专利名称：供吸入的缓释多孔微粒的制作方法
背景技术：
本发明一般属于通过吸入作用供递送至肺部的药物制剂领域，更确切地涉及供药用成分持续释放至肺部的微粒制剂。
药用成分递送至肺部和通过肺部递送至机体代表了巨大的医学机遇。药用成分递送至肺部以治疗呼吸疾病，代表了巨大和日益增长的医学需求。目前的肺递送系统不甚理想，经常递送不准确的剂量，要求频繁的服用，在递送过程中损失大量药用成分。例如，多数通过吸入作用递送的哮喘药用成分是即时释放制剂，它们必须被每天吸入多次，这妨碍了患者的顺应性。另外，频繁的吸入服用即时释放制剂引起药用成分水平形成峰和谷，导致不可取的毒性或者不充分的功效。
有效果的和有效率的肺用药用成分递送面临重大的技术挑战。为了经由吸入作用递送药用成分，化合物必须被精确配制，以确保它们沉积至肺部的适当部位，并且递送正确的药用成分量达适当的时间量。这要求控制一些关键因素，例如几何粒径、密度和与所选择的递送装置的相容性。
针对供吸入的缓释粒子的常规努力集中于络合剂的使用，例如将聚阳离子剂与治疗剂络合。例如参见Vanbever等的美国专利申请No.2003/0068277 A1。不过，这种方法要求治疗剂能够与聚阳离子剂生成络合物，这限制了治疗剂为阴离子化合物。这种方法也要求聚阳离子络合剂对肺无毒。这种方法控制化合物从络合物中释放的速率的能力也是有限的，因为释放速率基本上取决于化合物与聚阳离子结合的强度。
其他人集中设计靶向递送至深部肺的制剂，目的是避免粘液纤毛的廓清机理，使粒子在肺中持续更长的时间。例如参见Hill等的美国专利No.6,060,069。不过，这种方法不能用于递送这样的药用成分，其治疗靶在中部与上部气道。另外，这种方法控制递送速率的能力有限，因为它依赖于药用成分粒子的固有溶解速率，这将主要受到粒子直径和药用成分溶解度的支配。
其他人集中于经由选择性加入羧酸酯部分、磷脂和多价盐或离子组分，通过改变基质转变温度来调控递送至肺部的药用成分的释放。例如参见Basu等的PCT WO 01/13891。就延缓释放速率而言，使用基质转变温度较高的材料。这种方法仅限于这样的药用成分，最高基质转变温度的材料为其提供充分的延缓释放。
需要提供缓释、药用成分的微粒制剂，供局部递送至肺部或者经由肺的全身递送。也将需要能够不太频繁服用的药用成分的微粒制剂，例如每日服用一次药用成分即可，可用于治疗哮喘。
发明概述提供了药物制剂和方法，供药用成分通过吸入作用持续递送至患者肺部。
一方面，提供了缓释药物制剂，它包含多孔微粒，所述微粒包含药用成分和基质材料，其中在吸入制剂至肺后，治疗上或预防上有效量的药用成分从微粒中释放在肺中达至少2小时(例如至少4、6、8、16或20小时)。在优选的实施方式中，大多数药用成分从微粒中的释放不迟于吸入后24小时。在一种实施方式中，大多数药用成分的释放不早于吸入后约2小时，不晚于约24小时(例如不早于约6小时，不晚于约18小时，或者不早于约4小时，不晚于约12小时等)。
在一种实施方式中，多孔微粒的体积平均直径在约1μm与5μm之间。在另一种实施方式中，多孔微粒的体积中值直径在约1μm与5μm之间。在一种实施方式中，多孔微粒的平均孔隙率在约15与90体积％之间。
在药物制剂中可以采用多种药用成分。例如，药用成分可以是支气管扩张剂、甾类、抗生素、抗哮喘剂、抗肿瘤剂、肽或蛋白质。在一种实施方式中，药用成分包含皮质甾类，例如布地奈德、丙酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松、莫米松、氟尼缩松和曲安奈德。在一种实施方式中，缓释制剂进一步包含一种或多种其他药用成分。
在多种实施方式中，基质材料是生物相容性合成聚合物、脂质、盐、疏水性小分子或者它们的组合。代表性聚合物包括聚(羟基酸)，例如聚(乳酸)、聚(乙醇酸)和聚(乳酸-共-乙醇酸)，聚(交酯)，聚(乙醇酸交酯)，聚(交酯-共-乙醇酸交酯)，聚酐，聚原酸酯，聚酰胺，聚烯烃，例如聚乙烯和聚丙烯，聚亚烷基二醇，例如聚(乙二醇)，聚烯化氧，例如聚(环氧乙烷)，聚乙烯醇，聚乙烯醚，聚乙烯吡咯烷酮，聚(丁酸)，聚(戊酸)，和聚(交酯-共-癸内酯)，共聚物，衍生物，和它们的掺合物。在一种实施方式中，聚合物是与聚乙二醇共聚化的聚(交酯-共-乙醇酸交酯)。
在一种实施方式中，多孔微粒进一步包含一种或多种表面活性剂，例如磷脂。
在一种实施方式中，将一种或多种药学上可接受的填充剂与多孔微粒掺合，形成干粉掺合制剂。填充剂例如可以包含体积平均尺寸在10与500μm之间的粒子。填充剂的实例包括乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、海藻糖、木糖醇和它们的组合。
在一种实施方式中，制剂包含一种或多种药学上可接受的悬浮剂，它们在计量剂量吸入器内是液体，形成计量剂量吸入制剂。
在一种实施方式中，缓释制剂进一步包含与多孔微粒掺合的其他微粒。例如，其他微粒可以包含一种或多种其他药用成分。
在一种实施方式中，至少50重量％递送至肺的微粒在患者吸入后被递送至混和的中部与上部肺。
在一种确切的实施方式中，提供了干粉缓释药物制剂，它包含体积平均直径在约1μm与5μm之间的多孔微粒，该多孔微粒至少由药用成分、基质材料和表面活性剂构成，所述制剂还包含与多孔微粒掺合的药学上可接受的填充剂，其中在吸入制剂至肺后，大多数药物制剂的释放不早于吸入后约2小时，不晚于约24小时。在一种实施方式中，患者利用干粉吸入装置经口吸入缓释制剂。
另一方面，提供了递送药用成分至患者肺部的方法。在一种实施方式中，该方法包含使患者吸入缓释药物制剂，它包含多孔微粒，所述微粒包含药用成分和基质材料，其中在吸入制剂至肺后，治疗上或预防上有效量的药用成分从微粒中释放在肺中达至少2小时(例如至少4、8或16小时)。在优选的实施方式中，大多数药用成分从微粒中释放到吸入后24小时(例如不早于约10小时，不晚于约24小时，或者不早于约6小时，不晚于约18小时等)。
在一种实施方式中，患者需要接受呼吸疾病或障碍的治疗，例如哮喘。在该方法的多种实施方式中，药用成分、例如皮质甾类，释放的持续时间长达至少约2小时，优选地到约24小时完成释放(例如大多数药用成分的释放在约4与约24小时之间、在约8与约24小时之间、在约10与约24小时之间、在约6与约18小时之间或者在约4与约12小时之间)。
在一种实施方式中，该方法和制剂提供大约恒定值的局部或血浆浓度，它在持续释放期间不会波动四倍以上。在另一种实施方式中，通过吸入作用供递送至患者肺部的缓释药物制剂包含多孔微粒，所述微粒包含药用成分和基质材料，其中在吸入制剂至肺后，与药用成分不是以包含药用成分和基质材料的多孔微粒形式吸入给药所得MATinh相比，MATinh增加了至少25％。
另一方面，提供了制备供吸入和持续释放药用成分的干粉制剂的方法。在一种实施方式中，该方法包含将基质材料溶于挥发性溶剂，形成溶液；向该溶液加入药用成分，形成乳液、悬液或第二溶液；从乳液、悬液或第二溶液中除去挥发性溶剂，得到包含药用成分和基质材料的多孔微粒，其中在吸入制剂至肺后，治疗上或预防上有效量的药用成分从微粒中释放在肺中达至少2小时。在一种实施方式中，基质材料包含生物相容性合成聚合物，挥发性溶剂包含有机溶剂。在另一种实施方式中，该方法进一步包含将一种或多种表面活性剂与溶液混合，例如磷脂。
在另一种实施方式中，该方法包括将基质材料和可选的表面活性剂溶于挥发性溶剂，形成溶液，将药用成分与基质材料溶液混合；将至少一种成孔剂与药用成分的基质溶液混合，形成乳液、悬液或第二溶液；从乳液、悬液或第二溶液中除去挥发性溶剂和成孔剂，得到包含药用成分和基质材料的多孔微粒，其中在吸入制剂至肺后，治疗上或预防上有效量的药用成分从微粒中释放在肺中达至少2小时。在一种实施方式中，成孔剂(例如挥发性盐)在与药用成分的基质溶液混合时是水溶液的形式。在一种实施方式中，从乳液、悬液或第二溶液中除去挥发性溶剂和成孔剂的步骤是利用这样一种过程进行的，所述过程选自喷雾干燥、蒸发、流化床干燥、冷冻干燥、真空干燥或者它们的组合。在另一种实施方式中，该方法进一步包含将多孔微粒与药学上可接受的填充剂掺合。
附图的简要说明
图1是5.5小时后布地奈德体外释放百分比与微粒孔隙率百分比的关系图。
图2是5.5小时后丙酸氟替卡松体外释放百分比与微粒孔隙率百分比的关系图。
图3是24小时后丙酸氟替卡松体外释放百分比与微粒孔隙率百分比的关系图。
图4显示布地奈德在服用后随时间变化的血浆行为(根据实际吸入剂量调整)，对比商业上可得到的即时释放制剂(Pulmicort)与本文所述包含多孔微粒的缓释制剂的一种实施方式。
发明的详细说明供药用成分局部递送至肺或者供药用成分通过肺全身递送的缓释递送系统已被开发出来。该递送系统是包含多孔微粒的制剂，其中孔隙率、粒子几何直径和组成是经过选择的，用于控制药用成分在吸入至肺后从微粒中释放的速率。确切而言，已经发现微粒的组成(例如基质材料、表面活性剂)经过选择，可以提供延迟的释放(避免与即时释放制剂有关的突发效应)，并且微粒的孔隙率经过选择，可以提供大多数药用成分在微粒被肺廓清机理除去之前的释放。尽管微粒的组成经过选择可以延缓药用成分的释放，不过单独选择组成可能不会确保在微粒被肺廓清机理除去之前释放足量药用成分。就给定的微粒组成而言，孔隙率经过选择，可以确保治疗上或预防上有效量的药用成分在2小时后继续被释放，优选地，大多数(例如药用成分重量的50％以上、75％以上、90％以上)药用成分从微粒中释放到吸入后24小时。
有利地，该多孔微粒可以提供药用成分的持续局部递送和/或持续血浆水平，无需药用成分分子与另一种分子络合。另外，持续递送制剂可以有利地缓和与即时释放药用成分有关的药用成分峰与谷，这些能够导致毒性增加或者功效减低。
有利地，缓释制剂可以递送大多数所吸入的微粒至适当的肺区，供所需的治疗或预防用途。也就是说，优选地，在患者吸入后，至少50重量％递送至肺的微粒被递送至适当的肺区(例如混和的中部与上部肺)，供所需的治疗或预防用途。
有利地，该方法和制剂可以提供大约恒定值的局部或血浆浓度。例如，它们可以在持续释放期间不会波动四倍以上。
本文所用的术语“包含”和“包括”是开放式非限制性术语，另有相反指示除外。
缓释制剂供肺给药的缓释药物制剂包括多孔微粒，所述微粒包含药用成分和基质材料。微粒的组成、几何直径和孔隙率提供了在吸入制剂至肺后，治疗上或预防上有效量的药用成分从微粒中以持续方式释放在肺中长达至少约2小时，优选地到约24小时完成释放。
作为持续释放的量度，可以采用吸入药物后的平均吸收时间(MATinh)。MATinh是药物分子在吸入后从肺吸收进入血流所花费的平均时间，可以从吸入后的药用成分血浆行为计算如下MATinh＝(AUMCinh∞/AUCinh∞)-MRTiv(EQ.1)其中AUMCinh∞是吸入后从零时间至无限远的第一时刻曲线下面积(时间和血浆浓度的产物)，AUCinh∞是吸入后从零时间至无限远的血浆浓度曲线下面积，MRTiv是有关药用成分在静脉内给药后的平均驻留时间。MRTiv可以如下测定MRTiv＝(AUMCiv∞/AUCiv∞)(EQ.2)其中AUMCiv∞是静脉内给药后从零时间至无限远的第一时刻曲线下面积(时间与血浆浓度的产物)，AUCiv∞是静脉内给药后从零时间至无限远的血浆浓度曲线下面积。
例如，多孔微粒可以提供吸入后药用成分平均吸收时间大于未以微粒形式递送时的吸入后药用成分平均吸收时间。所需的MATinh将取决于所要给予的药物分子，这有助于考虑利用本微粒制剂所得MATinh与未以微粒递送时的药物分子相比的增加。在优选的实施方式中，在本组合物和方法的微粒中给予的药物将提供MATinh与未在本微粒中给予的药物相比增加至少约25至50％。
缓释制剂是通过控制微粒组成、微粒几何尺寸和微粒孔隙率加以实现的。孔隙率(ε)是微粒所含有的空隙体积(Vv)与微粒总体积(Vt)之比ε＝Vv/Vt(EQ.3)这种关系可以用微粒的包封密度(ρe)和微粒的绝对密度(ρa)表示ε＝1-ρe/ρa(EQ.4)绝对密度是存在于微粒中的固体材料密度的量度，等于微粒的质量(假定等于固体材料的质量，因为空隙的质量假定可忽略不计)除以固体材料的体积(也就是排除微粒所含有的空隙体积和微粒之间的体积)。绝对密度可以利用诸如氦比重法等技术加以测量。包封密度等于微粒的质量除以由微粒所占据的体积(也就是等于固体材料的体积与微粒所含有的空隙体积之和，排除微粒之间的体积)。包封密度可以利用诸如汞孔隙测定法等技术或者利用GeoPycTM仪器(Micromeritics，Norcross，Georgia)加以测量。不过，这类方法仅限于大于肺用所需的几何粒径。包封密度可以从微粒的堆积密度来估计。堆积密度是组装密度的量度，等于微粒的质量除以微粒中固体材料的体积、微粒内空隙的体积与所组装的材料微粒之间的体积之和。堆积密度(ρt)可以利用GeoPycTM仪器或者诸如英国药典和ASTM标准试验方法关于堆积密度所述那些技术加以测量。本领域已知包封密度可以通过计算微粒之间的体积而从基本为球形微粒的堆积密度来估计ρe＝ρt/0.794 (EQ.5)孔隙率可以表示如下ε＝1-ρt/(0.794*ρa) (EQ.6)就给定的微粒组成(药用成分和基质材料)和结构(微粒孔隙率和密度)而言，可以利用一种反复的过程来限定微粒进入肺中位置和微粒释放药用成分的持续时间(1)基质材料、药用成分含量和微粒几何尺寸是经过选择的，以确定初始药用成分释放的时间和量；(2)微粒的孔隙率是经过选择的，以调节初始药用成分释放的量，并且确保药用成分的释放显著超过初始释放，和大多数药用成分的释放发生在24小时内；然后(3)调节几何粒径和孔隙率，以实现某一空气动力学直径，它使粒子能够通过吸入至肺中有关区域而沉积。本文所用的术语“初始释放”表示在微粒变湿后不久所释放的药用成分量。微粒变湿后的初始释放来自未被完全包封的药用成分和/或位于微粒外表面附近的药用成分。采用在前10分钟内所释放的药用成分量作为初始释放的量度。
本文在涉及粒子时所用的术语“直径”或“d”表示数均粒径，另有指定除外。可以用于描述数均粒径的方程式的一个实例如下所示d=Σi=1pnidiΣi=1pni---(EQ.7)]]>其中n＝给定直径(d)的粒子数量。
本文所用的术语“几何尺寸”、“几何直径”、“体积平均尺寸”、“体积平均直径”或“dg”表示体积加权的直径平均。可以用于描述体积平均直径的方程式的一个实例如下所示dg=[Σi=1pnidi3Σi=1pni]1/3---(EQ.8)]]>其中n＝给定直径(d)的粒子数量。
本文所用的术语“体积中值”表示体积加权分布的中值直径值。中值是这样的直径，全部的50％比其小，50％比其大，相当于累积部分的50％。
几何粒径分析可以在Coulter计数器上进行，利用光散射、光学显微镜检查、扫描电子显微镜检查或者透射电子显微镜检查，这些都是本领域已知的。
本文所用的术语“空气动力学直径”表示假设密度为1g/mL的球体在重力作用下下落的等价直径，速度与所分析的粒子相等。微粒的空气动力学直径(da)涉及几何直径(dg)和包封密度(ρe)如下
da=dgρe---(EQ.9)]]>孔隙率影响包封密度(EQ.4)，后者继而影响空气动力学直径。因而，孔隙率可以用于影响微粒进入肺中的位置和微粒在肺中释放药用成分的速率。重力沉降(沉降作用)、惯性碰撞、布朗扩散、拦截和静电沉淀作用影响粒子在肺中的沉积。重力沉降和惯性碰撞取决于da，是空气动力学直径在1μm与10μm之间的粒子沉积的最重要因素。da＞10μm的粒子将不穿透气管支气管树，da在3-10μm范围内的粒子主要为气管支气管沉积，da在1-3μm范围内的粒子沉积在肺泡区(深部肺)，da＜1μm的粒子多数被呼出。吸入期间的呼吸模式可以轻微改变这些空气动力学粒径范围。例如，迅速吸入时，气管支气管区变为在3μm与6μm之间。一般认为，递送至肺的理想情况是使da＜5μm。例如参见Edwards et al.，J.Appl.Physiol.85(2)379-85(1998)；Suarez & Hickey，Respir.Care，45(6)652-66(2000)。
空气动力学粒径分析可以经由级联碰撞、液体碰撞取样器分析或者飞行时间法加以分析，这些都是本领域已知的。
多孔微粒多孔微粒包含基质材料和药用成分。本文所用的术语“基质”表示包括一种或多种材料的结构，药用成分被分散、包埋或者包封其中。基质是多孔微粒的形式。可选地，多孔微粒进一步包括一种或多种表面活性剂。
本文所用的术语“微粒”包括微球和微囊，以及微粒，另有指定除外。微粒可以是球形的，也可以不是。微囊被定义为这样的微粒，外壳包围着含有另一种材料，例如药用成分的内核。包含药用成分和基质的微球可以是多孔的，具有蜂巢结构或单一内部空隙。这两种微粒类型也可以在微粒表面上具有孔。
在一种实施方式中，微粒的体积平均直径在0.1与5μm之间(例如在1与5μm之间、在2与5μm之间等)。在另一种实施方式中，微粒的体积平均直径为至多10μm，供定向递送至大支气管。粒径(几何直径和空气动力学直径)是经过选择的，以提供容易分散的粉末，在烟雾化和吸入后容易沉积在呼吸道中的靶向部位(例如上部气道、深部肺等)，优选地同时避免或者减少粒子在口咽或鼻区中的过度沉积。在一种优选的实施方式中，多孔微粒的体积平均直径在2与5μm之间。体积平均直径也是经过选择的，以避免和减少肺天然廓清机理之一的效应(例如巨噬细胞的吞噬作用)。一般地，粒子越大，被吞噬得越慢。
在一种实施方式中，微粒的平均孔隙率在约15与90％之间。微粒的孔隙率是经过选择的，以便在粒子被生物学廓清机理、例如粘液纤毛廓清从肺中除去之前，释放大多数药用成分。在具体的实施方式中，平均孔隙率可以在约25与约75％之间、在约35与约65％之间或者在约40与约60％之间。
基质材料基质材料是这样一种材料，它起到延缓药用成分从微粒中释放的功能。它可以由非生物降解性或生物降解性材料构成，不过生物降解性材料是优选的，特别就吸入给药而言。
基质材料可以是结晶性的、半结晶性的或无定形的。基质材料可以是聚合物、脂质、盐、疏水性小分子或者它们的组合。
药用成分存在于多孔微粒中的量可以大于或者小于存在于多孔微粒中的基质材料的量，这取决于确切的制剂需要。
基质材料包含至少5％w/w微粒。基质材料在微粒中的含量可以在5与约95wt％之间。在典型的实施方式中，基质材料的含量在约50与90wt％之间。
代表性合成聚合物包括聚(羟基酸)，例如聚(乳酸)、聚(乙醇酸)和聚(乳酸-共-乙醇酸)，聚(交酯)，聚(乙醇酸交酯)，聚(交酯-共-乙醇酸交酯)，聚酐，聚原酸酯，聚酰胺，聚烯烃，例如聚乙烯和聚丙烯，聚亚烷基二醇，例如聚(乙二醇)，聚烯化氧，例如聚(环氧乙烷)，聚乙烯醇，聚乙烯醚，聚乙烯吡咯烷酮，聚(丁酸)，聚(戊酸)，和聚(交酯-共-癸内酯)，它们的共聚物，衍生物，和掺合物。本文所用的“衍生物”包括具有化学基团取代、加成的聚合物，例如烷基、亚烷基、羟基化、氧化和本领域技术人员例行的其他修饰。
优选的生物降解性聚合物的实例包括羟基酸，例如乳酸和乙醇酸的聚合物(包括聚(交酯-共-乙醇酸交酯))，和与PEG的共聚物，聚酐，聚(原)酸酯，聚(丁酸)，聚(戊酸)，聚(交酯-共-癸内酯)，它们的掺合物和共聚物。
优选的天然聚合物的实例包括蛋白质，例如白蛋白、纤维蛋白原、明胶和醇溶谷蛋白，例如玉米蛋白，和多糖，例如藻酸盐、纤维素和聚羟基烷酸酯，例如聚羟基丁酸酯。
代表性脂质包括下列种类的分子脂肪酸与衍生物、单-、二-与三-甘油酯、磷脂、鞘脂、胆甾醇与甾类衍生物、萜类和维生素。脂肪酸及其衍生物可以包括饱和与不饱和脂肪酸、奇数与偶数脂肪酸、顺式与反式异构体、和脂肪酸衍生物，包括醇、酯、酸酐、羟基脂肪酸和前列腺素。可以使用的饱和与不饱和脂肪酸包括具有12个碳原子至22个碳原子的直链或支链分子。可以使用的饱和脂肪酸的实例包括月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸和硬脂酸。可以使用的不饱和脂肪酸的实例包括月桂酸、抹香鲸酸、肉豆蔻脑酸、棕榈油酸、岩芹酸和油酸。可以使用的支链脂肪酸的实例包括异月桂酸、异肉豆蔻酸、异棕榈酸、异硬脂酸和类异戊二烯。脂肪酸衍生物包括12-(((7′-二乙氨基香豆素-3-基)羰基)甲基氨基)-十八烷酸、N-[12-(((7′-二乙氨基香豆素-3-基)羰基)甲基-氨基)十八烷酰]-2-氨基棕榈酸、N-琥珀酰-二油酰磷脂酰乙醇胺和棕榈酰-高半胱氨酸和/或它们的组合。可以使用的单-、二-与三-甘油酯或其衍生物包括具有6至24碳原子脂肪酸或脂肪酸混合物的分子、双半乳糖甘油二酯、1，2-二油酰-sn-甘油；1，2-二棕榈酰-sn-3-琥珀酰甘油；和1，3-二棕榈酰-2-琥珀酰甘油。
在一种优选的实施方式中，基质材料包含磷脂或磷脂的组合。可以使用的磷脂包括磷脂酸、具有饱和与不饱和脂质的磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、溶血磷脂酰衍生物、心磷脂和β-酰基-y-烷基磷脂。磷脂酰胆碱的实例包括例如二油酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二-十五烷酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二花生酰磷脂酰胆碱(DAPC)、二山萮酰磷脂酰胆碱(DBPC)、二-二十三烷酰磷脂酰胆碱(DTPC)、二木蜡酰磷脂酰胆碱(DLPC)；和磷脂酰乙醇胺，例如二油酰磷脂酰乙醇胺或1-十六烷基-2-棕榈酰甘油磷酸乙醇胺。也可以使用具有不对称酰基链(例如具有一条6碳酰基链和另一条12碳酰基链)的合成磷脂。磷脂酰乙醇胺的实例包括二癸酰磷脂酰乙醇胺、二辛酰磷脂酰乙醇胺、二月桂酰磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺(DMPE)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二棕榈油酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)、二油酰磷脂酰乙醇胺和二亚油酰磷脂酰乙醇胺。磷脂酰甘油的实例包括二癸酰磷脂酰甘油、二辛酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)、二棕榈油酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二油酰磷脂酰甘油和二亚油酰磷脂酰甘油。优选的磷脂包括DMPC、DPPC、DAPC、DSPC、DTPC、DBPC、DMPG、DPPG、DSPG、DMPE、DPPE和DSPE。
其他磷脂的实例包括改性磷脂，例如头基被改性的磷脂，例如烷基化或聚乙二醇(PEG)改性的氢化磷脂、具有多种头基的磷脂(磷脂酰甲醇、磷脂酰乙醇、磷脂酰丙醇、磷脂酰丁醇等)、二溴磷脂酰胆碱、单-与二-植酰磷脂、单-与二-乙炔磷脂和PEG磷脂。
可以使用的鞘脂包括神经酰胺、鞘磷脂、脑苷脂、神经节苷脂、硫苷脂和溶血硫苷脂。鞘脂的实例包括神经节苷脂GM1和GM2。
可以使用的甾类包括胆甾醇、硫酸胆甾醇、半琥珀酸胆甾醇、6-(5-胆甾醇3β-基氧基)己基-6-氨基-6-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、6-(5-胆甾烯-3β-基氧基)己基-6-氨基-6-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃甘露糖苷和胆甾醇基(4′-三甲基35铵基(ammonio))丁酸酯。
其他可以使用的脂质化合物包括生育酚与衍生物，和油与衍生化的油，例如硬脂胺。
其他适合的疏水性化合物包括氨基酸，例如色氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸，芳族化合物，例如对羟基苯甲酸烷基酯，例如对羟基苯甲酸甲酯，泰洛沙泊，和苯甲酸。
基质可以包含药学上可接受的小分子，例如碳水化合物(包括单糖与二糖、糖醇和碳水化合物衍生物，例如酯)和氨基酸、它们的盐和它们的衍生物，例如酯和酰胺。
可以使用多种阳离子脂质，例如DOTMA，即N-[1-(2，3-二油酰氧基)丙基-N，N，N-三甲基氯化铵；DOTAP，即1，2-二油酰氧基-3-(三甲铵基)丙烷；和DOTB，即1，2-二油酰-3-(4′-三甲铵基)丁酰-sn甘油。
在微粒中可以包括无机材料。金属盐(无机盐)、例如氯化钙或氯化钠可以存在于粒子中或者用在粒子的生成中。可以使用金属离子，例如钙、镁、铝、锌、钠、钾、锂和铁，作为有机酸、例如柠檬酸和/或脂质、包括磷脂的盐的抗衡离子。有机酸盐的实例包括柠檬酸钠、抗坏血酸钠、葡萄糖酸镁和葡萄糖酸钠。在这类络合物中可以使用多种金属离子，包括镧系元素、过渡金属、碱土金属和金属离子的混合物。可以包括有机碱盐，例如盐酸氨丁三醇。
在一种实施方式中，微粒可以包括一种或多种羧酸的游离酸或盐形式。盐可以是二价的盐。羧酸盐部分可以是亲水性羧酸或其盐。适合的羧酸包括羟基二羧酸、羟基三羧酸等。柠檬酸和柠檬酸盐是优选的。适合于盐的抗衡离子包括钠和碱土金属，例如钙。这类盐可以这样生成，在粒子的制备期间，从一种类型盐、例如氯化钙与羧酸的游离酸或另一种盐形式、例如钠盐的联合来生成。
表面活性剂在一种实施方式中，多孔微粒进一步包括一种或多种表面活性剂。本文所用的“表面活性剂”是这样一种化合物，它是疏水性的或两亲性的(也就是包括亲水性与疏水性组分或区域)。表面活性剂可以用于促进微粒的形成，修饰微粒的表面性质，改变用干粉吸入装置或计量剂量吸入器分散微粒的方式，改变基质材料的性质(例如增加或减少基质的疏水性)，或者实现这些功能的组合。需要区分构成“基质材料”的相似或相同材料。表面活性剂在多孔微粒中的含量一般小于微粒重量的约10％。
在一种实施方式中，表面活性剂包含脂质。可以使用的脂质包括下列种类的脂质脂肪酸与衍生物、单-、二-与三-甘油酯、磷脂、鞘脂、胆甾醇与甾类衍生物、萜类、前列腺素和维生素。脂肪酸及其衍生物可以包括饱和与不饱和脂肪酸、奇数与偶数脂肪酸、顺式与反式异构体、和脂肪酸衍生物，包括醇、酯、酸酐、羟基脂肪酸和脂肪酸盐。可以使用的饱和与不饱和脂肪酸包括具有12个碳原子至22个碳原子的直链或支链分子。可以使用的饱和脂肪酸的实例包括月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸和硬脂酸。可以使用的不饱和脂肪酸的实例包括月桂酸、抹香鲸酸、肉豆蔻脑酸、棕榈油酸、岩芹酸和油酸。可以使用的支链脂肪酸的实例包括异月桂酸、异肉豆蔻酸、异棕榈酸、异硬脂酸和类异戊二烯。脂肪酸衍生物包括12-(((7′-二乙氨基香豆素-3-基)羰基)甲基氨基)-十八烷酸、N-[1 2-(((7′-二乙氨基香豆素-3-基)羰基)甲基-氨基)十八烷酰]-2-氨基棕榈酸、N-琥珀酰-二油酰磷脂酰乙醇胺和棕榈酰-高半胱氨酸和/或它们的组合。可以使用的单-、二-与三-甘油酯或其衍生物包括具有6至24碳原子脂肪酸或脂肪酸混合物的分子、双半乳糖甘油二酯、1，2-二油酰-sn-甘油；1，2-二棕榈酰-sn-3-琥珀酰甘油；和1，3-二棕榈酰-2-琥珀酰甘油。
在一种优选的实施方式中，表面活性剂包含磷脂。可以使用的磷脂包括磷脂酸、具有饱和与不饱和脂质的磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、溶血磷脂酰衍生物、心磷脂和β-酰基-y-烷基磷脂。磷脂酰胆碱的实例包括例如二油酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二-十五烷酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二花生酰磷脂酰胆碱(DAPC)、二山萮酰磷脂酰胆碱(DBPC)、二-二十三烷酰磷脂酰胆碱(DTPC)、二木蜡酰磷脂酰胆碱(DLPC)；和磷脂酰乙醇胺，例如二油酰磷脂酰乙醇胺或1-十六烷基-2-棕榈酰甘油磷酸乙醇胺。也可以使用具有不对称酰基链(例如具有一条6碳酰基链和另一条12碳酰基链)的合成磷脂。磷脂酰乙醇胺的实例包括二癸酰磷脂酰乙醇胺、二辛酰磷脂酰乙醇胺、二月桂酰磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺(DMPE)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二棕榈油酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)、二油酰磷脂酰乙醇胺和二亚油酰磷脂酰乙醇胺。磷脂酰甘油的实例包括二癸酰磷脂酰甘油、二辛酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)、二棕榈油酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二油酰磷脂酰甘油和二亚油酰磷脂酰甘油。优选的磷脂包括DMPC、DPPC、DAPC、DSPC、DTPC、DBPC、DLPC、DMPG、DPPG、DSPG、DMPE、DPPE和DSPE，最优选DPPC、DAPC和DSPC。
可以使用的鞘脂包括神经酰胺、鞘磷脂、脑苷脂、神经节苷脂、硫苷脂和溶血硫苷脂。鞘脂的实例包括神经节苷脂GM1和GM2。
可以使用的甾类包括胆甾醇、硫酸胆甾醇、半琥珀酸胆甾醇、6-(5-胆甾醇3β-基氧基)己基-6-氨基-6-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、6-(5-胆甾烯-3β-基氧基)己基-6-氨基-6-脱氧-1-硫代-α-D-吡喃甘露糖苷和胆甾醇基(4′-三甲基35铵基)丁酸酯。
其他可以使用的脂质化合物包括生育酚与衍生物，和油与衍生化的油，例如硬脂胺。
可以使用多种阳离子脂质，例如DOTMA，即N-[1-(2，3-二油酰氧基)丙基-N，N，N-三甲基氯化铵；DOTAP，即1，2-二油酰氧基-3-(三甲铵基)丙烷；和DOTB，即1，2-二油酰-3-(4′-三甲铵基)丁酰-sn甘油。
可以使用多种其他表面活性剂，包括乙氧基化脱水山梨醇酯、脱水山梨醇酯、脂肪酸盐、糖酯、Pluronics、Tetronics、氧化乙烯、氧化丁烯、氧化丙烯、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、单与二酰基甘油、单与二酰基乙二醇、单与二酰基山梨糖醇、单与二酰基甘油琥珀酸盐、烷基酰基磷脂、脂肪醇、脂肪胺与它们的盐、脂肪醚、脂肪酯、脂肪酰胺、脂肪碳酸盐、胆甾醇酯、胆甾醇酰胺和胆甾醇醚。
阴离子或阳离子表面活性剂的实例包括单硬脂酸铝、月桂基硫酸铵、硬脂酸钙、二辛基磺基琥珀酸钙、二辛基磺基琥珀酸钾、二辛基磺基琥珀酸钠、乳化蜡、月桂基硫酸镁、油酸钾、蓖麻油钠、鲸蜡硬脂基硫酸钠、月桂基醚硫酸钠、月桂基硫酸钠、月桂基磺基乙酸钠、油酸钠、硬脂酸钠、硬脂基富马酸钠、十四烷基硫酸钠、油酸锌、硬脂酸锌、苯扎氯铵、十六烷基三甲铵、溴化十六烷基三甲铵和鲸蜡基氯化吡啶鎓。
药用成分在本文所述缓释制剂的多孔微粒内可以装载多种药用成分。“药用成分”是治疗剂、诊断剂或预防剂。本文一般称之为“药物”或“活性成分”。药用成分例如可以是蛋白质、肽、糖、寡糖、核酸分子或者其他合成或天然成分。药用成分可以以无定形状态、结晶状态或其混合物存在。
适合的药用成分的实例包括下列类别和实例的药用成分和这些药用成分的替代形式，例如替代的盐形式、游离酸形式、游离碱形式和水合物止痛剂/退热剂(例如阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生钠、丁丙诺啡、盐酸丙氧芬、萘磺酸丙氧芬、盐酸哌替啶、盐酸氢吗啡酮、吗啡、氧可酮、可待因、重酒石酸二氢可待因、喷他佐辛、重酒石酸氢可酮、左啡诺、二氟尼柳、水杨酸三乙醇胺、盐酸纳布啡、甲芬那酸、布托啡诺、水杨酸胆碱、布他比妥、柠檬酸苯托沙敏、柠檬酸苯海拉明、左美丙嗪、盐酸桂美君、芬太尼和甲丙氨酯)；平喘剂(例如黄嘌呤类，例如茶碱、氨茶碱、二羟丙茶碱、硫酸异丙喘宁和氨茶碱；肥大细胞稳定剂，例如色甘酸钠和奈多罗米钠；抗胆碱能剂，例如异丙托溴铵；吸入用皮质甾类，例如布地奈德、二丙酸倍氯米松、氟尼缩松、曲安奈德、莫米松和丙酸氟替卡松；白三烯改性剂，例如zafirlukast和齐留通；皮质甾类，例如甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松、酮替芬和曲呫诺)；抗生素(例如新霉素、链霉素、氯霉素、头孢菌素、氨苄西林、青霉素、四环素和环丙沙星)；抗抑郁剂(例如奈福泮、奥昔哌汀、多塞平、阿莫沙平、曲唑酮、阿米替林、马普替林、苯乙肼、地昔帕明、去甲替林、反苯环丙胺、氟西汀、米帕明、扑酸米帕明、异卡波肼、曲米帕明和普罗替林)；抗糖尿病剂(例如双胍和磺酰脲衍生物)；抗真菌剂(例如灰黄霉素、酮康唑、伊曲康唑、两性霉素B、制霉菌素、voriconazole和杀念菌素)；抗高血压剂(例如propanolol、普罗帕酮、oxyprenolol、硝苯地平、利血平、trimethaphan、苯氧苄胺、盐酸帕吉林、地舍平、二氮嗪、单硫酸胍乙啶、米诺地尔、瑞西那明、硝普钠、蛇根木、蛇根混合碱和酚妥拉明)；抗炎剂(例如(非甾族的)消炎痛、酮洛芬、氟比洛芬、萘普生、布洛芬、雷米那酮、吡罗昔康、(甾族的)可的松、地塞米松、氟扎可特、塞来考昔、罗非考昔、氢化可的松、泼尼松龙和泼尼松)；抗肿瘤剂(例如环磷酰胺、放线菌素、博莱霉素、柔红霉素、阿霉素、表柔比星、丝裂霉素、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、卡铂、卡莫司汀(BCNU)、甲基-CCNU、顺铂、依托泊苷、喜树碱及其衍生物、胆甾醇对苯乙酸氮芥、紫杉醇及其衍生物、多西他赛及其衍生物、长春碱、长春新碱、他莫昔芬和哌泊舒凡)；抗焦虑剂(例如劳拉西泮、丁螺酮、普拉西泮、氯氮、奥沙西泮、clorazepate二钾、地西泮、扑酸羟嗪、盐酸羟嗪、阿普唑仑、氟哌利多、哈拉西泮、氯镁扎酮和丹曲林)；免疫抑制剂(例如环孢菌素、硫唑嘌呤、咪唑立宾和FK506(他克莫司))；抗偏头痛剂(例如麦角胺、propanolol、粘酸异美汀和氯醛比林)；镇静剂/安眠剂(例如巴比妥类，例如戊巴比妥、戊巴比妥和司可巴比妥；和苯并二氮杂(benzodiazapine)类，例如盐酸氟西泮、三唑仑和咪达唑仑)；抗心绞痛剂(例如β-肾上腺素能阻滞剂；钙通道阻滞剂，例如硝苯地平和地尔硫；和硝酸酯，例如硝酸甘油、硝酸异山梨酯、四硝酸戊四醇酯和丁四硝酯)；抗精神病剂(例如氟哌啶醇、琥珀酸洛沙平、盐酸洛沙平、硫利达嗪、盐酸硫利达嗪、替沃噻吨、氟奋乃静、癸酸氟奋乃静、庚酸氟奋乃静、三氟拉嗪、氯丙嗪、奋乃静、柠檬酸锂和丙氯拉嗪)；抗躁狂剂(例如碳酸锂)；抗心律失常剂(例如甲苯磺酸溴苄胺、艾司洛尔、维拉帕米、胺碘酮、恩卡尼、地高辛、洋地黄毒苷、美西律、磷酸双异丙吡胺、普鲁卡因酰胺、硫酸奎尼丁、葡萄糖酸奎尼丁、聚半乳糖醛酸奎尼丁、乙酸氟卡尼、妥卡尼和利多卡因)；抗关节炎剂(例如保泰松、舒林酸、青霉胺、双水杨酯、吡罗昔康、硫唑嘌呤、消炎痛、甲氯芬那酸、金硫丁二钠、酮洛芬、金诺芬、金硫葡萄糖和托美丁钠)；抗痛风剂(例如秋水仙碱和别嘌呤醇)；抗凝血剂(例如肝素、肝素钠和华法令钠)；溶血栓剂(例如尿激酶、链激酶和阿替普酶)；
抗纤维蛋白溶解剂(例如氨基己酸)；血液流变剂(例如己酮可可碱)；抗血小板剂(例如阿司匹林)；抗惊厥剂(例如丙戊酸、divalproex钠、苯妥英、苯妥英钠、氯硝西泮、扑米酮、苯巴比妥、卡马西平、异戊巴比妥钠、甲琥胺、美沙比妥、甲苯比妥、美芬妥因、苯琥胺、对甲双酮、乙妥英、苯乙酰脲、司可巴比妥钠、氯氮二钾和三甲双酮)；抗帕金森剂(例如乙琥胺)；抗组胺剂/止痒剂(例如羟嗪、苯海拉明、氯苯那敏、马来酸溴苯那敏、盐酸塞庚啶、特非那定、富马酸氯马斯汀、曲普利啶、卡比沙明、二苯拉林、苯茚达明、阿扎他定、曲吡那敏、马来酸右氯苯那敏和甲地嗪)；可用于钙调节的成分(例如降钙素和甲状旁腺激素)；抗菌剂(例如硫酸阿米卡星、氨曲南、氯霉素、棕榈酸氯霉素、环丙沙星、克林霉素、棕榈酸克林霉素、磷酸克林霉素、甲硝唑、盐酸甲硝唑、硫酸庆大霉素、盐酸林可霉素、硫酸妥布霉素、盐酸万古霉素、硫酸多粘菌素B、多粘菌素E甲磺酸钠和硫酸粘菌素)；抗病毒剂(例如干扰素α、β或γ、齐多夫定、盐酸金刚烷胺、利巴韦林和阿昔洛韦)；抗微生物剂(例如头孢菌素类，例如头孢唑啉钠、头孢拉定、头孢克洛、头孢匹林钠、头孢唑肟钠、头孢哌酮钠、头孢替坦二钠、头孢呋辛、头孢噻肟钠、头孢羟氨苄一水合物、头孢氨苄、头孢噻吩钠、盐酸头孢氨苄一水合物、头孢孟多酯钠、头孢西丁钠、头孢尼西钠、头孢雷特、头孢曲松钠、头孢他啶、头孢羟氨苄、头孢拉定和头孢呋辛钠；青霉素类，例如氨苄西林、阿莫西林、苄星青霉素G、环青霉素、氨苄西林钠、青霉素G钾、青霉素V钾、哌拉西林钠、苯唑西林钠、盐酸巴氨西林、氯唑西林钠、替卡西林二钠、阿洛西林钠、卡茚西林钠、青霉素G普鲁卡因、甲氧西林钠和萘夫西林钠；红霉素类，例如乙琥红霉素、红霉素、依托红霉素、乳糖酸红霉素、硬脂酸红霉素和乙琥红霉素；和四环素类，例如盐酸四环素、多西环素hyclate和盐酸米诺环素；阿奇霉素，克拉霉素)；
抗感染剂(例如GM-CSF)；支气管扩张剂(例如拟交感神经剂，例如盐酸肾上腺素、硫酸奥西那林、硫酸特布他林、异他林、甲磺酸异他林、盐酸异他林、硫酸沙丁胺醇、沙丁胺醇(albuterol)、甲磺酸比托特罗、盐酸异丙肾上腺素、硫酸特布他林、肾上腺素与重酒石酸肾上腺素、沙丁胺醇(salbutamol)、法莫特罗、沙美特罗、xinafoate和吡布特罗)；甾族化合物和激素(例如雄激素类，例如达那唑、睾酮cypionate、氟甲睾酮、乙基睾酮、睾酮enathate、甲基睾酮、氟甲睾酮和睾酮cypionate；雌激素类，例如雌二醇、estropipate和缀合雌激素；孕激素类，例如乙酸甲氧孕酮和乙酸炔诺酮；皮质甾类，例如曲安西龙、倍他米松、磷酸倍他米松钠、地塞米松、磷酸地塞米松钠、乙酸地塞米松、泼尼松、乙酸甲泼尼龙悬液、曲安奈德、甲泼尼龙、磷酸泼尼松龙钠、琥珀酸甲泼尼龙钠、琥珀酸氢化可的松钠、己曲安奈德、氢化可的松、氢化可的松cypionate、泼尼松龙、乙酸氟氢可的松、乙酸帕拉米松、泼尼松龙tebutate、乙酸泼尼松龙、磷酸泼尼松龙钠和琥珀酸氢化可的松钠；和甲状腺激素类，例如左甲状腺素钠)；降血糖剂(例如人胰岛素、纯化牛胰岛素、纯化猪胰岛素、格列本脲、氯磺丙脲、格列吡嗪、甲苯磺丁脲和妥拉磺脲)；降血脂剂(例如氯贝特、右甲状腺素钠、普罗布考、普伐他汀、托伐他汀、洛伐他汀和烟酸)；蛋白质(例如DNA酶、藻酸酶、过氧化物歧化酶和脂肪酶)；核酸(例如编码任何治疗上有用的蛋白质的正义或反义核酸，包括本文所述的任何蛋白质)；可用于刺激红细胞生成的成分(例如红细胞生成素)；抗溃疡/抗返流剂(例如法莫替丁、西米替丁和盐酸雷尼替丁)；止恶心剂/止吐剂(例如盐酸美克洛嗪、大麻隆、普鲁氯嗪、茶苯海明、盐酸异丙嗪、硫乙拉嗪、盐酸昂丹司琼、盐酸palonsetron和东莨菪碱)；油溶性维生素(例如维生素A、D、E、K等)；以及其他药用成分，例如mitoxotrane、halonitrosoureas、anthrocyclines和ellipticine。这些与其他种类有用药用成分的说明和每一种类的列表可以参见Martindale，The Extra Pharmacopoeia，30th Ed.(The Pharmaceutical Press，London 1993)。
在一种实施方式中，药用成分包含皮质甾类。皮质甾类的实例包括布地奈德、丙酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松、莫米松、氟尼缩松和曲安奈德。
在另一种实施方式中，药用成分包含支气管扩张剂。支气管扩张剂的实例包括沙丁胺醇、法莫特罗和沙美特罗。
在另一种实施方式中，药用成分包含平喘剂。平喘剂的实例包括色甘酸钠和异丙托溴铵。
在进一步的实施方式中，药用成分包含另一种甾类，例如睾酮、孕酮和雌二醇。
在另外一种实施方式中，药用成分包含白三烯抑制剂(例如zafirlukast和齐留通)、抗生素(例如头孢丙烯(cefprozil)、环丙沙星和阿莫西林)、抗真菌剂(例如voriconazole和伊曲康唑)、抗肿瘤剂(例如紫杉醇和多西他赛)或者肽或蛋白质(例如胰岛素、降钙素、leuprolide、粒细胞集落刺激因子、甲状旁腺激素相关性肽、生长激素、干扰素、红细胞生成素和促生长素抑制素)。
药用成分在微粒中的含量一般在约1与约70wt％之间。在典型的实施方式中，药用成分的含量在约5与50wt％之间。
在一种实施方式中，缓释制剂包含两种或多种不同的药用成分。在一种实施方式中，两种或多种药用成分混合成一种微粒，并且从中递送。在另一种实施方式中，制剂包含两种或多种不同微粒的混合物，所述微粒各自含有一种不同的药用成分或几种药用成分。在一种实施方式中，制剂包括至少一种供持续释放的药用成分和至少一种供即时释放的药用成分。
在另外一种实施方式中，缓释制剂包含不同微粒的混合物，所述微粒各自含有单一的药用成分，但是具有不同的孔隙率，以便一些混合物粒子具有第一释放行为(例如大多数第一药用成分在2与6小时之间释放)，其他粒子具有第二药用成分释放行为(例如大多数第二药用成分在6与12小时之间或者在6与24小时之间释放)。
抑制RES摄取的材料通过下列措施可以延缓巨噬细胞对微粒的摄取和除去或者使其最小化增加几何粒径(例如＞3μm延缓吞噬作用)，选择这样的聚合物和/或结合或偶联这样的分子，它们使粘连或摄取最小化，或者向基质中结合聚(亚烷基二醇)，以便至少一个二醇单元被表面暴露。例如，通过向微粒表面共价结合聚(亚烷基二醇)部分，可以使微粒的组织粘连最小化。表面聚(亚烷基二醇)部分对水具有很高的亲和性，这减少蛋白质吸附到粒子表面上。因此，减少了网状-内皮系统(RES)对微粒的识别和摄取。
在一种方法中，使聚(亚烷基二醇)的末端羟基共价连接于生物活性分子，或者使影响粒子电荷、亲脂性或疏水性的分子连接于微粒表面上。可以利用本领域的可用方法来连接任何多种配体与微粒，以增强体内微粒的递送性质、稳定性或其他性质。
填充剂就利用干粉吸入器对肺系给药而言，可以将多孔微粒与一种或多种药学上可接受的填充剂混合(例如掺合)，以干粉形式给药。药学上可接受的填充剂的实例包括糖，例如甘露糖醇、蔗糖、乳糖、果糖和海藻糖，和氨基酸。可以使用的氨基酸包括甘氨酸、精氨酸、组氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、丝氨酸、谷氨酸盐、脯氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、赖氨酸、丙氨酸和谷氨酰胺。在一种实施方式中，填充剂包含体积平均尺寸在10与500μm之间的粒子。
悬浮剂就对肺系给药而言，可以将多孔微粒用一种或多种药学上可接受的悬浮剂悬浮，所述悬浮剂在计量剂量吸入器内是液体，经由计量剂量吸入器给药。药学上可接受的悬浮剂的实例包括氯氟碳化合物和氢氟碳化合物。用在计量剂量吸入器中的药学上可接受的悬浮剂的实例包括氢氟碳化合物(例如HFA-134a和HFA-227)和氯氟碳化合物(例如CFC-11、CFC-12和CFC-114)。可以使用悬浮剂的混合物。
制备多孔微粒和缓释制剂在典型的实施方式中，制备多孔微粒的方法包括下列步骤(1)将基质材料溶于挥发性溶剂，形成基质材料溶液；(2)向基质材料的溶液加入药用成分；(3)可选地将至少一种成孔剂与药用成分混合在基质材料溶液中，并且乳化，形成乳液、悬液或第二溶液；和(4)从乳液、悬液或第二溶液中除去挥发性溶剂和成孔剂——如果存在的话，得到包含药用成分和基质材料的多孔微粒。该方法所生成的微粒在吸入制剂至肺后，从微粒中释放治疗上或预防上有效量的药用成分在肺中达至少2小时。可以用于制备多孔微粒的技术包括熔化挤出、喷雾干燥、流化床干燥、溶剂萃取、热熔包封和溶剂蒸发，讨论如下。在最优选的实施方式中，微粒是借助喷雾干燥生成的。可以将药用成分结合到基质中，形成固体粒子、液滴，或者将药用成分溶于基质材料溶剂。如果药用成分是固体，可以将药用成分包封成固体粒子，加入到基质材料溶液中，或者可以将其溶于水溶液，然后在包封之前用基质材料溶液乳化，或者可以将固体药用成分与基质材料一起共加溶在基质材料溶剂中。
在一种实施方式中，该方法进一步包含将一种或多种表面活性剂与药用成分混合在基质材料溶液中。在制备缓释制剂的方法的一种实施方式中，该过程进一步包括将多孔微粒用药学上可接受的填充剂掺合。
在一种实例中，基质材料包含生物相容性合成聚合物，挥发性溶剂包含有机溶剂。在另一种实例中，成孔剂在与药用成分/基质溶液混合时是水溶液的形式。
在一种实施方式中，从乳液、悬液或第二溶液中除去挥发性溶剂和成孔剂的步骤是利用这样一种过程进行的，所述过程选自喷雾干燥、蒸发、流化床干燥、冷冻干燥、真空干燥或者它们的组合。
溶剂蒸发在这种方法中，将基质材料和药用成分溶于挥发性有机溶剂，例如二氯甲烷。可以向溶液加入成孔剂的固体或液体。可以向聚合物溶液加入活性成分的固体或溶液。将混合物用声波处理或者均质化，将所得分散体或乳液加入到可能含有表面活性剂的水溶液中，例如吐温20、吐温80、PEG或聚(乙烯醇)，均质化，形成乳液。搅拌所得乳液，直至大多数有机溶剂蒸发，留下微粒。通过控制乳液液滴尺寸，可以借助这种方法得到具有不同几何尺寸和形态的微粒。溶剂蒸发法参见Mathiowitz，et al.，J.Scanning Microscopy，4329(1990)；Beck，et al.，Fertil.Steril.，31545(1979)；和Benita，etal.，J.Pharm.Sci.，731721(1984)。
对水解特别不稳定的聚合物、例如聚酐，可能在制造过程中因水的存在而降解。就这些聚合物而言，下列两种方法是更有用的，它们是在全有机溶剂中进行的。
热熔微囊包封在这种方法中，首先将基质材料和药用成分熔化，然后与固体或液体活性成分混合。可以向溶液加入成孔剂的固体或溶液。将混合物悬浮在非混溶性溶剂中(象硅酮油)，在连续搅拌的同时，加热至聚合物熔点以上5℃。一旦使乳液稳定，冷却，直至聚合物粒子固化。将所得微粒用聚合物非溶剂滗析进行洗涤，例如石油醚，得到自由流动的粉末。热熔微囊包封法参见Mathiowitz，et al.，Reactive Polymers，6275(1987)。
溶剂除去这种技术主要被设计用于对水解不稳定的材料。在这种方法中，将固体或液体药用成分分散或者溶解在所选择的基质材料与药用成分在挥发性有机溶剂中的溶液中，所述溶剂象二氯甲烷。在有机油(例如硅酮油)中搅拌该混合物进行悬浮，形成乳液。用这种技术所生成的粒子的外部形态在很大程度上取决于所用聚合物的类型。
微粒的喷雾干燥微粒可以借助喷雾干燥法生成，包括下列步骤(1)将基质材料和可选的表面活性剂溶于挥发性溶剂，形成基质材料溶液；(2)向基质材料溶液加入药用成分；(3)可选地将至少一种成孔剂与药用成分混合在基质材料溶液中；(4)从药用成分、基质材料溶液和可选的成孔剂形成乳液、悬液或第二溶液；和(5)将乳液、悬液或溶液喷雾干燥，除去挥发性溶剂和成孔剂——如果存在的话，形成多孔微粒。本文所定义的将含有基质材料和药用成分的乳液、悬液或溶液“喷雾干燥”的过程表示这样一种过程，其中乳液、悬液或溶液雾化形成微细的雾，通过直接与温控载气接触而干燥。在利用本领域可用的喷雾干燥设备的典型实施方式中，乳液、悬液或溶液是这样被递送的，通过喷雾干燥器的入口，穿过干燥器内的管路，然后通过出口雾化。温度可以因所用气体或基质材料而异。可以控制入口和出口的温度，以生成所需的产物。
所形成的粒子的几何尺寸是用于喷雾基质材料溶液的雾化器、雾化器压力、流速、所用基质材料、基质材料浓度、溶剂的类型和喷雾的温度(入口和出口温度)的函数。可以得到几何直径在1与10微米之间的微粒。
如果药用成分是固体，它可以被包封成固体粒子，在喷雾之前加入到基质材料溶液中，或者可以将药用成分溶于溶剂，然后在喷雾之前用基质材料溶液乳化，或者可以在喷雾之前将固体与基质材料一起共加溶在适当的溶剂中。
制备多孔微粒的试剂某些用于制备多孔微粒的试剂可以包括基质材料的溶剂、药用成分的溶剂或载体、成孔剂和各种促进微粒形成的添加剂。
溶剂基质材料的溶剂是基于它的生物相容性以及基质材料的溶解度加以选择的，酌情考虑与所要递送的药用成分的相互作用。例如，基质材料容易溶于溶剂，和溶剂对所要递送的药用成分没有有害影响，是在选择基质材料溶剂时所要考虑的因素。可以使用水性溶剂来制备由水溶性聚合物构成的基质。有机溶剂通常将用于溶解疏水性和一些亲水性基质材料。可以使用水性与有机溶剂的组合。优选的有机溶剂是挥发性的，或者具有相对低的沸点，或者可以在真空下被除去，并且痕量对人给药是可接受的，例如二氯甲烷。也可以采用其他溶剂，例如乙酸乙酯、乙醇、甲醇、二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、乙腈、四氢呋喃(THF)、乙酸、二甲基亚砜(DMSO)和氯仿，和它们的组合。优选的溶剂是被食品与药品管理局评定为3类残留溶剂的那些，参见Federal Register vol.62，number 85，pp.24301-09(May 1997)。
一般而言，将基质材料溶于溶剂，形成基质材料溶液，浓度在0.1与60％之间，按重量体积比(w/v)计，更优选在0.25与30％之间。然后如下所述加工基质材料溶液，得到其中结合有药用成分的基质。
促进微粒形成的表面活性剂可以向含有基质材料的溶液、悬液或乳液加入多种表面活性剂，以促进微粒形成。如果在基质的生成期间使用乳液，那么可以向乳化的任何阶段加入表面活性剂作为乳化剂。可以使用的示范性乳化剂或表面活性剂(例如在约0.1与5重量％之间，相对于药用成分和基质材料的重量而言)的实例包括大多数生理学上可接受的乳化剂。实例包括天然与合成形式的胆汁盐或胆汁酸，它们都是与氨基酸缀合的和未缀合的，例如牛磺脱氧胆酸和胆酸。可以使用磷脂的混合物，包括天然混合物，例如卵磷脂。这些表面活性剂可以仅仅充当乳化剂，因此构成粒子基质的一部分并且分散其中。
促进微粒分散的添加剂微粒组合物可以以这样一种方式包含表面活性剂，以便微粒将使表面活性剂结构表面暴露全部或一部分，因此将促进微粒的分散，经由干粉吸入器或者经由计量剂量吸入器给药。可以在微粒的生成期间包括促进分散的表面活性剂。作为替代选择，可以在生成微粒后包涂表面活性剂。可以使用的示范性表面活性剂(例如在约0.1与5重量％之间，相对于药用成分和基质材料而言)包括磷脂、脂肪酸的盐和含有PEG单元的分子，例如聚山梨醇酯80。
孔隙率的控制通过调节药用成分在基质材料溶液中的固体含量，或者调节除去基质溶剂的速率，或者它们的组合，可以在微粒的生成期间控制微粒的孔隙率。固体浓度越高，微粒孔隙率越低。
作为替代选择，可以使用下述成孔剂在生成期间控制微粒的孔隙率。成孔剂是挥发性材料，在该过程中用于在所得基质中产生多孔性。成孔剂可以是可挥发的固体或可挥发的液体。
液体成孔剂液体成孔剂必须是与基质材料溶剂不可混溶的，并且在与药用成分和基质材料可相容的加工条件下是可挥发的。为了实现孔的形成，首先将成孔剂与药用成分乳化在基质材料溶液中。然后，进一步加工乳液，以同时或先后除去基质材料溶剂和成孔剂，这用到蒸发、真空干燥、喷雾干燥、流化床干燥、冷冻干燥或者这些技术的组合。
液体成孔剂的选择将取决于基质材料溶剂。代表性液体成孔剂包括水；二氯甲烷；醇，例如乙醇、甲醇或异丙醇；丙酮；乙酸乙酯；甲酸乙酯；二甲基亚砜；乙腈；甲苯；二甲苯；二甲基甲酰胺；醚，例如THF、二乙醚或二噁烷；三乙胺；甲酰胺；乙酸；甲乙酮；吡啶；己烷；戊烷；呋喃；水；液体全氟碳化合物；和环己烷。
液体成孔剂的用量在药用成分溶剂乳液的1与50％(v/v)之间，优选在5与25％(v/v)之间。
固体成孔剂固体成孔剂必须是在对药用成分或基质材料无害的加工条件下可挥发的。可以将固体成孔剂(i)溶于含有药用成分的基质材料溶液，(ii)溶于不与基质材料溶剂混溶的溶剂中，形成一溶液，然后用含有药用成分的基质材料溶液乳化，或者(iii)以固体粒子加入到含有药用成分的基质材料溶液中。然后进一步加工成孔剂在药用成分/基质材料溶液中的溶液、乳液或悬液，以同时或先后除去基质材料溶剂、成孔剂和——如果适当的话——成孔剂的溶剂，这用到蒸发、喷雾干燥、流化床干燥、冷冻干燥、真空干燥或者这些技术的组合。基质材料沉淀后，可以将硬化的微粒冷冻干燥，以除去任何未在微囊包封过程期间除去的成孔剂。
在优选的实施方式中，固体成孔剂是挥发性盐，例如挥发性碱与挥发性酸化合所得盐。挥发性盐是能够利用加热和/或真空从固体或液体转化为气态的材料。挥发性碱的实例包括氨、甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、甲乙胺、三甲胺、三乙胺和吡啶。挥发性酸的实例包括碳酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸和苯甲酸。优选的挥发性盐包括碳酸氢铵、乙酸铵、氯化铵、苯甲酸铵和它们的混合物。其他固体成孔剂的实例包括碘、苯酚、苯甲酸(是酸不是盐)、樟脑和萘。
固体成孔剂的用量在药用成分与基质材料的5与1000％(w/w)之间，优选在10与600％(w/w)之间，更优选在10与100％(w/w)之间。
给以多孔微粒的方法本文所述包含多孔微粒的缓释制剂优选地是通过口服吸入对患者肺部给药的，例如利用适合的吸入装置使患者吸入干粉形式的制剂。药用干粉吸入装置在空气或推进剂中分散药用成分，是本领域所熟知的。例如参见美国专利No.5,327,883、No.5,577,497和No.6,060,069。吸入装置的类型包括干粉吸入器(DPI)、计量剂量吸入器(MDI)和喷雾器。一些装置的商品包括SPIROSTMDPI(Dura Pharmaceutical，Inc.US)、ROTOHALERTM、TURBUHALERTM(Astra SE)、CYCLOHALERTM(Pharmachemie B.V.)、FLOWCAPSTM(Hovione)和VENTODISKTM(Glaxo，UK)。就利用干粉吸入器对肺系给药而言，可以将多孔微粒与一种或多种药学上可接受的填充剂混合(例如掺合)，以干粉形式给药。药学上可接受的填充剂的实例包括糖，例如甘露糖醇、蔗糖、乳糖、果糖和海藻糖，和氨基酸。
在一种实施方式中，将含有或者没有填充剂的缓释制剂装入单元剂量容器中(例如明胶、羟丙基甲基纤维素或塑料胶囊或者泡眼)，然后置于适合的吸入装置内，以便干粉制剂通过分散至气流中而烟雾化，形成气雾剂，它被截留在连接有送入口的腔中。患者可以通过送入口吸入气雾剂，以开始药用成分的递送和治疗。
在另一种实施方式中，缓释制剂包含一种或多种药学上可接受的悬浮剂，所述悬浮剂在常规计量剂量吸入器内是液体，形成计量剂量吸入制剂。用在计量剂量吸入器中的药学上可接受的悬浮剂的实例是氢氟碳化合物(例如HFA-134a和HFA-227)和氯氟碳化合物(例如CFC-11、CFC-12和CFC-114)。可以使用悬浮剂的混合物。
治疗缓释制剂可用于多种吸入药用成分递送应用。这些应用可以供肺部的局部递送和治疗，或者经由肺部供全身递送(就任何治疗或预防而言)。相对于经由口服或注射途径的全身药用成分递送而言，呼吸药用成分经由肺途径的局部递送要求更小剂量的药用成分，使全身毒性最小化，因为它能够直接递送至疾病部位。
在一种实施方式中，缓释制剂可用于治疗呼吸疾病。实例包括哮喘、COPD、囊性纤维变性和肺癌。
在一种实施方式中，本文所述缓释制剂的给药提供局部或血浆浓度持续大约恒定值达预定释放周期(例如长达2至24小时，使每日服用两次至一次成为可能)。缓释制剂可以允许患者不太频繁地对哮喘等疾病采取治疗，收到更长和更稳定的缓解效果。
参照下列非限制性实施例将进一步理解上述方法和组合物。
实施例在下列实施例中，测定微粒的孔隙率采用下列工艺利用Micromeritics GeoPyc Model 1360测定微粒的TAP密度(反轴压力密度，作为堆积密度的量度)。从TAP密度估计微粒的包封密度(EQ.5)。利用Micromeritics AccuPyc Model 1330经由氦比重法测定绝对密度。测定聚合物、药用成分和磷脂的绝对密度，加权平均值用于微粒的绝对密度。基于上述EQ.6计算孔隙率。在报告孔隙率百分比时，孔隙率的数值(基于EQ.6而言)乘以100％。
在下列实施例中，利用下列工艺测定体外药用成分释放速率。将微粒悬浮在PBS-SDS中(磷酸盐缓冲盐水-0.05％十二烷基硫酸钠)，以便悬液中的标称药用成分浓度为1mg/mL。然后在37℃下将悬液样品加入到大体积PBS-SDS中，以便在100％释放下的理论药用成分浓度为0.75μg/mL。在摇动器上，在恒温箱中，使所得稀悬液维持在37℃下。为了测定药用成分从微粒中释放的速率，随时间推移采集释放介质样本，从溶液中分离微粒，经由HPLC监测溶液的药用成分浓度，布地奈德的检测波长为254nm，丙酸氟替卡松的检测波长为238nm。柱子为J′Sphere ODS-H80(250×4.6mm，4μm)。移动相为一种等度系统，由乙醇-水(64∶36)组成，流速为0.8mL/min。
在下列实施例中，在描述几何粒径时，利用带有50μm窗孔的Coulter Multisizer II测量体积平均尺寸。
利用涡旋和声波处理，将粉末分散在含有Pluronic F127和甘露糖醇的水性载体中。然后将所得悬液稀释在电解质中供分析。
实施例1微粒孔隙率对布地奈德释放的影响使用如下所获得的原料制备含有布地奈德的微球布地奈德来自FarmaBios S.R.L.(Pavia，Italy)；磷脂(DPPC)来自Avanti PolarLipids Inc.(Alabaster，AL)；聚合物(PLGA)来自BI Chemicals(Petersburg，VA)；碳酸氢铵来自Spectrum Chemicals(Gardena，CA)；二氯甲烷来自EM Science(Gibbstown，NJ)。
如下制备六批不同的含有布地奈德的微球(B1至B6)。就每批微球而言(B1-B4和B6)，在20℃下将8.0g PLGA、0.72g DPPC和2.2g布地奈德溶于364mL二氯甲烷。就B5批而言，在20℃下将36.0g PLGA、2.16g DPPC和9.9g布地奈德溶于1764mL二氯甲烷。在制备B1批时没有成孔剂，利用过程条件和溶液对喷雾干燥器的固体含量产生微球的孔隙率。在制备B2-B6批时使用成孔剂，利用碳酸氢铵产生孔隙率大于B1批的微球。就B2-B6批而言，成孔剂的储备溶液是这样制备的，在20℃下将4.0g碳酸氢铵溶于36mL RO/DI水。就每批而言，将不同比例的碳酸氢铵储备溶液与上述药用成分/聚合物溶液混合(成孔剂与药用成分/聚合物溶液的体积比为B21∶49，B31∶24，B41∶10，B51∶49，B61∶19)，利用转子-定子均质化器乳化。将所得乳液在台顶喷雾干燥器上喷雾干燥，这用到空气-雾化喷嘴和氮干燥气。喷雾干燥条件如下20mL/min乳液流速，60kg/hr干燥气速率，21℃出口温度。使产物收集容器与喷雾干燥器脱离，与真空泵连接，在那里干燥至少18小时。
图1是5.5小时后体外释放布地奈德百分比与孔隙率关系图。表1显示图1所示批次的几何尺寸、密度和孔隙率数据。
表1含有布地奈德的微球的几何尺寸、堆积密度和孔隙率
表2进一步阐述孔隙率对24小时后释放布地奈德百分比的影响。
表2孔隙率对24小时后布地奈德释放的影响
体外布地奈德释放数据证明如何能够利用对孔隙率的控制来调节在一段时间后释放药用成分的量，和如何能够利用孔隙率来确保发生药用成分的充分释放，远远超过初始释放，确保大多数药用成分在24小时内释放。
实施例2微粒孔隙率对丙酸氟替卡松释放的影响使用如下所获得的原料制备含有丙酸氟替卡松的微粒丙酸氟替卡松来自Cipla Ltd.(Mumbai，India)；磷脂(DPPC)来自Chemi S.p.A.(Milan，Italy)；聚合物(PLGA)来自BI Chemicals(Petersburg，VA)；碳酸氢铵来自Spectrum Chemicals(Gardena，CA)；二氯甲烷来自EMScience(Gibbstown，NJ)。
如下制备六批不同的含有丙酸氟替卡松的微球(F1至F6)。就每批微球而言，在20℃下将3.0g PLGA、0.18g DPPC和0.825g丙酸氟替卡松溶于136.4mL二氯甲烷。在制备F1批时没有成孔剂，利用过程条件和溶液对喷雾干燥器的固体含量产生微球的孔隙率。在制备F2-F6批时使用成孔剂碳酸氢铵产生孔隙率大于F1批的微球。成孔剂的储备溶液是这样制备的，在20℃下将2.22g碳酸氢铵溶于20g RO/DI水。就每批而言，将不同比例的碳酸氢铵储备溶液与药用成分/聚合物溶液混合(碳酸氢铵溶液体积药用成分/聚合物溶液体积为F21∶74，F31∶49，F41∶24，F51∶14，F61∶10)，然后将混合物用转子-定子均质化器乳化。将所得乳液在台顶喷雾干燥器上喷雾干燥，这用到空气-雾化喷嘴和氮干燥气。喷雾干燥条件如下20mL/min乳液流速，60kg/hr干燥气速率，21℃出口温度。使产物收集容器与喷雾干燥器脱离，与真空泵连接，在那里干燥至少18小时。
图2和3分别是5.5小时和24小时后体外释放氟替卡松百分比与孔隙率关系图。表3显示原料的几何尺寸、密度和孔隙率数据，其释放如图2和3所示。
表3含有丙酸氟替卡松的微球的几何尺寸、堆积密度和孔隙率
体外丙酸氟替卡松释放数据证明如何能够利用孔隙率来调节在一段时间后释放药用成分的量，和如何能够确保药用成分的显著释放。
实施例3供人类临床研究的放射性标记的含有布地奈德的微球的生成使用如下所获得的原料，按照与实施例1所述B5批相似的方式生成含有布地奈德的微球布地奈德来自FarmaBios S.R.L.(Pavia，Italy)；磷脂(DPPC)来自Chemi S.p.A.(Milan，Italy)；聚合物(PLGA)来自BI Chemicals(Petersburg，VA)；碳酸氢铵来自SpectrumChemicals(Gardena，CA)；二氯甲烷来自EM Science(Gibbstown，NJ)；乳糖(325M)来自DMV(Veghel，The Netherlands)；明胶胶囊(3号，Coni-Snap)来自Capsugel(Greenwood，SC)。
在20℃下将8.0g PLGA、2.2g布地奈德和0.48g DPPC溶于392mL二氯甲烷，制备溶液。成孔剂的溶液是这样制备的，在20℃下将1.11g碳酸氢铵溶于10mL蒸馏水。将8mL该水溶液加入到有机溶液中，均质化。将所得乳液在台顶喷雾干燥器上喷雾干燥，这用到空气-雾化喷嘴和氮干燥气。喷雾干燥条件如下20mL/min溶液流速，60kg/hr干燥气速率，21℃出口温度。使产物收集容器与喷雾干燥器脱离，与真空泵连接，在那里干燥至少24小时。
然后将经过干燥的微球用锝进行放射性标记。将经过放射性标记的微球转移至不锈钢混合容器中，用手与乳糖混合。然后将经过混合的原料在Turbula振荡-混合器上进行掺合，将经过掺合的原料用手填充至明胶胶囊中，得到标称药用成分加载率为824μg/胶囊。
实施例4含有布地奈德的微球通过吸入作用对人类受治疗者给药在健康志愿者(10名受试者)中进行随机化的、开放标记的、单剂量的、单中心的、交叉研究，对比由干粉吸入器(Rotahaler，Glaxo SmithKline，每人3揿)递送的实施例3微球与利用商业化干粉吸入器(Pulmicort Turbuhaler，每人4揿，200μg/揿)递送的即时释放布地奈德制剂的药动学和肺沉积。两种制剂的给药剂量都显著高于治疗条件，以确保布地奈德的血浆水平在检测水平之上，从而可以评估微球的体内释放行为。在每一服用阶段的最后一次吸入之后0、2、4、6、8、12、20、30、45、60分钟、1.5、2、3、4、6、8、10和12小时测量布地奈德的血浆浓度。利用经过验证的LC/MS/MS法分析血浆样本。根据实际吸入剂量而调节的血浆行为如图4所示。报告了10名受治疗者的平均值。
在血浆曲线上进行无区室分析。结果表明即时释放制剂(Pulmicort)在吸入2.5小时后的布地奈德平均吸收时间(MATinh)显著不同于含有布地奈德的微球制备物的10小时结果，如表4所示(报告了10名受治疗者的平均值和标准差)。这清楚地表明，与即时释放制剂的吸入相比，在吸入布地奈德微球之后，布地奈德被缓慢吸收进入全身循环。与即时释放的Pulmicort布地奈德制剂相比，该微球提供MAT的四倍增加。
表4布地奈德制剂在吸入后的MAT对比
经由γ闪烁照相测定微球在肺中的区域分布。大约80％所吸入的微球(按照实施例3制备和掺合)被递送至预定靶，即上部肺。微球停留在肺中长达24小时，也就是每日一次服用所需的时间。
本文引用的出版物和其中引用的材料具体结合在此作为参考。从前述说明，本文所述方法和装置的改进和变化对本领域技术人员而言将是显而易见的。这类改进和变化落入权利要求书的范围。
权利要求
1.缓释药物制剂，供通过吸入作用递送至患者肺部，所述制剂包含多孔微粒，它包含药用成分和基质材料，其中在吸入制剂至肺后，治疗上或预防上有效量的药用成分从微粒中释放在肺中达至少2小时。
2.权利要求1的制剂，其中大多数药用成分从微粒中释放到吸入后24小时。
3.权利要求1的制剂，其中在吸入制剂至肺后，大多数药用成分的释放不早于吸入后约2小时，不晚于约24小时。
4.权利要求1的制剂，其中多孔微粒的体积平均直径在约1μm与5μm之间。
5.权利要求1的制剂，其中多孔微粒的体积中值直径在约1μm与5μm之间。
6.权利要求1的制剂，其中多孔微粒的平均孔隙率在约15与90体积％之间。
7.权利要求1的制剂，其中药用成分是支气管扩张剂、甾类、抗生素、抗哮喘剂、抗肿瘤剂、肽或蛋白质。
8.权利要求1的制剂，其中药用成分包含皮质甾类。
9.权利要求6的制剂，其中皮质甾类选自由布地奈德、丙酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松、莫米松、氟尼缩松和曲安奈德组成的组。
10.权利要求1的制剂，其中基质材料包含生物相容性合成聚合物、脂质、疏水性分子或者它们的组合。
11.权利要求10的制剂，其中合成聚合物包含这样一种聚合物，选自由聚(羟基酸)、聚(交酯)、聚(乙醇酸交酯)、聚(交酯-共-乙醇酸交酯)、聚酐、聚原酸酯、聚酰胺、聚烯烃、聚亚烷基二醇、聚烯化氧、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯吡咯烷酮、聚(丁酸)、聚(戊酸)和聚(交酯-共-癸内酯)、它们的共聚物、衍生物和掺合物组成的组。
12.权利要求10的制剂，其中合成聚合物包含聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(乳酸-共-乙醇酸)或聚(交酯-共-乙醇酸交酯)。
13.权利要求1的制剂，其中治疗上或预防上有效量的药用成分从微粒中释放在肺中达至少4小时、至少6小时、至少8小时、至少16小时或至少20小时。
14.权利要求3的制剂，其中大多数药用成分的释放不早于吸入后约6小时，不晚于约18小时。
15.权利要求3的制剂，其中大多数药用成分的释放不早于吸入后约4小时，不晚于约12小时。
16.权利要求1的制剂，其中至少50重量％递送至肺的微粒在患者吸入后被递送至混和的中部与上部肺。
17.权利要求1的制剂，进一步包含一种或多种药学上可接受的填充剂，与多孔微粒掺合构成干粉掺合制剂。
18.权利要求17的制剂，其中填充剂选自由乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、海藻糖、木糖醇和它们的组合组成的组。
19.权利要求1的制剂，其中所述多孔微粒进一步包含一种或多种表面活性剂。
20.权利要求19的制剂，其中所述一种或多种表面活性剂包含磷脂。
21.权利要求1的制剂，进一步包含一种或多种药学上可接受的悬浮剂，它们在计量剂量吸入器内是液体，构成计量剂量吸入制剂。
22.权利要求1的制剂，进一步包含一种或多种其他药用成分。
23.权利要求1的制剂，进一步包含其他与多孔微粒掺合的微粒。
24.权利要求1的制剂，其中所述多孔微粒的体积平均直径在1μm与5μm之间，至少由药用成分、基质材料和表面活性剂构成，该制剂进一步包含与多孔微粒掺合的药学上可接受的填充剂，在吸入制剂至肺后，大多数药物制剂的释放不早于吸入后约2小时，不晚于约24小时。
25.权利要求1的制剂，其中在吸入制剂至肺后，与药用成分不是以包含药用成分和基质材料的多孔微粒形式吸入给药所得MATinh相比，MATinh增加了至少25％。
26.递送药用成分至患者肺部的方法，包含使患者吸入缓释药物制剂，它包含多孔微粒，所述微粒包含药用成分和基质材料，其中在吸入制剂至肺后，治疗上或预防上有效量的药用成分从微粒中释放在肺中达至少2小时。
27.权利要求26的方法，其中大多数药用成分从微粒中释放到吸入后24小时。
28.权利要求26的方法，其中药用成分是皮质甾类。
29.权利要求26的方法，其中治疗上或预防上有效量的药用成分从微粒中释放在肺中达至少4小时、至少8小时或至少16小时。
30.权利要求26的方法，其中大多数药用成分的释放不早于吸入后约10小时，不晚于约24小时。
31.权利要求26的方法，其中大多数药用成分的释放不早于吸入后约6小时，不晚于约18小时。
32.权利要求26的方法，其中在吸入制剂至肺后，与药用成分不是以包含药用成分和基质材料的多孔微粒形式吸入给药所得MATinh相比，MATinh增加了至少25％。
33.权利要求26的方法，其中所述患者利用干粉吸入装置经口吸入缓释制剂。
34.权利要求26的方法，其中所述制剂提供局部或血浆浓度在持续释放期间不会波动四倍以上。
35.制备供吸入和持续释放药用成分的干粉制剂的方法，包含将基质材料溶于挥发性溶剂，形成溶液；向该溶液加入药用成分，形成乳液、悬液或第二溶液；从所述乳液、悬液或第二溶液中除去所述挥发性溶剂，得到包含药用成分和基质材料的多孔微粒，其中在吸入制剂至肺后，治疗上或预防上有效量的药用成分从微粒中释放在肺中达至少2小时。
36.权利要求35的方法，其中基质材料包含生物相容性合成聚合物，挥发性溶剂包含有机溶剂。
37.权利要求35的方法，进一步包含将一种或多种表面活性剂与溶液混合。
38.权利要求35的方法，其中所述表面活性剂包含磷脂。
39.权利要求35的方法，进一步包含将至少一种成孔剂与药用成分混合在溶液中，形成乳液、悬液或第二溶液，其中除去挥发性溶剂的步骤进一步包含从所述乳液、悬液或第二溶液中除去所述成孔剂。
40.权利要求39的方法，其中所述成孔剂在与包含基质材料的溶液混合时是水溶液的形式。
41.权利要求39的方法，其中所述成孔剂是挥发性盐。
42.权利要求39的方法，其中所述从乳液、悬液或第二溶液中除去所述挥发性溶剂和成孔剂的步骤是利用这样一种过程进行的，所述过程选自喷雾干燥、蒸发、流化床干燥、冷冻干燥、真空干燥或者它们的组合。
43.权利要求39的方法，进一步包含将所述多孔微粒与药学上可接受的填充剂掺合。
44.权利要求39的方法，其中药用成分包含皮质甾类。
全文摘要
提供了药物制剂和方法，供药用成分通过吸入作用持续递送至患者肺部。该制剂包括多孔微粒，所述微粒包含药用成分和基质材料，其中在吸入制剂后，治疗上或预防上有效量的药用成分从在肺中微粒中释放达至少2小时。优选地，大多数药用成分从微粒中释放到吸入后24小时，例如其中大多数药用成分的释放不早于吸入后约2小时，不晚于约24小时。也提供了递送药用成分、例如皮质甾类至患者肺部的方法。例如，该方法包括使患者吸入干粉掺合物，其中包含本发明微粒和药学上可接受的填充剂。
文档编号A61K31/56GK1694689SQ03824722
公开日2005年11月9日 申请日期2003年9月30日 优先权日2002年9月30日
发明者H·比尔斯特恩, D·E·驰克灵三世, E·K·黄, S·纳拉斯穆翰, S·利瑟, J·A·斯特拉布 申请人:阿库斯菲尔公司