专利名称：含有异丙醇、芝麻油、芦荟和柠檬油的无毒粘膜消毒剂的制作方法
技术领域：
本发明属于局部消毒剂的药物学领域。更具体地，本发明涉及有效抗引起传染进程的各种病原生物的无毒粘膜消毒剂。
背景技术：
以下说明在很大程度上与授予Manuel Viamonte Jr.的共同转让的美国专利No.US 6,296,882B1有关。在此将该在先专利的全部内容以参考的方式引入到本文中。
传染性疾病仍然是死亡的首要原因。虽然一些微生物是病原体(能够引起疾病的微生物)，但是在人体内发现的大多数微生物是无害的。例如，600多种细菌存在于人类的大肠内。大多数人类微生物不仅是无害的，而且它们还是起到有用的作用，即使该作用是看不见的。这些微生物提供了人类肠粘膜成熟所需的发育途径的必要部分，并且我们的先天局部免疫系统保护我们免受有害微生物的侵害并帮助消化食物。
大多数人类微生物是共生的。共生的或暂居的微生物可能是人类的机会病原体；即，如果由于意外事件、医学目的、基础代谢或甚至是传染性病症而导致一种或多种防御机制受到破坏，所述机会病原体就有可能引起疾病。
人类受到医院感染和住宅感染。很多微生物专门适应于人类和其它动物，并且许多病原微生物已学会规避、利用、破坏或躲避我们正常细胞机制而利用人类进行繁殖。有些微生物由无害的共生微生物转变为潜在致命的传染物。
世界人口的增加、远距离地区间的快速来往、小范围内人员的高度集中、没有空气交换的空气调节和加热装置的大范围使用，在有限空间(即，飞机、火车、公交车和汽车)内旅行的大量人群已经导致病原生物数量的增长和生物突变的增加。进化病毒传播的SARS大流行病(严重急性呼吸道综合症)的发生目前正生动地证明了所述的影响。随着国际化的加剧和世界范围内人口密度的上升，增加了人类传播的传染病。
因此，需要有效的保护措施以降低呼吸道传染病的数量和严重性。有的人群采用面罩作为防护措施来防止呼吸道传染病—见例如一些亚洲和北美人群为防止受SARS传染病的侵害而进行的这种表面努力。但是，在很多情况下，使用面罩来防止传染病的传播是不切实际、无效率和基本无效果的方法。
防止鼻粘膜免受病原生物的侵害是非常可取的。在那些患有呼吸道传染病的个体中，通过采用局部施用的鼻内消毒剂来降低在呼气、打喷嚏和/或咳嗽过程中排出的病原生物的数量和/或毒性，从而降低传染病的传播可能性也是可取的，而且减少或消除通过染病病人的手指和手引起的疾病传播也是可取的。
发明内容
本发明涉及局部施用的无毒粘膜消毒剂，该消毒剂有效地破坏各种病原生物，并且不会快速蒸发和不会干扰对气味的感官辨别。
本发明进一步发展了上述美国专利No.6,296,882中公开的组合物。经证明，所述鼻用杀菌剂作为在鼻内杀病原体约4小时～6小时的杀菌剂是非常有效的。醇是主要成分。尽管所述溶液是有效的，但是本发明人继续研究，以进一步开发和改进所述产品。进行改进的目的包括如下药物开发者和制造者要求有效期至少8小时的溶液。
为便于施用，所述溶液应具有更佳的粘度。
急需更彻底地掩盖醇类气味，并急需进一步更好地保护鼻粘膜免受所述醇的危害。
对于各种病毒、细菌、霉菌和真菌，所述杀菌剂的效率可能不够高，应当进一步提高所述溶液的效力而无需增加醇或其它化学物质的量。
最重要的条件是所述溶液是稳定的。
鉴于上述和其它目的，根据本发明，提供用于鼻内局部施用的、各成分混合均匀的无毒粘膜消毒剂组合物，该组合物包含至少50重量％的异丙醇成分；不超过45重量％的芝麻油成分；不超过3重量％的柠檬油或柠檬膏成分，用以补偿和中和所述醇的脱水作用；和不超过10重量％的芦荟或芦荟衍生物成分。
根据本发明的附加特征，所述芦荟成分是芦荟素和大黄素。
根据本发明的附加特征，所述芝麻油成分约为41重量％，所述柠檬油或柠檬膏成分约为2重量％，所述芦荟或芦荟衍生物成分约为5重量％。
根据本发明的另一个特征，添加约0.5重量％～2重量％的葡萄柚籽提取物以及约0.5重量％～2重量％的葡萄糖酸洗必泰。
根据本发明的进一步特征，所述异丙醇是纯度为至少91％的异丙醇。
鉴于以上和其它目的，根据本发明，还提供用于人类鼻内局部施用以治疗传染的消毒剂组合物，该消毒剂组合物包含至少50重量％的异丙醇成分；不超过45重量％的芝麻油成分；不超过3重量％的柠檬油或柠檬膏成分，用以补偿和中和所述醇的脱水效果；和不超过10重量％的芦荟或芦荟衍生物成分。
根据本发明的优选实施方案，所述消毒剂组合物具有以重量％计的以下配方50％异丙醇2％柠檬油5％纯芦荟凝胶，5％～10％ok(也可)2％葡萄糖酸洗必泰41％芝麻油。
在一个可选择的制剂中，所述消毒剂组合物具有以重量％计的50％异丙醇(纯度为70％～99％)41％芝麻油
5％芦荟素2％柠檬油或柠檬膏1％葡萄柚籽提取物1％葡萄糖酸洗必泰。
再次根据本发明的附加特征，所述异丙醇成分约为50重量％～75重量％，和所述芝麻油成分约为24.9重量％～45重量％。
根据本发明的伴随特征，消毒剂组合物具有至少8小时的有效治疗期和至少两年的保存期。
换言之，所述无毒局部消毒剂包含特定的相对重量比例的异丙醇、芝麻油和柠檬油的新型组合物。所述无毒局部溶液可以通过喷雾施用或小滴施用来安全地用于对鼻粘膜进行消毒。本发明是美国专利No.6,296,882描述的发明的改进。具体地，本发明人发现芦荟和芦荟衍生物在这种情况下非常有效。因此，在一个优选的组合物中，本发明人添加了约10％的芦荟凝胶。
本发明的根本目的是将包含异丙醇、芝麻油和柠檬油的组合物溶液预防性地施用于远端鼻粘膜(接近于鼻孔)，以破坏其中存在和吸入的病原性细菌、病毒和真菌。通常，存在的菌群也被破坏，但是一般在施用所述局部消毒剂8小时或更长时间后，所述菌群又重新存在于鼻子中。
在所附权利要求中提出了被认为是本发明的特点的其它特征。
尽管在文中以具体的无毒粘膜消毒剂来阐述和描述本发明，但是本发明并不旨在局限于这些示例性细节，这是因为在没有脱离本发明的精神和范围内以及与权利要求等价的范围和界限内可以进行各种改变和结构变化。
然而，从以下具体实施方案和实施例的描述，将最好地理解所述新型组合物和应用以及其附加的目的和优点。
具体实施例方式
以破坏各种病原生物为目的，已经开发出很多消毒剂和递送系统。所述消毒剂的化学和生物学效力受到它们的化学和生物学作用的限制。
通过在鼻粘膜内局部施用这个产品，借助其最具活性的成分(异丙醇)，所述无毒消毒剂组合物发明有效地抗包括细菌(沙门氏菌属、葡萄球菌属、假单胞菌属等)、病毒(包括疱疹病毒和HIV(人免疫缺陷病毒))和真菌在内的各种病原生物。所述组合物的优选实施方案包含50重量％的91％异丙醇、49.5重量％的芝麻油和0.5重量％的柠檬油。其它检验已经证明，使用约50重量％～75重量％的异丙醇、约49.5％+～24.5％+的芝麻油和约0.1％～0.5％的柠檬油可以进行有效的治疗。
异丙醇提供主要的杀菌和杀病毒作用(病原生物的杀伤作用)，而芝麻油给鼻粘膜或感染区提供润滑作用，同时起到消毒剂的作用。异丙醇的脱水效果也通过用芝麻油进行稀释而得以中和。添加到所述组合物中的柠檬油为鼻粘膜提供润滑作用、芳香和维生素C。芝麻油和柠檬油均延长了所述醇与鼻粘膜或感染区的接触时间(超过4小时直至6小时)。
所述新型组合物的无毒粘膜消毒剂包括活性互补的4种不同成分。一个是主要的活性消毒剂成分，即异丙醇。混合在一起的芝麻油和柠檬油是其它的补充消毒剂成分，其延迟了醇的挥发而提供对粘膜的保护。柠檬油将维生素C加到传染部位而有效地抗传染。芦荟成分提供众所周知的额外愈合特性。
芝麻油、胡麻油、芝麻籽油、麻籽油、麻油或棕麻油是从芝麻(Sesamum indicum)(Pedalialceae)种子中提取的油。芝麻油是具有22重量％的总脂肪、10重量％的饱和脂肪以及多不饱和脂肪和单不饱和脂肪的油性产物。芝麻油不具有钠、碳水化合物以及蛋白质，而且不是胆固醇、食物纤维、维生素A和维生素C、钙和铁的重要来源。最佳的芝麻油是由压榨机压制的100％的纯芝麻油。
柠檬油是含有柠檬精的精油。要制备10磅的纯柠檬油需要1000磅的新鲜柠檬。柠檬油主要来自柠檬皮，并且不含香料(scents)或防腐剂。用在本组合物中的柠檬油应是纯度为100％的USP级柠檬油。
芦荟凝胶(此处优选芦荟素和大黄素)可在大范围内存在。例如，本发明人发现，芦荟可以完全或至少部分地代替葡萄糖酸洗必泰。在该情况中，存在的芦荟约为10％。芦荟具有有效的润滑作用，也是提高所述溶液功效的成分。有关芦荟的其它信息可以例如在http//www.healthbiz.net获得。
初始溶液具有以下配方50％异丙醇49.5％芝麻油0.5％柠檬油。
经证实，初始溶液在长达6小时的时间内有效。当添加2重量％的另一种成分葡萄糖酸洗必泰时，功效的持续时间提高到8小时以上。
其次，曾考虑了诸如1ml/5ml的凡士林(Vaseline)和5％的茶树油等成分。经证实，这些成分是不适合的，因此将它们淘汰。然后建议添加5重量％的芦荟，并且所添加的芦荟可以代替部分的芝麻油，而将芝麻油降低到43％。将柠檬油增加到2重量％。这些考虑产生以下配方50％异丙醇43％芝麻油5％芦荟凝胶2％柠檬油。
增加的柠檬油是主要由于它具有令人愉快的芳香，而添加芦荟主要是因为它的润滑作用和功效。
更新近考虑到添加葡萄柚籽提取物(GSE)是可行的。各种研究表明，即使GSE被1∶500稀释或在0.5％～1％的溶液中，它的功效仍很高。葡萄柚籽提取物激活并破坏细菌孢子(在60pmm)和枯草杆菌(在2ppm)，枯草杆菌为炭疽杆菌(Anthrax)的远亲。GSE对800多种细菌和病毒株、100种真菌株和大量的寄生虫有效。其达到了GRAS的要求，当稀释至等于或低于1％时，GSE是无毒的(GRAS通常认为/看作是安全的；Groupe de Recherche et d′Action pour la Santé)。最后发现GSE提高了产品的有效期并起到防腐剂的作用。有关葡萄柚籽提取物的信息可以在例如http//www.pureliquidgold.com/benefits.htm获得。
实施例1为了获得更佳的润滑和悬浮效果，用5％的凡士林(Vaseline)代替5％的芝麻油成分。实施例1经证明是一个失败。此外，本发明人发现有研究表明，在鼻孔中采用凡士林会发生危险，这是由于所报道的诸如肺炎和肺部肉芽肿等肺部疾病的原因。
实施例2本发明人用2％的葡萄糖酸洗必泰(FDA已批准用于鼻粘膜)代替2％的芝麻油而加到溶液中，这成功地使功效达到8小时。
实施例3本发明人用1.5％的柠檬油代替1.5％的芝麻油以掩盖醇类气味和提高效力。柠檬油具有非常高的抗菌特性，而且含有维生素C。
实施例4本发明人用2％的甘油代替2％的芝麻油以提高效力和掩盖醇的气味。虽然醇是最具有活性的成分，但是似乎最好用芦荟和柠檬油将醇掩盖。
实施例5本发明人用10％的纯芦荟凝胶代替10％的芝麻油。经证实，这一替代提高了效力，掩盖了醇的气味，起到润滑剂和组织再生剂的作用，增强呼吸并增加溶液的粘度。研究表明，芦荟在15分钟内杀死病毒。而且芦荟具有出众的抗细菌、霉菌和真菌的抗菌特性。按照国际药典(International Pharmacopoeia)的记载，真芦荟(aloe vera)一定含有来自其汁液的芦荟素。所述抗病毒/细菌和真菌特性为由蒽醌组成的芦荟大黄素经证实对病毒具有抗病毒活性，所述病毒来自引起普通感冒的有包膜病毒的同一组。其它有包膜病毒为流感病毒A、B和C、呼吸道合胞病毒和冠状病毒。
实施例6本发明人评价了用于悬浮液的5％的surgilube凝胶。结果证明未能保持醇的完整性。
实施例7本发明人评价了5％的茶树油，发现溶液太过令人不悦，而且似乎对鼻粘膜具有毒性。
前述实施例1～实施例7中概述的方案使本发明人决定采用以下配方50％异丙醇2％柠檬油5％纯芦荟凝胶(纯芦荟凝胶的含量范围可以为5％～10％)2％葡萄糖酸洗必泰41％芝麻油(芝麻油的含量范围可以为37％～41％)将经检验并且发现非常有效的另一个制剂确定为以下配方50％异丙醇(纯度为70％～99％)41％芝麻油5％芦荟素(和大黄素，其中大黄素为5％～10％)2％柠檬油或柠檬膏1％葡萄柚籽提取物1％葡萄糖酸洗必泰。
以下内容涉及利用4位人类受试者进行的临床研究。这4位受试者(V、K、L和A)在右鼻孔中接受样品1，该样品1为在美国专利No.6,296,882 B1中描述和要求保护的溶液(内部称为Classic Previn)。受试者V和K在左鼻孔中接受样品2，而受试者L和A在左鼻孔中接受样品3。
用无菌棉签(Q-tip)在上午8:00、上午10:00、中午12:00、下午2:00和下午4:00获取样品。将各样品铺在血琼脂平皿、巧克力琼脂平皿和麦氏(MacConkey)平皿上。
在上午10:00(2小时)从鼻孔底部获取样品。在中午(4小时)从鼻孔的顶部获取样品。在下午2:00(6小时)从鼻孔的侧面获取样品以及在下午4:00(8小时)从鼻孔的中间部分获取样品。
在24小时后对培养的细菌进行计数，并用数码相机拍照。各照片用4位受试者各自的基线血琼脂平板制成，然后在4位受试者各自的2、4、6和8小时的血琼脂和巧克力琼脂平板获取合成图像。
感兴趣地注意到，在2小时时在受试者A中，从左鼻孔的分泌物获取样品。刚要在8小时获取样品前，受试者K打了喷嚏。受试者L提到他在中午12:00后几次触摸了他的鼻孔。
发现新型组合物在8小时期间持续杀死病菌，并且基线病菌计数还未恢复到正常。注意到3位受试者在一个点上或在另外一个点上具有超过100的病菌菌落，并且甚至在6小时以后，新型组合物(Previn)能够将病菌菌落杀死到30以下。所述重感染可能是由于感冒、喷嚏、用手接触鼻子导致的鼻子分泌物或者呼吸道病原体的原因。
由左鼻孔和右鼻孔生长而来的菌落的计数。
BAP＝血琼脂平板，通常为能够生长大部分需氧和兼性厌氧生物的各种目的的培养基。
CHOC＝巧克力琼脂(溶解的血)平板，其为允许大多数在BAP上的生物和一些苛求生物(例如嗜血杆菌属)生长的富集培养基。
MAC＝麦氏琼脂，其是用于革兰氏阴性生物的抑制性选择培养基，所有呼吸道菌群都不能在该培养基上生长。
在巧克力琼脂平板(CHOC)上生长的所有患者的样品1(右鼻孔)的比较。
＞100＝表示在平板上生长的菌落超过100个。
在CHOC上生长的患者样品2和样品3(左鼻孔)的比较。
最后，本发明人用各自不同的制剂对两位患者进行检验，并检验了2小时、4小时、6小时和8小时时检测的细菌生长情况在血琼脂培养基上生长24小时后对菌落进行计数。一个菌落约有100,000个细菌。
制剂P＝起始制剂(美国专利6,296,882 B1)。
A＝P+芦荟G＝P+芦荟+葡萄柚籽提取物
权利要求
1.用于在鼻内局部施用的、各成分混合均匀的无毒粘膜消毒剂组合物，该消毒剂组合物包含至少50重量％的异丙醇成分；不超过45重量％的芝麻油成分；不超过3重量％的柠檬油或柠檬膏成分，用以补偿和中和所述醇的脱水作用；和不超过10重量％的芦荟或芦荟衍生物成分。
2.如权利要求1所述的消毒剂组合物，其中所述芦荟成分为芦荟素和大黄素。
3.如权利要求1所述的消毒剂组合物，其中所述芝麻油成分约为41重量％，所述柠檬油或柠檬膏成分约为2重量％，和所述芦荟或芦荟衍生物成分约为5重量％。
4.如权利要求1所述的消毒剂组合物，该消毒剂组合物还包含约0.5重量％～2重量％的葡萄柚籽提取物以及约0.5重量％～2重量％的葡萄糖酸洗必泰。
5.如权利要求1所述的消毒剂组合物，其中所述异丙醇是纯度为至少91％的异丙醇。
6.如权利要求1所述的消毒剂组合物，该消毒剂组合物具有以重量％计的以下配方50％异丙醇2％柠檬油5％纯芦荟凝胶，也可以为5％～10％2％葡萄糖酸洗必泰41％芝麻油。
7.如权利要求1所述的消毒剂组合物，该消毒剂组合物具有以重量％计的以下配方50％纯度为70％～99％的异丙醇41％芝麻油5％芦荟素2％柠檬油或柠檬膏1％葡萄柚籽提取物1％葡萄糖酸洗必泰。
8.如权利要求1所述的消毒剂组合物，其中所述异丙醇成分约为50重量％～75重量％，且所述芝麻油成分约为24.9重量％～45重量％。
9.如权利要求1所述的消毒剂组合物，该组合物具有至少8小时的有效治疗期和至少两年的保存期。
10.用于在人类鼻内局部施用以治疗传染的消毒剂组合物，该组合物包含至少50重量％的异丙醇成分；不超过45重量％的芝麻油成分；不超过3重量％的柠檬油或柠檬膏成分，用以补偿和中和所述醇的脱水作用；和不超过10重量％的芦荟或芦荟衍生物成分。
11.如权利要求10所述的消毒剂组合物，其中所述芦荟成分为芦荟素和大黄素。
12.如权利要求10所述的消毒剂组合物，其中所述芝麻油成分约为41重量％，所述柠檬油或柠檬膏成分约为2重量％，所述芦荟或芦荟衍生物成分约为5重量％。
13.如权利要求10所述的消毒剂组合物，该消毒剂组合物还包含约0.5重量％～2重量％的葡萄柚籽提取物以及约0.5重量％～2重量％的葡萄糖酸洗必泰。
14.如权利要求10所述的消毒剂组合物，其中所述异丙醇是纯度为至少91％的异丙醇。
15.如权利要求10所述的消毒剂组合物，该组合物具有至少8小时的有效治疗期。
16.如权利要求10所述的消毒剂组合物，该组合物具有以重量％计的以下配方50％异丙醇2％柠檬油5％纯芦荟凝胶，也可以为5％～10％2％葡萄糖酸洗必泰41％芝麻油。
17.如权利要求10所述的消毒剂组合物，该组合物具有以重量％计的以下配方50％纯度为70％～99％的异丙醇41％芝麻油5％芦荟素2％柠檬油或柠檬膏1％葡萄柚籽提取物1％葡萄糖酸洗必泰。
全文摘要
本发明提供用于在鼻内局部施用的无毒粘膜消毒剂，该消毒剂的组成为至少50重量％的91％异丙醇、不超过45重量％的芝麻油、约2重量％的柠檬油、约5重量％～10重量％的芦荟，以及可选择的组分葡萄糖酸洗必泰和葡萄柚籽提取物。将所有的所述成分混合均匀，并用所述芝麻油来补偿和中和所述醇的脱水作用。
文档编号A61K31/155GK1802165SQ03826820
公开日2006年7月12日 申请日期2003年8月6日 优先权日2003年7月21日
发明者曼纽尔·小比亚蒙特, 劳伦斯·M·尚利 申请人:曼纽尔·小比亚蒙特, 劳伦斯·M·尚利