专利名称：作为周期素依赖性激酶抑制剂的咪唑并吡嗪的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用作蛋白激酶抑制剂(如周期素依赖性激酶抑制剂、促细胞分裂剂活化的蛋白激酶(MAPK/ERK)、糖原合成酶激酶3(GSK3β)和类似物)的咪唑并[1，2-a]吡嗪化合物、包括这些化合物的医药组合物、以及使用这些化合物和组合物治疗疾病，如癌症、发炎、关节炎、病毒疾病、神经变性疾病(如阿兹海默氏病)、心血管疾病及霉菌性疾病的方法。本申请要求在2002年9月23日提出的美国临时申请序案第60/412,997号的权益。
背景技术：
蛋白激酶抑制剂包括如周期素依赖性激酶抑制剂(CDKs)、促细胞分裂剂活化的蛋白激酶(MAPK/ERK)、糖原合成酶激酶3(GSK3β)和类似物。周期素依赖性激酶是丝胺酸/苏胺酸蛋白激酶，它们是细胞循环及细胞增殖之后的驱动力。各个CDK(如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6和CDK7、CDK8和类似物)在细胞循环进程中起着不同作用，并可以分类成G1、S或G2M相酵素。不受控制的增殖作用是癌症细胞的标记，并在许多重要的固体肿瘤中经常发生不规则的CDK机能。CDK2及CDK4特别有关，因为它们在各种各样的人类癌症中常常有不规则的活性。CDK2活性是经由细胞循环的G1进展至S阶段所必要的，以及CDK2是G1检查点的重要组成之一。检查点用于维持细胞循环事件的适当顺序及允许细胞响应伤害或增殖信号，而且丧失在癌症细胞中适当的检查点控制会助长肿瘤生成作用。CDK2路径会影响肿瘤抑制机能(例如，p52、RB及p27)及致癌基因活化(周期素E)程度的肿瘤生成作用。许多报告已证明辅助活化剂(周期素E)及CDK2的抑制剂(p27)两者分别在乳癌、直肠癌、非小细胞肺癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、非何杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkin′s)、卵巢癌及其它癌症中被过度表达或表达不足。已证明它们不同的表达与增加的CDK2活性水平及差的总存活率有相互关系。该观察以CDK2及其调整路径为多年发展的强制目标，已在文献中提出以许多腺苷5-三磷酸(ATP)竞争性小有机分子与肽作为有效癌症治疗的CDK抑制剂。美国专利第6,413,974号第1栏第23行至第15栏第10行提供对各种CDK及它们与各种癌症种类的相互关系的很好说明。
已知CDK抑制剂。例如，氟维皮瑞多(flavopiridol)(式I)是目前正在进行人类临床试验的非选择性CDK抑制剂，A.M.山德若威兹(Sanderowicz)等人的J.Clin.Oncol.(1998)16，2986-2999。
式I其它已知的CDK抑制剂包括例如欧罗茂辛(olomoucine)(J.维斯理(Vesely)等人的Eur.J.Biochem.，(1994)224，771-786)及若斯可维提(roscovitine)(I.梅杰尔(Meijer)等人的Eur.J.Biochem.，(1997)243，527-536)。U.S.6,107,305描述了作为CDK抑制剂的某些吡唑并[3，4-b]吡啶化合物。所有来自′305专利的说明性化合物具有式II 式IIK.S.金姆(Kim)等人的J.Med.Chem.45(2002)3905-3927及WO02/10162公开了作为CDK抑制剂的某些氨基噻唑化合物。
已知吡唑并嘧啶。例如，WO92/18504、WO02/50079、WO95/35298、WO02/40485、EP94304104.6、EP0628559(相当于美国专利第5,602,136号、第5,602,137号及第5,571,813号)、U.S.6,383,790、Chem.Pharm.Bull.，(1999)47928、J.Med.Chem.，(1977)20,296、J.Med.Chem.，(1976)19517及Chem.Pharm.Bull.，(1962)10620公开了各种吡唑并嘧啶。
对用于治疗与CDK有关的疾病及异常的新化合物、配方、治疗及治疗法有需求。因此本发明的目的是提供可用于治疗或预防或改善这些疾病及异常的化合物。
发明内容
在许多实施方案中，本发明提供了一种作为周期素依赖性激酶抑制剂的新型咪唑并[1，2-a]吡嗪化合物、制备这些化合物的方法、包含一种或多种这些化合物的医药组合物、制备含有一种或多种这些化合物的医药配方的方法、以及使用这些化合物或医药组合物治疗、预防、抑制或改善一种或多种与CDK有关的疾病的方法。
一方面，本发明公开了一种化合物或该化合物的药物可接受盐或溶剂合物，该化合物具有式III所示的通式结构 式III其中R选自H、卤素、芳基、杂芳基、环烷基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、烯基、炔基、-C(O)R7、
和 其中该芳基、杂芳基、环烷基、芳烷基、烯基、杂环基和其结构如上R所示的杂环基部分分别可未被取代或视需要独立地被一个或多个相同或不相同的部分取代，每一部分独立地选自卤素、烷基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-OR6、-C(O)R7、-NR5R6、-C(O2)R6、-C(O)NR5R6、-(CHR5)nOR6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；R1是H、卤素或烷基；R2选自R9、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、-CF3、-C(O)R7、被1-6个可相同或不同的R9基取代的烷基(每个R9被独立地选择) 和 其中该芳基、杂芳基、环烷基、芳烷基及杂环基分别可未被取代或视需要独立地被一个或多个可相同或不同的部分取代，每一部分独立地选自卤素、烷基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-OR6、-C(O)R7、-NR5R6、-C(O2)R6、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；R3选自H、芳基、杂芳基、杂环基、-(CHR5)n-芳基、-(CHR5)n-杂芳基、-(CHR5)n-环烷基、-(CHR5)n-杂环烷基、-(CHR5)n-CH(芳基)2、 -(CHR5)n-OR6、-S(O2)R6、-C(O)R6、-S(O2)NR5R6、-C(O)OR6、-C(O)NR5R6、环烷基、-CH(芳基)2、-CH(杂芳基)2、-(CH2)m-NR8及 其中该芳基、杂芳基及杂环基分别可被取代或视需要被一个或多个可相同或不同的部分取代，每一部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-OR5、-NR5R6、-C(O2)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；R5是H或烷基；R6选自H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基及杂芳烷基，其中该烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基及芳烷基分别可未被取代或视需要被一个或多个可相同或不同的部分取代，每一部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R6、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；R7选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基及杂芳烷基，其中该烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基及芳烷基分别可未被取代或视需要被一个或多个可相同或不同的部分取代，每一部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R6、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；R8选自R6、-C(O)NR5R6、-S(O2)NR5R6、-C(O)R7、-C(O2)R6、-S(O2)R7及-(CH2)-芳基；R9选自卤素、CN、NR5R6、-C(O2)R6、-C(O)NR5R6、-OR6、-C(O)R7、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；m是0至4；
n是1-4；及p是0-3。
式III化合物可用作蛋白激酶抑制剂，并可用于治疗及预防增殖性疾病，例如，癌症、发炎及关节炎。它们也可用于治疗神经变性疾病(如阿兹海默氏病)、心血管疾病、病毒疾病及霉菌性疾病。
详细描述在本发明的一个实施方案中，公开了以结构式III表示的咪唑并[1，2-a]吡嗪化合物、其在医药上可接受的盐或溶剂合物，其中各种部分是如上所述。
在另一实施方案中，R选自H、卤素、芳基、杂芳基、烯基及-C(O)R7，其中该芳基及杂芳基分别可未被取代或视需要独立地被一个或多个可相同或不同的部分取代，每一部分独立地选自卤素、烷基、CF3、CN、-OCF3及-OR6。
在另一实施方案中，R1是H或低级烷基。
在另一实施方案中，R2选自卤素、烷基、芳基、杂芳基、烯基及-C(O)R7，其中该烷基、芳基及杂芳基分别可未被取代或视需要独立地被一个或多个可相同或不同的部分取代，每一部分独立地选自卤素、烷基、CF3、CN、-OCF3及-OR6。
在另一实施方案中，R3选自H、芳基、杂芳基、-(CHR5)n-芳基、-(CHR5)n-杂芳基、-(CHR5)n-OR6、-C(O)R6、环烷基、-CH(芳基)2、 和 其中该芳基及杂芳基分别可被取代或视需要被一个或多个可相同或不同的部分取代，每一部分独立地选自卤素、烷基、芳基、CF3、CN、-C(O2)R5及-S(O2)R6。
在另一实施方案中，R5是H或低级烷基。
在另一实施方案中，m是0至2。
在另一实施方案中，n是1至3。
在其它的实施方案中，R选自H、苯基及杂芳基。
在其它的实施方案中，R1是H、Br或甲基。
在其它的实施方案中，R2是F、Cl、Br、I、芳基、烯基、杂芳基或CF3。
在其它的实施方案中，R3是苯基、(吡啶-2-基)甲基、(吡啶-3-基)甲基、(吡啶-4-基)甲基、2-[(吡啶-3-基)]乙基、2-[(吡啶-4-基)]乙基、2-基丙醇、3-基丙基-1-吡咯烷-2-酮或-C(O)CH3，其中该吡啶基可未被取代或视需要被一个或多个可相同或不同的部分取代，每一部分独立地选自F、Cl、Br、CF3、低级烷基、甲氧基及CN。
在其它的实施方案中，R5是H。
在其它的实施方案中，m是0。
在其它的实施方案中，n是1或2。
本发明的化合物组在表1中给出。
表1
另一实施方案公开了具有以下结构式的化合物
和 应该理解，本文和该整个公开内容中所用的以下术语具有以下含义，除非另有所指″病患″包括人类及动物。
″哺乳动物″是指人类及其它哺乳动物动物。
″烷基″是指可以是直链或支链的及在链中包含约1至约20个碳原子的脂肪族烃基。优选的烷基在链中包含约1至约12个碳原子。更优选的烷基在链中包含约1至约6个碳原子。支链是指，一个或多个低级烷基(如甲基、乙基或丙基)连接至直链烷基上。″低级烷基″是指在链中具有约1至约6个碳原子的基团，其可以是直链或支链的。术语″取代的烷基″是指，烷基可被一个或多个可相同或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自卤基、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基及-C(O)O-烷基。适合的烷基的非限定性例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基及叔丁基。
″炔基″是指包括至少一个碳-碳三键和其可以是直链或支链的及在链中包含约2至约15个碳原子的脂肪族烃基。优选的炔基在链中具有约2至约12个碳原子，更优选在链中具有约2至约4个碳原子。支链是指，一个或多个低级烷基(如甲基、乙基或丙基)连接至直链炔基上。″低级炔基″是指在链中的约2至约6个碳原子，其可以是直链或支链的。适合的炔基的非限定性例子包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基及3-甲基丁炔基。术语″取代的炔基″是指，炔基可被一个或多个可相同或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自烷基、芳基及环烷基。
″芳基″是指含有约6至约14个碳原子优选约6至约10个碳原子的芳族单环或多环的环体系。芳基可视需要被一个或多个可相同或不同及如本文定义的″环体系取代基″取代。适合的芳基的非限定性例子包括苯基及萘基。
″杂芳基″是指含有约5至约14个环原子，优选约5至约10个环原子的芳族单环或多环的环体系，其中一个或多个环原子是除碳之外的元素，例如，单独或组合的氮、氧或硫。优选的杂芳基包括约5至约6个环原子。″杂芳基″可视需要被一个或多个可相同或不同及如本文定义的″环体系取代基″取代。在杂芳基根名称之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别表示至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂芳基的氮原子可视需要氧化成对应的N-氧化物。适合的杂芳基的非限定性例子包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻嗯基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异恶唑基、异噻唑基、恶唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹恶啉基、酞嗪基、羟吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻嗯基、喹啉基、咪唑基、噻嗯并吡啶基、喹唑啉基、噻嗯并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基和类似物。术语″杂芳基″也表示部分饱和杂芳基部分，如四氢异喹啉基、四氢喹啉基和类似物。
″芳烷基″或″芳基烷基″是指其中芳基及烷基如前所述的芳基-烷基-基团。优选的芳烷基包含低级烷基。适合的芳烷基的非限定性例子包括苄基、2-苯乙基及萘甲基。经由烷基与母体部分键接。
″烷基芳基″是指其中烷基及芳基如前所述的烷基-芳基-基团。优选的烷基芳基包含低级烷基。适合的烷基芳基的非限定性例子包括甲苯基。经由芳基与母体部分键接。
″环烷基″是指含有约3至约10个碳原子，优选约5至约10个碳原子的非芳族单-或多环的环体系。优选的环烷基环包括约5至约7个环原子。环烷基可视需要被一个或多个相同或不相同及如本文定义的″环体系取代基″取代。适合的单环环烷基的非限定性例子包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基和类似物。适合的多环环烷基的非限定性例子包括1-萘烷基、降冰片烷基、金钢烷基和类似物，以及部分饱和物质，如茚满基、四氢萘基和类似物。
″卤素″是指氟、氯、溴或碘。
″环体系取代基″是指连接至芳族或非芳族环体系的取代基，其例如用于置换环体系上的可用氢。环体系取代基可相同或不同，分别独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、烷基杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷磺酰基、芳磺酰基、杂芳磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烷基、杂环基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-及-SO2NY1Y2，其中Y1及Y2可相同或不同，并独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基及芳烷基。″环体系取代基″也可以表示同时置换在环体系上两个邻接碳原子上的两个可用氢(在每个碳上一个氢)的单个部分。该部分的例子是亚甲二氧基、乙二氧撑、-C(CH3)2-和类似物，其形成如下的部分 和 ″杂环基″是指含有约3至约10个环原子，优选约5至约10个环原子的非芳族饱和单环或多环的环体系，其中环体系中的一个或多个原子是除碳之外的元素，例如，单独或组合的氮、氧或硫。没有任何邻接的氧和/或硫原子出现在环体系中。优选的杂环基包括约5至约6个环原子。在杂环基根名称之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别表示，至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂环基环中的任何-NH可被保护成例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基和类似物而存在，也可将这些保护作用视为本发明的一部分。杂环基可视需要被一个或多个可相同或不同及如本文定义的″环体系取代基″取代。杂环基的氮或硫原子可视需要氧化成对应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适合的单环杂环基环的非限定性例子包括六氢吡啶基、吡咯烷基、六氢吡嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内酯和类似物。
应该注意，在本发明的含杂原子的环体系中，在与N、O或S邻接的碳原子上没有任何羟基，以及在与另一个杂原子邻接的碳原子上没有任何N或S基团。因此，例如，在以下的环中 没有任何-OH直接连接至以2及5标记的碳上。
也应该注意，互变体形式如以下部分 和 在本发明的某些实施方案中被视为是相当的。
″炔烷基″是指其中炔基及烷基如前所述的炔基-烷基-基团。优选的炔烷基包括低级炔基及低级烷基。经由烷基与母体部分键接。适合的炔烷基的非限定性例子包括炔丙基甲基。
″杂芳烷基″是指其中杂芳基及烷基如前所述的杂芳基-烷基-基团。优选的杂芳烷基包括低级烷基。适合的杂芳烷基的非限定性例子包括吡啶基甲基及喹啉-3-基甲基。经由烷基与母体部分键接。
″羟烷基″是指其中烷基是如先前定义的HO-烷基-基团。优选的羟烷基包括低级烷基。适合的羟烷基的非限定性例子包括羟甲基及2-羟乙基。
″酰基″是指其中各种基如前所述的H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-基团。经由羰基与母体部分键接。优选的酰基包括低级烷基。适合的酰基的非限定性例子包括甲酰基、乙酰基及丙酰基。
″芳酰基″是指其中芳基如前所述的芳基-C(O)-基团。经由羰基与母体部分键接。适合的芳酰基的非限定性例子包括苯酰基及1-萘酰基。
″烷氧基″是指其中烷基如前所述的烷基-O-基团。适合的烷氧基的非限定性例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基及正丁氧基。经由醚氧与母体部分键接。
″芳氧基″是指其中芳基如前所述的芳基-O-基团。适合的芳氧基的非限定性例子包括苯氧基及萘氧基。与母体部分是经由醚氧结合。
″芳烷氧基″是指其中芳烷基如前所述的芳烷基-O-基团。适合的芳烷氧基的非限定性例子包括苄氧基及1-或2-萘甲氧基。经由醚氧与母体部分键接。
″烷硫基″是指其中烷基如前所述的烷基-S-基团。适合的烷硫基的非限定性例子包括甲硫基及乙硫基。经由硫与母体部分键接。
″芳硫基″是指其中芳基如前所述的芳基-S-基团。适合的芳硫基的非限定性例子包括苯硫基及萘硫基。经由硫与母体部分键接。
″芳烷硫基″是指其中芳烷基如前所述的芳烷基-S-基团。适合的芳烷硫基的非限定性例子包括苄硫基。经由硫与母体部分键接。
″烷氧基羰基″是指烷基-O-CO-基团。适合的烷氧基羰基的非限定性例子包括甲氧基羰基及乙氧基羰基。经由羰基与母体部分键接。
″芳氧基羰基″是指芳基-O-C(O)-基团。适合的芳氧基羰基的非限定性例子包括苯氧基羰基及萘氧基羰基。经由羰基与母体部分键接。
″芳烷氧基羰基″是指芳烷基-O-C(O)-基团。适合的芳烷氧基羰基的非限定性例子包括苄氧基羰基。经由羰基与母体部分键接。
″烷磺酰基″是指烷基-S(O2)-基团。优选的基团是其中烷基是低级烷基的那些。经由磺酰基与母体部分键接。
″芳磺酰基″是指芳基-S(O2)-基团。经由磺酰基与母体部分键接。
术语″被取代的″是指，选定原子上的一个或多个氢原子被选自指定组的选项置换，前提是不超过选定原子在现存环境下的正常化合价，且该取代作用生成稳定的化合物。取代基和/或变异体的组合受到许可，只有预计这些组合会生成稳定的化合物。″稳定的化合物″或″稳定的结构″是指，该混合物足够稳健，能够以有用的纯度从反应混合物中分离，和配制成有效的治疗剂。
术语″视需要被取代的″是指，指定的基团、自由基或部分被视需要取代。
用于化合物的术语″分离的″或″分离形式″表示从合成工艺中分离之后或来自天然来源或其组合的该化合物的物理状态。用于化合物的术语″纯化″或″纯化形式″是指所述化合物在本文所述或熟练技术人员熟知的纯化工艺之后的物理状态，其纯度足以可通过本文所述或熟练技术人员所熟知的标准分析技术表征。
也应该注意，本文的文章、方案、实施例及表格中任何具有不满足的化合价的杂原子被假设具有使化合价满足的氢原子。
在将化合物中的官能基称为″被保护的″时，这意味着，当化合物进行反应时，所述基团处于改性的形式以排除在保护位置上的不希望的副反应。适合的保护基为本领域普通技术人员或参考标准的参考书(如T.W.桂尼(Greene)等人的Protective Groups in organicSynthesis(1991)，Wiley，New York)而认知。
当任何变量(例如，芳基、杂环、R2等)在任何成份或式III中出现一次以上时，则其在每一种情况中的定义与其在每一种其它情况中的定义无关。
本文所用的术语″组合物″意味着包含含有指定量的指定成份的产物，以及任何自指定量的指定成份的组合直接或间接生成的产物。
本文也涵盖本发明化合物的前药及溶剂合物。本文所用的术语″前药″是指是药物前体的化合物，它在向主体给药时通过代谢或化学过程进行化学转化作用，产生式III化合物或其盐和/或溶剂合物。在A.C.S.Symposium Series的T.亥固奇(Higuchi)及V.史黛拉(Stella)的Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)14及在Bioreversible Carriersin Drug Design，(1987)爱德华(Edward)B.罗曲(Roche)编辑的American Pharmaceutical Association andPergamon Press中提供对前药的讨论，两者作为参考并入本发明。
″溶剂合物″是指本发明化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔结作用。该物理缔结作用包含不同程度的离子及共价键结，包括氢键。在某些情况下，溶剂合物能够分离，例如，在将一个或多个溶剂分子被引入结晶固体的晶格中时。″溶剂合物″包含溶液相及可分离溶剂合物两种。适合的溶剂合物的非限定性例子包括乙醇酸盐、甲醇酸盐和类似物。″水合物″是其中溶剂分子是H2O的溶剂合物。
″有效量″或″治疗有效量″意味着说明有效抑制CDK及因此产生预期的治疗、改善、抑制或预防效果的本发明化合物或组合物的量。
式III化合物可形成也在本发明范围内的盐类。本文提及的式III化合物当然包括对其盐类的提及，除非另有所指。本文所用的术语″盐(类)″表示与无机和/或有机酸所形成的酸性盐类，以及与无机和/或有机碱所形成的碱性盐类。此外，当式III化合物包括碱性部分(如吡啶或咪唑，但不限于此)及酸性部分(如羧酸，但不限于此)时，则两性离子(″内盐类″)可形成且被包括在本文所用的术语″盐(类)″内。药物可接受盐(无毒的生理可接受盐)是优选的，但其它的盐类也有用。例如，式III化合物分别与一定量，如当量的酸或碱在介质中(如使盐沉淀的介质)或在水介质中反应，随后冻干，这样可形成式III化合物的盐类。
示例性的酸加成盐类包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲烷磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫代氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称作甲苯磺酸盐)和类似物。此外，例如S.博格(Berge)等人的Journal ofPharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.高德(Gould)的International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；纽约Academic出版社的安德森(Anderson)等人的The Practice ofMedicinal Chemistry(1996)及在The Orange Book(华圣顿D.C.的食品药物管理局(Food & Drug Administration)的网页上)讨论了通常被视为适合由碱性医药化合物形成在医药上有用的盐类的酸。将这些公开内容作为参考并入本发明。
示例性的碱性盐类包括铵盐、碱金属盐类(如钠、锂及钾盐)、碱土金属盐类(如钙及镁盐)、与有机碱的盐类(例如，有机胺，如二环己胺、叔丁胺)及具有氨基酸的盐类(例如，精胺酸、赖胺酸和类似物)。可将碱性含氮基以如低级烷基卤(甲基、乙基及丁基氯、溴及碘)、硫酸二烷基酯(例如，硫酸二甲酯、二乙酯及二丁酯)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基及硬脂基氯、溴及碘)、芳烷基卤(例如，苄基及苯乙基溴)及其它的试剂季化。
所有这些酸性盐类及碱性盐类预期是在本发明范围内的药物可接受盐，且就本发明而言，所有酸性及碱性盐类被视为相当于对应化合物的游离形式。
式III化合物及其盐类、溶剂合物和前药可作为其互变体形式(例如，作为酰胺或亚胺醚)而存在。作为本发明的一部分，所有的这些互变体形式在本文中得到考虑。
在本发明的范围内考虑本发明化合物(包括这些化合物的那些盐类、溶剂合物和前药以及前药的盐类和溶剂合物)所有的立体异构体(例如，几何异构体、光学异构体和类似物)，如那些由于在各种取代基上不对称的碳而可存在的立体异构体，包括对映异构形式(其甚至在没有不对称的碳存在下而可存在)、旋转异构形式、阻转异构体及非对映异构形式，如同位置异构体(如4-吡啶基及3-吡啶)。本发明化合物的各个立体异构体可例如基本上没有其它异构体，或可以混合，成为外消旋物，或与所有其它的或其它经选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可以具有如以IUPAC1974推荐书所定义的S或R构型。术语″盐″、″溶剂合物″、″前药″及类似术语意味着同样适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、几何异构体、互变体、位置异构体、外消旋物或前药的盐、溶剂合物和前药。
根据本发明的化合物具有医药特性尤其是，式III化合物可以是蛋白激酶抑制剂，如周期素依赖性激酶抑制剂、促细胞分裂剂活化的蛋白激酶(MAPK/ERK)、糖原合成酶激酶3(GSK3β)和类似物。周期素依赖性激酶(CDKs)包括例如CDC2(CDK1)、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7和CDK8。新颖的式III化合物预期可用于治疗增殖性疾病，如癌症、自身免疫疾病、病毒疾病、霉菌性疾病、神经性/神经变性异常、关节炎、发炎、抗增殖性(例如，眼部视网膜病变)、神经元、脱发及心血管疾病。在以上引用的U.S.6,413,974中列举了许多这些疾病及异常，将该公开内容作为参考并入本发明。
更具体地说，式III化合物可用于治疗各种癌症，包括(但不限于此)以下瘤，包括膀胱瘤、乳房瘤、直肠瘤、肾瘤、肝瘤、肺瘤(包括非小细胞肺癌)、食道瘤、胆囊瘤、卵巢瘤、胰脏瘤、胃瘤、子宫颈瘤、甲状腺瘤、前列腺瘤及皮肤瘤(包括鳞状细胞瘤)；淋巴系统的造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性淋巴性白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、发状细胞淋巴瘤及巴奇氏(Burkett′s)恶性淋巴瘤；骨髓细胞系统的造血肿瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓发育不良征候群及前骨髓细胞白血病；间叶来源的肿瘤，包括纤维肉瘤及横纹肌肉瘤；中枢及末梢神经细统的肿瘤，包括星状细胞瘤、神经细胞瘤、神经胶质瘤及神经鞘瘤；及其它肿瘤，包括黑色素细胞瘤、精母细胞瘤、畸胎癌、骨癌、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌及卡波西氏(Kaposi′s)肉瘤。
由于CDKs在一般细胞增殖的调节作用中的关键性作用，可将抑制剂当作可逆式细胞抑制剂，其可用于治疗任何以不正常的细胞增殖为特点的疾病过程，例如，良性前列腺肥大、家族性大肠腺肿症、神经纤维瘤、动脉粥样硬化症、肺纤维化、关节炎、牛皮癣、肾丝球肾炎、在血管形成术或血管手术之后的再狭窄症、肥厚性疤痕形成、发炎性肠道疾病、移植排斥、内毒性休克及霉菌性感染。
式III化合物也可用于治疗阿兹海默氏病，正如CDK5涉及变性蛋白质的磷酸化作用的这项最新发现(J.Biochem，(1995)117，741-749)所提示。
式III化合物可以诱发或抑制细胞凋零。细胞凋零反应是各种人类疾病中的异常。作为细胞凋零调节剂的式III化合物可用于治疗癌症(包括那些上述形式的癌症，但不限于此)、病毒感染(包括疱疹病毒、痘病毒、爱波斯坦-巴尔(Epstein-Barr)病毒、辛德比斯(Sindbis)病毒及腺病毒，但不限于此)、预防在以HIV感染的个体中发生AIDS、自身免疫疾病(包括全身性红斑狼疮、红斑狼疮、以自身免疫介入的肾丝球肾炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、发炎性肠道疾病及自身免疫性糖尿病，但不限于此)、神经变性异常(包括阿兹海默氏病、与AIDS有关的痴呆症、巴金生氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、视网膜色素变性、脊髓性肌肉萎缩症及小脑退化症，但不限于此)、骨髓发育不良征候群、再生不良性贫血、与心肌梗塞有关的缺血性伤害、中风和再灌注伤害、心律不齐、动脉粥样硬化症、毒素诱发的或与酒精有关的肝疾病、造血功能性疾病(包括慢性贫血及再生不良性贫血，但不限于此)、肌肉骨骼体系的退化性疾病(包括骨质疏松症及关节炎，但不限于此)、阿司匹灵敏感性鼻窦炎、囊肿纤维化、多发性硬化症、肾脏疾病及癌症疼痛。
作为CDK抑制剂的式III化合物可以调节细胞RNA及DNA合成的水平。这些试剂因此可用于治疗病毒感染(包括HIV、人类乳突状病毒、疱疹病毒、痘病毒、爱波斯坦-巴尔病毒、辛德比斯病毒及腺病毒，但不限于此)。
式III化合物也可用于癌症的化学预防作用。将化学预防作用定义成通过阻断开始的突变事件或阻断已承受伤害的癌症前期细胞的发展而抑制侵犯性癌症的发展或抑制肿瘤复发。
式III化合物也可用于抑制肿瘤血管新生及转移。
式III化合物也可用作其它蛋白激酶(例如，蛋白激酶C、her2、raf1、MEK1、MAP激酶、EGF受体、PDGF受体、IGF受体、PI3激酶、wee1激酶、Src、Abl)的抑制剂及因此有效治疗与其它蛋白激酶有关的疾病。
本发明的另一方面是治疗具有与CDK有关的疾病或症状的哺乳动物(例如，人类)的方法，其中以治疗有效量的至少一种式III化合物或该化合物在医药上可接受的盐或溶剂合物供给哺乳动物。
优选的剂量是约0.001至500毫克/以公斤计的体重/天的式III化合物。尤其优选的剂量是约0.01至25毫克/以公斤计的体重/天的式III化合物或该化合物在医药上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的化合物也可用于与一种或多种抗癌症治疗(如照射治疗法)和/或与一种或多种选自以下的抗癌剂的组合疗法(一起或连续给药)细胞抑制剂、胞毒剂(如DNA交互作用剂(如顺氯氨铂(cisplatin)或阿霉素(doxorubicin)，但不限于此)、紫杉烷(例如，克癌易(taxotere)、红豆杉醇(taxol))、拓朴异构酶II抑制剂(如顺铂)、拓朴异构酶I抑制剂(如伊利替康(irinotecan)(或CPT-11)、刊普托斯塔(camptostar)或托波替康(topotecan))、微管交互作用剂(如紫杉醇、欧洲紫杉醇(docetaxel)或埃波霉素(epothilones))、荷尔蒙剂(如三苯氧胺)、胸苷酸合成酶抑制剂(如5-氟尿嘧啶)、抗代谢剂(如氨甲蝶呤)、烷基化试剂(如帝蒙柔罗麦德(temozolomide)(来自新泽西州肯尼沃斯(Kenilworth)的仙灵葆雅(Schering-Plough)公司的TEMODARTM)、环磷酰胺)、法呢基蛋白转移酶抑制剂(如来自新泽西州肯尼沃斯的仙灵葆雅公司的SARASARTM(4-[2-[4-[(11R)-3，10-二溴基-8-氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]吡啶-11-基]-1-六氢吡啶基]-2-氧乙基]-1-六氢吡啶羧酰胺或SCH 66336)、提皮法尼毕(tipifarnib)(来自杨森制药(Janssen Pharmaceuticals)的Zarnestra_或Rll5777)、L778，123(来自新泽西州白屋站(Whitehouse Station)的默沙东公司(Merck & Company)的法呢基蛋白转移酶抑制剂)、BMS 214662(来自新泽西州普林斯顿(Princeton)的必治妥施贵宝制药(Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals)的法呢基蛋白转移酶抑制剂))、信号转导抑制剂(如艾瑞沙(Iressa)(来自英国阿斯特捷利康(Astra Zeneca)制药)、塔西伐(Tarceva)(EGFR激酶抑制剂)、EGFR的抗体(例如，C225)、GLEEVECTM(来自新泽西州东汉诺威市(East Hanover)的诺华(Novartis)制药的C-abl激酶抑制剂))、干扰素(如内含子(来自仙灵葆雅公司)、长效干扰素(来自仙灵葆雅公司))、荷尔蒙治疗组合法、芳香酶组合法、ara-C、亚德里亚霉素、环磷酰胺及吉西它宾(gemcitabine)的抗癌剂。
其它的抗癌剂(也称为抗肿瘤剂)包括(但不限于此)尿嘧啶氮芥、氮芥、异环磷酰胺(ifosfamide)、美法兰(Melphalan)、苯丁酸氮芥、皮波伯曼(Pipobroman)、三乙撑蜜胺、三乙撑硫代磷酸酰胺、白消安(Busulfan)、卡幕司他汀(Carmustine)、路幕司他汀(Lomustine)、链脲佐菌素、达卡巴嗪(Dacarbazine)、氟脱氧尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、氟达拉宾(Fludarabine)磷酸盐、奥沙利铂(oxaliplatin)、琉可维瑞(leucovirin)、奥沙利宾(来自法国赛诺菲圣德拉堡制药(Sanofi-Synthelabo Pharmaceuticals)的ELOXATINTM)、潘托司他汀(Pentostatine)、长春花碱、长春新碱、长春地辛、博莱霉素、放线霉素、道诺红菌素、阿霉素、表阿霉素(Epirubicin)、伊达比辛(Idarubicin)、光神霉素、脱氧肋间型霉素(Deoxycoformycin)、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷(Teniposide)17α-乙炔基雌二醇、二乙基己烯雌酚、睾酮、脱氢可的松、氟甲睾酮(Fluoxymesterone)、拓莫斯丹诺酮(Dromostanolone)丙酸盐、睾内酯(Testolactone)、甲地孕酮乙酸盐、甲基脱氢皮醇、甲基睾酮、脱氢皮醇、氢羟脱氢皮醇、氯烯雌醚(Chlorotrianisene)、羟基孕激素类、胺格鲁米德(Aminoglutethimide)、雌莫司汀(Estramustine)、甲孕酮(Medroxyprogesterone)乙酸盐、琉普利德(Leuprolide)、氟塔麦德(Flutamide)、托瑞米芬(Toremifene)、固色林(goserelin)、顺氯氨铂、卡铂(Carboplatin)、羟基脲、安吖啶(Amsacrine)、普卡巴嗪(Procarbazine)、米托坦(Mitotane)、米托杉酮(Mitoxantrone)、左美素(Levamisole)、纳维宾(Navelbene)、安纳退唑(Anastrazole)、来退唑(Letrazole)、凯普西塔宾(Capecitabine)、瑞罗杉芬(Reloxafine)、拓罗山芬(Droloxafine)或六甲基蜜胺。
如果调配成固定剂量时，则这些组合产物使用在本文所述剂量范围内的本发明化合物及其它在其剂量范围内的医药活性剂或治疗剂。例如，已发现CDC2抑制剂欧鲁幕辛(olomucine)与减低细胞凋零的已知胞毒剂具有协同作用(J.Cell Sci.，(1995)108，2897)。当组合配方不适合时，则也可将式III化合物与已知的抗癌剂或胞毒剂连续给药。本发明不限于连续给药，可在供给已知的抗癌剂或胞毒剂之前，或之后供给式III化合物。例如，与抗癌剂的给药顺序会影响周期素依赖性激酶抑制剂(氟维皮瑞多)的胞毒活性(CancerResearch，(1997)57，3375)。这些技术在本领域熟练技术人员与主治医师的能力之内。
因此，在一方面，本发明包括含有一定量的至少一种式III化合物或其在医药上可接受的盐或溶剂合物，及一定量的一种或多种以上列举的抗癌治疗和抗癌剂的组合，其中以化合物/治疗剂的量带来预期的疗效。
可以许多药理分析来确认本发明化合物的药理特性。根据本发明的化合物及其盐类进行以下所述示例性的药理分析。
本发明还涉及含有至少一种式III化合物或该化合物在医药上可接受的盐或溶剂合物及至少一种在医药上可接受的载体的医药组合物。
为了由本发明所述的化合物制备医药组合物，在医药上可接受的惰性载体可以是固体或液体。固体型制剂包括药粉、药片、分散型药粒、胶囊、酏剂及栓剂。药粉及药片可由从约5至约95％的活性成份所组成的。适合的固体载体是本领域已知的，例如，碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖或乳糖。可以使用适合于口服给药的固体剂型的药片、药粉、酏剂及胶囊。可在宾州伊斯顿(Easton)的马克出版公司(MackPublishing Co.)以A.吉纳若(Gennaro)(编辑)的第18版Remington′s Pharmaceutical Sciences(1990)中发现用于各种组合物的在医药上可接受的载体及制造方法的例子。
液体型制剂包括溶液、悬浮液及乳液。可以用于非经肠注射的水或丙二醇水溶液作为实施例说明，或以甜味剂及遮光剂加入口服溶液、悬浮液及乳液中。液体型制剂也可以包括用于鼻内给药的溶液。
适合于吸入的喷雾制剂可以包括溶液或粉末型固体，可以其与在医药上可接受的载体组合，如惰性压缩气体，例如，氮气。
也包括预期在使用之前迅速转化成用于口服或非经肠给药的液体型制剂的固体型制剂。这些液体型包括溶液、悬浮液及乳液。
本发明的化合物也可经皮肤输送。皮肤用组合物可以采用乳膏、水乳液、喷雾和/或乳液形式，并可以包括在就该目的而言为本领域所熟知的基质或贮存型的皮肤贴片中。
也可将本发明的化合物经皮下输送。
该化合物优选口服给药。
医药制剂优选是单位剂型。在该剂型中，将制剂再分成包括适当量，例如，获得预期目的的有效剂量的活性组份的适当尺寸的单位剂型。
根据特定的用途，可将在制剂的单位剂量中的活性化合物量从约1毫克改变或调整至约100毫克，优选从约1毫克至约50毫克，更优选从约1毫克至约25毫克。
所使用的实际剂量可依据病患的需求及欲治疗的病状的严重性而改变。对特定情况适当的剂量摄取的决定是在本领域技术的范围内。简便起见，可将总日剂量依需要在一天之内分批给药。
考虑到病人的年龄、病况和尺寸以及欲治疗的征候的严重性之类的因素，根据主治医师的判断而调节本发明的化合物和/或其在药物可接受盐的剂量及频率。用于口服给药的代表性建议日剂量可从约1毫克/天至约500毫克/天，2至4次分次剂量，优选1毫克/天至200毫克/天。
本发明的另一方面是含有治疗有效量的至少一种式III化合物或该化合物在医药上可接受的盐或溶剂合物及在医药上可接受的载体、媒剂或稀释剂的套组。
本发明的另一方面是含有至少一种式III化合物或该化合物在医药上可接受的盐或溶剂合物的剂量及至少一种以上列举的抗癌治疗剂和/或抗癌剂的剂量的套组，其中以二种或多种成份的剂量得到预期的疗效。
通过以下的制备及实施例例证本文所公开的发明，但不应该将其解释成限制本发明的范围。本领域熟练技术人员将会明白可替换的机理路径及类似结构。
在提出NMR数据时，在Varian VXR-200(200MHz，1H)，VarianGemini-300(300MHz)或XL-400(400MHz)上获得1H光谱，并报道成来自Me4Si的高磁场方向ppm，包括质子的数目、多重性、及以括号表示的赫兹(Hertz)计的偶合常数。在提出LC/MS数据时，则使用AppliedBiosystems API-100质谱仪及Shimadzu SCL-10A LC柱Altech铂C18，3微米，33毫米×7毫米ID；梯度流动0分钟-10％CH3CN，5分钟-95％CH3CN，7分钟-95％CH3CN，7.5分钟-10％CH3CN，9分钟-终止进行分析。提供停留时间及观察的母体离子。
括号中的缩写可表示以下的溶剂及试剂薄层色谱TLC二氯甲烷CH2Cl2乙酸乙酯AcOEt或EtOAc甲醇MeOH三氟乙酸盐TFA三乙胺Et3N或TEA丁氧基羰基N-Boc或Boc核磁共振光谱NMR液体色谱质谱LCMS高分辨质谱法HRMS毫升mL毫摩尔mmol微升μl克g毫克mg室温或rt(周围温度)约25℃
实施例制备实施例1 将1-甲基咪唑-2-羧酰胺(3.00克，24毫摩尔)与苯酰甲基溴(5.73克，29毫摩尔)在无水CH3CN(90毫升)中的混合物在N2下搅拌及回流1天。将混合物过滤，将固体在过滤器上用CH3CN(2×30毫升)洗涤及在真空中干燥。获得白色固体(5.86克，80％)。
制备实施例1.1及1.2通过与制备实施例1所给出的基本上相同的步骤，将1-甲基咪唑-2-羧酰胺与在表1.1的栏1中所提供的溴基酮结合可以制备在栏2中所提供的化合物。
表1.1
制备实施例2 通过与制备实施例1所述基本上相同的步骤制备该化合物。
制备实施例3 将来自制备实施例1的产物(4.62克，15毫摩尔)与咪唑(25.50克，375毫摩尔)的混合物在N2及175℃下搅拌20小时，随后将其冷却至100℃，并倒入搅拌的冰冷水(400毫升)中。将混合物搅拌15分钟并随后过滤。将固体在过滤器上用水(2×100毫升)洗涤及在真空中在100℃下干燥。获得白色固体(2.43克，77％)。
制备实施例3.1及3.2通过与制备实施例3所给出的基本上相同的步骤，可由在表2.1的栏1中所提供的化合物制备在栏2中所提供的化合物。
表2.1 制备实施例4 方法1通过与制备实施例3所述基本上相同的步骤制备该化合物。LCMS；MH+＝246。
方法2将吡啶盐酸(378.6克，3.28摩尔)放入2升圆底烧瓶中及在温和的氮气流下回流加热，直到所有的物质溶融。一次加入来自制备实施例2的标题化合物[基本上如制备实施例2所述由1-甲基咪唑-2-羧酰胺(10克，79.9毫摩尔)制备，31.64克粗物质]，并将混合物在回流下在215℃下加热15分钟。将热溶液倒入1.6升的冰与浓NH4OH(500毫升)的混合物中。pH是～10.5。将混合物蒸发至干燥及贮存在冷冻器中。将所得物质以MeOH(4升)湿磨，过滤及将固体用另外的MeOH(2升)洗涤。将合并的过滤物蒸发至干燥，得到固体(49.75克)。将该固体弄碎及用蒸馏水(250毫升)湿磨，并随后过滤。将过滤物弃置，并将固体溶解在热MeOH(850毫升)中，并加入硅胶(～800毫升)及海砂(～350毫升)中，将混合物蒸发至干燥。将所得混合物作为填充物引入硅胶柱(40×9公分)上，并将后者用CH2Cl2(4升)、随后用在CH2Cl2中的1％-2.5％MeOH并随后用纯MeOH溶离，得到标题化合物(8.06克，41％)FABMSm/z 246.0(MH+)；HRFABMSm/z 246.0434(MH+)，C12H9ClN3O要求m/z 246.0434。
制备实施例5 将来自制备实施例3的产物(1.20克，5.71毫摩尔)与吡啶(0.32毫升，4.0毫摩尔)在POCl3(6.5毫升)中的混合物搅拌及在N2下回流5小时。将混合物倒入100毫升冰中，加入在H2O(100毫升)中的NaOH(10克)的溶液，并将混合物用CH2Cl2(4×50毫升)萃取。将萃取物在Na2SO4上干燥，过滤及将溶剂蒸发。在硅胶上用CH2Cl2/EtOAc(2∶1)的柱色谱处理得到黄白色固体(520毫克，40％)。
制备实施例5.1及5.2通过与制备实施例5所提供基本上相同的步骤，可由在表3.1的栏1中所提供的化合物制备在栏2中所提供的化合物。
表3.1 制备实施例6 通过与制备实施例5所述基本上相同的步骤制备该化合物。黄白色固体；LCMS；MH+＝264。
制备实施例7
将N-溴基琥珀酰亚胺(″NBS″)(180毫克，1.0毫摩尔)在无水CH3CN(5毫升)中的溶液在N2下加入来自制备实施例5的产物(230毫克，1.0毫摩尔)在无水CH3CN(5毫升)及CH2Cl2(3毫升)中的搅拌溶液。将混合物在25℃下搅拌5小时并随后将溶剂蒸发。在硅胶上用CH2Cl2/EtOAc(10∶1)的色谱处理得到白色固体(294毫克，96％)。
制备实施例7.1及7.2通过与制备实施例7所提供基本上相同的步骤，可由在表4.1的栏1中所提供的化合物制备在栏2中所提供的化合物。
表4.1 制备实施例8
通过与制备实施例7所述基本上相同的步骤制备该化合物。白色固体；LCMS；MH+＝342。
制备实施例9 将N-碘基琥珀酰亚胺(″NIS″)(450毫克，2.0毫摩尔)在无水CH3CN(10毫升)中的溶液在N2下加入来自制备实施例5的产物(460毫克，2.0毫摩尔)在无水CH3CN(6毫升)及1，2-二氯乙烷(10毫升)中的搅拌溶液。将混合物回流30小时并随后将溶剂蒸发。在硅胶上用CH2Cl2/EtOAc(10∶1)的色谱处理得到白色固体(602毫克，85％)。
制备实施例10 通过与制备实施例9所述基本上相同的步骤制备该化合物。白色固体；LCMS；MH+＝390。
制备实施例11
通过与制备实施例9所述基本上相同的步骤制备该化合物。白色固体。
实施例11 将来自制备实施例10的产物(78毫克，0.20毫摩尔)、3-(氨基甲基)吡啶(24毫克，0.22毫摩尔)、二异丙基乙胺(0.5毫升)与无水二恶烷(1.0毫升)的混合物在90℃及N2下搅拌48小时。将溶剂蒸发，并将残余物在硅胶上用CH2Cl2/MeOH/浓NH4OH水溶液(50∶1∶0.1)的柱色谱法纯化。获得白色固体(67毫克，78％)。LCMS；MH+＝462，熔点173-175℃。
实施例11.1及11.2通过与制备实施例11所提供基本上相同的步骤，可由在表5.1的栏1中所提供的化合物制备在栏2中所提供的化合物。
表5.1 实施例12-25通过与实施例11所述基本上相同的步骤制备在表2的栏3中所示的化合物。
表2
实施例25.1及25.2通过酸性水解(在H2O中的HCl)，随后中和(K2CO3)及柱色谱，可由表6.1的栏1中所提供的化合物制备在栏2中所提供的化合物。
表6.1 实施例26 将来自制备实施例7的产物(81毫克，0.20毫摩尔)与4-甲基磺酰基苯胺盐酸(55毫克，0.32毫摩尔)在二异丙基乙胺(1.5毫升)中的混合物在110℃下搅拌3天。将溶剂蒸发，并将残余物在硅胶上用CH2Cl2/MeOH/浓NH4OH水溶液(20∶1∶0.1)的柱色谱法纯化。获得白色固体(22毫克，20％)。熔点251-254℃，LCMS(M+2H)+＝445。
实施例27 通过与以上实施例所述基本上相同的步骤制备该化合物。熔点169-170℃，LCMS(M+2H)+＝367。
制备实施例28 将来自制备实施例7的产物(185毫克，0.60毫摩尔)与浓NH4OH水溶液(3毫升)及在2-丙醇(6毫升)中的2M NH3在封闭压力管中在90℃搅拌下24小时。将溶剂蒸发，并将残余物在硅胶上用CH2Cl2/MeOH/浓NH4OH水溶液(20∶1∶0.1)的柱色谱法纯化。获得浅黄色固体(138毫克，80％)。熔点215-217℃，LCMSMH+＝291。
制备实施例29
将在2-丙醇(30毫升)中的2-氨基-3，5-二溴基吡嗪(阿德瑞曲(Aldrich)，6.0克，24.0毫摩尔)与50％氯乙醛水溶液(阿德瑞曲，4.8毫升)的混合物在N2下搅拌及回流24小时。加入CH2Cl2(300毫升)及三乙胺(12毫升)，并将溶剂蒸发。将残余物悬浮在10∶1的H2O∶2-丙醇(200毫升)中，过滤及将固体在过滤器上用10∶1的H2O∶2-丙醇(2×100毫升)洗涤。将其在真空中干燥，产生淡米黄色固体(4.81克，74％)。
制备实施例30 将来自制备实施例29的产物(1.80克，6.45毫摩尔)与浓NH4OH水溶液(27.0毫升)的混合物在封闭压力管中在90℃下搅拌24小时。将溶剂蒸发，并将残余物在硅胶上用EtOAc的柱色谱法纯化。获得白色固体(1.01克，73％)。LCMSMH+＝213。
制备实施例31 将来自制备实施例30的产物(500毫克，2.36毫摩尔)、苯基硼酸(431毫克，3.53毫摩尔)、Pd(PPh3)4(277毫克，0.24毫摩尔)与Na2CO3(2.50克，23.6毫摩尔)在1，2-二甲氧基乙烷(30毫升)及H2O(8毫升)中的混合物在N2下搅拌及回流24小时。将混合物倒入H2O(500毫升)中，用CH2Cl2(4×50毫升)萃取，并将萃取物在Na2SO4上干燥及过滤。将溶剂蒸发，并将残余物在硅胶上用PhCH3/在MeOH中的7N NH3(10∶1)的柱色谱法纯化。这样得到作为淡橙色固体的稍微不纯的产物，用于下一步骤。
制备实施例32
将来自制备实施例31的产物(210毫克，1.0毫摩尔)、乙酰氯(0.286毫升，4.0毫摩尔)与吡啶(0.657毫升，8.0毫摩尔)在1，2-二氯乙烷(5毫升)中的混合物搅拌及回流72小时。将混合物倒入10％含水Na2CO3中及用CH2Cl2(3×20毫升)萃取。将萃取物在NaSO4上干燥，过滤及将溶剂蒸发。在硅胶上用EtOAc作为溶离剂的色谱处理得到141毫克(56％)淡黄色固体。
制备实施例33 将在无水CH3CN(2.0毫升)中的NBS(72毫克，0.40毫摩尔)的溶液在N2下加入来自制备实施例32的产物(100毫克，0.40毫摩尔)在无水CH3CN(2.0毫升)及CH2Cl2(6.0毫升)中的搅拌溶液。将混合物在25℃下搅拌48小时并随后将溶剂蒸发。在硅胶上用CH2Cl2/EtOAc(4∶1)的色谱处理得到淡黄色固体(41毫克，31％)。熔点163-165℃，LCMS(M+2H)+＝333。
实施例34
将来自实施例17的产物(85毫克，0.20毫摩尔)、苯基硼酸(37毫克，0.30毫摩尔)、Pd(PPh3)4(23毫克，0.02毫摩尔)与Na2CO3(212克，2.00毫摩尔)在1，2-二甲氧基乙烷(3.2毫升)及H2O(0.8毫升)中的混合物在N2下搅拌及回流24小时。将混合物倒入H2O(100毫升)中，用CH2Cl2(4×15毫升)萃取，并将萃取物在Na2SO4上干燥及过滤。将溶剂蒸发，并将残余物在硅胶上用EtOAc/MeOH(30∶1)的柱色谱法纯化，得到无色蜡状固体(46毫克，61％)。熔点138-140℃，LCMS(M+2H)+＝378。
实施例35及36 通过与以上实施例34所述基本上相同的步骤制备这些化合物。化合物35熔点168-169℃，LCMSMH+＝384；化合物36熔点154-156℃，LCMSMH+＝384。
实施例37 将来自实施例17的产物(214毫克，0.50毫摩尔)、三丁基(乙烯基)锡(174毫克，0.55毫摩尔)与Pd(PPh3)4(58毫克，0.05毫摩尔)在1，4-二噁烷(10毫升)中的混合物在N2下搅拌及回流24小时。将溶剂蒸发，并将残余物在硅胶上用CH2Cl2/MeOH/浓NH4OH水溶液(40∶1∶0.1)的柱色谱法纯化。获得淡黄色固体(123毫克，75％)。熔点138-141℃，LCMSMH+＝328。
实施例38 将来自实施例17的产物(214毫克，0.50毫摩尔)、三丁基(乙氧基乙烯基)锡(199毫克，0.55毫摩尔)与Pd(PPh3)4(58毫克，0.05毫摩尔)在1，4-二噁烷(10毫升)中的混合物在N2下搅拌及回流24小时。加入5M HCl(1.0毫升)，将混合物搅拌5分钟，随后加入三乙胺(5毫升)及将溶剂蒸发。将残余物在硅胶上用EtOAc/MeOH(10∶1)的柱色谱法纯化并随后用环己烷(10毫升)湿磨。获得淡黄色固体(104毫克，65％)。熔点192-194℃，LCMSMH+＝344。
实施例39 将MeMgI(在Et2O中的3.0M溶液，0.20毫升，0.60毫摩尔)加入来自实施例38的产物(51毫克，0.15毫摩尔)在无水Et2O(3毫升)及CH2Cl2(6毫升)中的搅拌溶液。将混合物在25℃下搅拌3小时，并随后倒入H2O(100毫升)中及用CH2Cl2(3×20毫升)萃取。将萃取物在Na2SO4上干燥，过滤及将溶剂蒸发。将残余物在硅胶上用CH2Cl2/MeOH(20∶1)的柱色谱法纯化，得到淡黄色固体(27毫克，50％)。熔点184-185℃，LCMSMH+＝360。
制备实施例40 根据文献步骤(J.Med.Chem.1983，26，357及J.Med.Chem.1992，35，3845)制得该化合物。
实施例41 将来自制备实施例40的产物(50毫克，0.30毫摩尔)、2-(氨基甲基)吡啶(45毫克，0.42毫摩尔)与二异丙基乙胺(0.20毫升)在无水1，4-二噁烷(0.50毫升)中的混合物在N2及100℃下搅拌24小时。将溶剂蒸发，并将残余物在硅胶上用CH2Cl2/MeOH/浓NH4OH水溶液(2∶1∶0.1)的柱色谱法纯化。获得白色固体(45毫克，63％)。熔点125-127℃，LCMSMH+＝240。
实施例42-48通过与制备实施例41所述基本上相同的步骤制备在表3的栏3中所提供的化合物。
表3
实施例49 将来自制备实施例28的产物(1.16克，4.00毫摩尔)、嘧啶-5甲醛(540毫克，5.00毫摩尔)与Ti(OiPr)4(4.54克，16.0毫摩尔)在无水THF(20毫升)中的混合物在N2及50℃下搅拌3小时。将混合物冷却至25℃，加入NaBH3CN(1.26克，20.0毫摩尔)，并将混合物在25℃下搅拌30分钟。将混合物倒入5％含水NaOH(500毫升)中，加入饱和NaCl水溶液(50毫升)，并将混合物用CH2Cl2(3×100毫升)萃取。将合并的萃取物在Na2SO4上干燥，过滤及将溶剂蒸发。将残余物在硅胶上用CH2Cl2/MeOH/浓NH4OH水溶液(20∶1∶0.1)的柱色谱法纯化。获得淡黄色固体(410毫克，27％)。熔点201-203℃，LCMSMH+＝383。
实施例50制备来自制备实施例8的标题化合物(1.2克)在无水CH3CN(120毫升)中的储备溶液，并将等分试样(1毫升，10毫克，0.0291毫摩尔)放入包括PS-DMAP树脂(77.6毫克，0.1164毫摩尔)的X-Block的每个井中。将新鲜制备的96种伯胺的库的1M溶液(0.0873毫升，0.0873毫摩尔)加入X-Block的96井中的每个井。将该装置密封及在60-70℃下加热26小时。将block冷却，开封，并过滤成包括PS-异氰酸酯树脂(35毫克，0.073毫摩尔)及PS-三胺树脂(35毫克，0.15毫摩尔)的新X-Block，并将PS-DMAP树脂用CH3CN(0.5毫升/井)洗涤。将X-Block密封及在25℃下振荡71小时。将block开封，过滤及将每个井用CH3CN(0.5毫升)洗涤。将井在Speedvac浓缩器上蒸发至干燥。将样品用LCMS分析，并根据需要将＜90％纯度的样品通过制备LCMS进一步纯化。将样品分别溶解在60％DMSO-CH3CN(1毫升)中，并分别将0.8毫升注射到制备HPLC上(使用Phenomenex Luna 5n C-18(2)柱；60×21.2毫米；5n微米20毫升/分钟的流速；使用水-CH3CN-1％含水甲酸的梯度溶离)，并收集对应于产物的所需分子量+/-1mu的级分。将所有＞90％纯度的最终产物列举在表4中。
表4
制备实施例51 将NBS(1当量)在无水CH3CN(2.0毫升)中的溶液在N2下加入来自制备实施例29的产物在无水CH3CN及CH2Cl2中的搅拌溶液。将混合物在25℃下搅拌48小时并随后将溶剂蒸发。在硅胶上用CH2Cl2/EtOAc的色谱处理得到产物。
实施例52 将来自制备实施例51的产物、3-(氨基甲基)吡啶(1.1当量)、二异丙基乙胺(3.0当量)与无水二噁烷的混合物在90℃及N2下搅拌48小时。将溶剂蒸发，并将残余物在硅胶上用CH2Cl2/MeOH/浓NH4OH水溶液的柱色谱法纯化，得到产物。
实施例53
将来自实施例52的产物、乙酰氯(4.0当量)与吡啶(8.0当量)在1，2-二氯乙烷中的混合物搅拌及回流72小时。将混合物倒入10％含水Na2CO3中及用CH2Cl2萃取。将萃取物在Na2SO4上干燥，过滤及将溶剂蒸发。在硅胶上用EtOAc作为溶离剂的色谱处理得到产物。
实施例54 将来自实施例53的产物、胺醇(1.5当量)与三乙胺(2.0当量)在二噁烷中的混合物搅拌及回流72小时。将混合物倒入10％Na2CO3中及用CH2Cl2萃取。将萃取物在Na2SO4上干燥，过滤及将溶剂蒸发。在硅胶上用CH2Cl2:MeOH作为溶离剂的色谱处理得到产物。
表5通过与实施例54所提供基本上相同的步骤，通过将来自制备实施例53的中间体与在栏1中所提供的胺结合，可以制备在栏2中所提供的化合物。
实施例58 将来自实施例54的产物与K2CO3(2.0当量)在1∶1的EtOH∶H2O中的混合物在60℃下搅拌2小时。将混合物倒入H2O中及用CH2Cl2萃取。将萃取物在Na2SO4上干燥，过滤及将溶剂蒸发。在硅胶上用CH2Cl2:MeOH:浓缩NH4OH的色谱处理得到产物。
表6通过与实施例58所提供基本上相同的步骤，可由在栏1中所提供的起始化合物制备在栏2中所提供的化合物。
分析杆状病毒结构将周期素A及E通过PCR克隆到pFASTBAC(Invitrogen)中，同时在氨基末端加入GluTAG序列以允许在抗-GluTAG亲和性柱上的纯化作用。表达的蛋白质具有约46kDa(周期素E)及50kDa(周期素A)的尺寸。也将CDK2通过PCR克隆到pFASTBAC中，同时在羧基末端加入血球凝集素抗原决定部位标签(YDVPDYAS)。表达的蛋白质具有约34kDa的尺寸。
酵素生产将表达性周期素A、E与CDK2的重组体杆状病毒以5的感染多重性(MOI)经48小时感染到SF9细胞中。在1000RPM下通过离心10分钟而收获细胞，随后将含周期素(E或A)的细胞片与含CDK2的细胞片结合及在冰上经30分钟溶解在5倍细胞片体积的溶胞缓冲液中(该缓冲液包括50mM Tris pH8.0、0.5％NP40、1mM DDT及蛋白酶/磷酸酶抑制剂(德国曼海姆(Mannheim)的Roche DiagnosticsGmbH))。将混合物搅拌30-60分钟，促进周期素-CDK2复合物形成。随后将混合的溶胞液在15000RPM下旋转10分钟，并保留上层清液。随后使用5毫升抗-GluTAG珠(用于1升SF9细胞)捕获周期素-CDK2复合物。将束缚的珠在溶胞缓冲液中清洗3次。将蛋白质用包含100-200微克/毫升GluTAG肽的溶胞缓冲液以竞争方式溶离。将溶离液在包含50mM Tris pH8.0、1mM DTT、10mM MgCl2、100μM原钒酸钠及20％甘油的2升激酶缓冲液中隔夜透析。将酵素作为等分试样贮存在-70℃下。
体外激酶分析在低蛋白质结合的96井板(纽约寇尼(Corning)的寇尼公司)中进行CDK2激酶分析(或周期素A或E-依赖性)。将酵素在包含50mM Tris pH8.0、10mM MgCl2、1mM DTT及0.1mM原钒酸钠的激酶缓冲液中稀释成50微克/毫升的最终浓度。在这些反应中所使用的底物是衍生自抗组蛋白抗体HI(来自英国安莫山(Amersham))的生物素化肽。将基质在冰上解冻及在激酶缓冲液中稀释成2μM。将化合物在10％DMSO中稀释成预期浓度。对于每种激酶反应，将20微升的50微克/毫升酵素溶液(1微克酵素)与20微升的1μM底物溶液混合，随后与在每个井中的10微升稀释化合物合并，以供测试。加入50微升的4μMATP及1μCi的33P-ATP(来自英国安莫山)开始激酶反应。反应在室温下进行1小时。加入包含0.1％Triton X-100、1mM ATP、5mM EDTA及5毫克/毫升的抗生蛋白链菌素涂覆SPA珠(来自英国安莫山)的200微升终止缓冲液经15分钟终止反应。随后使用Filtermate通用捕获器(帕卡德/铂金艾尔默生物科技(Packard/Perkin Elmer Life Sciences))将SPA珠捕获在96-井GF/B过滤盘(帕卡德/铂金艾尔默生物科技)上。用2M NaCl洗涤珠两次并随后用具有1％磷酸的2M NaCl洗涤珠两次，以消除非特异性信号。随后使用TopCount 96井液体闪烁计数器(来自帕卡德/铂金艾尔默生物科技)测量放射活性信号。
IC50测定由每次复制的抑制化合物的8点连续稀释而产生的抑制数据作出剂量-响应曲线图。以化合物浓度对以未治疗样品的CPM除以治疗样品的CPM计算的激酶活性％作图。为了得到IC50值，随后将剂量-响应曲线拟合成标准S型曲线，并通过非线性回归分析得到IC50值。将因此得到的本发明化合物的IC50值在表7中给出。使用上述分析通过使用周期素A或周期素E产生这些激酶活性。
表7
正如以上的分析值所说明，本发明的化合物具有优异的CDK抑制特性。
尽管已根据上述的特定实施方案说明本发明，但是本领域熟练技术人员显然得出其许多替代物，改型和其它变型。所有这些替代物，改型和变型意味着落在本发明的主旨及范围内。
权利要求
1.一种由以下结构式表示的化合物 式III其中R选自H、卤素、芳基、杂芳基、环烷基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、烯基、炔基、-C(O)R7、 和其中该芳基、杂芳基、环烷基、芳烷基、烯基、杂环基和其结构如上R所示的杂环基部分分别可未被取代或视需要独立地被一个或多个相同或不相同的部分取代，每一部分独立地选自卤素、烷基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-OR6、-C(O)R7、-NR5R6、-C(O2)R6、-C(O)NR5R6、-(CHR5)nOR6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；R1是H、卤素或烷基；R2选自卤素、R9、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、烯基、炔基、环烷基、-CF3、 -C(O)R7、被1-6个可相同或不同的R9基取代的烷基；每个R9被独立地选择， 和 其中该芳基、杂芳基、芳烷基及杂环基分别可未被取代或视需要独立地被一个或多个可相同或不同的部分取代，每一部分独立地选自卤素、烷基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-OR6、-C(O)R7、-NR5R6、-C(O2)R6、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；R3选自H、芳基、杂芳基、杂环基、-(CHR5)n-芳基、-(CHR5)n-杂芳基、-(CHR5)n-OR6、-S(O2)R6、-C(O)R6、-S(O2)NR5R6、-C(O)OR6、-C(O)NR5R6、环烷基、-CH(芳基)2、-(CH2)m-NR8、-(CHR5)n-CH(芳基)2、 和 其中该芳基、杂芳基及杂环基分别可被取代或视需要被一个或多个可相同或不同的部分取代，每一部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-OR5、-NR5R6、-C(O2)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；R5是H或烷基；R6选自H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基及杂芳烷基，其中该烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基及芳烷基分别可未被取代或视需要被一个或多个可相同或不同的部分取代，每一部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R6、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；R7选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基及杂芳烷基，其中该烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基及芳烷基分别可未被取代或视需要被一个或多个可相同或不同的部分取代，每一部分独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R6、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；将计就计R8选自R6、-C(O)NR5R6、-S(O2)NR5R6、-C(O)R7、-C(O2)R6、-S(O2)R7及-(CH2)-芳基；R9选自卤素、CN、NR5R6、-C(O2)R6、-C(O)NR5R6、-OR6、-C(O)R7、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7及-N(R5)C(O)NR5R6；m是0至4；n是1-4；及p是0-3。
2.权利要求1的化合物，其中R选自H、卤素、芳基、杂芳基、烯基及-C(O)R7，其中该芳基及杂芳基分别可未被取代或视需要独立地被一个或多个可相同或不同的部分取代，每一部分独立地选自卤素、烷基、CF3、CN、-OCF3及-OR6；R1是H或低级烷基；R2选自卤素、烷基、芳基、杂芳基、烯基及-C(O)R7，其中该烷基、芳基及杂芳基分别可未被取代或视需要独立地被一个或多个可相同或不同的部分取代，每一部分独立地选自卤素、烷基、CF3、CN、-OCF3及-OR6；R3选自H、芳基、杂芳基、-(CHR5)n-芳基、-(CHR5)n-杂芳基、-(CHR5)n-OR6、-C(O)R6、环烷基、-CH(芳基)2、 和 其中每个该芳基及杂芳基可被取代或视需要被一个或多个可相同或不同的部分取代，每一部分独立地选自卤素、烷基、芳基、CF3、CN、-C(O2)R5及-S(O2)R6；R5是H或低级烷基；m是0至2；及n是1或2。
3.权利要求2的化合物，其中R是H。
4.权利要求2的化合物，其中R是未被取代的苯基。
5.权利要求2的化合物，其中R是被一个或多个选自F、Cl、Br及OCF3的部分取代的苯基。
6.权利要求2的化合物，其中R2是F、Cl、Br、I、甲基、乙烯基或-C(CH3)2-OH。
7.权利要求6的化合物，其中R2是Br、I或甲基。
8.权利要求2的化合物，其中R3是H、2-基丙醇、苯基、苄基、(吡啶-2-基)甲基、(吡啶-3-基)甲基、(吡啶-4-基)甲基、2-[(吡啶-3-基)]乙基及2-[(吡啶-4-基)]乙基，其中该苯基(包括该苄基的苯基)及吡啶基分别可未被取代或视需要被一个或多个可相同或不同的部分取代，每一部分独立地选自F、Cl、Br、CF3、低级烷基、-S(O)2CH3、甲氧基及CN。
9.权利要求8的化合物，其中R3是苄基。
10.权利要求8的化合物，其中R3是(吡啶-2-基)甲基。
11.权利要求8的化合物，其中R3是(吡啶-3-基)甲基。
12.权利要求8的化合物，其中R3是(吡啶-4-基)甲基。
13.权利要求8的化合物，其中R3是2-基丙醇。
14.权利要求8的化合物，其中R3是3-基-丙基-1-吡咯烷-2-酮。
15.权利要求2的化合物，其中R3是苯基。
16.权利要求2的化合物，其中m是0。
17.一种具有以下结构式的化合物 或其在医药上可接受的盐或溶剂合物。
18.一种具有以下结构式的化合物 或其在医药上可接受的盐或溶剂合物。
19.一种用于抑制一种或多种周期素依赖性激酶的方法，包括向需要这种抑制作用的病人供给治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物。
20.一种用于治疗一种或多种与周期素依赖性激酶有关的疾病的方法，包括向需要这种治疗的病人供给治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物。
21.权利要求20的方法，其中该周期素依赖性激酶是CDK2。
22.权利要求20的方法，其中该周期素依赖性激酶是促细胞分裂剂活化的蛋白激酶(MAPK/ERK)。
23.权利要求20的方法，其中该周期素依赖性激酶是糖原合成酶激酶3(GSK3β)。
24.权利要求20的方法，其中该疾病选自膀胱癌、乳癌、直肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰脏癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌及皮肤癌(包括鳞状细胞瘤)；白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性淋巴性白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、发状细胞淋巴瘤及巴奇氏恶性淋巴瘤；急性和慢性骨髓性白血病、骨髓发育不良征候群及前骨髓细胞白血病；纤维肉瘤及横纹肌肉瘤；星状细胞瘤、神经细胞瘤、神经胶质瘤及神经鞘瘤；黑色素细胞瘤、精母细胞瘤、畸胎瘤、骨瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌及卡波西氏肉瘤。
25.一种用于治疗一种或多种与周期素依赖性激酶有关的疾病的的方法，包括向需要这种治疗的哺乳动物供给一定量的第一化合物，它是权利要求1的化合物或其在医药上可接受的盐或溶剂合物；及一定量的至少一个第二化合物的剂量，该第二化合物是抗癌剂；其中第一化合物及该第二化合物的的量带来治疗效果。
26.权利要求25的方法，进一步包括照射治疗。
27.权利要求25的方法，其中该抗癌剂选自细胞抑制剂、顺氯氨铂、阿霉素、克癌易、红豆杉醇、顺铂、CPT-11、伊利替康、刊普托斯塔、托波替康、紫杉醇、欧洲紫杉醇、埃波霉素、三苯氧胺、5-氟尿嘧啶、氨甲蝶呤、5FU、帝蒙柔罗麦德、环磷酰胺、SCH 66336、R115777、L778,123、BMS 214662、艾瑞沙、塔西伐、EGFR的抗体、格里维克、内含子、ara-C、亚德里亚霉素、环磷酰胺、吉西它宾、尿嘧啶氮芥、氮芥、异环磷酰胺、美法兰、苯丁酸氮芥、皮波伯曼、三乙撑蜜胺、三乙撑硫代磷酸酰胺、白消安、卡幕司他汀、路幕司他汀、链脲佐菌素、达卡巴嗪、氟脱氧尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、氟达拉宾磷酸盐、奥沙利铂、琉可维瑞、ELOXATINTM、潘托司他汀、长春花碱、长春新碱、长春地辛、博莱霉素、放线霉素、道诺红菌素、阿霉素、表阿霉素、伊达比辛、光神霉素、脱氧肋间型霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-乙炔基雌二醇、二乙基己烯雌酚、睾酮、脱氢可的松、氟甲睾酮、拓莫斯丹诺酮丙酸盐、睾内酯、甲地孕酮乙酸盐、甲基脱氢皮醇、甲基睾酮、脱氢皮醇、氢羟脱氢皮醇、氯烯雌醚、羟基孕激素、胺格鲁米德、雌莫司汀、甲孕酮乙酸盐、琉普利德、氟塔麦德、托瑞米芬、固色林、顺氯氨铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、普卡巴嗪、米托坦、米托杉酮、左美素、纳维宾、CPT-11、安纳退唑、来退唑、凯普西塔宾、瑞罗杉芬、拓罗山芬或六甲基蜜胺。
28.一种医药组合物，它包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物以及至少一种在医药上可接受的载体。
29.权利要求28的方法，它另外包含一种或多种选自细胞抑制剂、顺氯氨铂、阿霉素、克癌易、红豆杉醇、顺铂、CPT-11、伊利替康、刊普托斯塔、托波替康、紫杉醇、欧洲紫杉醇、埃波霉素、三苯氧胺、5-氟尿嘧啶、氨甲蝶呤、5FU、帝蒙柔罗麦德、环磷酰胺、SCH 66336、、R115777、L778,123、BMS 214662、艾瑞沙、塔西伐、EGFR的抗体、格里维克、内含子、ara-C、亚德里亚霉素、环磷酰胺、吉西它宾、尿嘧啶氮芥、氮芥、异环磷酰胺、美法兰、苯丁酸氮芥、皮波伯曼、三乙撑蜜胺、三乙撑硫代磷酸酰胺、白消安、卡幕司他汀、路幕司他汀、链脲佐菌素、达卡巴嗪、氟脱氧尿苷、阿糖胞苷、6-TM基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、氟达拉宾磷酸盐、潘托司他汀、长春花碱、长春新碱、长春地辛、博莱霉素、放线霉素、道诺红菌素、阿霉素、表阿霉素、伊达比辛、光神霉素、脱氧肋间型霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-乙炔基雌二醇、二乙基己烯雌酚、睾酮、脱氢可的松、氟甲睾酮、拓莫斯丹诺酮丙酸盐、睾内酯、甲地孕酮乙酸盐、甲基脱氢皮醇、甲基睾酮、脱氢皮醇、氢羟脱氢皮醇、氯烯雌醚、羟基孕激素、胺格鲁米德、雌莫司汀、甲孕酮乙酸盐、琉普利德、氟塔麦德、托瑞米芬、固色林、顺氯氨铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、普卡巴嗪、米托坦、米托杉酮、左美素、纳维宾、CPT-11、安纳退唑、来退唑、凯普西塔宾、瑞罗杉芬、拓罗山芬或六甲基蜜胺的抗癌剂。
30.一种纯化形式的权利要求1的化合物。
全文摘要
在许多实施方案中，本发明提供一种作为周期素依赖性激酶抑制剂的新型咪唑并[1，2－a]吡嗪化合物、制备这些化合物的方法、包括一种或多种这些化合物的医药组合物、制备含有一种或多种这些化合物的医药配方的方法、以及使用这些化合物或医药组合物以治疗、预防、抑制或改善一种或多种与CDK有关的疾病的方法。
文档编号A61P35/00GK1694886SQ03825177
公开日2005年11月9日 申请日期2003年9月19日 优先权日2002年9月23日
发明者K·帕鲁奇, T·J·古兹, M·P·德怀尔, R·J·多尔, V·M·吉里亚瓦拉布汉, A·K·马拉姆斯 申请人:先灵公司