可注射的促进生长及驱肠虫的组合物的制作方法

专利名称：可注射的促进生长及驱肠虫的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有不含固体聚合物的液态溶剂、一种或多种驱肠虫剂以及一种或多种激素生长促进剂的组合物，其中所述驱肠虫剂及激素生长促进剂溶解于该溶剂中。本发明还涉及用这些组合物促进动物生长及治疗和/或预防寄生虫感染/侵染的方法，以及制备上述组合物的方法。
背景技术：
在很大程度上，由脑下垂体及其生长或促生长激素分泌物调节动物的生长。合成代谢植入剂于细胞水平增加(通过脑下垂体)生长激素及胰岛素，从而导致肌肉组织的合成增加，并通常导致体脂的沉积减少。其结果通常为生长速率的提高及饲料效率的改善。
已经核准在非常低的浓度下使用某些促生长激素以提高肉牛增重的速率和/或改善其饲料效率。家畜饲养者通常于生产的特定阶段给予促生长激素药物。因为其大大低于可能在人类中引发已知作用的任何水平，这些激素在食物中的残留水平已证明为安全的。
雌二醇、孕酮及睾酮为终生大量生成的天然存在的(内源性)甾体激素，并且为每种哺乳动物的正常生理机能及发育成熟所需。在美国及在许多其他国家上市的用于促进肉用牛生长的所有内源性甾体激素产品都被配制成可植入小丸，并被设计用于当于动物耳部皮肤之下皮下注射时以缓慢、恒定的速率释放激素。许多科学研究已证明，当这些药物依照其被核准的应用条件应用时，在可食用组织中的激素浓度保持在已为同样年龄及性别的未曾治疗过的动物建立的正常的生理范围内。因为与通常在未曾治疗过的动物的可食用组织发现的量以及食用者自身天然生成的量相比，所添加激素的量可以忽略，因此食用者进食源自以这些化合物治疗过的动物的食物不存在危险。
与天然存在的甾体激素不同，合成化合物如醋酸群勃龙、折仑诺及醋酸美仑孕酮(MGA)等不能天然生成。折仑诺及其代谢物β-玉米赤霉醇与玉米赤霉酮(zearalanone)，以及玉米赤霉烯酮及其代谢物β-玉米赤霉烯醇与α-玉米赤霉烯醇属于已知为二羟基苯甲酸内酯的一类化合物。
促生长激素作用效果的延长是允许这些物质起合成代谢药物作用的本质条件。要满足该条件，可设想以下几种给药方式肌肉注射这些药物的酯如醋酸酯、丙酸酯、苯甲酸酯形式的油混悬剂；肌肉注射活性产物微晶的水混悬剂；皮下给药其中置有活性物质的植入剂。
一些植入剂为“骨架(matrix)”型，由活性化合物分散至载体材料的骨架内组成。该骨架材料可为多孔的或无孔的、固体或半固体的以及活性化合物可渗透或不可渗透的。骨架装置可生物降解，即其可于给药后渐渐被侵蚀。或者，该骨架装置可为不可生物降解的，并依赖于活性物质通过该骨架的孔或壁的扩散。其他装置为“储库(reservoir)”型，由被限速膜(rate-controlling membrane)(rcm)包裹的活性物质的中央储库组成。该限速膜可为多孔的或无孔的，但是通常为生物不可降解的。然而，储库装置通常具有释放速率不足的缺点维持活性化合物有效浓度需要的限速膜表面积常常过大而使得给药该装置不具有可行性。此外，储库装置对裂缝敏感若限速膜破裂，则可立刻释放过度(可能致命的)剂量的活性化合物。一些缓释装置为由限速膜包裹的骨架核心的混合体。其他缓释装置具有机械性(mechanical)的特征，其包括小的填充有化合物的电子泵或渗透泵。虽然这些装置能够零级释放，但是他们通常都太昂贵而不能在经济角度与骨架及储库装置竞争。
尽管若干促生长激素口服给药后也具有活性，但植入仍为给药促生长激素的最常用的方法。
植入剂广泛用于兽药且通常由压制小丸或含硅氧烷的橡胶组成。活性物质分散于固体橡胶内或置入空橡胶体之中。活性物质自植入剂中的释放速率以及由此的植入剂的有效期通常取决于植入剂标度(植入剂内活性成分的量)的精确性、植入剂的环境及制备植入剂的聚合物配方。可商购的促生长植入剂施用于牛的耳部。于别处植入可能无效并可能导致屠体的废弃。
动物，尤其是小牛，应于生长期植入二次或更多次。通过在牛从出生到宰杀的一生中的多数(或全部)时间内植入被核准的、切实可行的生长植入剂可获得最大收益。
在植入剂植入动物体内期间，条件通常不卫生，可引起感染并从而导致植入剂的损失。通常采用在植入剂表面应用抗生素或杀菌剂层或包衣以减少感染及改善植入剂的滞留。抗生素包衣有利于在未经灭菌的条件下经非胃肠道给药植入剂；清洁植入针、动物植入部位以及植入装置的需要得以最小化。然而，这导致将抗生物活性剂引至组合物中，使得产生抗生素耐药性以及使植入剂制造工艺复杂化的风险增加。
植入技术必须适当地进行以获得最佳的反应并避免不良的副作用。人们必须格外细心地遵循有关植入剂的正确用法、植入剂替换及植入技术的建议。例如动物必须被适当地限制于牢靠架(squeeze chute)或头部闸门(headgate)内以容许接近其耳部；植入剂必须沉积在耳朵背部的皮肤和软骨之间并位于耳部中线以下；该植入剂不得置于距离头部较距离距头部最远的软骨环边缘更近之处，这本质上意味着其必须被置于耳朵中间三分之一处。使用为未经消毒的可注射装置的植入剂的正确步骤要求清洁植入剂插入部位的皮肤、避免将植入剂置于前次植入或其他创伤部位或置于将用于耳标的区域、避免压碎植入剂、避免损伤耳部主要血管、在两次施用之间对植入针进行消毒。由未稀释的消毒剂引起的组织刺激可导致对植入剂的排斥或形成可能干扰生长促进剂自植入剂中有效释放的疤痕组织，因此在选择植入针清洗溶液时应慎重。一些饲养者在应用于动物之间时，将得以核准的、无刺激性的抗生素涂覆至清洁的植入针，作为额外的安全措施帮助预防植入部位感染。同样重要的是，在植入剂给药后目检及以触诊植入部位，以确保植入剂已正确植入，且装有小丸的植入剂中的所有小丸都恰当地定位。
此外，由于植入剂包含确定量的促生长激素，因此不允许依照接受治疗的动物的重量精确调整其剂量。因为它们为缓释或控释装置，屠宰时耳部仍可能含有20％的所给药激素。鉴于此，屠宰时必须丢弃耳朵。
因而可知，植入剂给药存在局限性及危险耳朵的使用、给药的精确部位、软骨损坏的危险、出现疤痕的危险、植入剂失效的危险、组织损害的危险、由于未消毒装置而感染的危险。这些危险在再次植入时倍增，因为再次植入必须在同一区域进行。
此外，可能会发生副作用植入过于接近头部或小丸在移植过程中被压碎将导致如bulling和直肠及阴道下垂的副作用。
优选使牛远离寄生虫，并获得足够及平衡的营养以得到植入剂的全部收益。
可以亚临床和临床两种类型来区分寄生效应。动物产量(增重、屠体组分改变、受精率等)的损失全部为亚临床效应；而明显的疾病样症状(毛皮坚硬、贫血、水肿、痢疾)为临床效应。亚临床效应对养殖者而言具有重大的经济意义。
通常描述为肠虫病的疾病或一组疾病是由称作肠虫的寄生虫感染动物宿主引起的。肠虫病为在家畜如猪、绵羊、马、牛、山羊、狗、猫以及家禽中流行且严重的经济问题。在肠虫中，记载为线虫的一组蠕虫在各种动物中导致分布广泛且通常严重的感染。
最常见的感染上述提到的动物的线虫属为血矛属(Haemonchus)、毛圆属(Trichostrongylus)、奥斯特属(Ostertagia)、细颈属(Nematodirus)、古柏属(Cooperia)、蛔属(Ascaris)、仰口属(Bunostomum)、食道口属(Oesophagostomum)、夏伯特属(Chabertia)、鞭虫属(Trichuris)、圆形属(Strongylus)、毛线属(Trichonema)、网尾属(Dictyocaulus)、毛细属(Capillaria)、异刺属(Heterakis)、弓首属(Toxocara)、Ascaridis、尖尾属(Oxyuris)、钩口属(Ancylostoma)、钩虫属(Uncinaria)、弓蛔属(Toxascaris)以及副蛔虫属(Parascaris)。其中某些如细颈属(Nematodirus)、古柏属(Cooperia)及食道口属(Oesophagostomum)主要攻击肠道。其他的，如血矛属(Haemonchus)及奥斯特属(Ostertagia)在胃中更常见。其他的，如网尾属(Dictyocaulus)存在于肺中。另外的寄生虫可位于身体的其他组织和器官，如心脏和血管、皮下组织和淋巴组织等。
具体而言，牛可以被通常被认为是对家畜最具经济破坏性的体内寄生虫的蛔虫(线虫)感染。中等(medium)或褐色胃虫(奥氏奥斯特线虫(Ostertagia ostertagi))及古柏(Cooperia)种为最常见的蛔虫。尽管牛可被绦虫感染，但与蛔虫相比，它们对动物生产力的作用很小。也出现与吸虫相关的问题。原生动物如介壳虫是另一类体内寄生虫。
称作肠虫的寄生虫感染导致贫血、营养不良、虚弱、重量减少、肠道或其他组织或器官的壁严重受损，以及如果不对其进行治疗，可导致被感染宿主的死亡。
许多抗寄生虫产品已上市。多数产品为除虫菌素/密比霉素(伊维菌素、阿巴克丁、多拉克汀、依立诺克丁、莫昔克丁)或苯甲酰胺唑(benzamidazole)类(奥芬达唑、阿苯达唑、fendbenzdazole)。除虫菌素/密比霉素能提供体外寄生虫控制加体内寄生虫控制的额外益处，以及在治疗后持续数天至数周的保护。体外寄生虫如壁虱、跳蚤、虱、及疥疮也是动物产量下降的原因。
除虫菌素是分离自微生物除虫链霉菌(Streptomyces avermitilis)的微生物代谢物(第4,310,519号美国专利)，主要存在为由八种成分组成的混合物(I.Putter等.Experentia 37(1981)p.963，Birkhauser Verlag(瑞士))。
合成衍生物特别是22，23-二氢除虫菌素B1(伊维菌素)也属有益(第4,199,569号美国专利)。类似地，密比霉素B-41D分离自吸湿链霉菌(Streptomyces hygroscopicus)(参考″MilbemycinDiscovery andDevelopment″I，Junya等，Annu.Rep.Sankyo Res.Lab.45(1993)，pp.1-98；第8378549号日本专利；GB 1390336)。
属于大环内酯类的除虫菌素、22，23-二氢除虫菌素B1(伊维菌素)以及密比霉素作为内源性杀寄生虫剂(endoparasiticide)的应用已为人所知很长时间，且为许多专利申请及综述文章的主题(例如，Biologicaleffects in″Ivermectin and Abamectin″W.C.Campbell，Ed.，Springer Verlag，纽约，N.Y.，1989；″Avermectins and Milbemycins PartII″II.G.Davies等，Chem.Soc.Rev.20(1991)pp.271-339；Chemical modifications inG.Luckas等，(Eds.)，Springer-Verlag，N.Y.，(1990)，第3章Cydectin.TM.[moxidectin and derivatives]G.T.Carter等，J.Chem.Soc.Chem.Com-mun.(1987)，pp.402-404)EP 423445-A1)。多拉克汀作为内源性杀寄生虫剂的应用也已为人所知(参见″Doramectin，a potent novel endectocide″A.C.Goudie等，Vet.Parasitol.49(1993)，pp.5-15)。
治疗寄生虫感染的常用给药途径为口服途径。抗寄生虫化合物因此以如胶囊、丸剂、或片剂、或液体灌剂的单元剂量形式口服给药。灌剂通常为通常在水中的活性成分以及助悬剂的溶液混悬剂或溶液分散体。活性寄生虫剂还通过动物食物给药，其中化合物被完全分散入食物中或作为顶端填料(top-dressing)，或为可随后被加入至成品饲料中或任选地单独喂食的小丸的形式。
抗寄生虫化合物也可非胃肠道给药，例如，通过腔内给药、肌肉内给药、气管内给药或皮下注射给药，其中活性成分被溶解或分散于液态载体中。抗寄生虫剂还可以经皮吸收软膏、散剂及液体的形式局部给药(即透皮给药)。
应用这些抗寄生虫剂的经济益处被基本认可。除虫菌素或密比霉素对增重及动物产量的作用已在牛中详加研究。从这些研究具体可知，必须进行通常间隔5到10周的连续两次治疗，才能在第二次治疗后观察到显著的增重提高(见Kennedy & ZoBell，Can.Vet.J.，29，566-568(1988)；Kennedy，ZoBell & Goonewardene.Can.Vet.J.，30，346-347(1989))。已经在一些试验中观察到，用伊维菌素治疗感染真菌内生菌(Acremoniumcoenophialum)的食用阉牛羊茅牧草(steers grazing fescue)能够提供增重的显著提高，而若羊茅草未被感染则仅提供为数不多的增重。这提示，除驱肠虫作用外，伊维菌素具有一定的抗羊茅草中毒作用。
灌剂或丸剂制剂中的除虫菌素或密比霉素家族的抗寄生虫剂以及一种合成代谢植入剂的同时应用显示出与仅给药两种产品之一后所获得的相似或更高的增重(见Bransby，Large Animal Practice，vol.18，n°3，16-19(1997)；Bransby，Gamble，Dawkins，Burguess & Rawls，Highlights ofAgricultural Research，vol.45，n°2，1998年夏)。
一种含有促生长激素而另一种含有抗寄生虫剂的不同制剂及剂型的两种药物组合物的同时单独给药是不可行的。其需要饲养者在不同的部位操作并给药不同的产品。因此，其费力、耗时且性价比不高。此外，视抗寄生虫剂所采用的草药形式以及饲养条件而定，就动物增重以及产量的改善而言，其可能不足以产生预期效果。
开发含有结合于单一制剂中的活性成分的组合物以能够将它们同时给药至动物已成为目标。
Kenison的第1177785(A2)号欧洲专利申请公开一种组合促生长药物小丸植入剂，其释放两种剂量，生长促进剂以及一种增强生长促进剂所产生的增长的辅剂。该辅剂可为杀寄生虫剂。然而，这种植入剂具有植入剂的前述缺点。
Gertner的第5,332,577号美国专利公开一种用于向人及动物透皮施用药物的药物组合物。给药是通过含有其上吸收有组合物的疏松、吸收性、穿孔及柔性层状固态基体的基质实现。该发明包括用于透皮给药的含有可能包含于提供所需的药物控释或缓释效果的多层系统之中的基质的装置；以及无需粘附于动物的皮肤即可施用药物的设备，其包含带有该基质或装置的去除式封装(removal enclosure)，该设备用于非侵入性安置于动物耳部。所述药物含有至少一种选自含有繁殖调节剂以及驱肠虫剂的试剂。
生物可降解聚合物已用于生物活性化合物的非胃肠道控释制剂。在一种方法中，聚合物被用于构成可通过注射器注射的微球，而生物活性物质嵌于微球之中。
Lewis的第5,419,910以及5,288,496号美国专利公开并要求保护用于促进动物生长的微粒缓释传递系统。该微粒由生物可降解的聚合物基质如聚d，1-乳酸、聚乙醇酸等组成。该微粒可单独地包囊一种甾体生长促进剂以及一种抗生素或一种抗寄生虫剂。
Lewis的第5,733,566号美国专利公开并要求保护用于向动物提供抗寄生虫剂的微粒缓释传递系统和使用该传递系统治疗动物寄生虫感染的方法。该微粒由生物可降解的聚合物基质如聚d，1-乳酸、聚乙醇酸等组成。该微粒可单独地包囊一种甾体生长促进剂以及一种抗生素。该发明提供其中传递多于一种的抗寄生虫剂或一种抗寄生虫剂与另一种生物活性剂如生长促进剂及抗生素一同给药的组合物和方法。
Lewis的第5,686,092号美国专利公开并要求保护含有微粒的微粒缓释传递系统，所述微粒具有其中一种甾体生长促进剂被微包囊化的生物可降解基质。该组合物进一步包含一种未被包囊或独自被微包囊的驱肠虫剂。该驱肠虫剂也可存在于聚合物基质内。该专利还公开包含给药这种组合物的促进动物生长的方法。
该方法被证实为不可行，部分是因为生产无菌及可重复产品的生产工艺中存在困难，以及生产成本过高。
在另一种方法中，生物可降解的聚合物及生物活性物质被溶于生物相容性的可与水混溶的溶剂中以提供液体组合物。
Chem的第20020064547号美国专利申请公开并要求保护一种液态聚合物组合物。该组合物包含在亲水性及亲脂性溶剂混合物中的如聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物的聚合物。该组合物用于在延长的时间内受控地释放亲水性生物活性物质，而不存在药物释放的“暴发(burst)”。当该液体组合物被注射入体内时，溶剂分散入周围的水性环境中，而聚合物必须形成生物活性基质从中释放的固体储库。其所形成被发明人定义为“具有聚合物外层的半固体储库”。该公开提供原位形成的能够起药物、药剂及其他生物学活性剂传递系统作用的包膜或包囊的液体植入剂。
所有前述或所用的组合物及治疗药征(modality)都不能达到能够克服当使用现存的缓释组合物时所遇到的问题的、可注射的激素生长促进剂及驱肠虫剂的同时传递系统的要求。

发明内容
考虑到现有技术的前述状态，本发明的目的是提供用于在动物中以更有效地促进这些动物生长以及结合给药便利、药物有效利用、避免固体残余物残留于动物体内、处理简单、生长促进化合物及驱肠虫剂释放安全、生产工艺稳定、简单且性价比高以及药物残余少的优势的方式同时释放激素生长促进剂和驱肠虫剂的组合物。因此，开发出一种可非胃肠道给药的可注射液体，用于在动物中同时释放至少一种驱肠虫剂以及至少一种激素生长促进剂，其包括出人意料地得以延长的活性剂释放以及治疗末期活性剂在各种器官以及注射部位的组织残余量低的优点。
本发明由用于传递与除虫菌素、密比霉素或其衍生物有关的驱肠虫剂与激素生长促进剂的组合的新型兽用可注射组合物。本发明提供在溶剂系统中的与除虫菌素、密比霉素或其衍生物有关的驱肠虫剂以及激素生长促进剂，其中两种活性药物溶解于该不含固体及成膜聚合物的溶剂系统中。
在一个具体实施方案中，该促生长激素药物选自雌二醇、苯甲雌二醇、17β-雌二醇、醋酸群勃龙、折仑诺、MGA、孕酮、睾酮以及它们的衍生物或其组合。
本发明进一步提供传递与除虫菌素、密比霉素或其衍生物有关的驱肠虫剂以及激素生长促进剂的方法。本发明提供其中一种激素生长促进剂以及多于一种的与除虫菌素、密比霉素或其衍生物有关的驱肠虫剂得以传递的组合物和方法。本发明还提供其中一种与除虫菌素、密比霉素或其衍生物有关的驱肠虫剂以及多于一种的激素生长促进剂得以传递的组合物和方法。本发明还提供其中至少一种与除虫菌素、密比霉素或其衍生物有关的驱肠虫剂以及至少一种激素生长促进剂与至少一种生物活性(proactive)剂如抗生素、抗寄生虫剂、疫苗或任何所需的活性剂一同给药的组合物和方法。该额外的一种或多种生物活性剂可存在于不含聚合物的溶剂的溶液或混悬液中。本发明因此提供生物活性剂的多种可能的体内释放。
本发明的另一方面涉及制备上述组合物的方法，其包括将与除虫菌素、密比霉素或其衍生物有关的驱肠虫剂溶于适当的溶剂中并将激素生长促进剂溶于适当的溶剂中，其中适于溶解该驱肠虫剂的溶剂和适于溶解该激素生长促进剂的溶剂为相同或不同。
本发明还提供促进生长，即提高动物增重速率/或改善动物饲料效率的方法，其中该方法包括以足以促进动物生长的量给药含有至少一种与除虫菌素、密比霉素或其衍生物有关的驱肠虫剂以及至少一种激素生长促进剂的可注射组合物，其中该驱肠虫剂及激素生长促进剂溶于适当的溶剂系统内。
本发明的另一方面旨在提供出于预防或治疗目的的同时促进动物生长以及抗击包括动物寄生虫病的体内或体外寄生虫感染或侵染的方法，该方法包括通过注射给药驱肠虫有效量及生长促进有效量的含有至少一种与除虫菌素、密比霉素或其衍生物有关的驱肠虫剂以及至少一种激素生长促进剂的组合物，其中该驱肠虫剂及激素生长促进剂溶于适当的溶剂系统中。
本发明可用于所有的动物，包括但不限于牛、猪、马、鹿、绵羊、山羊、驯鹿、骆驼、野牛以及家禽。
本发明特别适用于促进食用动物的生长。
因此，考虑到前述说明，本发明包括一种可注射组合物，其包括一种液态溶剂，至少一种选自除虫菌素、密比霉素或其衍生物的驱肠虫剂，以及至少一种激素生长促进剂，其中该驱肠虫剂及激素生长促进剂溶于所述溶剂中，以及其中该液态溶剂不含有固体或成膜聚合物。
本发明还包括促进动物生长的方法，其包括向动物给药有效量的上述组合物。
此外，本发明包括一种同时促进动物生长并抑制动物寄生虫感染和/或侵染的方法，其包括向动物给药有效量的前述组合物。
此外，本发明提供一种制备所述组合物的方法，其包括合并该液态溶剂、驱肠虫剂以及激素生长促进剂。
通过参考下述详细说明将能更好地理解本发明，因此将更容易获得对本发明以及其许多随之而来的优点的更为全面的评价。
具体实施例方式
为了能够提供对说明书以及权利要求书更为清楚及准确的理解，提供以下定义，包括所赋予这些术语的范围术语“激素生长促进剂”指一种选自能够促进合成代谢或提高组织生长的药物，其选自天然或合成甾体生长促进剂或二羟基苯甲酸内酯衍生物。
“促进生长”或“提高生长”是指以一定的量增加动物的重量或提高动物的增重，该量在其生长未被“促进”的动物中不存在。
术语“溶剂”或“溶剂系统”指液体物质。该溶剂或溶剂系统可仅由一种溶剂或由两种或更多可用的溶剂的混合物组成。这种混合物可含有任意比例的单一溶剂成分。
术语“给药”是指任何将本发明组合物通过非胃肠道(肌肉内、腹膜内或皮下)途径引入至对象中的方法。当给药是出于治疗目的时，给药可为预防目的或治疗目的。当为预防目的提供时，在具有任何症状之前提供药物。药物的预防目的的给药用以预防或缓解任何其后的症状。当为治疗目的提供时，在症状起始之时(或之后不久)提供药物。药物的治疗目的的给药用以缓解现存的症状。
术语“动物”意指任何活着的生物，其a)易受到寄生虫感染或侵染，并因此可通过给药本发明的药物进行治疗，以及b)可得益于出于治疗目的以及产量目的的增重的改善。这些动物中最首要的为食用动物。然而，本发明并非意欲限制于此，将本发明组合物施用于任意以及所有可得益于本发明组合物或方法的动物都在本发明的范围之内。它们包括耕畜、动物园养动物(zoo animal)或宠物。
术语“食用动物”意指在人类或其他动物的膳食中作为蛋白质源而被食用的所有动物。典型的食用动物包括牛科动物例如牛；绵羊科动物例如绵羊；猪类如家猪；家禽例如火鸡；兔等。
术语“抗寄生虫剂”意指任何能够治疗寄生虫感染或侵染的药物。寄生虫包括内源性寄生虫和外源性寄生虫。其物种包括但不限于肠虫、原生动物、环节动物及节肢动物。其亚种包括线虫和螨虫。因此抗寄生虫剂包括能有效抵抗这些寄生虫的药物。优选的药物包括驱肠虫剂，特别是杀线虫剂。
术语“驱肠虫剂”意指任何能够治疗肠虫引起的寄生虫感染或侵染的药物。
本发明的一个重要的特征是，组合物的溶剂不含有固体或成膜聚合物材料。具体而言，该溶剂不含如在上述发明背景部分所述的固体或成膜聚合物。
本发明的另一个特征是，激素生长促进剂和驱肠虫剂存在于本发明组合物的溶液中，即，这些活性剂溶解于该溶剂中。然而，如下文所述的额外的活性物可以混悬形式存在于组合物中。
本发明涉及提高食用动物生长的方法，其包括以足够促进动物生长的量向这些动物提供含有至少一种与除虫菌素、密比霉素或其衍生物有关的驱肠虫剂以及至少一种激素生长促进剂且其中驱肠虫剂及激素生长促进剂溶于适宜的溶剂系统中的可注射组合物。与现有技术中已知的方法相比，本发明所提供的优点为例如特别是增重的提高以及与此同时对寄生虫感染或侵染的预防和/或治疗。该可注射系统提供以下优点，如就动物处理而言的方便的给药、由于该组合物无菌从而可安全地传递活性成分、可容易地根据动物的重量调整将传递的活性成分的剂量、可避免固体残余物在动物体内残留的危险、可在治疗过程中避免常见于固体小丸植入剂的剂量损失、能够在同一制剂中混合不同的药物、药物残余很小以及生长促进与驱虫的效率高。
通过选择适宜的两者都溶于适宜的溶剂中的至少一种与除虫菌素、密比霉素或其衍生物有关的驱肠虫剂与至少一种激素生长促进剂的组合，可能提高激素生长促进剂穿透动物活组织的能力，以及可能以下述方式维持其生物利用度，即尽管预期该溶剂将导致药物的突释从而不具有持续的活性，但激素生长促进剂的药理学效应得以维持且甚至可在出人意料地时间段内得以增强。
此外，发明人出人意料地发现，若与一同组成本发明组合物中的活性成分的各种化合物的合并的生长促进活性相比，本发明组合物的生长促进活性不仅如原则上可预期的那样为加成性的，并且还显示出令人惊奇的协同效应。就此而论，术语“协同效应”并非限于纯粹的生长促进效应，也绝无涉及纯粹的生长促进活性的必要。该术语可涉及本发明组合物的若与在独自的制剂中的且共同组成本发明组合物的活性成分的各种化合物的合并的相应的性质相比而言具有优势的性质。作为这种本发明组合物的有利的性质的实例，可提及对额外或不同的寄生虫如对耐药的寄生虫物种的更宽的杀寄生虫活性谱；一种或两种化合物的施用率都降低；通过本发明的组合物即使在由于其施用率过低而导致共同组成本发明组合物有效成分的单一化合物根本无效的情况下也可得到足够程度的寄生虫控制或增重；在被配制和/或施用的情况下具有的有益特性，如一种或所有两种化合物的生物利用度；经改善的储存稳定性；更好的光稳定性；更好的热稳定性；在被降解的情况下的有利的特性；更好的毒理学性能；经改善的生态毒理学特性以及其他本领域技术人员所熟知的优势。
该其中驱肠虫剂及激素生长促进剂溶于不含成膜或固体聚合物的溶剂系统中的用于传递与除虫菌素、密比霉素或其衍生物有关的驱肠虫剂以及激素生长促进剂的可注射组合物构成本发明。
本发明的一个本质的特征为，该驱肠虫剂与大环内酯类即除虫菌素、密比霉素或其衍生物有关。除虫菌素及密比霉素系列化合物为对范围广泛的体内和体外寄生虫有效的驱肠虫剂和抗寄生虫剂。属于该系列的化合物或者为天然产物或者为其半合成衍生物。这两个系列的化合物的结构密切相关，且它们都具有复杂的16元大环内酯环；然而，密比霉素在内酯环的13位不含有配基取代基。天然存在的密比霉素记载于Aoki等的第3,950,360号美国专利中，此处引作参考；以及记载于“Merck Index”12.sup.th ed.，S.Budavari，Ed.，Merck & Co.，Inc.Whitehouse Station，N.J.(1996)中所引用的各篇参考文献中，此处引作参考。这些种类的化合物的半合成衍生物已为人所熟知。这些化合物包括但不限于伊维菌素、阿巴克丁、多拉克汀、依立诺克丁、sclamectin、密比霉素肟、莫昔克丁。特别优选为多拉克汀及伊维菌素。
适宜的生长促进剂包括雌二醇、17β-雌二醇、苯甲雌二醇、醋酸群勃龙、折仑诺、MGA、睾酮以及它们的衍生物或其任意组合。
优选的激素生长促进剂为折仑诺、苯甲雌二醇与醋酸群勃龙的组合或苯甲雌二醇与丙酸睾酮的组合。
本发明的溶剂系统可为任何其中在所得的组合物中至少一种与除虫菌素、密比霉素或其衍生物有关的驱肠虫剂以及至少一种激素生长促进剂溶于不含有固体或成膜聚合物的适宜的溶剂系统中的适宜的溶剂。
构成本发明溶剂系统的溶剂可为任何生物学或生理学或医药学或兽医学可接受、且不含聚合物(指基本不含有任何固体或成膜聚合物材料)的溶剂。
在一个具体的实施方案中，构成溶剂系统的溶剂为亲水性溶剂，如可与水混溶的溶剂，优选那些当与水以1∶9-9∶1的比例混合时形成单相溶液的溶剂。适用于本发明的亲水性溶剂的实例包括但不限于PEG、聚二醇类如丙二醇、聚乙二醇200、聚乙二醇300以及聚乙二醇400、二(乙二醇)乙基醚、异丙叉甘油、二甲基异山梨醇、碳酸异丙烯酯、甘油、glycofural、二(丙二醇)甲基醚、吡咯烷酮类如N-甲基吡咯烷酮及2-吡咯烷酮，以及它们的混合物。其他可用作亲水性溶剂的溶剂为例如C2-C6烷醇(例如乙醇、丙醇、丁醇)，丙酮，烷基酯如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乳酸乙酯，烷基酮如甲基乙基酮，二烷基酰胺如二甲基甲酰胺，二甲基砜，四氢呋喃，环烷基酰胺如己内酰胺，油酸，芳香族酰胺如N，N-二乙基-m-甲苯酰胺以及1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮。该亲水性溶剂可为溶剂的混合物。其他适宜的溶剂包括乙二醇醚如丙二醇单甲基醚、二丙二醇单甲基醚及二乙二醇乙基醚、二(乙二醇)乙基醚乙酸酯、二(丙二醇)甲基醚、二(丙二醇)甲基醚乙酸酯、甘油缩甲醛、glycofurol、单及二烷基酯如肉豆蔻酸异丙酯，单、二及三烷基酰胺如N，N-二甲基乙酰胺，以及极性、非质子溶剂如单及二烷基亚砜如DMSO以及癸基甲基亚砜。这些溶剂的任意比例的混合物也可使用。
本发明还旨在提供通过给药含有一种与除虫菌素、密比霉素或其衍生物有关的驱肠虫剂以及一种激素生长促进剂、且该驱肠虫剂与激素生长促进剂溶于适宜的溶剂系统中的可注射组合物促进食用动物生长的方法。
本发明进一步旨在提供出于预防或治疗目的，通过以驱虫有效量以及生长促进有效量给药含有一种与除虫菌素、密比霉素或其衍生物有关的驱肠虫剂以及一种激素生长促进剂、且该驱肠虫剂与激素生长促进剂溶于适宜的溶剂系统中的可注射组合物同时促进生长并抗击包括寄生虫病在内的动物体内及体外寄生虫感染或侵染的方法。
因此，构成本发明方法的溶剂系统的溶剂可为所有生物学或生理学或医药学或兽医学可接受的、与水可混溶的溶剂。在本发明的一个具体的实施方案中，该溶剂系统基本由上述的亲水性溶剂组成。
或者，该溶剂系统可为如上所述的亲水性溶剂以及疏水性溶剂如与水不可混溶的优选室温下在水中具有小于10％的溶解度的溶剂的混合物。所得到的溶剂系统应具有亲水性特征，例如为水可分散的(在混合时水与该溶剂系统之间不分层)。优选地，亲水性溶剂与疏水性溶剂之间的比例在60∶40-99∶1之间变动，更优选为80∶20-95∶5。
水不可混溶的或疏水性溶剂可选自triethyl entrate、Miglyol 812、Miglyol 840、Crodamol GTCC、三醋精或苯甲酸苄酯；且可使用额外的亲脂性溶剂，例如疏水率调节剂或增塑剂如脂肪酸、甘油三酸酯、甘油三酯，油如蓖麻油、大豆油或其他菜油，或其衍生物如环氧化或氢化菜油，如环氧化或氢化大豆油、环氧化或氢化蓖麻油，固醇、高级烷醇(如C6或更高级)、甘油等。该疏水性溶剂可为溶剂的混合物。
在本发明促进食用动物生长的一个具体实施方案中，该溶剂系统基本由亲水性溶剂组成。
本发明的组合物可通过将所有的固体成分在无菌可注射产品标准的生产条件下溶于载体中而制备。本发明还可含有额外的通常用于非胃肠道制剂的惰性物质，包括但不限于稳定剂、防腐剂、抗微生物剂、抗氧化剂等。
在一个具体实施方案中，将活性成分溶于甘油缩甲醛中，然后当溶解完全时，将所余的溶剂加入以使药物达到最终浓度并使溶剂达到最终比例，从而制备本发明的制剂。由于该组合物是用于非胃肠道应用，其必须为无菌的，因此最后的步骤为灭菌。由于活性成分在高压灭菌的温度下易分解，因此优选通过非加热方法灭菌。薄膜过滤是优选的灭菌方法。
本发明组合物含有溶于适宜溶剂系统中的一种激素生长促进剂以及一种与除虫菌素、密比霉素或其衍生物有关的驱肠虫剂。包含于组合物中的激素生长促进剂的量通常在从低于0.2重量％-高达20重量％的范围内，优选为0.5-5重量％。包含于组合物中的驱肠虫剂的量通常在低于0.2重量％-高达20重量％的范围内，优选为0.5-5重量％。重量％是指以重量计，每份溶剂的药物份。例如10重量％指以重量计，每90份溶剂10份药物。优选地，激素生长促进剂与驱肠虫剂之间的比例在5∶95-95∶5之间的范围内变化，优选为20∶80-80∶20，更优选为小于或等于1∶1。
本发明提供其中传递一种激素生长促进剂及多于一种的与除虫菌素、密比霉素或其衍生物有关的驱肠虫剂的组合物和方法。本发明还提供其中传递一种与除虫菌素、密比霉素或其衍生物有关的驱肠虫剂以及多于一种激素生长促进剂的组合物和方法。本发明还提供其中至少一种与除虫菌素、密比霉素或其衍生物有关的驱肠虫剂以及至少一种激素生长促进剂与其他生物活性剂如抗生素、抗寄生虫剂、疫苗或任何所需的活性剂一同给药的组合物和方法。该另外的一种或多种生物活性剂可在溶剂系统中呈溶液或混悬形式。因此，本发明提供生物活性剂的多种可能的体内释放。
抗生素的实例包括但不限于土霉素、四环素、氨苄西林、庆大霉素、青霉素、泰洛星、红霉素及大观霉素。
抗寄生虫剂的实例包括但不限于苯基吡唑、nodulisporic acid、氯舒隆以及氯生太尔。
疫苗的实例包括那些源自细胞、病毒或细菌的疫苗，特别是源自多杀巴斯德氏菌(Pasteurella multocida)、溶血巴斯德氏菌(Pasteurellahaemolytica)、流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)、杜氏嗜血菌(Haemophilus ducreyi)、大肠埃希氏菌(Escherichia coli)、绵羊流产沙门氏菌(Salmonella abortus ovis)、以及IBR-BVD-P13病毒抗原的疫苗。
本发明所涵盖的其他活性剂包括但不限于维生素如维生素B12、抗炎剂如氢化可的松、麻醉剂如盐酸利多卡因或盐酸丁卡因、非甾体生长促进剂如牛生长激素以及猪生长激素。
确定哪种额外的一种或多种生物活性剂可用于该创造性的制剂中完全在业者的技术水平范围之内。由前述可知，该生物活性剂可以改变。对医学、兽医学或药物学领域的技术人员通常所考虑的因素，如所涉及的物种、动物的年龄、重量、总体健康状况、以及性别，及所治疗的病情以及该生物活性物质的LD50及其他特征进行考虑，技术人员从本领域的知识以及本发明所公开的内容可不需任何过度试验即可确定适用于本发明制剂中的量。
本发明的另一方面提供促进激素生长促进剂穿透动物活组织的能力并维持其生物利用度的方法，其包括为动物注射此处所述的液体组合物。为此，该组合物包含至少一种选自除虫菌素、密比霉素或其衍生物的驱肠虫剂以及至少一种激素生长促进剂，该驱肠虫剂及生长促进剂溶于溶剂系统中。
本发明还提供一种促进动物生长的方法，其中该方法包括以足以促进动物生长的量给药含有至少一种与除虫菌素、密比霉素或其衍生物有关的驱肠虫剂以及至少一种激素生长促进剂、且该驱肠虫剂及生长促进剂溶于其中的可注射组合物。为此，该驱肠虫剂选自除虫菌素、密比霉素或其衍生物，该驱肠虫剂的量为可确保能以大于当动物以相同但不含有驱肠虫剂的组合物治疗时所预期的量提高接受该组合物的动物的重量或增重。包含于组合物中的该驱肠虫剂的量通常在低于0.2重量％-高达20重量％的范围内，优选为0.5-5重量％。
本发明还提供出于预防或治疗目的而同时促进生长并抗击包括动物寄生虫病在内的体内和体外寄生虫感染或侵染的方法，该方法包括通过注射给药驱肠虫有效的量以及生长促进有效的量的含有至少一种与除虫菌素、密比霉素或其衍生物相关的驱肠虫剂以及至少一种激素生长促进剂、且该驱肠虫剂及激素生长促进剂溶解于该可注射组合物中的组合物。为此，该驱肠虫剂选自除虫菌素、密比霉素或其衍生物，且该驱肠虫剂的量为可确保其能够减少动物的至少90％、优选高于95％、更优选为100％的目标肠虫负担。包含于组合物中的该驱肠虫剂的量通常在低于0.2重量％-高达20重量％、优选为0.5-5重量％的范围内。
本发明的组合物通过肌肉内或皮下注射向温血动物如牛、绵羊、猪、狗、马、猫等(例如伙伴动物及喂养动物)给药。该制剂通常制备为含有0.4-20％、优选为1-10％的生物活性化合物。例如，在用以治疗体重为50kg的牛的lml的优选的剂量中，该制剂含有每ml溶液50-100mg或约5-10％w/v的除虫菌素。然而，视化合物的活性以及被治疗的动物而定，可使用浓度低至1％的生物活性化合物。
实施例在对本发明加以概括地说明之后，可参考此处所提供的某些特定实施例进一步加深对本发明的理解。除非另有说明，这些实施例仅用于举例说明而非用于限制本发明的范围。
实施例1.含有阿巴克丁和醋酸群勃龙的可注射组合物的制备成分 ％w/v阿巴克丁 1.22醋酸群勃龙 15.00甘油缩甲醛 60.00没食子酸丙酯 0.02二硫代丙酸 0.02EDTA 0.01单丙二醇 至100.00ml实施例1制备如下1.向洁净、干燥的混合容器中加入甘油缩甲醛、95％数量的单丙二醇、没食子酸丙酯、二硫代丙酸以及EDTA，在搅拌下加入阿巴克丁以及醋酸群勃龙。继续搅拌直到溶解。
2.用剩余的5％的单丙二醇补足体积并充分搅拌。
3.通过适宜的过滤使产品灭菌，在无菌条件下装入适宜的注射瓶中并密封。
实施例1得到适于注射的溶液。
实施例2.含有孕酮、苯甲雌二醇及莫昔克丁的可注射组合物的制备成分 ％w/v莫昔克丁 1.0苯甲雌二醇 0.5孕酮 5.0N-甲基吡咯烷酮 60.0丁基羟基苯甲醚 0.05丁基羟基甲苯 0.05芝麻油 至100.0ml实施例2如下制备1.向洁净、干燥的混合容器中加入N-甲基-吡咯烷酮、BHA以及BHT，并在搅拌下加入莫昔克丁、苯甲雌二醇及孕酮。
2.用芝麻油补足体积并充分搅拌。
3.通过适宜的过滤使产品灭菌，在无菌条件下装入适宜的注射瓶中并密封。
实施例2得到适于作为注射剂给药的油基溶液。
实施例3含有伊维菌素及折仑诺的可注射组合物的制备成分 ％w/v伊维菌素 1折仑诺 1苯甲醇 4甘油缩甲醛 至100ml实施例3制备如下1.向洁净、干燥的混合容器中加入甘油缩甲醛以及苯甲醇，在搅拌下加入伊维菌素及折仑诺。继续搅拌直到溶解。
2.用甘油缩甲醛补足体积并充分搅拌。
3.通过适宜的过滤使产品灭菌，在无菌条件下装入适宜的注射瓶中并密封。
实施例3得到适于向牛皮下注射的溶液。其可以200mcg/kg动物体重的伊维菌素以及200meg/kg动物体重的折仑诺(即1ml/50kg)的比率给药。
本发明的该组合物稳定，且经证实对动物无毒。
实施例4稳定性试验通过将组合物样品在30℃的恒温恒湿箱中储藏来评价实施例3中所制备的组合物的储存稳定性。定期移除样品并目检组合物外观的物理变化。结果总结于表1。
表1


由表1数据可见，本发明的组合物在至少18个月内储存稳定。
实施例5含有伊维菌素和折仑诺的组合物在牛体内的折仑诺血浆水平特征在以实施例3的组合物治疗的健康牛中测定折仑诺的血浆水平，并与同时以市售制剂(含有1％伊维菌素的牛可注射的Ivomec以及含有36mg折仑诺的牛植入剂Ralgro)治疗的健康牛的折仑诺血浆水平对比。16只动物(霍斯坦种乳牛，一般重196-250kg)分为两组。向一组以0.2g/mkg的剂量单独皮下注射实施例3的组合物。另一组植入一枚Ralgro植入剂并以0.2mg/kg的剂量皮下注射Ivomec。在第3、6、10、13、16、18、21、28、35、42、56、70以及84天时从每只接受治疗的动物采集10ml肝素化的血样。就Cmax(最大血浆浓度)、MRT(平均滞留时间)及AUC(曲线下面积)而言，在该两组间未发现任何统计学差异。应注意，在该试验中，对于两组中的大多数动物而言，AUC0-42对应于AUCt.last。
因此可得出结论，与单独的注射或本发明的组合物所能够预期的相反，在接受治疗的动物的血浆中未观察到折仑诺的闪释(flash release)。由于这两种治疗的AUC无统计学差异，两组中的动物受折仑诺的影响相似。由于两种治疗的Cmax无统计学差异，同样还可证明本发明的组合物能够提供的折仑诺的水平大大低于任何可能在动物中导致毒性或副作用的水平。
实施例6含有伊维菌素及折仑诺的组合物在牛中的耐受性试验以实施例3的组合物在0.2mg/kg的剂量下皮下注射对152只动物进行治疗。在一周内重复对局部耐受性及整体耐受性进行研究。未发现任何副作用。
实施例7含有伊维菌素及折仑诺的组合物在牛中的增重效力的研究该对比试验的目的是评价本发明的含有伊维菌素及折仑诺的组合物在90天期间对牛增重的作用。
在该试验前6个月内未对动物的寄生虫感染或侵染进行治疗。每组30只的3组动物(霍斯坦种乳牛，一般重250-300kg)接受第一组牛可注射的Ivomec+Ralgro第二组实施例3的组合物第三组对照(未治疗)剂量Ivomec1ml/50kg(皮下途径)Ralgro一枚植入剂(36mg折仑诺)实施例3的组合物1ml/50kg(皮下途径)。
结果(平均值)

以详细的本发明优选的具体实施方案加以说明后，应明白，由于可对其作出很多明显的改变而不背离本发明的精神或范围，因此不能将由所附权利要求书加以限定的本发明限制于前述说明书中所述的具体细节。
权利要求
1.一种可注射组合物，其包括一种液态溶剂，至少一种选自除虫菌素、密比霉素或其衍生物的驱肠虫剂，以及至少一种激素生长促进剂，其中该驱肠虫剂及激素生长促进剂溶于所述溶剂中，及其中所述溶剂不含有固体或成膜聚合物。
2.如权利要求1所述的可注射组合物，其中所述的液态溶剂由至少一种亲水性溶剂组成。
3.如权利要求2所述的可注射组合物，其中所述亲水性溶剂选自以下组中丙二醇、聚乙二醇、二(乙二醇)乙基醚、异丙叉甘油、二甲基异山梨醇、碳酸异丙烯酯、甘油、glycofural、吡咯烷酮、异丙叉甘油、二(丙二醇)甲基醚、C2-C6烷醇、丙酮、烷基酯、烷基酮、二烷基酰胺、二甲基亚砜、二甲基砜、四氢呋喃、环烷基酰胺、癸基甲基亚砜、油酸、碳酸丙烯酯、芳香族酰胺、乙二醇醚、二(乙二醇)乙基醚乙酸酯、二(丙二醇)甲基醚乙酸酯、甘油缩甲醛、glycofurol、肉豆蔻酸异丙酯、N，N-二甲基乙酰胺以及其混合物。
4.如权利要求1所述的可注射组合物，其中所述的液态溶剂含有至少一种亲水性溶剂以及至少一种疏水性溶剂。
5.如权利要求4所述的可注射组合物，其中所述的液态溶剂含有至少60％的亲水性溶剂。
6.如权利要求2所述的可注射组合物，其中所述的液态溶剂仅含有亲水性溶剂。
7.如权利要求4所述的可注射组合物，其中所述的亲水性溶剂选自以下组中triethyl entrate、Miglyol 812、Miglyol 840、Crodamol GTCC、三醋精、苯甲酸苄酯、脂肪酸、甘油三酸酯、甘油三酯、油、固醇、高级醇以及其混合物。
8.如权利要求1所述的可注射组合物，其进一步包含至少一种额外的生物活性剂。
9.如权利要求1所述的可注射组合物，其中所述的驱肠虫剂选自以下组中伊维菌素、阿巴克丁、多拉克汀、依立诺克丁、selamectin、密比霉素肟以及莫昔克丁。
10.如权利要求1所述的可注射组合物，其中所述的驱肠虫剂是多拉克汀。
11.如权利要求1所述的可注射组合物，其中所述的驱肠虫剂是伊维菌素。
12.如权利要求1所述的可注射组合物，其中所述的驱肠虫剂是莫昔克丁。
13.如权利要求1所述的可注射组合物，其中所述的激素生长促进剂选自以下组中雌二醇、苯甲雌二醇、17β-雌二醇、醋酸群勃龙、折仑诺、MGA、孕酮、睾酮以及它们的衍生物及其任意的组合。
14.如权利要求1所述的可注射组合物，其中所述的激素生长促进剂是苯甲雌二醇与孕酮的组合。
15.如权利要求1所述的可注射组合物，其中所述的激素生长促进剂是醋酸群勃龙。
16.如权利要求1所述的可注射组合物，其中所述的激素生长促进剂是折仑诺。
17.如权利要求1所述的可注射组合物，其含有0.2-20重量％的驱肠虫剂。
18.如权利要求1所述的可注射组合物，其含有0.2-20重量％的激素生长促进剂。
19.如权利要求1所述的可注射组合物，其含有0.2-20重量％的驱肠虫剂，及0.2-20重量％的激素生长促进剂。
20.如权利要求1所述的可注射组合物，其中所述的驱肠虫剂是伊维菌素，而所述的激素生长促进剂是折仑诺。
21.如权利要求20所述的可注射组合物，其中所述的液态溶剂含有苯甲醇和甘油缩甲醛。
22.如权利要求1所述的可注射组合物，其中所述的液态溶剂含有苯甲醇和甘油缩甲醛。
23.如权利要求22所述的可注射组合物，当该组合物给药于动物时能提供长期的激素生长促进剂作用。
24.一种促进动物生长的方法，其包含向动物给药有效量的如权利要求1所述的组合物。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述动物为食用动物。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述的食用动物选自以下组中牛、绵羊、猪、鸡、火鸡以及兔。
27.一种同时促进动物生长并治疗或预防动物中的寄生虫感染或侵染的方法，其包含向动物给药有效量的如权利要求1所述的组合物。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述动物为食用动物。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述的食用动物选自以下组中牛、绵羊、猪、鸡、火鸡以及兔。
30.制备如权利要求1所述的组合物的方法，其包括将液态溶剂、驱肠虫剂以及激素生长促进剂合并。
全文摘要
本发明涉及含有不含固体聚合物的液态溶剂、一种或多种驱肠虫剂以及一种或多种激素生长促进剂的可注射组合物，其中该一种或多种驱肠虫剂以及该一种或多种激素生长促进剂溶于该不含聚合物的溶剂系统中。本发明还涉及以这些组合物促进动物生长以及抑制寄生虫感染/侵染的方法，以及制备这种组合物的方法。
文档编号A61K31/70GK1684664SQ03823415
公开日2005年10月19日 申请日期2003年9月26日 优先权日2002年9月30日
发明者樊尚·伯夫里, 乔治·布法拉, 居伊·德里 申请人:维克公司