专利名称：石杉碱甲及其衍生物或其盐的经鼻脑靶向制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及石杉碱甲及其衍生物或其盐的经鼻脑靶向制剂。
背景技术：
石杉碱甲(Huperzine A)，化学名为(5R，9R，11E)-5-氨基-11-亚乙基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-亚甲环芳辛并-2(1H)-吡啶酮，是从中草药千层塔[Huperzia serrata(Thunb)Thev]中提取得到的酚性部分中获得的生物碱，是一种高效、低毒和可逆性的乙酰胆碱脂酶抑制剂(AChEI)。研究表明石杉碱甲对老年痴呆症有效。研究还发现，石杉碱甲的一些衍生物具有类似的疗效。本发明涉及如下石杉碱甲及其衍生物 X Y ZIH H NH2II H H III H CH3NH2IV CH3H NH2VCH3CH3NH2
其中，结构式(I)即为石杉碱甲，经过检索发现石杉碱甲的制剂有片剂、胶囊、透皮制剂(包括透皮控释贴片)、注射剂和注射用缓释微球。由于石杉碱甲是非脑选择性乙酰胆碱脂酶抑制剂，现有制剂无论是口服制剂、注射剂还是透皮制剂，均有较大全身毒性。毒副作用主要表现为头昏、恶心、多汗、便秘、口干、静坐不能、焦虑、呕吐、肌肉震战、心率变化、瞳孔变化等。当剂量超过有效剂量时，毒副作用随剂量增大而增加。因此，迫切需要开发一种新型脑靶向制剂，旨在提高乙酰胆碱脂酶抑制剂类药物石杉碱甲的脑选择性即脑内生物利用度，降低给药剂量，减少全身毒副作用，并且能方便使用，提高病人用药的依从性。
中国专利CN 1383824A公开了一种石杉碱甲鼻腔给药制剂，它以石杉碱为药物，采用月桂氮卓酮等渗透促进剂增加药物透鼻粘膜吸收，羊鼻腔粘膜离体渗透试验证明每次给药可有80～500微克石杉碱进入体内，它与口服制剂、注射剂还是透皮制剂一样，经黏膜吸收入血后发挥疗效，因此也会有较大的全身毒性。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是公开一种石杉碱甲及其衍生物或其盐的经鼻脑靶向制剂及其制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。
本发明的技术构思是这样的早在二十世纪初，研究者就发现鼻腔的嗅觉区是病毒进入脑内的一个主要位置，如脊髓灰质炎病毒和疱疹性口腔炎病毒。后来发现病毒可沿着嗅神经进入脑内，在嗅球内繁殖。除了病毒，研究者还发现下列物质也可通过嗅觉区进入中枢神经系统铁氰化钾、枸橼酸铁铵、白蛋白、胶体金，等等。文献报道雌二醇、多巴胺、孕酮、神经生长因子能通过鼻腔给药直接进入脑脊液。这些发现使研究者意识到鼻腔是一个很有前途的脑靶向给药途径。
本发明人也对新型抗锥虫药盐酸锥双净(CN1096514A)经鼻向脑内递药进行了研究。盐酸锥双净脂溶性差，不能透血脑屏障。本发明人通过大量的文献调研和动物试验，建立了验证盐酸锥双净经鼻向脑内递药的试验方法。根据大鼠的脑立体定位图谱，定位侧脑室最佳的插管位置，用推挽灌流配合小脑延髓池穿刺术获得了药物在脑脊液中的动态变化数据。优选处方鼻腔给药与静注组同剂量作比较，优选处方大鼠鼻腔给药后脑脊液盐酸锥双净的AUC是静注的20.16倍(P＜0.01)，脑脊液的Cmax为211.74ng/ml，是静注的28.0倍(P＜0.01)。这表明盐酸锥双净通过鼻腔给药后，有明显的脑靶向性。这也进一步证明鼻腔有直接输送药物进入大脑的途径。
根据上述构思，发明人提供了一种如通式(1)的石杉碱甲及其衍生物或其盐的经鼻脑靶向制剂，以滴鼻剂、鼻喷剂和鼻吸入剂等鼻腔给药剂型使用，可用于预防和治疗老年性痴呆症和中老年记忆障碍或提高青少年记忆和学习能力。这种新制剂能通过鼻腔的嗅觉通道将药物直接输入脑内，提高乙酰胆碱脂酶抑制剂类药物的脑选择性，降低全身毒副作用。
其中，所说的盐是结构式(I)、结构式(II)、结构式(III)、结构式(IV)和结构式(IV)的化合物与盐酸、醋酸、磷酸、硫酸、乳酸、柠檬酸或马来酸结合而成的盐。
本发明的石杉碱甲及其衍生物或其盐的经鼻脑靶向制剂是一种含有醇性共溶剂的水溶液，其组分和重量百分比含量包括石杉碱甲 0.001～10％醇性共溶剂1～30％水余量。
所说的醇性共溶剂包括乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇或苯甲醇中的一种或一种以上；
本发明的石杉碱甲及其衍生物或其盐的经鼻脑靶向制剂是一种环糊精包合物，其组分和重量百分比含量包括石杉碱甲0.001～10％环糊精 1～40％水 余量。
环糊精与药物的比例是1∶1～1∶100，摩尔比，所说的环糊精包括α-环糊精，β-环糊精或γ-环糊精或其衍生物中的一种或其混合物；本发明的石杉碱甲及其衍生物或其盐的经鼻脑靶向制剂是一种微乳，其组分和重量百分比含量包括石杉碱甲0.001～10％，助表面活性剂1～10％，表面活性剂 1～10％，油 1～10％，水 余量。
其中助表面活性剂包括乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇或苯甲醇中的一种或一种以上；所说的表面活性剂包括磷脂、吐温类、卖泽类(Myrjs)、苄泽类(Brijs)、聚氧乙烯蓖麻油缩合物、聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物或聚醚类的一种或一种以上；所说的油包括脂肪酸聚乙二醇甘油酯系列(LABRAFIL)、肉豆蔻酸异丙酯、油酸乙酯、甘油单亚油酸酯(Maisine 35-1)、异硬脂酸异硬脂酸酯(Isostearyl isostearate)、辛酸/葵酸甘油三酯(Captex 355)、中链甘油三酸酯Miglyol 812(capric caprylic triglycerides)、十二酸乙酯、大豆油的一种或一种以上；微乳粒径在2～20nm之间。
本发明的石杉碱甲及其衍生物或其盐的经鼻脑靶向制剂是一种表面活性剂囊泡溶液，其组分和重量百分比含量包括石杉碱甲0.001～10％表面活性剂 1～10％水 余量。
所说的表面活性剂包括磷脂、吐温类(Tweens)、卖泽类(Myrjs)、苄泽类(Brijs)、聚氧乙烯蓖麻油缩合物和聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物(Cremophors)和聚醚类(Pluronics)中的一种或一种以上；囊泡粒径在2～10nm之间。
本发明的石杉碱甲及其衍生物或其盐的经鼻脑靶向制剂是一种纳米微粒，包括纳米粒重量2～50％的石杉碱甲和纳米粒重量50～98％的分子量范围为5000～1000000之间的可生物降解的药用高分子辅料；所说的药用高分子辅料选自于聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚羟基丁酸酯、聚乳酸-聚羟乙酸、聚乳酸-乙醇酸、聚邻酯、聚内酯、聚酐、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯共聚物、聚乙醇酸、聚丙烯葡聚糖、羟基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羟乙酸-聚乙二醇其中的一种或两种或两种以上混合。纳米粒粒径在20～200nm之间。
本发明的石杉碱甲及其衍生物或其盐的经鼻脑靶向制剂可通过鼻腔直接给药，以滴鼻剂、鼻喷剂和鼻吸入剂等鼻腔给药剂型使用，可用于预防和治疗老年性痴呆症和中老年记忆障碍或提高青少年记忆和学习能力。这种新制剂能通过鼻腔的嗅觉通道将药物直接输入脑内，提高乙酰胆碱脂酶抑制剂类药物的脑选择性，降低全身毒副作用。
具体实施例方式
实施例1石杉碱甲0.1g
药用无水乙醇 20g蒸馏水 加至100g制法将石杉碱甲加药用无水乙醇溶解，加蒸馏水至足量即可。可直接制成滴鼻剂、鼻喷剂等鼻腔给药剂型使用。
实施例2石杉碱甲 0.1g羟丙基-β-环糊精 10g蒸馏水 加至100g制法将10g羟丙基-β-环糊精加40g蒸馏水溶解后，再加入石杉碱甲，50℃水浴加热搅拌，使药物完全溶解后，加蒸馏水至足量即可。可直接制成滴鼻剂、鼻喷剂等鼻腔给药剂型使用。或冷冻干燥，再将制好的无菌粉末加入适量0.9％氯化钠溶液，混悬后滴鼻或喷鼻使用；或将无菌粉末加入适量具良好流动性的载体，如乳糖、甘露醇、淀粉或β-环糊精的一种或一种以上，混匀后灌装，通过鼻用粉末吸入装置吸入使用。
实施例3石杉碱甲 0.1g聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物(Cremophor RH40) 8.1g药用无水乙醇 3g亚油酸聚乙二醇甘油酯 1.25g蒸馏水加至100g制法先将石杉碱甲加药用无水乙醇溶解，再加入聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物(Cremophor RH40)和亚油酸聚乙二醇甘油酯使溶解，缓缓加入蒸馏水至足量即得。微乳粒径在2～18nm之间。可直接制成滴鼻剂、鼻喷剂等鼻腔给药剂型使用。
实施例4
石杉碱甲 0.1g聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物(Cremophor RH40) 10g蒸馏水 加至100g制法将聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物(Cremophor RH40)加40g蒸馏水溶解后，再加入石杉碱甲，50℃水浴加热搅拌，使药物完全溶解后，加蒸馏水至足量即可。囊泡粒径在2～10nm之间。可直接制成滴鼻剂、鼻喷剂等鼻腔给药剂型使用。
实施例5石杉碱甲 0.1g聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物(MW10万)0.5g四氢呋喃 50g蒸馏水 200g制法将主药石杉碱甲与聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物共溶于四氢呋喃中，将上述有机相以1∶4的体积比缓缓滴入搅拌下的水相中，透析去除四氢呋喃，即得。可直接制成滴鼻剂、鼻喷剂等鼻腔给药剂型使用。或加入1％羟丙基-β-环糊精作支架剂，冷冻干燥，再将制好的无菌纳米粒粉末加入适量0.9％氯化钠溶液，混悬后滴鼻或喷鼻使用；或将无菌纳米粒粉末加入适量具良好流动性的载体，如乳糖、甘露醇、淀粉或β-环糊精的一种或一种以上，混匀后灌装，通过鼻用粉末吸入装置吸入使用。
本发明通过以上描述和实施例进行了说明，以上描述为非限制性的，并不限制本发明的权利要求范围。
权利要求
1.一种如通式(1)的石杉碱甲及其衍生物或其盐的经鼻脑靶向制剂，其特征在于，为一种通过鼻腔的嗅觉通道将药物直接输入脑内，提高乙酰胆碱脂酶抑制剂类药物的脑选择性即脑内生物利用度，降低给药剂量，从而降低全身毒副作用的经鼻脑靶向制剂； XY ZI HH NH2II HH IIIHCH3NH2IV CH3H NH2V CH3CH3NH2
2.根据权利要求1所述的石杉碱甲及其衍生物或其盐的经鼻脑靶向制剂，其特征在于，石杉碱甲及其衍生物是结构式(I)、结构式(II)、结构式(III)、结构式(IV)或结构式(IV)的化合物。
3.根据权利要求1所述的石杉碱甲及其衍生物或其盐的经鼻脑靶向制剂，其特征在于，石杉碱甲及其衍生物或其盐是结构式(I)、结构式(II)、结构式(III)、结构式(IV)和结构式(IV)的化合物与盐酸、醋酸、磷酸、硫酸、乳酸、柠檬酸或马来酸结合而成的盐。
4.根据权利要求1其中所述的石杉碱甲及其衍生物或其盐的经鼻脑靶向制剂，其特征在于，是滴鼻剂、鼻喷剂或鼻吸入剂。
5.根据权利要求1～4任一项所述的石杉碱甲及其衍生物或其盐的经鼻脑靶向制剂，其特征在于，是一种含有醇性共溶剂的水溶液，组分和重量百分比含量包括石杉碱甲 0.001～10％醇性共溶剂1～30％水余量。
6.根据权利要求5所述的石杉碱甲及其衍生物或其盐的经鼻脑靶向制剂，其特征在于，醇性共溶剂包括乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇或苯甲醇中的一种或一种以上。
7.根据权利要求1～4任一项所述的石杉碱甲及其衍生物或其盐的经鼻脑靶向制剂，其特征在于，是一种环糊精包合物，组分和重量百分比含量包括石杉碱甲 0.001～10％环糊精1～40％水余量。
8.根据权利要求7所述的石杉碱甲及其衍生物或其盐的经鼻脑靶向制剂，其特征在于，环糊精与药物的比例是1∶1～1∶100，摩尔比，所说的环糊精包括α-环糊精，β-环糊精或γ-环糊精或其衍生物中的一种或其混合物。
9.根据权利要求1～4任一项所述的石杉碱甲及其衍生物或其盐的经鼻脑靶向制剂，其特征在于，是一种微乳，组分和重量百分比含量包括石杉碱甲 0.001～10％，助表面活性剂 1～10％，表面活性剂 1～10％，油 1～10％，水 余量。
10.根据权利要求9所述的石杉碱甲及其衍生物或其盐的经鼻脑靶向制剂，其特征在于，助表面活性剂包括乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇或苯甲醇中的一种或一种以上；表面活性剂包括磷脂、吐温类、卖泽类(Myrjs)、苄泽类(Brijs)、聚氧乙烯蓖麻油缩合物、聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物(Cremophors)或聚醚类(Pluronics)的一种或一种以上；所说的油包括脂肪酸聚乙二醇甘油酯系列(LABRAFIL)、肉豆蔻酸异丙酯、油酸乙酯、甘油单亚油酸酯(Maisine 35-1)、异硬脂酸异硬脂酸酯(Isostearyl isostearate)、辛酸/葵酸甘油三酯(Captex 355)、中链甘油三酸酯Miglyol 812(capric caprylic triglycerides)、十二酸乙酯、大豆油的一种或一种以上。
11.根据权利要求1～4任一项所述的石杉碱甲及其衍生物或其盐的经鼻脑靶向制剂，是一种表面活性剂囊泡溶液，其特征在于，组分和重量百分比含量包括石杉碱甲 0.001～10％表面活性剂 1～10％水 余量。
12.根据权利要求11所述的石杉碱甲及其衍生物或其盐的经鼻脑靶向制剂，其特征在于，所说的表面活性剂包括磷脂、吐温类(Tweens)、卖泽类(Myrjs)、苄泽类(Brijs)、聚氧乙烯蓖麻油缩合物和聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物(Cremophors)和聚醚类(Pluronics)中的一种或一种以上。
13.根据权利要求1～4任一项所述的石杉碱甲及其衍生物或其盐的经鼻脑靶向制剂，其特征在于，是一种纳米微粒，包括纳米粒重量2～50％的石杉碱甲和纳米粒重量50～98％的分子量范围为5000～1000000之间的可生物降解的药用高分子辅料。
14.根据权利要求13所述的石杉碱甲及其衍生物或其盐的经鼻脑靶向制剂，其特征在于，所说的药用高分子辅料选自于聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚羟基丁酸酯、聚乳酸-聚羟乙酸、聚乳酸-乙醇酸、聚邻酯、聚内酯、聚酐、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯共聚物、聚乙醇酸、聚丙烯葡聚糖、羟基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羟乙酸-聚乙二醇中的一种或两种或两种以上混合。
15.根据权利要求13所述的石杉碱甲及其衍生物或其盐的经鼻脑靶向制剂，其特征在于，纳米粒粒径在20～200nm之间。
全文摘要
本发明公开了一种石杉碱甲及其衍生物或其盐的经鼻脑靶向制剂。本发明所述制剂能通过鼻腔的嗅觉通道将药物直接输入脑内，可用于预防和治疗老年性痴呆症和中老年记忆障碍或提高青少年记忆和学习能力。本发明所述制剂通过提高药物在脑内的生物利用度，可降低给药量从而减少药物的毒副作用。本发明所述制剂使用方便，能提高病人服药的依从性。
文档编号A61K31/438GK1621039SQ20031010885
公开日2005年6月1日 申请日期2003年11月25日 优先权日2003年11月25日
发明者陶涛, 顾玉兰, 岳鹏, 赵雁, 陈庆华 申请人:上海医药工业研究院