专利名称：左卡尼汀及其衍生物在防治高原病中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及左卡尼汀(Levocamitine)及其衍生物的新的应用，特别涉及在防治高原病中的应用。
背景技术：
高原病是指人们短时间进入海拔3000米以上地区，所出现的一种与低气压有关的症状，如头痛、恶心、疲劳、厌食等，重者可以出现高原肺水肿、脑水肿、心力衰竭等严重事件，这些症状如得不到及时处理，将导致死亡。高原病发病率高，乘坐飞机到青藏高原的人群有35-80％患有不同程度的急性高原病。
高原病的主要病因是气压低，氧分压低，导致人体缺氧，使机体内产能物质不能有效地氧化释放能量，使维持生命活动的动力物质ATP产生减少，ATP缺乏导致Na+/K+/ATP泵功能障碍，从而使细胞生理功能发生障碍，出现上述高原病症状。
高原病的传统治疗手段是(a)撤离高海拔地区(b)吸入高压氧(c)药物治疗。前两种方法有效，但受到一定条件限制。药物治疗方法主要有利尿药乙酰唑胺，血管扩张药尼莫地平及激素类药物如地塞米松等。其中乙酰唑胺最为常用，但是一般用于短时间内进入高海拔地区的患者效果较好，对于在高原居留时间较长患者效果不理想，并且乙酰唑胺为利尿剂，易造成尿量多及脱水等不良作用。
理想的高原病药物应具备(1)在低气压缺氧条件下，维持正常的能量供应；(2)保护心脑等重要器官免受损害；(3)抗疲劳等作用。上述药物显然不完全具备这些条件。
发明内容本发明要解决的技术问题是，利用左卡尼汀及其衍生物新的药理作用，增加新的药用用途，用于高原病的预防与辅助治疗。克服单纯采用现有防治高原病药物的不足及吸氧方法的不便，达到防病治疗的保健功效。
采用的技术方案是采用具有通式(I)或通式(II)的化合物作为活性成分，加上辅料，按片剂或胶囊剂、口服液、注射剂等工艺操作制成片剂或胶囊剂、口服液、注射剂等用于肠道及肠道外途径给药，用于高原病的预防与辅助治疗。其中通式(I)或通式(II)的用量占总剂量的5-90％。通式(I)和通式(II)的结构式如下 R1＝H+左卡尼汀内盐R1＝CI-左卡尼汀盐酸盐R1＝C4H4O6＝左卡尼汀酒石酸盐R1＝C4H3O4-左卡尼汀富马酸盐 R2＝H+乙酰左卡尼汀内盐R2＝Cl-乙酰左卡尼汀盐酸盐左卡尼汀通常作为食物添加剂，用于补充食物中左卡尼汀的不足，或用于营养保健、减肥健美等；也作为药物用于机体原发性与继发性左卡尼汀的不足，及作为心血管疾病、肝脏疾病的辅助治疗。
由于本发明采用的左卡尼汀及其衍生物，如左卡尼汀的已知用途是动物能量代谢的促进剂，对于脂肪的氧化具有重要作用。脂肪酸的氧化包括三个过程1、在细胞浆中进行的脂酸活化；2、脂肪酸进入线粒体内；3、脂肪酸的β-氧化供能。长链脂肪酸不能直接进入线粒体内，需要左卡尼汀作为载体将其载入线粒体内，才能进行氧化，缺乏左卡尼汀，长链脂肪酸的氧化不能正常进行，使能量产生减少，出现相关疾病症状。左卡尼汀衍生物，如通式(I)或通式(II)所及的各种盐类，除保留了左卡尼汀的优点，还克服了其内盐极易吸潮等不足，在体内起作用的活性成分仍为左卡尼汀。
所以补充左卡尼汀及其衍生物可以促进脂肪酸代谢，糖代谢，增加能量供应，减少体内酸性代谢产物如乳酸等的累积，具有抗疲劳等作用，在正常大气压力下有保护离体缺氧缺血心脏功能及提高运动能力等，已广泛用于提高运动成绩及治疗缺血性心脏病，但未见有预防和治疗高原病的报导。左卡尼汀口服安全，美国FDA认为其为公认安全物质(郑建仙主编，功能食品第二卷P457)，在我国既有左卡尼汀作为食品添加剂国家标准，也有左卡尼汀作为药品的国家标准。左卡尼汀作为注射用药的安全性也很好，剂量从50mg/kg达至300mg/kg(Physician’s Desk Reference 1997，P2623)。我们采用筛选抗高原反应药的常用动物试验方法即常压缺氧小鼠生存时间试验和低气压下小鼠游泳试验来评价左卡尼汀及其衍生物的抗低压缺氧作用，结果证实了左卡尼汀对常压缺氧和低气压缺氧条件下的动物均具有保护作用。由于左卡尼汀及其衍生物进入体内后起作用的活性成分均为左卡尼汀，故只采用左卡尼汀盐酸盐进行如下试验。
实验1 常压缺氧小鼠生存时间试验健康昆明种小鼠60只，(18-22g，雌雄各半)，随机分3组，第1组为空白组，第2组为低剂量组给药剂量为200mg/kg(相当于临床最低用量的三分之一)，第3组为高剂量组给药剂量为1000mg/kg(相当于临床最高用量的三到四分之一)，给药途径均为尾静脉注射，体积为0.4ml/20g，对照组给等体积生理盐水。给药10分种后将小鼠放入150ml广口瓶中，用瓶塞密封，记录动物存活时间(以停止呼吸计)。试验结果见表1。
表1 左卡尼汀对缺氧小鼠生存时间影响试验结果
p＜0.05与空白组比较差异显著，p＜0.01与空白组比较差异非常显著从试验结果可以看出，左卡尼汀明显延长了在缺氧条件下小鼠的生存时间。
2、低气压下小鼠游泳试验本试验模拟高原病发生的条件，首先造成低气压环境，而且通过游泳试验让动物剧烈运动以产生类似高原病反应至动物死亡来观察左卡尼汀的疗效.采用小鼠游泳试验，健康昆明种小鼠60只，(18-22g，雌雄各半)，随机分3组，第1组为空白组，第2组为低剂量组，给药剂量为200mg/kg，第3组为高剂量组给药剂量为1000mg/kg，对照组给等体积生理盐水给药途径为尾静脉注射，体积为0.4ml/20g，。在容器抽真空至0.5个大气压(相当于海拔18000英尺气压)下，进行游泳试验。试验结果见表2表2 左卡尼汀对低气压下小鼠游泳时间影响试验结果
P＜0.05与空白组比较差异显著，p＜0.01与空白组比较差异非常显著从试验结果可以看出，左卡尼汀显著延长低气压下小鼠游泳时间，提示左卡尼汀可以增强低气压条件下动物的运动能力。
由以上二项试验结果可以看出，左卡尼汀具有延长缺氧小鼠生存时间的作用和增强低气压条件下动物运动能力的作用，表明左卡尼汀具有改善人体缺氧，促进缺氧条件下ATP能量的释放，因而具有预防和辅助治疗高原病的作用。
发明优点及意义左卡尼汀及其衍生物用于高原病的预防与辅助治疗这一新用途的发现，拓宽了其应用范围，提高了这类药物的开发价值，并克服单纯采用常规治疗方法的不便，也免于或减少使用激素、利尿剂带来的副作用，另外左卡尼汀安全无毒，可以大剂量服用。我国是一个多高原国家，仅青藏高原面积约250万平方公里，占我国陆地面积的1/4，因此开发抗高原病药物对保障高原建设者和旅游者的健康，促进边疆地区的经济发展，巩固国防，拓展人类生存空间，支援西部大开发都具有重要和深远的历史意义。
本发明中赋形剂通常包括淀粉、乳糖、蔗糖、香精等。
具体实施方式
实施例一按下列配方制得左卡尼汀片剂(所用含量均为重量百分含量)左卡尼汀酒石酸盐50％乳糖25％淀粉24％硬脂酸 1％(1)将左卡尼汀酒石酸盐、乳糖分别粉碎，过100目筛，淀粉直接过100目筛备用；(2)取适量淀粉配制成10％淀粉糊，备作黏合剂；(3)将左卡尼汀、乳糖及剩余量淀粉混匀，加入黏合剂制软才，过16目筛制颗粒；(4)将湿颗粒置于约50℃干燥箱内，鼓风干燥约3小时；(5)干颗粒经16目筛整粒后，加入硬脂酸镁，混合均匀；(6)以直径90mm平冲压片，即得。
实施例二按下列配方制得左卡尼汀酒石酸盐胶囊(所用含量均为重量百分含量)左卡尼汀洒石酸盐 90％淀粉 10％(1)将左卡尼汀酒石酸盐、淀粉分别通过100目筛，进行预处理；(2)将已经处理的左卡尼汀酒石酸盐、淀粉充分混合均匀；(3)将混匀的药粉填充到2号空胶囊即得。
实施例三按下列配方制得左卡尼汀口服液(所用含量均为重量百分含量)左卡尼汀内盐 5％稳定剂 94％柠檬酸 1％防腐剂 适量加蒸馏水，分装成5g/100ml。
实施例四左卡尼汀注射剂左卡尼汀盐酸 1kg注射用水加至 5L，用1％盐酸调pH至5.5-7.5(1)将左卡尼汀盐酸盐1kg加注射用水5L，用盐酸调pH至5.5-7.5(2)加0.1％注射用活性炭搅拌均匀，煮沸15-20分钟，趁热过滤脱炭，滤液加注射用水至所需量，测pH及含量合格后精滤至澄明。
(3)灌封于1000支5ml安瓿(4)115℃，30min灭菌，检验，包装。
实施例五左卡尼汀富马酸盐注射剂将实施例四中的左卡尼汀盐酸盐改为左卡尼汀富马酸盐，其他操作步骤同实施例四。
实施例六乙酰左卡尼汀盐酸盐口服液将实施例三中的左卡尼汀内盐改为乙酰左卡尼汀盐酸盐，其他操作步骤同实施例三。
实施例七其他条件同实施例六，不同之处在于原料为乙酰左卡尼汀内盐。
权利要求
1.左卡尼汀及其衍生物在防治高原病中的应用，其特征在于采用具有通式(I)或通式(II)的化合物作为活性成分，加上辅料，按片剂或胶囊剂、口服液、注射剂等工艺操作制成片剂、胶囊剂、口服液、注射剂等用于肠道及肠道外途径给药，用于高原病的预防与辅助治疗，其中通式(I)或通式(II)的用量占总剂量的5-90％，通式(I)和通式(II)的结构式如下 R1＝H+左卡尼汀内盐R1＝CI-左卡尼汀盐酸盐R1＝C4H4O6＝左卡尼汀酒石酸盐R1＝C4H3O4-左卡尼汀富马酸盐 R2＝H+乙酰左卡尼汀内盐R2＝CI-乙酰左卡尼汀盐酸盐
2.根据权利要求1所述的左卡尼汀及其衍生物在防治高原病中的应用，其特征在于左卡尼汀衍生物可以是左卡尼汀盐酸盐或酒石酸盐、富马酸盐、左卡尼汀内盐、乙酰左卡尼汀内盐、乙酰左卡尼汀盐酸盐。
3.根据权利要求1所述的左卡尼汀及其衍生物在防治高原病中的应用，其特征在于左卡尼汀或其衍生物活性成分用量按重量百分比计为50％，剂型为片剂。
4.根据权利要求1所述的左卡尼汀及其衍生物在防治高原病中的应用，其特征在于左卡尼汀或其衍生物活性成分用量按重量百分比计为90％，剂型为胶囊剂。
5.根据权利要求1所述的左卡尼汀及其衍生物在防治高原病中的应用，其特征在于左卡尼汀或其衍生物活性成分用量按重量百分比计为5％，剂型为口服液。
6.根据权利要求1所述的左卡尼汀及其衍生物在防治高原病中的应用，其特征在于左卡尼汀或其衍生物活性成分用量按重量百分比计为20％，剂型为注射剂。
全文摘要
本发明涉及一种公知化合物左卡尼汀及其衍生物新的医药用途。以其活性成分可与一种或多种赋形剂结合，经常规方法制成片剂或胶囊剂、口服液、注射剂等用于肠道及肠道外途径给药，用于高原病的预防与辅助治疗。克服了现在单纯采用激素类药物和利尿类药物治疗存在的副作用及采用高压氧仓治疗的不便，具有较高安全性。
文档编号A61K9/48GK1608617SQ20031010487
公开日2005年4月27日 申请日期2003年10月20日 优先权日2003年10月20日
发明者韩俊艳 申请人:东北制药总厂