专利名称：曲克芦丁颗粒剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗慢性血管病的口服制剂及其制备方法，特别是涉及一种能改善微循环和血液流变学而对静脉功能不全症及痔疮有较佳疗效的曲克芦丁颗粒剂及其制备方法。
背景技术：
芦丁一般归维生素类，有人称为维生素P，常与维生素C合用，可增强维生素C的作用，常用作高血压的辅助治疗。已知其具有防止红细胞凝集，降低毛细血管通透性，有助于保持及恢复毛细血管的弹性等作用。曲克芦丁是芦丁的半合成衍生物，为槐米提取物，有效成分三羟乙基芦丁，具有防止血管通透性异常升高、抑制红细胞和血小板凝聚的作用。
慢性静脉功能不全是由于血液流变学异常、微循环不良等多种复杂因素引起下肢静脉负荷导致瓣膜功能损坏、闭锁不全，阻碍下肢静脉回流，进而使这些静脉受到更大压力，如此反复，自身不断恶化的慢性血管病。随着病变的进展，出现下肢静脉曲张，有的因流入毛细血管动脉血减少，造成局部缺氧及毛细血管通透性增加，使富有蛋白质的液体流到组织间隙引起水肿，长期病变导致溃疡，俗称“老烂脚”，难以治愈。下肢静脉病是影响患者生活质量和工作能力的常见病。
目前对该病还缺乏有效的治疗药物，一般利用橡皮加压来控制水肿，在劳动时绑上弹力绷带护腿，严重的只有手术作浅静脉剥脱，但只能解决一处，难以避免它处复发。
虽然八十年代国内已有多家药厂生产曲克芦丁及其片剂、胶囊、口服液、注射液，但均用于治疗闭塞性脑血管病，中心视网膜炎、动脉硬化、血栓性静脉炎，每次口服200～300mg，每日需服三次。
发明内容
本发明的目的旨在克服现有技术及现有技术中涉及的高含量曲克芦丁片剂服用不便，且不能有效针对静脉功能不全症及痔疮进行治疗的缺陷，提供一种能有效改善微循环和血液流变学而对静脉功能不全症及痔疮有较佳疗效的高含量的曲克芦丁颗粒剂及其制备方法。
本发明的技术方案如下曲克芦丁颗粒剂，包括主药和辅料，其特征在于按下述重量百分比配制成主药含量为500～500g(以1000包计)的颗粒剂主药40～55％，辅料为1～2％的甜蜜素、43～58％的甘露醇及1～3％的聚乙烯吡咯烷酮。
本发明所述的主药为曲克芦丁，其主要成分是3′，4′，7-三羟乙基芦丁，结构式为 C33H42O19M＝742.68本发明所述的甜蜜素为矫味剂，所述的甘露醇为填充剂，所述的聚乙烯吡咯烷酮为粘合剂。
本发明所述的主药曲克芦丁由四川协力制药有限公司生产，并于2003年12月26日向国家知识产权局申报了发明专利。
本发明所述的曲克芦丁颗粒剂的制备方法，包括干燥、粉碎、过筛、称重、混合、制粒、整粒、测量及分装工序，其特征在于具体工艺步骤如下A、将主药、辅料于60～70℃的温度下干燥2小时后，再将主药、甜蜜素、甘露醇分别粉碎过5号筛；B、按上述处方称重、配料并混合均匀；C、在搅拌下，将粘合剂加入50％～80％的乙醇中制成软材，再将制成的软材过2号筛制成湿颗粒；E、将湿颗粒于容器中摊匀，并在60℃的温度下干燥2小时；F、将干燥后的颗粒过2号筛进行整粒；G、测定颗粒含量并分装入袋。
本发明的用法与用量口服，饭前服用；每日一次，每次一袋，疗程一个月。
本发明的药理作用在于能抑制血小板的聚集，有防止血栓形成的作用。同时能对抗5-羟色胺、缓激肽引起的血管损伤，增加毛细血管抵抗力，降低毛细血管通透性，可防止血管通透性升高的水肿。口服曲克芦丁主要从胃肠道吸收，给药后1～6小时达峰，血浆蛋白结合为30％左右，消除半衰期10～25小时，可能存在肠肝循环，代谢产物70％随粪便排出体外。
本发明的优点在于1、本发明制剂服用方便(每天只需服用一次)，吸收快，药效高，疗效持久而稳定。
2、本发明能增强静脉张力，加强毛细血管的抗力，从而对毛细血管内皮起到有效的保护作用。
3、本发明制剂副作用小，安全可靠，为静脉功能不全症及痔疮患者提供了有效的治疗途径。
图1为本发明的工艺流程图
具体实施例方式实施例1曲克芦丁颗粒剂，包括主药和辅料，其特征在于按下述重量百分比配制成主药含量为500g(以1000包计)的颗粒剂主药45％，辅料为1％的甜蜜素、52％的甘露醇及2％的聚乙烯吡咯烷酮。
本发明所述的曲克芦丁颗粒剂由下述重量配比的原料配制而成曲克芦丁 500g甜蜜素 11g甘露醇 578g聚乙烯吡咯烷酮 22g共制得 1000包其中，甜蜜素为矫味剂、甘露醇为填充剂、聚乙烯吡咯烷酮为粘合剂。
本发明所述的曲克芦丁颗粒剂的制备方法，包括干燥、粉碎、过筛、称重、混合、制粒、整粒、测量及分装工序，其特征在于具体工艺步骤如下A、将主药、辅料于70℃的温度下干燥2小时后，再将主药、甜蜜素、甘露醇分别粉碎过5号筛；B、按上述处方称重、配料并混合均匀；C、在搅拌下，将粘合剂加入80％的乙醇中制成软材，再将制成的软材过2号筛制成湿颗粒；E、将湿颗粒于容器中摊匀，并在60℃的温度下干燥2小时；F、将干燥后的颗粒过2号筛进行整粒；G、测定颗粒含量并分装入袋。
本发明的用法与用量口服，饭间服用；每日一次，每次一袋。
实施例2曲克芦丁颗粒剂，包括主药和辅料，其特征在于按下述重量百分比配制成主药含量为5000g(以1000包计)的颗粒剂主药55％，辅料为1％的甜蜜素、43％的甘露醇及1％的聚乙烯吡咯烷酮。
本发明所述的曲克芦丁颗粒剂由下述重量配比的原料配制而成曲克芦丁 5000g甜蜜素91g甘露醇3910g聚乙烯吡咯烷酮91g共制得1000包其中，甜蜜素为矫味剂、甘露醇为填充剂、聚乙烯吡咯烷酮为粘合剂。
本发明所述的曲克芦丁颗粒剂的制备方法，包括干燥、粉碎、过筛、称重、混合、制粒、整粒、测量及分装工序，其特征在于具体工艺步骤如下A、将主药、辅料于60℃的温度下干燥2小时后，再将主药、甜蜜素、甘露醇分别粉碎过5号筛；
B、按上述处方称重、配料并混合均匀；C、在搅拌下，将粘合剂加入50％～80％的乙醇中制成软材，再将制成的软材过2号筛制成湿颗粒；E、将湿颗粒于容器中摊匀，并在60℃的温度下干燥2小时；F、将干燥后的颗粒过2号筛进行整粒；G、测定颗粒含量并分装入袋。
本发明的用法与用量口服，饭间服用；每日一次，每次一袋。
实施例3曲克芦丁颗粒剂，包括主药和辅料，其特征在于按下述重量百分比配比配制成主药含量为3500g(以1000包计)的颗粒剂主药50％，辅料为1％的甜蜜素、48％的甘露醇及1％的聚乙烯吡咯烷酮。
本发明所述的曲克芦丁颗粒剂由下述重量配比的原料配制而成曲克芦丁 3500g甜蜜素 70g甘露醇 3360g聚乙烯吡咯烷酮 70g共制得 1000包其中，甜蜜素为矫味剂、甘露醇为填充剂、聚乙烯吡咯烷酮为粘合剂。
本发明所述的曲克芦丁颗粒剂的制备方法，包括干燥、粉碎、过筛、称重、混合、制粒、整粒、测量及分装工序，其特征在于具体工艺步骤如下A、将主药、辅料于70℃的温度下干燥2小时后，再将主药、甜蜜素、甘露醇分别粉碎过5号筛；B、按上述处方称重、配料并混合均匀；C、在搅拌下，将粘合剂加入80％的乙醇中制成软材，再将制成的软材过2号筛制成湿颗粒；E、将湿颗粒于容器中摊匀，并在60℃的温度下干燥2小时；F、将干燥后的颗粒过2号筛进行整粒；G、测定颗粒含量并分装入袋。
本发明的用法与用量口服，饭间服用；每日一次，每次一袋。
实施例4 药效学试验曲克芦丁(100、200、400mg/Kg)大鼠灌胃给药，每天一次，每周六次，连续四周，200、400mg/Kg计量组能明显抑制血瘀大鼠全血粘度和血浆比粘度的升高；能明显抑制由ADP诱导的血瘀大鼠的血小板聚集。曲克芦丁(50、100、200mg/Kg)家兔灌胃给药，每天一次，每周六次，连续四周，100、200mg/Kg剂量组能明显改善由高分子右旋糖酐引起的家兔眼球结膜微循环障碍。
实施例5 急性毒性试验小鼠单次灌胃给予最大给药体积的曲克芦丁颗粒剂，其LD50值大于20g/Kg(按曲克芦丁计10g/Kg)。
实施例6 临床验证试验上海市第一人民医院共40例患有下肢静脉性水肿病人入选本试验。其中25例病人服用曲克芦丁颗粒剂，3500mg/天；15例病人服用对照药复方芦丁片剂(上海市药)，120mg//天。疗程均为一个月。男性21例(试验组15例，对照组6例)，女性19例(试验组10例，对照组9例)。年龄39～81岁(试验组41～81岁，对照组39～75岁，其中超过75岁有1例)，平均年龄(试验组58.5岁，对照组54.8岁)。疾病种类，均为下肢静脉功能不全(静脉曲张、原发性深静脉瓣膜功能不全、下肢深静脉血栓形成后遗症)。全组样本按方案验证，结果如下静脉分数按试验方案标准，于服药前及服药后，分别测定试验组患者和对照组的静脉分数值，其变化比较结果如下表。
服药前后静脉分数变化比较
通过试验和综合评价，说明曲克芦丁颗粒剂对改善下肢静脉功能不全征造成的症状，在以3500mg/天计量服用一月，期末本组有效率为84％，明显优于对照组，同时，应用其治疗无明显不良反应，可以认为该颗粒剂是一种安全、副作用少的药物。
实施例7 临床验证试验成都市第一人民医院共选取40例病例进行临床验证，其中试验组(曲克芦丁颗粒组)25例、显效6例、有效11例、改善6例、无效2例、有效率为68.00％；对照组(复方芦丁片组)15例，显效1例、有效7例、改善6例、无效1例、有效率53.33％。显示曲克芦丁颗粒剂组的有效率高于复方芦丁片组。
下面再通过临床病例对本发明的具体使用疗效作进一步说明。
例1、杨代友，男，65岁，工人。患“小腿沉重乏力、胀痛、浮肿20年”，诊断为“下肢静脉曲张”。检查患侧静脉功能为16分，患侧踝部周径270mm，患侧小腿最肿处平面周径为445mm。给予曲克芦丁颗粒剂3500mg/天，口服一月，病员自觉症状明显减轻。复查上述指标，结果静脉功能分数下降8分，患侧踝部周径值下降12mm，小腿最肿处平面周径下降10mm，疗效判定显效。
例2谢阳芳，女，48岁，干部。患“小腿沉重乏力、胀痛、浮肿20年”，经检查后诊断为“下肢静脉曲张”。给予曲克芦丁颗粒剂3500mg/天，口服一月，患者自觉症状基本消失，复查静脉功能分数下降6分，患侧踝部周径值下降20mm，患侧小腿最肿处平面周径下降20mm。疗效判定显效。
权利要求
1.曲克芦丁颗粒剂，包括主药和辅料，其特征在于按下述重量百分比配制成主药含量为500～5000g(以1000包计)的颗粒剂主药40～55％，辅料为1～2％的甜蜜素、43～58％的甘露醇及1～3％的聚乙烯吡咯烷酮。
2.根据权利要求1所述的曲克芦丁颗粒剂，其特征在于按下述重量百分比配比配制成主药含量为3500g(以1000包计)的颗粒剂主药50％，辅料为1％的甜蜜素、48％的甘露醇及1％的聚乙烯吡咯烷酮。
3.根据权利要求1或2所述的曲克芦丁颗粒剂，其特征在于由下述重量配比的原料配制而成曲克芦丁3500g甜蜜素 70g甘露醇 3360g聚乙烯吡咯烷酮 70g
4.曲克芦丁颗粒剂的制备方法，包括干燥、粉碎、过筛、称重、混合、制粒、整粒、测量及分装工序，其特征在于具体工艺步骤如下A、将主药、辅料于60～70℃的温度下干燥2小时后，再将主药、甜蜜素、甘露醇分别粉碎过5号筛；B、按上述处方称重、配料并混合均匀；C、在搅拌下，将粘合剂加入50％～80％的乙醇中制成软材，再将制成的软材过2号筛制成湿颗粒；E、将湿颗粒于容器中摊匀，并在60℃的温度下干燥2小时；F、将干燥后的颗粒过2号筛进行整粒；G、测定颗粒含量并分装入袋。
全文摘要
本发明公开了一种能改善微循环和血液流变学而对静脉功能不全症及痔疮有较佳疗效的曲克芦丁颗粒剂及其制备方法，该颗粒制剂包括主药和辅料，并按下述重量百分比配制成主药含量为500～5000g(以1000包计)的颗粒剂主药40～55％，辅料为1～2％的甜蜜素、43～58％的甘露醇及1～3％的聚乙烯吡咯烷酮；本发明的制备方法包括干燥、粉碎、过筛、称重、混合、制粒、整粒、测量及分装工序，本发明制剂服用方便，吸收快，药效高，疗效持久而稳定，安全可靠。
文档编号A61P9/14GK1555792SQ200310104199
公开日2004年12月22日 申请日期2003年12月31日 优先权日2003年12月31日
发明者张光耀 申请人:四川协力制药有限公司