，Nature 277665-667，1979；Long和Fairchild，Maycer Research 544355-4361，1994；Ringel和Horwitz，J.Nat’lMaycer Inst.83(4)288-291，1991；Pazdur等，Maycer Theat.Rev.19(4)351-386，1993；WO 94/07882；WO 94/07881；WO 94/07880；WO 94/07876；WO 93/23555；WO 93/10076；WO 94/00156；WO 93/24476；EP 590267；WO94/20089；美国专利Nos.5,294,637；5,283,253；5,279,949；5,274,137；5,202,448；5,200,534；5,229,529；5,254,580；5,412,092；5,395,850；5,380,751；5,350,866；4,857,653；5,272,171；5,411,984；5,248,796；5,248,796；5,422,364；5,300,638；5,294,637；5,362,831；5,440,056；4,814,470；5,278,324；5,352,805；5,411,984；5,059,699；4,942,184；Tetrahedron Letters 35(52)9709-9712，1994；J.Med.Chem.354230-4237，1992；J.Med.Chem.34992-998，1991；J.Natural Prod.57(10)1404-1410，1994；J.Natural Prod.57(11)1580-1583，1994；J.Am.Chem.Soc.1106558-6560，1988)。紫杉烷类可以使用本文提供的参考文献中的引用的技术制备，或者可以获自各种商业来源，包括例如Sigma Chemical Co.，St.Louis，Missouri(T7402-来自短叶紫杉)。
紫杉烷类另外的代表性实例包括7-脱氧-多西他赛，7，8-cyclopropataxanes，N-取代的2-azetidone，6，7-环氧紫杉醇，6，7-修饰的紫杉醇，10-去乙酰氧基紫杉醇，10-去乙酰紫杉醇(来自10-去乙酰浆果赤霉素III)，紫杉醇的膦酰氧基和碳酸酯衍生物，紫杉醇2’，7-二(1，2-苯二羧酸钠，10-去乙酰氧基-11，12-二氢紫杉醇-10，12(18)-二烯衍生物，10-去乙酰氧基紫杉醇，Protaxol(2’-和/或7-O-酯衍生物)，(2’-和/或7-O-碳酸酯衍生物)，紫杉醇侧链的不对称合成，氟紫杉醇，9-脱氧紫杉烷，(13-乙酰基-9-脱氧浆果赤霉素III，9-脱氧紫杉醇，7-脱氧-9-脱氧紫杉醇，10-去乙酰氧基-7-脱氧-9-脱氧紫杉醇，含有氢或乙酰基和羟基以及叔丁氧羰基氨基的衍生物，2’-丙烯酰基紫杉醇磺酸酯和2’-O-酰基酸紫杉醇磺酸酯衍生物，琥珀酰紫杉醇，2’-γ-氨基丁酰基紫杉醇甲酸酯，2’-乙酰基紫杉醇，7-乙酰基紫杉醇，7-甘氨酸紫杉醇氨基甲酸酯，2’-OH-7-PEG(5000)紫杉醇氨基甲酸酯，2′-苯甲酰基和2’，7-二苯甲酰基紫杉醇衍生物，其它前药(2’-乙酰基紫杉醇；2’，7-二乙酰基紫杉醇；2’琥珀酰紫杉醇；2’-(β-丙氨酰基)-紫杉醇)；2’γ-氨基丁酰基紫杉醇甲酸酯；2’-琥珀酰紫杉醇的乙二醇衍生物；2’-戊二酰紫杉醇；2’-(N，N-二甲基甘氨酰)紫杉醇；2’-(2-(N，N-二甲基氨基)丙酰基)紫杉醇；2’邻羧基苯甲酰基紫杉醇；紫杉醇的2’脂族羧酸衍生物，前药{2’(N，N-二乙基氨基丙酰基)紫杉醇，2’(N，N-二甲基甘氨酰)紫杉醇，7(N，N-二甲基甘氨酰)紫杉醇，2’，7-二-(N，N-二甲基甘氨酰)紫杉醇，7(N，N-二乙基氨基丙酰基)紫杉醇，2’，7-二(N，N-二乙氨基丙酰基)紫杉醇，2’-(L-甘氨酰)紫杉醇，7-(L-甘氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-甘氨酰)紫杉醇，2’-(L-丙氨酰)紫杉醇，7-(L-丙氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-丙氨酰)紫杉醇，2’-(L-亮氨酰)紫杉醇，7-(L-亮氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-亮氨酰)紫杉醇，2’-(L-异亮氨酰)紫杉醇，7-(L-异亮氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-异亮氨酰)紫杉醇，2’-(L-缬氨酰)紫杉醇，7-(L-缬氨酰)紫杉醇，2’7-二(L-缬氨酰)紫杉醇，2’-(L-苯丙氨酰)紫杉醇，7-(L-苯丙氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-苯丙氨酰)紫杉醇，2’-(L-脯氨酰)紫杉醇，7-(L-脯氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-脯氨酰)紫杉醇，2’-(L-赖氨酰)紫杉醇，7-(L-赖氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-赖氨酰)紫杉醇，2’-(L-谷氨酰)紫杉醇，7-(L-谷氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-谷氨酰)紫杉醇，2’-(L-精氨酰)紫杉醇，7-(L-精氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-精氨酰)紫杉醇}，具有修饰的苯基异丝氨酸侧链的紫杉醇类似物，泰索帝，(N-脱苯甲酰基-N-叔(丁氧羰基)-10-去乙酰紫杉醇，和紫杉烷类(例如浆果赤霉素III，三尖杉宁碱(cephalomannine)，10-去乙酰基浆果赤霉素III，短叶苏木醇(brevifoliol)，yunantaxusin和紫杉素)；和其它紫杉烷类似物和衍生物，包括14-β-羟基-10去乙酰浆果赤霉素III，脱苯甲酰基-2-酰基紫杉醇衍生物，苯甲酸紫杉醇衍生物，膦酰氧基和碳酸紫杉醇衍生物，2’-丙烯酰基紫杉醇磺酸酯；2’-O-酰基酸紫杉醇磺酸酯衍生物，18-位-取代的紫杉醇衍生物，氯化的紫杉醇类似物，C4甲氧基醚紫杉醇衍生物，亚磺酰胺紫杉烷衍生物，溴化的紫杉醇类似物，Girard紫杉烷衍生物，硝基苯基紫杉醇，10-去乙酰化的取代的紫杉醇衍生物，14-β-羟基-10去乙酰浆果赤霉素III紫杉烷衍生物，C7紫杉烷衍生物，C10紫杉烷衍生物，2-脱苯甲酰基-2-酰基紫杉烷衍生物，2-脱苯甲酰基和-2-酰基紫杉醇衍生物，携带新的C2和C4官能团的紫杉烷和浆果赤霉素III类似物，10-脱乙酰基浆果赤霉素III和来自10-去乙酰紫杉醇A的7-保护的-10-脱乙酰基浆果赤霉素III衍生物，10-去乙酰紫杉醇B，和10-去乙酰紫杉醇，紫杉醇的苯甲酸酯衍生物，2-芳酰基-4-酰基紫杉醇类似物，原酸酯紫杉醇类似物，2-芳酰基-4-酰基紫杉醇类似物和1-脱氧紫杉醇和1-脱氧紫杉醇类似物。
一方面，紫杉烷类具有式(C1) 其中灰色突出的部分可以被取代，未突出的部分是紫杉烷核。希望存在侧链(在图中标记“A”)以使化合物具有好的活性。具有该结构的化合物的实例包括紫杉醇(Merck索引项7117)，多西他赛(泰索帝，Merck索引项3458)，和3’-脱苯基-3’-(4-硝基苯基)-N-脱苯甲酰基-N-(叔丁氧羰基)-10-去乙酰紫杉醇。
在一方面，适当的紫杉烷类如紫杉醇及其类似物和衍生物在专利5,440,056中公开，其具有结构(C2) 其中X可以是氧(紫杉醇)，氢(9-脱氧衍生物)，硫代酰基，或二羟基前体；R1选自紫杉醇或泰索帝侧链或式(C3)的烷酰基 其中R7选自氢，烷基，苯基，烷氧基，氨基，苯氧基(取代或未取代)；R8选自氢，烷基，羟烷基，烷氧基烷基，氨烷基，苯基(取代或未取代)，α或β-萘基；R9选自氢，烷酰基，取代的烷酰基，和氨基烷酰基；其中取代基是指羟基，巯基，allalkoxyl，羧基，卤素，硫代烷氧基，N，N-二甲氨基，烷基氨基，二烷基氨基，硝基，和-OSO3H，和/或可以是指含有这些取代基的基团；R2选自氢或含氧基团，如氢，羟基，alkoyl，烷酰基氧基，氨基烷酰基氧基，和肽基烷酰基氧基；R3选自氢或含氧基团，如氢，羟基，alkoyl，烷酰基氧基，氨基烷酰基氧基，和肽基烷酰基氧基，可以另外是含甲硅烷基基团或含硫基团；R4选自酰基，烷基，烷酰基，氨基烷酰基，肽基烷酰基和芳酰基；R5选自酰基，烷基，烷酰基，氨基烷酰基，肽基烷酰基和芳酰基；R6选自氢或含氧基团，如氢，羟基alkoyl，烷酰基氧基，氨基烷酰基氧基，和肽基烷酰基氧基。
在一方面，在本发明中有效的紫杉醇类似物和衍生物在PCT国际专利申请WO 93/10076中公开。如该出版物中公开，类似物或衍生物应当具有在C13处与紫杉烷核连接的侧链，如以下结构所示(式C4)，以便向紫杉烷赋予抗肿瘤活性。
WO 93/10076公开除了存在的甲基以外紫杉烷可以在任何位置取代。取代基可以包括例如氢，烷酰基氧基，链烯酰基氧基，芳酰基氧基。另外，桥氧基可以与标记2，4，9，10的碳连接。同样，氧杂环丁烷环可以连接到碳原子4和5。另外，环氧乙烷可以连接到标记4的碳。
在一方面，在本发明中有效的紫杉烷在美国专利5,440,056中公开，其公开9-脱氧紫杉烷类。这些是在以上所示的紫杉烷结构(式C4)中标记9的碳处缺少氧基的化合物。紫杉烷环可以在标记1，7和10的碳处(独立地)被H，OH，O-R，或O-CO-R取代，其中R是烷基或氨烷基。另外，它可以在标记2和4的碳处(独立地)被芳酰基，烷酰基，氨基烷酰基或烷基取代。式(C3)的侧链可以在R7和R8处(独立地)被苯环，取代的苯环，直链烷烃/烯烃，和含有H，O或N的基团取代。R9可以用H或取代的或未取代的烷酰基取代。
C.西罗莫司在另一方面，治疗剂是西罗莫司，或其衍生物或类似物。简而言之，西罗莫司(也称为“雷帕霉素”)是大环内酯抗生素。在治疗学上该药物归类为免疫抑制剂。其机理归类是细胞周期抑制剂和mTORR(雷帕霉素的哺乳动物靶)抑制剂。以下提供西罗莫司、依维莫司和他克莫司的结构

依维莫司

他克莫司

西罗莫司

另外的西罗莫司类似物和衍生物包括他克莫司及其衍生物(例如EP0184162B1和美国专利号6,258,823)依维莫司及其衍生物(例如美国专利号5,665,772)。西罗莫司类似物和衍生物的另外的代表性实例包括ABT-578，其它的可以在以下中发现PCT公开号Nos.WO9710502，WO9641807，WO9635423，WO9603430，WO9600282，WO9516691，WO9515328，WO9507468，WO9504738，WO9504060，WO9425022，WO9421644，WO9418207，WO9410843，WO9409010，WO9404540，WO9402485，WO9402137，WO9402136，WO9325533，WO9318043，WO9313663，WO9311130，WO9310122，WO9304680，WO9214737，和WO9205179。代表性的美国专利包括美国专利号6,342,507，5,985,890，5,604,234，5,597,715，5,583,139，5,563,172，5,561,228，5,561,137，5,541,193，5,541,189，5,534,632，5,527,907，5,484,799，5,457,194，5,457,182，5,362,735，5,324,644，5,318,895，5,310,903，5,310,901，5,258,389，5,252,732，5,247,076，5,225,403，5,221,625，5,210,030，5,208,241，5,200,411，5,198,421，5,147,877，5,140,018，5,116,756，5,109,112，5,093,338，和5,091,389。
D.抗炎药用于本发明的另外的治疗剂包括抗炎药。抗炎药无限制地包括皮质甾类(例如地塞米松，氢化可的松，曲安西龙)，非甾体抗炎药(NTHE)(例如萘丁美酮，吲哚美幸，萘普生，布洛芬)，抗炎细胞因子(例如IL-4，IL-10，IL-13)，细胞因子拮抗剂(例如IL-1受体拮抗剂，TNF-α单克隆抗体，可溶性TNF受体，血小板因子4)等等。还参见例如美国专利号6,190,691；美国专利号5,776,892；美国专利号4,816,449；和美国专利号RE37,263。
E.放线菌素在另一方面，治疗剂是放线菌素，或其衍生物或类似物。简而言之，放线菌素是从多种链霉菌中分离的抗生素。放线菌素是生色肽，大多数含有发色团，平面的吩噁嗪酮稠环actinocin。放线菌素之间的差异局限于肽侧链，其组成氨基酸的结构不同。在治疗学上该药物归类为抗生素类肿瘤剂(antibiotic neoplastic agent)。其机理归类是细胞周期抑制剂。
F.Statin在另一方面，治疗剂是statin，或其衍生物或类似物。简而言之，statin是3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶A还原酶(HMG-CoA)的竞争性抑制剂，其催化胆甾醇生物合成中的早期限速步骤。在治疗学上该药物归类为脂血异常的治疗剂。机理归类是HMG-CoA还原酶抑制剂。这些化合物也可以具有对细胞的抗增殖和抗迁移作用。代表性的statin包括但不限于洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀，cervistatin。
G.雌激素在另一方面，治疗剂是雌激素如17-β-雌二醇，或其衍生物或类似物。简而言之，17-β-雌二醇是甾族雌激素。在治疗学上该药物归类为雌激素激动剂。另外的作用包括抑制细胞迁移和增殖。
II.装置组合物如上所述，本发明的治疗装置和组合物包含生物可降解的聚合物和/或不可降解的聚合物，其中至少一些聚合物是网眼形式。本发明的治疗装置和组合物可以另外包含载体，如聚合的载体或非聚合的载体。可以使用各种各样的聚合物和聚合的载体来含有和/或传递一种或多种上述治疗剂，包括例如生物可降解的和非生物可降解的组合物。
网眼组合物可以用于制备网眼的生物可降解组合物的代表性实例包括聚合物，该聚合物包含清蛋白，胶原蛋白、透明质酸和衍生物、海藻酸钠和衍生物、壳聚糖和衍生物、明胶、淀粉、纤维素聚合物(例如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素)、酪蛋白、葡聚糖和衍生物、多糖类、聚(己内酯)、血纤蛋白原、聚(羟酸)、聚(L-丙交酯)、聚(D，L丙交酯)、聚(D，L-丙交酯-乙交酯)、聚(L-丙交酯-共-乙交酯)、乳酸和羟基乙酸的共聚物，ε-己内酯和丙交酯的共聚物，乙交酯和ε-己内酯的共聚物，丙交酯和1，4-二噁烷-2-酮的共聚物，包括一种或多种下组单体残余单元的聚合物和共聚物D-丙交酯，L-丙交酯，D，L-丙交酯，乙交酯，ε-己内酯，亚丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2-酮，聚(乙交酯)，聚(羟基丁酸酯)，聚(烷基碳酸酯)和聚(原酸酯类)，聚酯类，聚(羟基戊酸)，聚二噁酮，聚对苯二甲酸乙二酯，聚(苹果酸)，聚(丙醇二酸)，聚酐类，聚磷腈类，聚(氨基酸)。这些组合物包括以上聚合物的共聚物以及以上聚合物的混合物和组合(一般参见Illum，L.，Davids，S.S.(eds.)“控释药物转运中的聚合物”(″Polymers in Controlled Drug Delivery″)Wright，Bristol，1987；Arshady，《控释杂志》(J.Controlled Release)171-22，1991；Pitt，《国际药物杂志》(Int.J.Phar.)59173-196，1990；Holland等《控释杂志》(J.Controlled Release)4155-0180，1986)。
不可降解的聚合物的有代表性的实例包括乙烯-共-乙烯基乙酸共聚物、丙烯酸基和甲基丙烯酸基聚合物[例如聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(羟乙基甲基丙烯酸酯)、聚(烷基氰基丙烯酸酯)、聚(烷基丙烯酸酯)、聚(烷基甲基丙烯酸酯)]，聚(乙烯)，聚(丙烯)、聚酰胺类[例如尼龙6，6]、聚(氨酯)[例如聚(酯尿烷类)、聚(醚尿烷类)、聚(碳酸酯尿烷类))、聚(酯-脲)]，聚醚类[聚(环氧乙烷)、聚(环氧丙烷)、聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)共聚物、二嵌段和三嵌段共聚物、聚(1，4-丁二醇)]，含有聚合物的硅氧烷和乙烯基聚合物[聚乙烯吡咯烷酮，聚(乙烯醇)，聚(对苯二甲酸乙烯乙酯)，聚(苯乙烯-共-异丁烯-共-苯乙烯)。这些组合物包括以上聚合物的共聚物、混合物、交联组合物和组合。
这些组合物还可以包含上述生物可降解的和不可降解的聚合物的组合。还可以使用的聚合物可以是阴离子型[例如，海藻酸盐，角叉胶、透明质酸、右旋糖酐硫酸酯、硫酸软骨素、羧甲基葡聚糖、羧甲基纤维素和聚(丙烯酸)]，或阳离子型[例如脱乙酰壳多糖、聚-L-赖氨酸、聚乙烯亚胺和聚(烯丙基胺)](一般参见Dunn等《应用聚合物科学杂志》(J.AppliedPolymer Sci.)50353，1993；Cascone等，《材料科学杂志—药用材料》(J.Materials Sci.Materials in Medicine)5770，1994；Shiraishi等，《生物药物简报》(Biol.Pharm.Bull.)16(11)1164，1993；Thacharodi和Rao，《国际药物杂志》(Int′l J.Pharm.)120115，1995；Miyazaki等，《国际药物杂志》(Int′l J.Pharm.)118257，1995)。特别优选的聚合物包括聚(乙烯-共-乙烯基乙酸酯)、聚(碳酸酯尿烷类)、聚(羟酸)[例如聚(D，L-乳酸)寡聚物和聚合物，聚(L-乳酸)寡聚物和聚合物，聚(D-乳酸)寡聚物和聚合物，聚(羟基乙酸)，乳酸和羟基乙酸的共聚物，丙交酯和乙交酯的共聚物，聚(己内酯)，乳酸或乙交酯和ε-己内酯的共聚物，聚(戊内酯)，聚(酐类)，由己内酯和/或丙交酯和/或乙交酯和/或聚乙二醇制备的共聚物。这些优选的组合物包括优选聚合物的组合和混合物。
载体组合物聚合物载体可以包括一种或多种生物可降解的聚合物，一种或多种不可降解的聚合物或一种或多种生物可降解的聚合物和不可降解的聚合物的组合。
可以用于制备载体的生物可降解的组合物的代表性实例包括清蛋白，胶原蛋白、透明质酸和衍生物、海藻酸钠和衍生物、壳聚糖和衍生物、明胶、淀粉、纤维素聚合物(例如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素)、酪蛋白、葡聚糖和衍生物、多糖类、聚(己内酯)、血纤蛋白原、聚(羟酸)、聚(L-丙交酯)、聚(D，L丙交酯)、聚(D，L-丙交酯-乙交酯)、聚(L-丙交酯-共-乙交酯)、乳酸和羟基乙酸的共聚物，ε-己内酯和丙交酯的共聚物，乙交酯和ε-己内酯的共聚物，丙交酯和1，4-二噁烷-2-酮的共聚物，包括一种或多种下组单体残余单元的聚合物和共聚物D-丙交酯，L-丙交酯，D，L-丙交酯，乙交酯，ε-己内酯，亚丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2-酮，聚(乙交酯)，聚(羟基丁酸酯)，聚(烷基碳酸酯)和聚(原酸酯类)，聚酯类，聚(羟基戊酸)，聚二噁酮，聚对苯二甲酸乙二酯，聚(苹果酸)，聚(丙醇二酸)，聚酐类，聚磷腈类，聚(氨基酸)。这些组合物包括以上聚合物的共聚物以及以上聚合物的混合物和组合。
不可降解的聚合物的有代表性的实例包括乙烯-共-乙烯基乙酸共聚物、丙烯酸基和甲基丙烯酸基聚合物[例如聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(羟乙基甲基丙烯酸酯)、聚(烷基氰基丙烯酸酯)、聚(烷基丙烯酸酯)、聚(烷基甲基丙烯酸酯)]，聚(乙烯)，聚(丙烯)、聚酰胺类[例如尼龙6，6]、聚(氨酯)[例如聚(酯尿烷类)、聚(醚尿烷类)、聚(碳酸酯尿烷类))、聚(酯-脲)]，聚醚类[聚(环氧乙烷)、聚(环氧丙烷)、聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)共聚物、二嵌段和三嵌段共聚物、聚(1，4-丁二醇)]，含有聚合物的硅氧烷和乙烯基聚合物[聚乙烯吡咯烷酮，聚(乙烯醇)，聚(对苯二甲酸乙烯乙酯)，聚(苯乙烯-共-异丁烯-共-苯乙烯)。这些组合物包括以上聚合物的共聚物以及混合物、交联组合物和组合。
优选的聚合物载体是生物可降解的，如乳酸和羟基乙酸的共聚物，丙交酯和乙交酯的共聚物，乳酸和ε-己内酯的共聚物，二嵌段聚合物(A-B)，嵌段A包括甲氧基聚乙二醇和嵌段B包括聚酯，例如甲氧基聚(乙二醇)-共-聚(D，L-丙交酯)，和三嵌段共聚物(A-B-A)或(B-A-B)，嵌段A包括聚氧烷和嵌段B包括聚酯。优选的聚氧烷嵌段包括聚乙二醇，聚(环氧乙烷-共-环氧丙烷)，和聚(环氧乙烷-共-环氧丙烷-共-环氧乙烷)。其它优选的聚合物载体包括聚(丙交酯)，聚(乙交酯)，聚(己内酯)，聚(L-丙交酯-共-乙交酯)，乳酸和羟基乙酸的共聚物，ε-己内酯和丙交酯的共聚物，乙交酯和ε-己内酯的共聚物，丙交酯和1，4-二噁烷-2-酮的共聚物，包括一种或多种下组单体残余单元的聚合物和共聚物D-丙交酯，L-丙交酯，D，L-丙交酯，乙交酯，ε-己内酯，亚丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮，1，5-二氧杂环庚烷-2-酮，或亚丙基碳酸酯，及其组合和混合物。在还有另一个实施方案中，优选的聚合物载体是不可降解的，如聚(氨酯)和聚(甲基丙烯酸羟乙酯)。
在一个实施方案中，将治疗剂结合非聚合的载体中。非聚合的载体可以是生物可降解的或不可降解的并且可以与上述生物可降解或不可降解的组合物结合。非聚合的载体可以是粘性的(例如具有约100至约3×106厘泊之间的粘度)或者可以是固态(具有大于10℃的熔点)或玻璃。可以使用的非聚合的载体的代表性实例包括糖酯聚合物(例如蔗糖醋酸异丁酸酯，蔗糖油酸酯，等等)，糖酰胺衍生物，脂肪酸，脂肪酸盐(例如硬脂酸钙)脂类，蜡(例如精制的石蜡，微晶蜡)，和维生素类(例如维生素E)。
制剂聚合物和聚合物载体可以成型为各种形式，如薄膜，包裹物，凝胶，泡沫，片，模，网眼，涂层等等。优选的聚合物载体可以形成薄膜，包裹物，凝胶，泡沫，片，模，涂层或其组合。在其它优选实施方案中，将聚合物载体和治疗剂涂布在转递装置(例如聚合物网眼)上以用于本文所述方法。在优选方面，通过各种方法涂布优选为粘性或固体形式的传递装置，所述方法如涂覆、浸渍或喷雾。
本发明的聚合物和聚合物载体还可以成型为具有特定的理想释放特性和/或特定性能。例如，聚合物和聚合物载体可以成型而在暴露于特定引发事件如pH后释放治疗剂(参见例如Heller等，″Chemically Self-RegulatedDrug Delivery Systems，″in Polymers in Medicine III，Elsevier SciencePublishers B.V.，Amsterdam，1988，pp.175-188；Kang等，J.Applied polymerSci.48343，1993；Dong等，J.Controlled Release 19171，1992；Dong和Hoffman，J.Controlled Release 15141，1991；Kim等，J.Controlled Release28143，1994；Cornejo-Bravo等，J.Controlled Release 33223，1995；Wu和Lee，Pharm.Res.10(10)1544-1547，1993；Serres等，Pharm.Res.13196，1996；Peppas，″Fundamentals of pH-and Temperature-Sensitive DeliverySystems，″，Gurny等(eds.)，Pulsatile Drug Delivery，WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1993，pp.41-55；Doelker，″CelluloseDerivatives，″1993，Peppas和Langer(eds.)，Biopolymers I，Springer-Verlag，Berlin，)，Kost等，Advanced Drug Delivery Reviews，46125-148，2001)。pH-敏感型聚合物的代表性实例包括聚(丙烯酸)及其衍生物(包括例如均聚物如聚(氨基羧酸)；聚(丙烯酸)；聚(甲基丙烯酸))，这些均聚物的共聚物，和聚(丙烯酸)和丙烯基单体如上述那些的共聚物。其它pH-敏感型聚合物包括多糖如乙酸邻苯二甲酸纤维素；邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素；乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素；乙酸苯三酸纤维素；和壳聚糖。还有其它pH敏感型聚合物包括pH敏感型聚合物和水溶性聚合物的任何混合物。在优选实施方案中，装置是机织网眼，其具有包括第一种聚合物的纬纱和包括第二种聚合物的经纱，其中纬纱聚合物具有类似于经纱聚合物的降解或释放曲线。在另一实施方案中，包括纬纱的聚合物或聚合物载体具有持续时间比包括经纱的聚合物短的降解或释放曲线。在另一实施方案中，包括纬纱的聚合物具有持续时间比包括经纱的聚合物长的降解或释放曲线。
同样，聚合物和聚合物载体可以成型为温度敏感型(参见例如Sershen等，Advanced Drug delivery Reviews，541225-1235，2002；Chen等，″NovelHydrogels of a Temperature-Sensitive Pluronic Grafted to a BioadhesivePolyacrylic Acid Backbone for Vaginal Drug delivery，″Proceed.Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.22167，Controlled Release Society，Inc.，1995；Okano，″Molecular Design of Stimuli-Responsive Hydrogels for TemporalControlled Drug delivery，″Proceed.Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.22111，Controlled Release Society；Inc.，1995；Johnston等，Pharm.Res.9(3)425，1992；Tung，Int’l J Pharm.10785，1994；Harsh和Gehrke，J.Controlled Release 17175，1991；Bae等，Pharm.Res.8(4)531，1991；Dinarvand和D′Emanuele，J.Controlled Release 36221，1995；Yu和Grainger，″Novel Thermo-sensitive Amphiphilic GelsPolyN-isopropylacrylamide-co-sodium acrylate-co-n-N-alkylacrylamide NetworkSynthesis and Physicochemical Characterization，″Dept.of Chemical &Bioligal Sci.，Oregon Graduate Institute of Science & Technology，Beaverton，OR，pp.820-821；Zhou和Smid，″Physical Hydrogels of Associative StarPolymers，″Polymet Research Institute，Dept.of Chemistry，College ofEnvironmental Science and Forestry，State Univ.of New York，Syracuse，NY，pp.822-823；Hoffman等，″Characterizing Pore Sizes and Water ′Structure′inStimuli-Responsive Hydrogels，″Center for Bioengineering，Univ.ofWashington，Seattle，WA，p.828；Yu和Grainger，″Thermo-sensitive SwellingBehavior in Crosslinked N-isopropylacrylamide NetworksCationic，Anionicand Ampholytic Hydrogels，″Dept.of Chemical & Biological Sci.，OregonGraduate Institute of Science & Technology，Beaverton，OR，pp.829-830；Kim等，Pharm.Res.9(3)283-290，1992；Bae等，Pharm.Res.8(5)624-628，1991；Kono等，J.Controlled Release 3069，1994；Yoshida等，J.Controlled Release 3297，1994；Okano等，J.Controlled Release 36125，1995；Chun和Kim，J.Controlled Release 3839-47，1996；D′Emanuele和Dinarvand，Int′l J.Pharm.118237，1995；Katono等，J.Controlled Release16215，1991；Hoffman，″Thermally Reversible Hydrogels ContainingBiologically Active Species，″Migliaresi等(eds.)，Polymers in Medicine III，Elsevier Science Publishers B.V.，Amsterdam，1988，pp.161-167；Hoffman，″Applications of Thermally Reversible Polymers and Hydrogels inTherapeutics and Diagnostics，″Third International Symposium on RecentAdvances in Drug Delivery Systems，Salt Lake City，UT，Feb.24-27，1987，pp.297-305；Gutowska等，J.Controlled Release 2295-104，1992；Palasis和Gehrke，J.Controlled Release 181-12，1992；Paavola等，Pharm.Res.12(12)1997-2002，1995)。
热胶凝聚合物的代表性实例包括均聚物如聚(N-甲基-N-正丙基丙烯酰胺)，LCST＝19.8℃；聚(N-正丙基丙烯酰胺)，21.5；聚(N-正丙基甲基丙烯酰胺)，28.0；聚(N-异丙基丙烯酰胺)，30.9；聚(N，n-二乙基丙烯酰胺)，32.0；聚(N-异丙基甲基丙烯酰胺)，44.0；聚(N-环丙基丙烯酰胺)，45.5；聚(N-乙基甲基丙烯酰胺)，50.0；聚(N-甲基-N-乙基丙烯酰胺)，56.0；聚(N-环丙基甲基丙烯酰胺)，59.0；聚(N-乙基丙烯酰胺)，72.0。此外通过制备以上单体之间的共聚物或者通过将这些均聚物与其它水溶性聚合物(例如，聚(丙烯酸)，聚(甲基丙烯酸)，聚(丙烯酸酯)，聚(甲基丙烯酸丁酯)，聚(丙烯酰胺)和聚(N-正丁基丙烯酰胺))及其衍生物结合可以制成热胶凝聚合物。
热胶凝聚合物的其它代表性实例包括纤维素酯衍生物如羟丙基纤维素，41℃；甲基纤维素，55℃；羟丙基甲基纤维素，66℃；和乙基羟乙基纤维素，α-羟酸共聚物和聚(乙二醇)和PluronicsTM如F-127；L-122；L-92；L-81；和L-61。
通过本发明的聚合物和载体可以成型各种各样的形式，包括例如涂层，线，编织物，针织或机织的片，管和棒形装置(参见例如Goodell等，Am.J.Hosp.Pharm.431454-1461，1986；Langer等，″Controlled release ofmacromolecules from Polymers″，Biomedical Polymers，Polymeric materialsand pharmaceuticals for biomedical use，Goldberg，E.P.，Nakagim，A.(eds.)Academic Press，pp.113-137，1980；Rhine等，J.Pharm.Sci.69265-270，1980；Brown等，J.Pharm.Sci.721181，1983；和Bawa等，J.ControlledRelease 1259，1985)。可以将治疗剂结合到装置中，例如通过密闭在聚合物中或网眼材料的空隙体积中，溶解在聚合物基质中，涂布其上，或者通过将试剂通过共价或非共价键与装置结合。治疗剂可以结合到第二载体(例如微粒，微球，纳米颗粒，胶束，脂质体和/或乳剂)中，然后如上所述结合到第一载体中。在本发明的某些优选实施方案中，以诸如针织或机织网眼、糊剂、片、膜、颗粒、管、凝胶、泡沫、编织物和喷雾剂的制剂形式提供治疗剂组合物。
优选地，本发明的治疗装置或组合物以适于预期应用的方式成型。例如，治疗剂和生物可降解聚合物成型为网眼或包裹物，其应用于静脉或动脉吻合，优选用于吻合的外部。在本发明的某些方面，治疗装置或组合物应当是生物相容的，在数日至数月的期间内释放一种或多种治疗剂，具体的释放曲线适合于具体治疗的适应证。另外，本发明的治疗组合物应当优选稳定数月并且能够在无菌条件下生产和保持。
在优选实施方案中，提供包括治疗剂和生物可降解的聚合物的传递装置，其中至少一些生物可降解聚合物是网眼形式。本文所用网眼是由多种纤维或纤丝(即纤维状材料)组成的材料，其中纤维或纤丝以形成多孔结构的方式排列(例如交织，打结，编织，重叠，成环，针织，交叉，缠结，成网状，毡制等等)。典型地，网眼是柔性材料，因此它具有足够的柔性而被包裹在身体通道或腔或其一部分的外表面。网眼能够为结构(例如脉管或腔壁)提供支持和可以修改以释放一定量的治疗剂。
网眼可以包括彼此相对任意定向的或者以有序阵列或图案排列的纤维或纤丝。在一个实施方案中，例如网眼可以是织物形式，如例如针织的、编织的、钩编的、机织的、无纺的(例如熔体喷射或湿铺(wet-laid))或网织的织物。在一个实施方案中，网眼可以包括天然或合成的生物可降解聚合物，其可以形成针织网眼，机织网眼，喷雾网眼，网筛，编织网眼，环状网眼等。优选地，网眼或包裹物具有形成多孔结构的缠结的线，其可以例如针织，机织或网织。网眼代表性的实例包括外科手术网眼，如以VICRYL针织网眼，VICRYL机织网眼，Prolene网眼，Mersilene网眼的商品名可商购自Ethicon，Inc.(Somerville，NJ)的那些，和以Bard Visilex网眼，Bard DulexTM网眼和Bard网眼平板的商品名可获自CR Bard(Murray Hill，NJ)的那些。
用于装置中的网眼的结构和性能取决于应用和期望机械力学(即柔性，拉伸强度，和弹性)，降解性能，和对于所选治疗剂的期望载荷和释放性能。网眼应当具有机械性能，以使装置将保持充分坚固直至周围组织已经愈合。影响网眼的柔性和机械强度的因素包括例如孔隙率、织物厚度、纤维直径、聚合物组合物(例如单体和引发剂的类型)、加工条件和用于制备材料的添加剂。
典型地，传递装置包括网眼，该网眼具有充分的孔隙率以允许流体流过纤维网的孔和促进组织向内生长。通常，网眼或包裹物的间隙应当足够宽相隔以允许眼睛可见光，或者流体通过孔。然而，也可以使用具有更紧凑结构的材料。流体流过网眼的间隙取决于多种因素，包括例如针脚数或线密度。例如通过用另一种材料(例如颗粒或聚合物)填充网眼间隙或通过处理网眼(例如通过加热)可以进一步调节网眼的孔隙率，以便减小孔径和产生非纤维区域。通过本发明的网眼或包裹物的流体流动将根据流体的性能如粘度、亲水性/疏水性，离子强度，温度，弹性，假塑性，颗粒含量等而变化。优选地，间隙不防止浸渍的或涂布的治疗剂从网眼上释放，间隙优选不防止组织液在应用位点的交换。
网眼材料应当足够柔性以便能够被包裹在身体通道或腔的所有或部分外表面周围。柔性网眼材料典型地是柔性机织或针织片形式，厚度为约25微米至约3000微米；优选约50微米至约1000微米。适于包裹在动脉和静脉周围的网眼材料典型地厚度为大约100至400微米。
纤维或纤丝的直径和长度可以根据材料的形式(例如针织，机织或无纺)、所需弹性、孔隙率、表面积、柔性和拉伸强度而变化尺寸。纤维可以是任何长度，从短纤丝到长线(即长度为数微米至数百米)。取决于应用，纤维可以具有单丝或复丝构造。
网眼可以包括相同尺寸或不同尺寸的纤维，并且纤维可以由相同或不同类型的生物可降解聚合物形成。机织材料例如可以包括经纱和纬纱股的规则或不规则阵列，并且可以包括纬纱方向的一种类型的聚合物和经纱方向的另一种类型的聚合物(具有与第一种聚合物相同或不同的降解曲线)。类似地，针织材料可以包括一种或多种类型(例如单丝，复丝)和大小的纤维和可以包括由相同或不同类型的生物可降解聚合物制成的纤维。
网眼的结构(例如纤维密度和孔隙率)可以影响可装载到装置中的治疗剂的量。例如，特征在于低纤维密度和高孔隙率的具有松散机织的织物将具有更低的经纬密度，导致减小的总纤维体积和表面积。结果，在固定的载体治疗剂比率下可以装载到纤维之中或之上的试剂的量将比具有高纤维密度和低孔隙率的织物低。优选网眼还应当不以引发生物学上有害的炎症或毒性反应，应当能够完全在体内代谢，具有可接受的贮藏寿命和容易灭菌。
传递装置可以包括任何组合或排列的多种网眼材料。例如，装置的一部分可以是针织材料和另一部分可以是机织材料。在另一实施方案中，装置可以多于一层(例如一层机织材料熔合于一层针织材料或另一层相同类型或不同类型的机织材料)。在一些实施方案中，可以使用例如多层构造(例如具有两层或多层材料的装置)以便增强装置的表现性能(例如用于增强装置的刚性或改变孔隙率、弹性、或拉伸强度)或者用于提高药物装载量。
多层构造可能有效用于例如含有多于一种类型的治疗剂的装置。例如，第一层网眼材料可以装载一种类型的试剂和第二层可以装载另一种类型的试剂。两层可以是不连接的或连接的(例如熔合在一起，如通过热焊接或超声波焊接)和可以由相同类型的织物形成或由不同类型的具有不同聚合物组合物和/或结构的织物形成。
优选地，包括作为装置组成部分或涂布在装置上的治疗剂的装置具有有效施用于身体通道或腔的外部或内部以治疗或预防导致这些通道或腔的完整性降低的病症的形式。
在某些方面，网眼可以包括非网眼形式的部分。例如，装置可以包括薄膜、片、糊剂等形式及其组合。在本发明还有的其它方面，本发明的治疗组合物可以成型为薄膜。优选地，这些薄膜通常厚度小于5，4，3，2，或1mm，更优选厚度小于0.75mm或0.5mm，最优选厚度小于500μm至20μm。这些薄膜优选为柔性的，具有适当的拉伸强度。在本发明某些实施方案中，治疗组合物还可以包含另外的成分如表面活性剂(例如PluronicsTM如F-127，L-122，L-92，L-81，和L-61)，抗氧化剂[例如维生素E]，和水合剂[例如麦芽糖海藻糖，聚(乙二醇)]。
在一个实施方案中，装置包括多层构造，其具有包括治疗剂的薄膜层和一层或多层网眼材料。例如，可以将薄膜层插入两层网眼之间或者可以放置在网眼材料的仅一侧。薄膜层可以包括第一种治疗剂，其中网眼的一层或多层可以包括相同或不同治疗剂。例如，在一个实施方案中，适于包裹在静脉或动脉周围的装置包括一层网眼和装载治疗剂的薄膜层。装置可以包裹在身体通道或腔周围，以使薄膜层接触通道或腔的外表面。因此，装置可以传递适当剂量的治疗剂和可以提供足够的机械强度来提高或保持身体通道或腔的结构完整性。
在某些方面，网眼可以包括其它组分，如其它生物试剂或非生物可降解的试剂或聚合物。另外的组分的实例包括抗生素和抗微生物剂，蜡，不透射线的或产生回声的材料和磁共振成像(MRI)响应材料(例如MRI造影剂)使得能够在超声、荧光透视法和/或MRI下将装置显影。例如，传递装置可以由产生回声的或不透射线的组合物制造或用该组合物涂布(例如用产生回声的或不透射线的材料如粉状钽、钨、碳酸钡、氧化铋制造或者通过加入具有声波界面的微球粒或泡)。为了在MRI下显影，可以将造影剂(例如螯合钆(III)或铁氧化物化合物)可以结合到装置中，如例如作为涂层中的组分或者在装置的空隙体积内(例如在内腔、贮藏库内，或在用于形成装置的结构材料内)。
如上所述，本发明的聚合物和载体组合物可以配制成各种形式以生产适于应用于身体通道或腔的外表面的传递装置。另外，本发明的组合物可以配制成包含一种或多种治疗剂，以包含多种另外的化合物和/或具有特定物理特性(例如弹性，特定熔点或特定释放速率)。在本发明的某些实施方案中，组合物可以组合以便实现理想效果(例如几种微球粒制剂可以组合以便实现迅速和缓慢或延长释放一种或多种因子)。
本发明的组合物可以与其它治疗剂，药用或生理学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合施用。
在一个实施方案中，本发明的组合物是针织或机织的网眼形式。使用几种不同方法，一种或多种治疗剂可以结合到网眼中。在一个实施方案中，治疗剂可以直接结合到用于生产网眼的聚合物材料中。例如，治疗剂可以混合到包括生物可降解的聚合物的熔融-可加工的组合物中。使用标准熔融加工技术，可以制备包括治疗剂的纤维。这些纤维可以用于制备期望网眼。在另一实施方案中，治疗剂可以直接涂布在用于制备网眼的聚合物线/纱上或被吸收其中。在另一实施方案中，治疗剂可以结合到载体组合物中，该组合物然后涂布在用于制备网眼的聚合物线/纱上。在另一实施方案中，治疗剂可以涂布在已经针织或机织成网眼形式的聚合物之上或直接吸收在该聚合物中。在另一实施方案中，治疗剂可以结合到载体组合物中，该组合物然后涂布在已经针织或机织成网眼形式的聚合物上。可以使用本领域已知的各种涂布方法应用治疗剂或治疗剂/载体组合物(例如浸渍涂布，喷雾涂布，溶剂涂布，挤压，辊涂等)。在一些实施方案中，治疗剂可以直接附着在纤维上(例如通过物理吸附，化学吸附，配体/受体相互作用，共价键，氢键，离子键等)。在施用治疗剂之前任选地可以预先处理纤维(在结合到网眼之前或之后)，以增强附着和/或引入将药物或中间体(例如接头)与材料吸附的活性位点。表面处理技术在本领域公知并且包括例如涂布底漆溶液，等离子处理，电晕处理，辐射处理和表面水解，氧化或还原。
本发明还提供制备包括治疗剂和生物可降解聚合物的装置和组合物的方法，其中至少一些生物可降解的聚合物是网眼形式。在一些实施方案中，提供生产传递装置的方法，包括(a)在足以使治疗剂和生物可降解的聚合物形成固体的条件和时间下将治疗剂和生物可降解聚合物接触，和(b)将该固体机织或针织成传递装置。步骤(a)的生物可降解的聚合物可以是粘性形式或液体形式。在另一实施方案中，一种生产传递装置的优选方法包括(a)将生物可降解的聚合物和治疗剂接触，其中至少一些生物可降解的聚合物是网眼形式，和(b)在足以使网眼形成固体传递装置的条件和时间下放置生物可降解聚合物网眼和治疗剂。在还有另一优选实施方案中，可以通过用治疗剂涂布生物可降解的聚合物来生产传递装置，其中至少一些生物可降解的聚合物是网眼形式。优选地通过涂覆、浸渍或喷雾来涂布聚合物网眼，涂层是表面附着层、薄膜、包裹物、凝胶、泡沫等形式。
在一个实施方案中，用于制备针织或机织网眼的聚合物包括如本文所讨论的生物可降解的聚合物。优选的生物可降解的聚合物是可以纺成纱的聚合物，所述纱然后可以使用本领域已知的各种技术针织或机织成网眼。使用标准熔融-加工技术可以制造具有适于制备针织和机织织物的尺寸的纤维，所述标准熔融-加工技术如注射成型、压缩模塑、挤出、静电纺纱、熔纺、溶液纺丝和凝胶态纺织。在其它实施方案中，网眼是不规则的无纺网状纤维或纤丝。例如通过将生物可降解的聚合物熔体喷射、湿铺或静电纺纱成织物形式可以制备无纺材料。制备生物可降解的熔体喷射织物的技术对于本领域技术人员是公知的，并且在例如Wadsworth L.，等，“MeltProcessing of PLA Resin into Nonwovens″，3rdAnnual TANDEC Conference，Knoxville，1993和美国专利号5,702,826中描述。
传递装置可以提供控制的、持续释放的治疗剂。在移植后，随着聚合物在体内降解，治疗剂从生物可降解的聚合物上释放。降解速率取决于各种因素，如聚合物的化学组成，结晶度，孔隙率和湿润性。生物可降解的聚合物的实例包括生物可降解的由丙交酯(例如L-丙交酯)和乙交酯形成的聚酯和共聚物。优选地，聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物具有的丙交酯/乙交酯摩尔比为约100/0至约2/98；优选约15/85至约3/97；最优选约10/90至约3/97。
在一个实施方案中，治疗剂可以结合到聚合物载体中。优选的聚合物载体是生物可降解的聚合物，如聚(酯)或聚(酯)-聚(醚)共聚物。优选的聚(酯)由一种或多种羟酸(例如乳酸，羟基乙酸等)或羟酸衍生物(例如丙交酯，乙交酯，己内酯等)制备。优选的羟酸衍生物是丙交酯和乙交酯。优选的载体聚合物的丙交酯∶乙交酯摩尔比为大约85∶15至大约15∶85。更优选的载体聚合物的丙交酯∶乙交酯摩尔比为大约85∶15至大约40∶60。
优选的聚(酯)-聚(醚)共聚物包括二嵌段(A-B)或三嵌段(A-B-A，B-A-B)共聚物，其中嵌段包括聚(酯)或聚(醚)。美国专利号5,612,052；5,714,159；和6,413,539描述了聚(酯)-聚(醚)聚合物的制备。优选的聚(醚)嵌段包括聚环氧烷。优选的聚环氧烷包括聚(乙二醇)或聚(环氧乙烷)。优选的聚(酯)嵌段由一种或多种羟酸(例如乳酸，羟基乙酸等)或羟酸衍生物(例如丙交酯，乙交酯，己内酯等)制备。优选的羟酸衍生物是丙交酯和乙交酯。优选的载体聚合物的丙交酯∶乙交酯摩尔比为大约100∶0至大约15∶85。更优选的载体聚合物的丙交酯∶乙交酯摩尔比为大约100∶0至大约40∶60。最优选的丙交酯∶乙交酯的摩尔比为大约100∶0。优选的丙交酯异构体是D，L-丙交酯。
优选的载体二嵌段是A-B二嵌段共聚物，其中A嵌段包括甲氧基聚(乙二醇)[MePEG]，B嵌段包括聚(丙交酯)。甲氧基聚(乙二醇)[MePEG]可以具有大约200g/mol至大约20,000g/mol的分子量(Mn)。更优选的甲氧基聚(乙二醇)可以具有大约500g/mol至大约2000g/mol的分子量(Mn)。最优选的甲氧基聚(乙二醇)可以具有大约750g/mol的分子量(Mn)。聚(丙交酯)可以具有大约200g/mol至大约10,000g/mol的分子量。聚(丙交酯)更优选的分子量范围是大约500g/mol至大约5000g/mol。
优选的载体A-B二嵌段共聚物具有大约5∶95至大约40∶60的MePEG∶丙交酯比率(重量/重量)。更优选的载体A-B二嵌段共聚物具有大约10∶90至大约30∶70的MePEG∶丙交酯比率(重量/重量)。最优选的载体A-B二嵌段共聚物具有大约20∶80的MePEG∶丙交酯比率(重量/重量)。
使用本领域已知方法可以将治疗剂结合到载体中，如加入溶剂随后去除溶剂，将治疗剂直接溶解到载体中和用载体混合治疗剂。用于将治疗剂结合到非聚合的载体中的方法与如上所述用于将治疗剂结合到聚合物载体中的那些类似。
通过在无菌环境中制备它们组合物可以是无菌的，或者使用本领域可提供的方法最终将它们灭菌。这些方法的组合也可以用于制备无菌形式的组合物。最优选的灭菌方法是使用γ射线或电子束灭菌法最终灭菌。
在一个实施方案中，组合物可以包装在容器中。该容器可以包含聚合物或金属箔或纸制品或这些的组合。当所用聚合物是通过水解降解的聚合物时，组合物可以包装在容器中，这与未包装在该容器中的组合物相比减少了产品水吸收的量。在另一实施方案中，包装组合物的容器可以含有干燥剂。在另一实施方案中，容器包装的组合物可以包装在第二个容器中，第二个容器比组合物的第一个或初级容器更能抵抗湿气渗透。在另一实施方案中，干燥剂可以放置在初级和第二个容器之间。可能重要的容器性能是可接受的透光特性以便放置光能损伤容器中的组合物(参见USP XXII<661>)，容器材料中提取物可接受的范围(参见USP XXII)，对湿气(参见USP XXII<671>)或氧的可接受的阻挡能力。在氧渗透的情形中，通过包括在容器、正压惰性气体如高纯度氮、或惰性气体如氩中可以控制氧渗透。术语“USP”是指美国药典(参见www.usp.org，Rockville，MD)。
如以下更详细地讨论，本发明的治疗剂任选地结合于本文所述的载体之一中以形成治疗组合物，可以制备和用于治疗或预防各种各样的病症。
III.治疗或预防受损的身体通道或腔如上所述，本发明通常涉及用于改善外科手术或损伤后身体通道或腔的完整性的组合物和方法，更具体地，涉及包括治疗剂的组合物，该治疗剂可以传递到身体通道或腔以便抑制和/或减少可能妨碍或阻止通道或腔发挥最佳功能的增殖生物反应，所述增殖生物反应包括例如动脉和静脉导管插入术、主动脉解剖、心脏破裂、动脉瘤、贲门瓣开裂、移植物安置(例如A-V-旁路，外周旁路，CABG)、瘘形成、通道破裂和外科手术伤口修复的医源性并发症。
在某些实施方案中，优选的改善或保持身体通道内腔或腔的方法包括向身体通道传递本文所述的传递装置，以治疗或预防动脉和静脉导管插入术的医源性并发症、血管解剖的并发症、胃肠通道破裂和解剖的并发症、与血管外科手术相关的并发症等等。本发明应用的例举性身体通道包括动脉、静脉、心脏、食管、胃、十二指肠、小肠、大肠、胆管、输尿管、膀胱、尿道、泪管、气管、支气管、细支气管、鼻孔、咽鼓管、外耳mayal、输精管和输卵管。本发明应用的例举性腔包括腹腔、口腔、腹膜腔、心包腔、骨盆腔、内脏周腔、胸膜腔和子宫腔。
为了进一步理解这些病症，以下更详细地讨论导致受损的身体通道或腔完整性的代表性并发症。
心脏旁路外科手术冠状动脉旁路移植物(″CABG″)外科手术在1950年引入，尽管已经发展了侵入性较小的外科手术技术仍然是一种高侵入性的开口式外科手术方法。CABG外科手术是为了克服多种类型的冠状动脉阻塞而实施的外科手术方法。旁路外科手术的目的是增加由于动脉阻塞已经减少的心肌的循环和营养。该方法包括外科医生进入心脏和患病动脉，通常通过在胸膛中间切开。通常，从患者中“收获”健康的动脉或静脉以创建绕过冠状动脉的受阻部分引导所需血流的“旁路移植物”。动脉或静脉跨越阻塞从主动脉连接至心脏表面，从而形成自体移植物。这允许血液流过这些移植物和“绕过”狭窄的或闭合的血管。由于这些合成移植物缺少适当的生物相容性已经限制了合成移植物材料在创建“旁路”中的使用。CABG具有显著的短期限制，包括医疗并发症，如中风，多器官功能障碍，炎症反应，呼吸衰竭和术后出血，这些中每一个都可导致死亡。与CABG有关的另一问题是再狭窄。再狭窄典型地定义为在CABG操作六个月内动脉血管的再狭窄。它典型地发生于大约25％至45％的患者中，是在血运重建操作后对动脉损伤过度愈合反应的结果。再狭窄可以在操作后的短期内发生，或者可以在数月或数年的期间发展。长期或“晚期”再狭窄可以产生于治疗位点的疤痕组织的过度增殖，其原因不很清楚。因此可以减小CABG外科手术后再狭窄的发生率或量级的任何产品将极大地增强患者的健康。
为了预防与CABG外科手术有关的再狭窄并发症，如上述那些，可以将各种各样的治疗剂(使用或不使用载体)/聚合物组合物传递到血管外部。在干预或外科手术操作后将聚合物或治疗剂/聚合物组合物施用于血管外部以便预防再狭窄并发症。
特别优选的单独或组合的治疗剂包括微管稳定剂和其它细胞周期抑制剂，抗血管生成剂，抗炎药，免疫抑制剂，抗血栓药，抗血小板药和与再狭窄过程的预防或减轻有关的其它因子。
外周旁路外科手术外周动脉疾病(PAD)是指心脏外部的任何血管的疾病。PAD是一系列可影响手、臂、腿或脚的血管的障碍。最常见的PAD形式是动脉粥样硬化。动脉粥样硬化是其中胆甾醇和疤痕组织在动脉中增大形成称为斑的物质的渐进过程。该增大导致动脉逐渐狭窄，导致通过该动脉的血液的量的减少。当血流减少时，导致对身体组织的氧和营养供应的减少，其又可以导致痛觉。当影响向腿的动脉时，最常见的症状是行走时小腿痛。这称为间歇性跛行。
外周旁路外科手术是绕过导致动脉粥样硬化的狭窄的(变窄的)或阻塞动脉的区域的操作。在该外科手术步骤中，合成的移植物(动脉血管)或自体移植物、静脉将被植入以提供绕过患病区域的血流。首先，外科医生在腿、股、小腿或踝皮肤上做一切口。切口的位置可能基于需要分流的血管和在哪连接健康的动脉以保持血流而变化。旁路移植物缝合到狭窄或阻塞以上，和狭窄或阻塞以下。该旁路提供由此血流将到达没有接受足够血液和氧气的组织的方式。用于腿的合成旁路移植物通常由ePTFE制成。
旁路移植物的再狭窄和闭塞是外周旁路外科手术最重要的问题之一。该再狭窄是由新内膜生长(增生)导致和在人工移植物材料中特别明显。该再狭窄通常在移植物和动脉通过外科手术方法连接的吻合位点。内膜组织典型地从天然血管生产至移植物。为了预防与外周旁路外科手术有关的再狭窄并发症，如上述那些，可以将各种各样的治疗剂(使用或不使用载体)/聚合物组合物传递到血管外部。在干预或外科手术操作后将聚合物或治疗剂/聚合物组合物施用于血管/吻合位点外部以便预防再狭窄并发症。
特别优选的治疗剂包括微管稳定剂和其它细胞周期抑制剂，抗血管生成剂，抗炎药，免疫抑制剂，抗血栓药，抗血小板药和可以帮助预防或减轻再狭窄过程的其它因子。
动-静脉(AV)瘘动-静脉(AV)瘘是外科手术创建的血管连接，其允许血液从动脉直接流向静脉。AV瘘首先由研究者为必须进行肾透析的肾衰竭患者创建。
血液透析需要活动脉和静脉吸引血液和将其返回至身体。重复的穿刺经常导致静脉或动脉故障活导致患者的其它并发症。AV瘘增加血液透析可能穿刺位点的量和最小化对患者天然血管的损伤。在静脉和动脉之间创建的连接形成连续供应增加的血流以进行血液透析的大血管。
再狭窄和最终的闭塞是AV瘘长期开放中最重要的问题之一。为了防止与AV瘘外科手术形成相关的再狭窄并发症，可以将各种各样的治疗剂(使用或不使用载体)/聚合物组合物传递到血管外部。在干预或外科手术操作后将聚合物或治疗剂/聚合物组合物施用于血管/吻合位点外部以便预防再狭窄并发症。
特别优选的治疗剂包括单独或组合的微管稳定剂和其它细胞周期抑制剂，抗血管生成剂，抗炎药，免疫抑制剂，抗血栓药，抗血小板药和可以帮助预防或减轻再狭窄过程的其它因子。优选的组合物是包含在聚合物网眼中的治疗剂。
动-静脉(AV)移植物外科手术AV移植物外科手术操作用于与关于AV瘘的那些类似的应用(例如血液渗透患者)。对于AV移植物外科手术，将合成的移植物材料用于连接动脉和静脉，而不是如AV瘘情形中的直接将动脉和静脉连接。导致移植物闭塞的内膜增生的发生是影响这些移植物长期开放的主要因素之一。该内膜增生可发生在静脉吻合和静脉的底部。可减少或防止这种内膜增生发生的产品将增加这些移植物的开放持续时间。为了减少AV移植物在静脉吻合处内膜增生的发生，可以将各种各样的治疗剂(使用或不使用载体)/聚合物组合物传递到血管外部。在干预或外科手术操作后将聚合物或治疗剂/聚合物组合物施用于血管/吻合位点外部以便预防再狭窄并发症。
特别优选的治疗剂包括单独或组合的微管稳定剂和其它细胞周期抑制剂，抗血管生成剂，抗炎药，免疫抑制剂，抗血栓药，抗血小板药和与预防或减轻再狭窄过程的其它因子。优选的组合物是包含在聚合物网眼中的治疗剂。
吻合闭合装置吻合闭合装置提供快速修复吻合的方式。这些装置中一些的应用要求侵入性的外科手术操作。在本发明的一个实施方案中，在使用吻合闭合装置后，含有治疗剂的网眼可以包裹在吻合和吻合闭合装置周围，如果将其放在外科位点上。
在一个实施方案中，本发明提供用于治疗或预防内膜增生的方法，包括向吻合位点传递一种传递装置。该装置包括治疗剂和生物可降解的聚合物，其中至少一些生物可降解聚合物是网眼形式。例举性的吻合位点包括静脉吻合，动脉吻合，动静脉瘘，动脉旁路，和动静脉移植物。优选地，装置包括含有治疗剂的聚合物网眼，其被传递到吻合位点的外部。
移植应用存在其中人体内不同器官未能以保持患者健康的方式发挥作用的许多应用。当可获得适当供体器官时，受损的器官可以被供体器官(例如肺，心，肾等)置换。这些移植外科手术后的潜在并发症之一是在供体和受体脉管的吻合位点处或附近的血管中可能发生狭窄。例如，移植肾动脉狭窄是可能在肾移植后发生的并发症。移植肾动脉狭窄是当腹主动脉向肾的动脉限制朝向肾脏的血流时。这还可使得难以将血压保持在控制之下。治疗典型地包括使用小球囊(balloon)扩张狭窄的部分。
一种治疗该狭窄的方法是将本发明的组合物以血管周的方式施用于吻合位点周围(供体和受体脉管的接合处)。以类似的方式，本发明的组合物可以以管周的方式施用于肺移植操作后的气管和或支气管的外表面。特别优选的治疗剂包括单独或组合的微管稳定剂和其它细胞周期抑制剂，抗血管生成剂，抗炎药，免疫抑制剂，抗血栓药，抗血小板药和与预防或减轻再狭窄过程的其它因子。优选的组合物是包含在聚合物网眼中的治疗剂。
给药如上所述，本文提供的治疗剂、治疗组合物、或药物组合物可以制备用来通过各种不同途径给药，包括例如在直视下直接施用于身体通道或腔(例如在外科手术时或通过内窥镜方法)或通过经皮药物传递至身体通道的外部(外膜)表面(例如管周传递)。其它代表性的给药途径包括胃镜检查，ECRP和结肠镜检查，它们不要求完整的手术操作和住院，但可能需要医疗人员的存在。
简而言之，管周药物传递包括使用针或导管经皮给药局部化的(经常持续释放)治疗制剂，所述针或导管通过超声、CT、荧光镜、MRI或内窥镜引导指向患病位点。备选地，在直视下或使用另外的成像引导可以在手术内进行该操作。该操作还可以与血管内操作如血管成形术、动脉粥样硬化斑切除术或展伸(stenting)结合或者与手术动脉操作如动脉内膜切除术、血管或移植物修复或移植物插入联合进行。
例如，在一个实施方案中，网眼(含有治疗剂如紫杉醇)可以完全或部分包裹在受损害的血管(例如在外科手术操作如移植物插入后)、身体管道(例如气管)周围和施用于身体通道或腔的外膜表面，这将允许药物浓度在最需要生物活性的区域长期保持升高。例如紫杉醇可以以含有0.001mg/cm2至5mg/cm2(优选0.03至0.3mg/cm2)的缓释形式(例如通过网眼)在所选时间期间内(例如1-120天)传递。对于经皮给药，试剂可以以0.001mg/ml至30mg/ml的剂量在1天和90天之间的期间内施用。在另一个实施方案中，类似的剂量范围可以用于作为来自上述具体分类的化合物实例的西罗莫司及其类似物和衍生物、放线菌素D及其类似物和衍生物、cervistatin及其类似物和衍生物17-β-雌二醇及其类似物和衍生物、地塞米松及其类似物和衍生物、和多柔比星及其类似物和衍生物。在还有另一实施方案中，网眼(含有治疗剂如紫杉醇)可以放置在体腔或肿瘤切除位点的适当位置。如果需要，网眼可以使用密封剂、缝合线或外科夹钳固定于移植物或者相邻组织。为了施用于肿瘤切除位点，紫杉醇或其它细胞周期抑制剂或微管稳定剂可以以缓释形式传递(例如通过网眼)，在所选时间期间内(例如1-150天)传递0.01mg/cm2至20mg/cm2mg/m2(优选0.01mg/cm2至10.0mg/cm2)。
在另一实施方案中，治疗剂可以传递至身体通道或腔的外部，如在受损害的血管(例如在外科手术操作如移植物插入后)、身体管道(例如气管)周围。例如，治疗剂可以施用于身体管道或腔的外膜表面，这将允许药物浓度在最需要生物活性的区域长期保持升高。例如紫杉醇可以以含有0.001mg/cm2至5mg/cm2(优选0.01至1.0mg/cm2)的缓释形式在所选时间期间内(例如1-120天)传递。对于经皮给药，试剂可以以0.001mg/ml至30mg/ml的剂量在1天和90天之间的期间内施用。在另一实施方案中，类似的剂量范围可以用于作为来自上述具体分类的化合物实例的西罗莫司及其类似物和衍生物、放线菌素D及其类似物和衍生物、cervistatin及其类似物和衍生物17-β-雌二醇及其类似物和衍生物、地塞米松及其类似物和衍生物、和多柔比星及其类似物和衍生物。在还有另一实施方案中，治疗剂如紫杉醇可以放置在体腔或肿瘤切除位点的适当位置。为了施用于肿瘤切除位点，紫杉醇或其它细胞周期抑制剂或微管稳定剂可以以缓释形式传递，在所选时间期间内(例如1-150天)传递0.01mg/cm2至20mg/cm2mg/m2(优选0.01mg/cm2至10.0mg/cm2)。
在另一个实施例中，在进行球囊血管成形术的患者动脉中插入套管，所述动脉将要插入导管(例如股骨的)和将倒入导线和球囊动脉成形术导管。套管在整个操作过程中保持在适当位置，经常导致对穿刺位点的损伤。在去除球囊血管成形术的硬件后，将针插入穿过皮肤至导管插入术位点，治疗剂(例如浸渍在缓释聚合物中的紫杉醇)或单独聚合物可以以圆周的方式渗透通过针或导管直接到导管插入术位点周围。这可以在任何动脉、静脉、或移植物周围进行，但是该干预的理想maydidate包括要求动脉和静脉导管插入术的操作。
通过举例说明的方式而不是限制的方式提供下列实施例。
实施例实施例1聚合物MEPEG750-PDLLA-2080聚合物的合成为了合成MePEG750-PDLLA-2080聚合物，在500RB烧瓶中称量40gMePEG(分子量＝750；Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)，在称量皿中称量160g D，L-丙交酯(PURASORB，PURAC，Lincolnshire，IL)。室温下真空干燥两种试剂过夜。然后将600mg 2-乙基-己酸亚锡催化剂(Sigma)加入含有MePEG和磁力搅拌棒的RB烧瓶。烧瓶用N2(无氧)吹洗5分钟，用玻璃塞盖好，放在油浴(保持在135℃)中，将磁力搅拌器逐渐调节至设置6(Corning)。在30分钟后，从油浴中取出烧瓶并在水浴中冷却至室温。将D，L-丙交酯加入烧瓶，然后用无氧N2吹洗15分钟，盖好烧瓶，再次放置在油浴(135℃)中。将磁力搅拌器调节至设置3，允许聚合反应持续至少五(5)小时。从油浴中取出烧瓶，将熔化的聚合物倒入玻璃容器中并允许在室温下冷却。
实施例2MEPEG750-PDLLA-2080的纯化如实施例概述制备MePEG750-PDLLA-2080，然后将75gMePEG750-PDLLA-2080溶解在250ml锥形瓶中的100ml乙酸乙酯(Fisher，HPLC级)中。在搅拌下通过缓慢将溶液加入2L锥形烧瓶中的900ml异丙醇(Caledon，HPLC级)中沉淀聚合物。搅拌溶液30分钟并使用冷却系统将混悬液冷却至5℃。分离上清液，将沉淀转移至400ml烧杯中。将聚合物首先在强制空气烘箱中50℃预干燥24小时以去除大部分溶剂。然后将预干燥的聚合物转至真空烘箱(50℃)中和进一步干燥24小时，直至残留的溶剂低于可接受的水平。将纯化的聚合物保存在2-8℃。
实施例3将MEPEG750-PDLLA-2080涂布在PLGA(10∶90)网眼上用异丙醇(Caledon，HPLC)洗涤大小为3×6cm2的PLGA(10∶90)网眼并在强制空气烘箱中50℃干燥。然后将3g MePEG750-PDLLA-2080溶解在20mL玻璃闪烁管中的15ml乙酸乙酯(20％溶液；Fisher HPLC级)中。将紫杉醇(10.13mg)加入聚合物溶液，通过使用涡旋混合器将紫杉醇完全溶解。通过浸入该溶液用聚合物/紫杉醇溶液涂布网眼。然后去除过量溶液和使用电风扇干燥涂布的网眼2-3分钟。将涂布的网眼放置在PTFE皮氏培养皿中和在通风橱中使用电风扇进一步干燥60分钟。涂布的网眼然后转移至真空烘箱中并且在真空下室温干燥过夜。干燥的涂布网眼包装在两片释放-衬垫(Rexam A10)之间并密封在囊袋中。
实施例4来自网眼的紫杉醇的体外释放曲线以与本实施例所述方式类似的方式用PLGA(50∶50，IV＝0.15dL/g)涂布网眼样品。
释放研究使用体外释放方法测定紫杉醇的释放曲线。通过切割样品小块对网眼的一部分取样，称量样品(约5-7mg)，放入螺旋盖培养管(16×125mm，Kimax)。然后将磷酸盐/清蛋白缓冲液(15mL)加入培养管。将样品放在设置为37℃的恒温箱(VWR，Model 1380 Forced Air Oven)中的旋转盘[30rpm，20斜度](Fisher，Plate)上。在特定温育期后，从恒温箱中取出培养管，使用移液管将缓冲液转移至第二个培养管，将15mL磷酸盐/清蛋白缓冲液加入原来的网眼样品管，将培养管返回至恒温箱中的旋转盘。在开始24小时期间交换缓冲液3次，接下来4天每天交换，然后在周一，周三和周五交换直至释放研究完成。
从释放缓冲液中提取紫杉醇将二氯甲烷(1mL)加入14ml含有紫杉醇的缓冲液。用手剧烈振荡管10秒，然后放置在管旋转器(Thermolyne Labquake Shaker)上15分钟。将样品在1500rpm下离心10分钟。从培养管中取出上清缓冲液，然后将样品放在45℃的加热块(Pierce，ReactiTherm/ReactiVap)上。使用氮气流干燥样品。盖好含有干燥样品的培养管并放在-20℃的冷藏箱中直至可以进行样品的HPLC分析。
通过HPLC测定紫杉醇含量将乙腈/水溶液[50∶50]加入(1mL)含有干燥提取物的培养管。在涡旋器(XXX)上涡旋样品60秒。将样品在1500rpm下离心15分钟。将500μL上清液转移至Agilent HPLC自动取样器小瓶中。用于测定紫杉醇含量的色谱条件是溶剂水/ACN 47∶53，柱Hypersil ODS 125×4mm，5μm(Agilent)流速1mL/min，UV检测@232nm，梯度恒溶剂，运行时间5分钟，注射体积10μL。将使用紫杉醇和7-表紫杉醇的外部校准曲线用于定量提取物中的紫杉醇。将来自样品的紫杉醇的释放曲线绘制成对时间的紫杉醇释放百分比。
实施例5含有紫杉醇的网眼对大鼠球囊损伤颈动脉模型中内膜增生的评估将大鼠球囊损伤颈动脉模型用于证明含有紫杉醇的网眼系统对置换14天后内膜增生的发展的功效。
对照组用氧气中1.5％的氟烷麻醉重400-500g的Wistar大鼠，暴露左外颈动脉。将2个法国Fogarty球囊栓子切除术导管(Baxter，Irvine，CA)通过动脉切开术推入外颈动脉至左颈总动脉至主动脉。用足够的盐水膨胀球囊以产生轻微抗力(约0.02ml)和用扭转运动将其退出至颈动脉杈。然后将球囊缩小，再重复该过程两次。该技术产生动脉壁膨胀和内皮剥露。在取出套管后连接外颈动脉。未损伤右颈总动脉并用作对照。
局部血管周紫杉醇治疗在左颈总动脉损伤后即刻，暴露1cm长的动脉远端片段，用1×1cm含有紫杉醇的网眼治疗。然后闭合伤口和保养动物14天。
组织学和免疫组织化学在处死时，用二氧化碳使动物安乐死，在100mmHg下压力灌注10％磷酸盐缓冲甲醛15分钟。收获两个颈动脉并放置在固定剂中过夜。处理固定的动脉并包埋在石蜡中。在受损害的左颈动脉的移植区域内部和外部和以对应的水平在对照右颈动脉中每2mm切割一系列3μm厚的横截面。横截面用Mayer′s苏木精-和-曙红染色细胞计数和用Movat′s五色(pentachrome)染色剂染色进行形态测定法分析和胞外基质组成评估。
结果从图3-5中，明显的是紫杉醇网眼制剂的血管周传递导致内膜增生的显著减少。
实施例6含有紫杉醇的网眼对羊颈动脉旁路移植物模型中内膜增生发展的评估膨胀型聚四氟乙烯(ePTFE)是最常见的用于修复血管移植物的材料，但是这些移植物中的大部分随时间失效，通常是因为由于内膜增生发展导致的远端吻合位点的狭窄。
本研究的目的是评估在使用生物可降解的、生物可吸收的网眼以后内膜增生形成的程度，所述网眼含有紫杉醇并且放置在ePTFE远端吻合位点处。紫杉醇是抑制内膜增生发展中重要的过程的药物，不限制地包括抑制平滑肌细胞增殖、细胞迁移和基质沉积。
通过锐器解剖法暴露麻醉的羊的左和右颈动脉。从一个颈动脉至另一个颈动脉形成通道以容纳ePTFE移植物。将ePTFE移植物打孔并修整为适当长度和构型。使用标准血管技术，用运转的6-0聚丙烯缝合线端侧(end-to-side)吻合。移植物和天然脉管之间的接合角度是大约45°。植入的移植物的长度范围为9.5-15cm(平均11cm)。移植物植入构型在图6中阐明。
以下列剂量和动物试验组将紫杉醇结合到2cm×5cm PLG网眼中组1，0mg；组2，0.6mg；组3，1.8mg；和组4，3.0mg。将网眼放置在吻合位点移植物的远端末端。为了放置网眼，将长边拉到动脉下并上绕至移植物远端末端的任何一侧。网眼的顶部边缘用一根缝合线在移植物的任何一侧缝合在一起以使在圆周方向不留下间隙。一根缝合线放在近端末端和另一根缝合线放在网眼的远端末端，缝合至邻近的结缔组织以防止网眼从吻合处滑开(参见图6)。在各层中用运转的可吸收缝合线闭合外科手术位点。根据需要在外科手术后施用标准的抗生素和镇痛药数日。
在移植物植入后大约56天，麻醉动物。注射造影介质并进行远端移植物和远端吻合处的动脉的血管造影。在安乐死之前即刻，动物接受肝素(150U/kg，IV)，在安乐死之后即刻，将ePTFE移植物原位用乳酸化的Ringer溶液漂洗，并用10％中性缓冲的福尔马林(NBF)原位灌注固定。整体切割样品并允许在组织学处理之前在10％NBF中浸没固定至少24小时。
参考ePTFE移植物构型对应的横截面位置将固定的样品修整和准确地绘制。切片的方案在图7中阐明。在移植物的远端末端切割总共9个切片两个切片与吻合任何一侧的动脉垂直(A1和A5)，一个与通过吻合的“趾(toe)”的动脉垂直(A2)，一个和两个切片通过与“趾”相邻的吻合的底部(A3和A4)，三个切片与移植物在其远端末端垂直，一个通过移植物中心。以大约3mm的间隔切割相邻部分。将样品石蜡包埋、横切，制备四组切片，两组用苏木精和曙红(H&E)染色，一组各自用Masson′s三色(trichrome)和Verhoeff Van Gieson(VVG)染色。因为它们显示组织细胞结构(H&E)、胶原蛋白、平滑肌和血纤蛋白(Masson′s三色)和弹性蛋白(VVG)的能力，选择这些染料。
形态学测定分析形态学测定分析系统由Olympus BX40显微镜、Optronics图像传感器DEI-750、Sony HR Trinitron监视器和装备有用于Windows的MediaCybernetics Image-Pro Plus软件3.0版的PC计算机组成。数字图像被产生、标记和按照适用的BioDevelopment Associates SOP存贮。关于结果，应用下列定义近端-朝向心脏；远端-远离心脏；吻合将移植物与天然血管外科连接；吻合的“趾”-移植物和血管以钝角相遇处；吻合的“跟(heel)”-移植物和血管以锐角相遇处；吻合的“底部”-趾和跟之间的区域；狭窄-移植物或血管腔变窄；腔表面上新内膜-增生性损伤，其特征在于增殖的平滑肌细胞(SMC)；腔表面上的假内膜损伤，由年老的血栓组成，不进行典型的通过SMC增殖的重组。
组织学横截面的形态学测量包括新内膜面积(IA)，最大新内膜厚度(MIT)，腔面积(LA)，和移植物内部面积(GA)。GA＝IA+LA。移植物内部的面积是对照测量，针对其测定狭窄(狭窄百分比100*IA/GA)。在通过吻合底部的不对称切片中，移植物切片不完全，仅测量MIT。
在切片A2(垂直天然血管切割的“趾”切片)和切片A6、A7和A8(在移植物远端末端与其垂直切割的首先三个完全的移植物切片)(参见图7)上进行形态学测量分析。使用单侧t-检验比较组结果。紫杉醇网眼组各自与零剂量网眼组比较。组形态测量数据的概括表示在表1-3中显示。所有紫杉醇组中所有切片中所有参数的组平均值小于来自零剂量对照的对应数据。
在形态测量分析中包括表示永久性或半永久性腔阻塞和由此在功能上有助于减少血流的腔内损伤。分析中包括新内膜(特征在于增殖的SMC的增生性损伤)和假内膜(年老的附着血栓，未进行典型的通过SMC迁移和增殖的重组)，而没有包括新鲜的血栓。在报导形态学测量数据中，在新内膜和假内膜之间没有区别，因为两者都表示狭窄损伤。
组1(对照)切片2(“趾”切片)中的MIT是0.82±0.29mm(组平均值±SD)。低、中和高剂量紫杉醇组的值分别为0.78±0.30mm，0.59±0.14mm，和0.54±0.23mm(低于对照5％，28％，和34％)，但是这些差别在95％的置信区间(p＞0.05)不是统计学显著的。对照中切片6(与远端吻合相邻的移植物的第一个完整横截面)中的MIT是1.31±0.82mm。低、中和高剂量紫杉醇组在切片6中分别具有0.38±0.12mm，0.31±0.29mm，和0.34±0.20mm的MIT。在组1，2和3中MIT的降低是统计学显著的(p≤0.05)。在切片7和8(在切片6后约3mm和6mm)中，对照中的MIT分别为0.95±0.67mm和0.89±0.64mm。尽管所有紫杉醇组中切片7和8的MIT大约比对照小70％，仅两个值，切片7组3和切片8组4是统计学显著的(p≤0.05)。
对照组的IA在切片6，7，和8中分别是7.41±5.12mm，6.28±4.31mm和5.57±4.62mm。在紫杉醇组中，IA减小约70-80％。组3和4中的切片6和组2，3和4中的切片7的IA的减小是统计学显著的(p≤0.05)。
在对照组中切片6中由于新内膜导致的狭窄百分比是28.4±19.5mm2。如对于其它参数的情形，在离吻合移植物内3mm和6mm的位点狭窄未显著减少。同样，紫杉醇对减少狭窄的作用类似于对IA的作用，狭窄减少约70-80％，9个值中7个值显著低于对照(p≤0.05)。
似乎未显示显著的紫杉醇对有助于狭窄的人损伤(新内膜和/或假内膜)的剂量效应。图8-10清楚地阐明了这一点。显示狭窄在中紫杉醇剂量下比低剂量下稍微更多地减少狭窄，但是在高剂量下没有进一步的功效增加。
本研究中由于早期移植物闭塞导致的磨损率在开始比期望的大。磨损率似乎具有剂量依赖性，这得到组织病理学的支持。在最低的紫杉醇剂量(0.6mg)下，在移植物远端末端存在导致腔变窄的损伤的明显和显著减少。该作用不随着增加的剂量而显著增加，提示在抑制狭窄的功效方面低剂量获得接近最大的反应。在检测的剂量范围内紫杉醇的抑制作用不影响吻合的机械完整性(无渗漏的证据)。腔内内皮愈合不受紫杉醇影响。最后，在检测剂量下的紫杉醇对于天然动脉壁是非毒性的。因此，本研究的结果提示低剂量和中剂量代表功效和安全性的有效临床范围。
紫杉醇对内膜增生的作用，结果概述表1.最大内膜厚度的变化百分比

表2.内膜面积的变化百分比

表3.狭窄％变化百分比

1“动物数量”＝在研究终点时的数量。在研究终点之前移植物闭塞的动物被排除在分析之外。
2在95％置信区间(p≤0.05)变化统计学显著。
在本说明书中参考的和/或在申请数据表中列举的所有以上美国专利、美国专利申请出版物、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物通过参考完整地结合于此。
从前面应当理解尽管为了举例说明在本文中已经描述了本发明的具体实施方案，在不背离本发明的精神和范围下可以进行各种改进。因此，除了后附权利要求以外本发明不受限制。
权利要求
1.一种包含治疗剂和网眼的传递装置，其中所述网眼包含生物可降解的聚合物。
2.权利要求1的装置，其中所述网眼是机织、针织和无纺网眼的形式。
3.权利要求1的装置，其中所述生物可降解的聚合物由一种或多种选自下组的单体形成丙交酯，乙交酯，ε-己内酯，亚丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮，1，5-二氧杂环庚烷-2-酮，1，4-二氧杂环庚烷-2-酮，羟基戊酸酯，和羟基丁酸酯。
4.权利要求1的装置，其中所述聚合物包含丙交酯和乙交酯的共聚物。
5.权利要求1的装置，其中所述聚合物包含聚(己内酯)。
6.权利要求1的装置，其中所述聚合物包含聚(乳酸)。
7.权利要求1的装置，其中所述聚合物包含丙交酯和ε-己内酯的共聚物。
8.权利要求1的装置，其中所述聚合物包含聚酯。
9.权利要求1的装置，其中所述聚合物包含聚(丙交酯-共-乙交酯)。
10.权利要求9的装置，其中所述聚(丙交酯-共-乙交酯)的丙交酯∶乙交酯的比率范围为大约20∶80至大约2∶98。
11.权利要求10的装置，其中所述聚(丙交酯-共-乙交酯)的丙交酯∶乙交酯的比率为大约10∶90。
12.权利要求10的装置，其中所述聚(丙交酯-共-乙交酯)的丙交酯∶乙交酯的比率为大约5∶95。
13.权利要求9-12的装置，其中所述聚(丙交酯-共-乙交酯)是聚(L-丙交酯-共-乙交酯)。
14.权利要求1的装置，其中所述治疗剂位于网眼的纤维内。
15.权利要求1的装置，其中所述网眼进一步包含涂层，其中所述涂层包含治疗剂。
16.权利要求1的装置，其中所述治疗剂进一步包含载体。
17.权利要求16的装置，其中所述载体是聚合物载体。
18.权利要求1的装置，其中所述装置进一步包含薄膜。
19.权利要求18的装置，其中所述薄膜包含聚合物载体和治疗剂。
20.权利要求17的装置，其中所述聚合物载体和治疗剂形成薄膜。
21.权利要求17的装置，其中所述聚合物载体和治疗剂形成包裹物。
22.权利要求17的装置，其中所述聚合物载体和治疗剂形成凝胶。
23.权利要求17的装置，其中所述聚合物载体和治疗剂形成泡沫。
24.权利要求17的装置，其中所述聚合物载体和治疗剂形成模。
25.权利要求17的装置，其中所述聚合物载体和治疗剂形成涂层。
26.权利要求17的装置，其中所述聚合物载体是生物可降解的。
27.权利要求26的装置，其中所述生物可降解的聚合物载体由一种或多种选自下组的单体形成丙交酯，乙交酯，ε-己内酯，亚丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮，1，5-二氧杂环庚烷-2-酮，1，4-二氧杂环庚烷-2-酮，羟基戊酸酯，和羟基丁酸酯。
28.权利要求26的装置，其中所述生物可降解的聚合物载体包含乳酸和羟基乙酸的共聚物。
29.权利要求26的装置，其中所述生物可降解的聚合物载体包含丙交酯和乙交酯的共聚物。
30.权利要求26的装置，其中所述生物可降解的聚合物载体包含D，L-丙交酯和乙交酯的共聚物。
31.权利要求26的装置，其中所述生物可降解的聚合物载体包含聚(己内酯)。
32.权利要求26的装置，其中所述生物可降解的聚合物载体包含聚(乳酸)。
33.权利要求26的装置，其中所述生物可降解的聚合物载体包含丙交酯和ε-己内酯的共聚物。
34.权利要求26的装置，其中所述生物可降解的聚合物载体包含具有第一嵌段和第二嵌段的嵌段共聚物，其中所述第一嵌段包含甲氧基聚乙二醇和第二嵌段包含聚酯。
35.权利要求34的装置，其中所述聚酯包含选自下组的聚合物聚(丙交酯)，聚(乙交酯)，聚(己内酯)，或亚丙基碳酸酯聚合物，聚(羟酸)，聚(L-丙交酯)，聚(D，L丙交酯)，聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)，聚(L-丙交酯-共-乙交酯)，乳酸和羟基乙酸的共聚物，ε-己内酯和丙交酯的共聚物，乙交酯和ε-己内酯的共聚物，丙交酯和1，4-二噁烷-2-酮的共聚物，包括一种或多种下组单体残余单元的聚合物和共聚物D-丙交酯，L-丙交酯，D，L-丙交酯，乙交酯，ε-己内酯，亚丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2-酮，及其组合和混合物。
36.权利要求34的装置，其中所述聚酯由一种或多种选自下组的单体形成丙交酯，乙交酯，ε-己内酯，亚丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮，1，5-二氧杂环庚烷-2-酮，1，4-二氧杂环庚烷-2-酮，羟基戊酸酯，和羟基丁酸酯。
37.权利要求35的装置，其中所述聚(丙交酯)是聚(D，L-丙交酯)。
38.权利要求34的装置，其中所述嵌段共聚物的甲氧基聚(乙二醇)∶聚酯的比率范围为大约10∶90至大约30∶70。
39.权利要求34的装置，其中所述嵌段共聚物的甲氧基聚(乙二醇)∶聚酯的比率范围为大约20∶80。
40.权利要求34的装置，其中所述甲氧基聚(乙二醇)的分子量范围为大约200g/mol至大约5000g/mol。
41.权利要求40的装置，其中所述分子量是大约750。
42.权利要求26的装置，其中所述生物可降解的聚合物载体包含嵌段共聚物，该嵌段共聚物包含A-B-A的结构，其中A嵌段包含聚氧烷和B嵌段包含聚酯。
43.权利要求42的装置，其中所述聚氧烷选自聚乙二醇，聚(环氧乙烷-共-环氧丙烷)，和聚(环氧乙烷-共-环氧丙烷-共-环氧乙烷)。
44.权利要求42的装置，其中所述聚酯包含选自下组的聚合物聚(丙交酯)，聚(乙交酯)，聚(己内酯)，或亚丙基碳酸酯聚合物，聚(羟酸)，聚(L-丙交酯)，聚(D，L丙交酯)，聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)，聚(L-丙交酯-共-乙交酯)，乳酸和羟基乙酸的共聚物，ε-己内酯和丙交酯的共聚物，乙交酯和ε-己内酯的共聚物，丙交酯和1，4-二噁烷-2-酮的共聚物，包括一种或多种下组单体残余单元的聚合物和共聚物D-丙交酯，L-丙交酯，D，L-丙交酯，乙交酯，ε-己内酯，亚丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2-酮，及其组合和混合物。
45.权利要求42的装置，其中所述聚酯由一种或多种选自下组的单体形成丙交酯，乙交酯，ε-己内酯，亚丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮，1，5-二氧杂环庚烷-2-酮，1，4-二氧杂环庚烷-2-酮，羟基戊酸酯，和羟基丁酸酯。
46.权利要求26的装置，其中所述生物可降解的聚合物载体包含嵌段共聚物，该嵌段共聚物包含B-A-B的结构，其中A嵌段包含聚氧烷和B嵌段包含聚酯。
47.权利要求46的装置，其中所述聚氧烷选自聚乙二醇，聚(环氧乙烷-共-环氧丙烷)，和聚(环氧乙烷-共-环氧丙烷-共-环氧乙烷)。
48.权利要求46的装置，其中所述聚酯包含选自下组的聚合物聚(丙交酯)，聚(乙交酯)，聚(己内酯)，或亚丙基碳酸酯聚合物，聚(羟酸)，聚(L-丙交酯)，聚(D，L丙交酯)，聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)，聚(L-丙交酯-共-乙交酯)，乳酸和羟基乙酸的共聚物，ε-己内酯和丙交酯的共聚物，乙交酯和ε-己内酯的共聚物，丙交酯和1，4-二噁烷-2-酮的共聚物，包括一种或多种下组单体残余单元的聚合物和共聚物D-丙交酯，L-丙交酯，D，L-丙交酯，乙交酯，ε-己内酯，亚丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2-酮，及其组合和混合物。
49.权利要求46的装置，其中所述聚酯由一种或多种选自下组的单体形成丙交酯，乙交酯，ε-己内酯，亚丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮，1，5-二氧杂环庚烷-2-酮，1，4-二氧杂环庚烷-2-酮，羟基戊酸酯，和羟基丁酸酯。
50.权利要求26的装置，其中所述生物可降解的聚合物载体包含透明质酸。
51.权利要求26的装置，其中所述生物可降解的聚合物载体包含壳聚糖。
52.权利要求26的装置，其中所述生物可降解的聚合物载体包含海藻酸钠。
53.权利要求17的装置，其中所述聚合物载体包含聚(氨酯)。
54.权利要求17的装置，其中所述聚合物载体包含聚(甲基丙烯酸羟乙酯)。
55.权利要求16的装置，其中所述载体是非聚合的载体。
56.权利要求55的装置，其中所述非聚合的载体具有约100至约3×106厘泊之间的粘度。
57.权利要求55的装置，其中所述非聚合的载体包含蔗糖醋酸异丁酸酯。
58.权利要求55的装置，其中所述非聚合的载体具有大于10℃的熔点。
59.权利要求55的装置，其中所述非聚合的载体包含硬脂酸钙。
60.权利要求58的装置，其中所述非聚合的载体是蔗糖酯。
61.权利要求60的装置，其中所述蔗糖酯是蔗糖油酸酯。
62.权利要求58的装置，其中所述非聚合的载体是蜡。
63.权利要求62的装置，其中所述蜡是精制的石蜡。
64.权利要求62的装置，其中所述蜡是微晶蜡。
65.权利要求2的装置，其中所述机织网眼具有包括第一种聚合物的纬纱和包括第二种聚合物的经纱，其中所述纬纱聚合物的降解曲线不同于经纱聚合物的降解曲线。
66.权利要求2的装置，其中所述机织网眼具有包括第一种聚合物的纬纱和包括第二种聚合物的经纱，其中所述纬纱聚合物的降解曲线与经纱聚合物的降解曲线相同。
67.权利要求1的装置，其中所述治疗剂是抗血管生成剂。
68.权利要求67的装置，其中所述抗血管生成剂是紫杉醇，岩藻多糖，多柔比星，或其类似物或衍生物。
69.权利要求67的装置，其中所述抗血管生成剂是紫杉醇。
70.权利要求67的装置，其中所述抗血管生成剂是多柔比星。
71.权利要求67的装置，其中所述抗血管生成剂是岩藻多糖。
72.权利要求1的装置，其中所述治疗剂能够抑制平滑肌细胞迁移、增殖、基质合成、炎症、或其组合。
73.权利要求1的装置，其中所述治疗剂包含抗炎药。
74.权利要求73的装置，其中所述抗炎药是地塞米松。
75.权利要求1的装置，其中所述治疗剂包含statin。
76.权利要求75的装置，其中所述statin是cervistatin或其类似物或衍生物。
77.权利要求75的装置，其中所述statin是cervistatin。
78.权利要求1的装置，其中所述治疗剂包含抗生素类肿瘤剂。
79.权利要求78的装置，其中所述抗生素类肿瘤剂是放线菌素或其类似物或衍生物。
80.权利要求78的装置，其中所述抗生素类肿瘤剂是放线菌素。
81.权利要求1的装置，其中所述治疗剂包含雌激素。
82.权利要求81的装置，其中所述雌激素是17-β-雌二醇或其类似物或衍生物。
83.权利要求81的装置，其中所述雌激素是17-β-雌二醇。
84.权利要求1的装置，其中所述治疗剂是抗细菌剂，抗真菌剂，或抗病毒剂。
85.权利要求1的装置，其中所述治疗剂是免疫抑制性抗生素。
86.权利要求85的装置，其中所述免疫抑制性抗生素是西罗莫司或其类似物或衍生物。
87.权利要求85的装置，其中所述免疫抑制性抗生素是西罗莫司。
88.权利要求85的装置，其中所述免疫抑制性抗生素是依维莫司。
89.权利要求85的装置，其中所述免疫抑制性抗生素是他克莫司。
90.权利要求1的装置，其中所述装置包含至少两层网眼。
91.权利要求90的装置，其中所述至少两层网眼中的至少两层熔合在一起。
92.权利要求90的装置，其中所述装置进一步包含薄膜层。
93.权利要求92的装置，其中所述薄膜层位于所述至少两层网眼的两层之间。
94.一种包含网眼的传递装置，其中所述网眼包含生物可降解的聚合物和第一种治疗剂。
95.权利要求94的装置，其中所述装置另外包含薄膜，该薄膜包含第二种治疗剂。
96.权利要求95的装置，其中所述第一种治疗剂和第二种治疗剂具有不同的组成。
97.权利要求95的装置，其中所述第一种治疗剂和第二种治疗剂具有相同的组成。
98.一种用于改善或保持身体通道内腔或腔的完整性的方法，包含向身体通道或腔的外部传递一种传递装置，该装置包含治疗剂和网眼，其中所述网眼包含生物可降解的聚合物。
99.权利要求98的方法，其中所述网眼是机织、针织或无纺的网眼。
100.权利要求98的方法，其中所述生物可降解的聚合物由一种或多种选自下组的单体形成丙交酯，乙交酯，ε-己内酯，亚丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮，1，5-二氧杂环庚烷-2-酮，1，4-二氧杂环庚烷-2-酮，羟基戊酸酯，和羟基丁酸酯。
101.权利要求98的方法，其中所述聚合物包含丙交酯和乙交酯的共聚物。
102.权利要求98的方法，其中所述聚合物包含L-丙交酯和乙交酯的共聚物。
103.权利要求102的方法，其中所述聚(L-丙交酯-共-乙交酯)的L-丙交酯∶乙交酯的比率为大约20∶80至大约2∶98。
104.权利要求103的方法，其中所述聚(L-丙交酯-共-乙交酯)的L-丙交酯∶乙交酯的比率为大约10∶90。
105.权利要求103的装置，其中所述聚(L-丙交酯-共-乙交酯)的L-丙交酯∶乙交酯的比率为大约5∶95。
106.权利要求98的方法，其中所述聚合物包含聚(己内酯)。
107.权利要求98的方法，其中所述聚合物包含聚(乳酸)。
108.权利要求98的方法，其中所述聚合物包含丙交酯和ε-己内酯的共聚物。
109.权利要求98的方法，其中所述聚合物包含聚酯。
110.权利要求98的方法，其中所述聚合物包含聚(丙交酯-共-乙交酯)。
111.权利要求110的方法，其中所述聚(丙交酯-共-乙交酯)的丙交酯∶乙交酯的比率为大约20∶80至大约2∶98。
112.权利要求111的方法，其中所述聚(丙交酯-共-乙交酯)的丙交酯∶乙交酯的比率为大约10∶90。
113.权利要求111的方法，其中所述聚(丙交酯-共-乙交酯)的丙交酯∶乙交酯的比率为大约5∶95。
114.权利要求98的方法，其中所述治疗剂位于网眼的纤维内。
115.权利要求98的方法，其中所述网眼包含涂层，其中所述涂层包含治疗剂。
116.权利要求98的方法，其中所述治疗剂进一步包含载体。
117.权利要求116的方法，其中所述载体是聚合物载体。
118.权利要求117的方法，其中所述聚合物载体和治疗剂形成薄膜。
119.权利要求117的方法，其中所述聚合物载体和治疗剂形成包裹物。
120.权利要求117的方法，其中所述聚合物载体和治疗剂形成凝胶。
121.权利要求117的方法，其中所述聚合物载体和治疗剂形成泡沫。
122.权利要求117的方法，其中所述聚合物载体和治疗剂形成模。
123.权利要求117至122中任何一项的方法，其中所述聚合物载体和治疗剂被涂布在网眼上。
124.权利要求117的方法，其中所述聚合物载体是生物可降解的。
125.权利要求124的方法，其中所述生物可降解的聚合物载体包含选自下组的聚合物聚(丙交酯)，聚(乙交酯)，聚(己内酯)，或亚丙基碳酸酯聚合物，聚(羟酸)，聚(L-丙交酯)，聚(D，L丙交酯)，聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)，聚(L-丙交酯-共-乙交酯)，乳酸和羟基乙酸的共聚物，ε-己内酯和丙交酯的共聚物，乙交酯和ε-己内酯的共聚物，丙交酯和1，4-二噁烷-2-酮的共聚物，包括一种或多种下组单体残余单元的聚合物和共聚物D-丙交酯，L-丙交酯，D，L-丙交酯，乙交酯，ε-己内酯，亚丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2-酮，及其组合和混合物。
126.权利要求124的方法，其中所述生物可降解的聚合物载体包含丙交酯和乙交酯的共聚物。
127.权利要求124的方法，其中所述生物可降解的聚合物载体包含聚(己内酯)。
128.权利要求124的方法，其中所述生物可降解的聚合物载体包含聚(乳酸)。
129.权利要求124的方法，其中所述生物可降解的聚合物载体包含丙交酯和ε-己内酯的共聚物。
130.权利要求124的方法，其中所述生物可降解的聚合物载体包含具有第一嵌段和第二嵌段的嵌段共聚物，其中所述第一嵌段包含甲氧基聚乙二醇和第二嵌段包含聚酯。
131.权利要求124的方法，其中所述聚酯包含选自下组的聚合物聚(丙交酯)，聚(乙交酯)，聚(己内酯)，或亚丙基碳酸酯聚合物，聚(羟酸)，聚(L-丙交酯)，聚(D，L丙交酯)，聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)，聚(L-丙交酯-共-乙交酯)，乳酸和羟基乙酸的共聚物，ε-己内酯和丙交酯的共聚物，乙交酯和ε-己内酯的共聚物，丙交酯和1，4-二噁烷-2-酮的共聚物，包括一种或多种下组单体残余单元的聚合物和共聚物D-丙交酯，L-丙交酯，D，L-丙交酯，乙交酯，ε-己内酯，亚丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2-酮，及其组合和混合物。
132.权利要求131的方法，其中所述聚(丙交酯)是聚(D，L-丙交酯)。
133.权利要求130的方法，其中所述嵌段共聚物的甲氧基聚(乙二醇)∶聚酯的比率为大约10∶90至大约30∶70。
134.权利要求130的方法，其中所述嵌段共聚物的甲氧基聚(乙二醇)∶聚酯的比率为大约20∶80。
135.权利要求130的方法，其中所述甲氧基聚(乙二醇)的分子量范围为大约200g/mol至大约5000g/mol。
136.权利要求135的方法，其中所述分子量是大约750。
137.权利要求124的方法，其中所述生物可降解的聚合物载体包含A-B-A嵌段共聚物，其中A嵌段包含聚氧烷和B嵌段包含聚酯。
138.权利要求137的方法，其中所述聚氧烷选自聚乙二醇，聚(环氧乙烷-共-环氧丙烷)，和聚(环氧乙烷-共-环氧丙烷-共-环氧乙烷)。
139.权利要求137的方法，其中所述聚酯包含选自下组的聚合物聚(丙交酯)，聚(乙交酯)，聚(己内酯)，或亚丙基碳酸酯聚合物，聚(羟酸)，聚(L-丙交酯)，聚(D，L丙交酯)，聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)，聚(L-丙交酯-共-乙交酯)，乳酸和羟基乙酸的共聚物，ε-己内酯和丙交酯的共聚物，乙交酯和ε-己内酯的共聚物，丙交酯和1，4-二噁烷-2-酮的共聚物，包括一种或多种下组单体残余单元的聚合物和共聚物D-丙交酯，L-丙交酯，D，L-丙交酯，乙交酯，ε-己内酯，亚丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2-酮，及其组合和混合物。
140.权利要求124的方法，其中所述生物可降解的聚合物载体包含B-A-B嵌段共聚物，其中A嵌段包含聚氧烷和B嵌段包含聚酯。
141.权利要求140的方法，其中所述聚氧烷选自聚乙二醇，聚(环氧乙烷-共-环氧丙烷)，和聚(环氧乙烷-共-环氧丙烷-共-环氧乙烷)。
142.权利要求140的方法，其中所述聚酯包含选自下组的聚合物聚(丙交酯)，聚(乙交酯)，聚(己内酯)，或亚丙基碳酸酯聚合物，聚(羟酸)，聚(L-丙交酯)，聚(D，L丙交酯)，聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)，聚(L-丙交酯-共-乙交酯)，乳酸和羟基乙酸的共聚物，ε-己内酯和丙交酯的共聚物，乙交酯和ε-己内酯的共聚物，丙交酯和1，4-二噁烷-2-酮的共聚物，包括一种或多种下组单体残余单元的聚合物和共聚物D-丙交酯，L-丙交酯，D，L-丙交酯，乙交酯，ε-己内酯，亚丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧杂环庚烷-2-酮，及其组合和混合物。
143.权利要求124的方法，其中所述生物可降解的聚合物载体包含透明质酸。
144.权利要求124的方法，其中所述生物可降解的聚合物载体包含壳聚糖。
145.权利要求124的方法，其中所述生物可降解的聚合物载体包含海藻酸钠。
146.权利要求117的方法，其中所述聚合物载体包含聚(氨酯)。
147.权利要求117的方法，其中所述聚合物载体包含聚(甲基丙烯酸羟乙酯)。
148.权利要求117的方法，其中所述载体是非聚合的载体。
149.权利要求148的方法，其中所述非聚合的载体具有约100至约3×106厘泊之间的粘度。
150.权利要求149的方法，其中所述非聚合的载体包含蔗糖醋酸异丁酸酯。
151.权利要求148的方法，其中所述非聚合的载体具有大于10℃的熔点。
152.权利要求151的方法，其中所述非聚合的载体包含硬脂酸钙。
153.权利要求151的方法，其中所述非聚合的载体是蔗糖酯。
154.权利要求153的方法，其中所述蔗糖酯是蔗糖油酸酯。
155.权利要求151的方法，其中所述非聚合的载体是蜡。
156.权利要求155的方法，其中所述蜡是精制的石蜡。
157.权利要求155的方法，其中所述蜡是微晶蜡。
158.权利要求99的方法，其中所述机织网眼具有包括第一种聚合物的纬纱和包括第二种聚合物的经纱，其中第一种聚合物具有第一种降解曲线，第二种聚合物具有第二种降解曲线，第一种降解曲线和第二种降解曲线是不同的。
159.权利要求98的方法，其中所述治疗剂是抗血管生成剂。
160.权利要求159的方法，其中所述抗血管生成剂是紫杉醇，岩藻多糖，或多柔比星，或其类似物或衍生物。
161.权利要求159的方法，其中所述抗血管生成剂是紫杉醇。
162.权利要求159的方法，其中所述抗血管生成剂是多柔比星。
163.权利要求159的方法，其中所述抗血管生成剂是岩藻多糖。
164.权利要求98的方法，其中所述治疗剂能够抑制平滑肌细胞迁移、增殖、基质合成、炎症、或其组合。
165.权利要求98的方法，其中所述治疗剂包含抗炎药。
166.权利要求165的方法，其中所述抗炎药是地塞米松。
167.权利要求98的方法，其中所述治疗剂包含statin。
168.权利要求167的方法，其中所述statin是cervistatin或其类似物或衍生物。
169.权利要求167的方法，其中所述statin是cervistatin。
170.权利要求98的方法，其中所述治疗剂包含抗生素类肿瘤剂。
171.权利要求170的方法，其中所述抗生素类肿瘤剂是放线菌素或其类似物或衍生物。
172.权利要求170的方法，其中所述抗生素类肿瘤剂是放线菌素。
173.权利要求98的方法，其中所述治疗剂包含雌激素。
174.权利要求173的方法，其中所述雌激素是17-β-雌二醇或其类似物或衍生物。
175.权利要求173的方法，其中所述雌激素是17-β-雌二醇。
176.权利要求98的方法，其中所述治疗剂是抗细菌剂，抗真菌剂，或抗病毒剂。
177.权利要求98的方法，其中所述治疗剂是免疫抑制性抗生素。
178.权利要求177的方法，其中所述免疫抑制性抗生素是西罗莫司或其类似物或衍生物。
179.权利要求177的方法，其中所述免疫抑制性抗生素是西罗莫司。
180.权利要求177的方法，其中所述免疫抑制性抗生素是依维莫司。
181.权利要求177的方法，其中所述免疫抑制性抗生素是他克莫司。
182.权利要求98的方法，其中所述身体通道选自由以下各项组成的组动脉、静脉、心脏、食管、胃、十二指肠、小肠、大肠、胆管、输尿管、膀胱、尿道、泪管、气管、支气管、细支气管、鼻孔、咽鼓管、外耳mayal、输精管和输卵管。
183.权利要求98的方法，其中所述腔选自由以下各项组成的组腹腔、口腔、腹膜腔、心包腔、骨盆腔、内脏周腔、胸膜腔和子宫腔。
184.权利要求182的方法，其中所述身体通道是动脉或静脉。
185.权利要求98的方法，其中所述方法用于治疗或预防动脉和静脉导管插入术的医源性并发症。
186.权利要求98的方法，其中所述方法用于治疗或预防血管解剖的并发症。
187.权利要求98的方法，其中所述方法用于治疗或预防胃肠通道破裂和解剖的并发症。
188.权利要求98的方法，其中所述方法用于治疗或预防与血管外科手术相关的再狭窄性并发症。
189.一种治疗或预防内膜增生的方法，包含向吻合位点传递一种传递装置，该装置包含治疗剂和网眼，其中所述网眼包含生物可降解的聚合物。
190.权利要求189的方法，其中所述吻合位点选自静脉吻合、动脉吻合、动静脉瘘和动静脉移植物。
191.权利要求189的方法，其中所述吻合位点是动脉吻合，其中所述动脉吻合是动脉旁路。
192.权利要求189的方法，其中将所述装置传递至吻合位点的外部。
193.一种生产传递装置的方法，包含(a)在足以使组分形成固体的条件和时间下将包括治疗剂的组分和生物可降解的聚合物接触，和(b)将该固体形成传递装置。
194.权利要求193的方法，其中所述固体通过机织或针织形成传递装置。
195.权利要求193的方法，其中步骤(a)的生物可降解的聚合物是粘性的或液体的形式。
196.权利要求193的方法，其中所述固体是纤维形式。
197.权利要求193的方法，其中所述传递装置形成包裹物。
198.一种生产传递装置的方法，包含用治疗剂涂布网眼，其中所述网眼包含生物可降解的聚合物。
199.权利要求198的方法，其中通过涂覆、浸渍或喷雾涂布所述网眼。
200.权利要求198的方法，其中所述涂层是薄膜形式。
201.权利要求198的方法，其中所述涂层包含凝胶。
202.权利要求198的方法，其中所述涂层包含泡沫。
203.权利要求198的方法，其中所述传递装置形成包裹物。
204.权利要求193的方法，其中所述固体通过挤压形成纤维。
205.权利要求193的方法，其进一步包含用一种或多种治疗剂涂布网眼。
206.权利要求205的方法，其中所述治疗剂另外包含聚合物载体。
207.一种包含治疗剂和网眼的组合物，其中所述网眼包含生物可降解的聚合物。
208.权利要求207的组合物，其中所述治疗剂是紫杉醇或其类似物或衍生物。
209.权利要求207的组合物，其中所述治疗剂是雷帕霉素，或其类似物或衍生物。
210.权利要求207的组合物，其中所述治疗剂是放线菌素，或其类似物或衍生物。
211.权利要求207的组合物，其中所述治疗剂是17-β-雌二醇或其类似物或衍生物。
212.权利要求207的组合物，其中所述治疗剂选自下组的statin洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀，cervistatin，和它们的衍生物和类似物。
213.权利要求207的组合物，其中所述治疗剂是选自下组的蒽环霉素类多柔比星，柔红霉素，伊达比星，表柔比星，吡柔比星，佐柔比星，卡柔比星，及其衍生物、类似物和组合。
214.权利要求207的组合物，其中所述治疗剂是选自下组的抗炎药皮质甾类，NTHEs，抗炎细胞因子，及其衍生物、类似物和组合。
215.权利要求207的组合物，其中所述生物可降解的聚合物由一种或多种选自下组的单体形成丙交酯，乙交酯，ε-己内酯，亚丙基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮，1，5-二氧杂环庚烷-2-酮，1，4-二氧杂环庚烷-2-酮，羟基戊酸酯，和羟基丁酸酯。
216.权利要求207的组合物，其中所述聚合物包含丙交酯和乙交酯的共聚物。
217.权利要求207的组合物，其中所述聚合物包含聚(己内酯)。
218.权利要求207的组合物，其中所述聚合物包含聚(乳酸)。
219.权利要求207的组合物，其中所述聚合物包含丙交酯和ε-己内酯的共聚物。
220.权利要求207的组合物，其中所述聚合物包含聚酯。
221.权利要求207的组合物，其中所述聚合物包含聚(丙交酯-共-乙交酯)。
222.一种包含网眼和治疗剂的传递装置，其中所述网眼包含丙交酯和乙交酯的共聚物，所述治疗剂选自紫杉醇及其衍生物和类似物，其中所述传递装置进一步包含聚合物载体，所述载体包含甲氧基聚(乙二醇)-嵌段-聚(D，L-丙交酯)。
223.权利要求222的传递装置，其中所述装置是血管周包裹物。
224.权利要求222的传递装置，其中所述装置包含0.001mg/cm2至5mg/cm2的紫杉醇或其衍生物或类似物。
225.权利要求1的装置，其中所述装置包含0.001mg/cm2至5mg/cm2的治疗剂。
226.一种药物传递的方法，包含将身体通道或腔的外部与传递装置接触，所述传递装置包含治疗剂和网眼，其中所述网眼包含生物可降解的聚合物。
227.权利要求226的方法，其中所述方法用于治疗或预防动脉和静脉导管插入术的医源性并发症。
228.权利要求227的方法，其中所述方法用于治疗或预防血管解剖的并发症。
229.权利要求227的方法，其中所述方法用于治疗或预防胃肠通道破裂和解剖的并发症。
230.权利要求227的方法，其中所述方法用于治疗或预防与血管外科手术相关的再狭窄性并发症。
231.权利要求227的方法，其中所述方法用于治疗或预防内膜增生。
全文摘要
本发明提供用于保持或改善在如移植位点处的外科手术或损伤后身体通道完整性的组合物、装置和方法。描述了包括一种或多种治疗剂和网眼的传递装置。治疗剂代表性的实例包括微管稳定剂，抗血管生成因子，平滑肌细胞生长或增殖抑制剂，非甾体抗炎药，和其它有效抑制和/或减少可能妨碍或阻止通道或腔发挥最佳功能的增殖生物反应的因子。
文档编号A61L31/06GK1684725SQ03822982
公开日2005年10月19日 申请日期2003年9月26日 优先权日2002年9月26日
发明者D·M·格雷维特, P·M·托莱克斯, 关德池, P·E·西尼奥雷, T·S·斯班瑟, W·L·亨特, 王凯越 申请人:血管技术国际股份公司