专利名称：苦参碱口服缓释片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种含有生物碱的口服缓释片及其制备方法，尤其是苦参碱口服缓释片及其制备方法，用于治疗活动性慢性迁延性肝炎的药物。
背景技术：
苦参碱是从中药材苦豆子、苦参中提取的一种生物碱，其苦参总碱文献报道有抗心律失常、抗炎、抗病毒和抗肿瘤等功效。现在临床上应用的单体生物碱主要有苦参碱和氧化苦参碱。氧化苦参碱是1938年从苦豆子、苦参中分离的一个生物碱，其分子式为C15H24N2O2，分子量为282，化学结构式以下 氧化苦参碱有抗肿瘤、抗菌、抗病毒作用，临床上常用于慢性乙肝的治疗。氧化苦参碱由于其熔点较高为214℃，且性质稳定，现临床上使用的剂型不仅有注射剂，还有口服胶囊等剂型。有文献报道氧化苦参碱口服时，在肠道中大部化转化为苦参碱吸收。苦参碱是1894年从苦参、苦豆子等分离出来的一个生物碱，其分子式为C15H24N2O，分子量为248.37，结构式以下 苦参碱有抗肿瘤、抗炎症、抗肝损伤，改善肝脏微循环，促进肝细胞再生，有助于胆红素的摄取、结合与排泄等作用，是治疗慢性肝炎疗效较好的药物之一。苦参碱由于其熔点较低，只有75℃左右，在苦参碱口服制剂制备时造粒及烘干比较困难，且苦参碱在空气中极易氧化和变色，制成的普通口服制剂即使采用包衣技术，存放几天以后颜色就会变黄，不利于口服制剂的制备及保存。由于存在以上技术问题，目前已上市的制剂只有注射剂，用于治疗慢性肝炎。苦参碱注射剂具有清热利湿，利尿退黄、降酶等作用，能改善病理性肝炎症状，能抑制乙型肝炎HbeAg复制，可用于活动性慢性迁延性肝炎治疗，是治疗慢性乙型肝炎理想药物。经多年临床医用实践表明，降转氨酶87％以上，退黄89％以上，血清HbeAg阴转率达51％，并且一经转阴便不再复发；HBV-DNA阴转率达35％。临床上用于治疗活动性慢性迁延性肝炎，疗效肯定，但疗程长，一般为二个月，每天需缓慢静脉滴注给药，血药浓度起伏大，“峰谷”现象明显，影响疗效，且两个月为一个疗程，病人还必须住院，这不但给医务人员带来诸多不便，也给患者带来很多病苦和增加医疗经费。为此很有必要作剂型上的改进。
发明内容
本发明的目的在于研制苦参碱缓释片，解决苦参碱因熔点较低，在空气中易氧化难于制备口服药之技术问题，开发出能易于患者口服，使其到达胃肠道后药物有效成份从制剂中缓慢释放以供吸收，从而维持恒定的血药浓度，避免“峰谷“现象，降低毒性副作用，保证苦参碱口服缓释片药物的有效性和安全性。
本发明通过如下技术措施完成苦参碱口服缓释片由主药苦参碱与包合材料、亲水性凝胶骨架基质和/或溶蚀性骨架基质和/或不溶性骨架基质、稀释剂、润滑剂组成，其重量比例是苦参碱包合材料为1∶0.04-1.0苦参碱亲水性凝胶骨架基质和/或溶蚀性骨架基质和/或不溶性骨架基质为1∶0.1-4.0苦参碱稀释剂为1∶0.06-1.0苦参碱润滑剂为1∶0.015-0.1本发明还可以通过如下措施来完成缓释片中的包合材料可以选用乙基纤维素和/或丙烯酸树脂和/或聚醋酸乙烯酯和/或甲基丙烯酸甲酯；亲水性凝胶骨架基质可以选用羟丙基甲基纤维素和/或卡波普和/或羧甲基纤维素钠，溶蚀性骨架基质可以选用硬脂酸和/或山榆酸甘油脂，不溶性骨架基质可以选用乙基纤维和/或丙烯酸树脂；稀释剂可以选用磷酸钙和/或磷酸氢钙和/或乳糖和/或微晶纤维素；润滑剂可以选用硬酯酸镁和/或滑石粉和/或二氧化硅粉。
上述所言的苦参碱口服缓释片、其制备方法是A、首先用包合材料对主药苦参碱进行包合；B、然后在已包合的主药苦参碱中，加入骨架基质材料，稀释剂并混合均匀，造粒，低温干燥；C、将已包合并经造粒干燥后的颗粒，加入润滑剂后压片、包衣、制成片状骨架型缓释片。
用以上方法制得的苦参碱缓释片进行动物药代动力学试验及稳定性试验，结果如下1、动物药代动力学试验
(1)、狗单剂量口服本发明苦参碱缓释片400mg；(2)、给狗静注200mg苦参碱注射液；(3)、狗多剂量口服本发明苦参碱缓释片400mg每次，每日2次连服6天。本实验在6条狗身上进行试验，以苦参碱注射液对照制剂为参比，通过剂量校正，用梯形面积法(AUC)估算自制的苦参碱缓释片的绝对生物利用度。
狗单剂量口服本发明苦参碱缓释片400mg血样取样点0.5，1.0，1.5，2，3，4，5，6，8，12，16，20，24小时，见附图1。
给狗静注给药200mg苦参碱注射血样取样点0，5，10，20，40，60，90，120，180，240，360，480分钟，见附图2。
狗多剂量口服本发明苦参碱缓释片血样取样点为于第四、五、六天的第一次给药前及第六天的0.5，1.0，1.5，2，3，4，5，6，8，12，24小时，见附图3。
血样通过高效液相色谱法进行测定。
动物实验结果表明单剂量给药时与文献报道的普通制剂苦参碱狗体内药代动力学行为相比，达峰时间明显延迟，单位剂量峰浓度显著降低，与注射液相比驻留时间明显延长，具有所设计的缓释药的特征，自制的苦参碱缓释片的绝对生物利用度为21.07％±7.10％。多剂量结果表明连续给药6天，第四天口服后体内苦参碱血药浓度达到稳态水平，口服吸收无突释现象，达峰时间比普通制剂苦参碱胶囊明显延迟，单位剂量峰浓度显著降低，峰谷波动系数DF为3.45±0.80；12小时所采血样的苦参碱浓度为523.17±109.32mg/ml，高于苦参碱注射液8小时的苦参碱浓度，说明苦参碱缓释片主要通过缓释制剂工艺来控制有效成分的释放，从而减缓苦参碱的体内吸收，以满足临床治疗长效、安全的目的。
2、稳定性试验(1)加速试验结果如下批号 时间(月)外观 含量(％) 有关物质(％)0 光洁、均匀 100.08 0.351 光洁、均匀 100.00 0.38010808 2 光洁、均匀 100.09 0.363 光洁、均匀 100.05 0.346 光洁、均匀 100.00 0.390 光洁、均匀 100.87 0.431 光洁、均匀 100.17 0.46010809 2 光洁、均匀 100.18 0.46
3光洁、均匀100.11 0.466光洁、均匀100.14 0.44(2)长期试验结果如下批号 时间(月)外观 含量(％) 有关物质(％)0 光洁、均匀 100.08 0.353 光洁、均匀 100.12 0.386 光洁、均匀 100.10 0.36010808 9 光洁、均匀 100.13 0.3912 光洁、均匀 100.20 0.3818 光洁、均匀 100.18 0.3524 光洁、均匀 100.15 0.380 光洁、均匀 100.87 0.433 光洁、均匀 100.82 0.456 光洁、均匀 100.69 0.499 光洁、均匀 100.73 0.46010809 12 光洁、均匀 100.85 0.4818 光洁、均匀 100.80 0.4924 光洁、均匀 100.77 0.46以上稳定性试验结果表明本发明所研制的苦参碱缓释片质量稳定，解决了苦参碱口服制剂易氧化、变黄的技术难题。
综上所述本发明制备的苦参碱缓释片具明显缓释效果，保持血药浓度稳定，避免“峰谷”现象，副作用小；有效血药浓度维持时间长，可达到减少用药次数的目的，且质量稳定，解决了苦参碱口服制剂易氧化、变黄的技术难题。
附图1狗单剂量口服苦参碱缓释片400mg后平均血药浓度一时间半对数(ln)曲线。
附图2狗单剂量静注苦参碱注射液200mg后的平均血药浓度一时间曲线。
附图3狗多剂量口服苦参碱缓释片400mg后的平均血药浓度一时间半对数(ln)曲线。
附图4实施例一缓释片释放曲线。
附图5实施例二缓释片释放曲线。
附图6实施例三缓释片释放曲线。
附图7实施例四缓释片释放曲线。
附图8实施例五缓释片释放曲线。
附图9实施例六缓释片释放曲线。
附图10实施例七缓释片释放曲线。
附图11实施例八缓释片释放曲线。
附图12实施例九缓释片释放曲线。
附图13实施例十缓释片释放曲线。
具体实施例方式
本发明将根据实施例与附图作进一步说明。在实施例中，全部以制备苦参碱缓释片1000片为实验基准。
实施例一配方苦参碱 200g乙基纤维素 45g羟丙基甲基纤维素 60g乳糖 50g硬脂酸镁 3g二氧化硅 5g乙醇 适量欧巴代 适量制备工艺乙基纤维8g溶解在适量乙醇中，与主药混合均匀，加入羟丙基纤维素、乳糖混合均匀，制粒后干燥加入剩余量乙基纤维素，处方量硬脂酸镁、二氧化硅混合均匀压片，用欧巴代溶液包衣，附图4表示了该配方的体外释放曲线。
实施例二配方苦参碱 200g乙基纤维素 60g
羟丙基甲基纤维素60g乳糖30g硬脂酸镁3g二氧化硅5g乙醇适量欧巴代 适量制备工艺与实施例一一致，附图5表示了该配方的体外释放曲线。
实施例三配方苦参碱 200g乙基纤维素 8g羟丙基甲基纤维素100g乳糖40g硬脂酸镁3g二氧化硅5g乙醇适量欧巴代 适量制备工艺与实施例一一致，附图6表示了该配方的体外释放曲线。
实施例四配方苦参碱 200g乙基纤维素 8g羟丙基甲基纤维素120g乳糖40g硬脂酸镁3g二氧化硅5g乙醇适量欧巴代 适量制备工艺与实施例一一致。附图7表示了该配方的体外释放曲线。
实施例五
配方苦参碱 200g乙基纤维素 200g乳糖 50g硬脂酸镁 4g二氧化硅 6g乙醇 适量欧巴代 适量制备工艺配方中少量乙基纤维素用适量乙醇溶解与主药混合均匀加入剩余乙基纤维素、乳糖，加入上述制备乙基纤维素乙醇溶液混合均匀制粒，干燥，加入处方量硬脂酸镁、二氧化硅混合均匀，压片、欧巴代包衣。附图8表示了该配方的体外释放曲线。
实施例六配方苦参碱 200g羟丙基甲基纤维素 200g乳糖 50g丙烯酸II树脂 10g硬脂酸镁 4g二氧化硅 6g乙醇 适量欧巴代 适量制备工艺丙烯酸II树脂溶解在适量乙醇中，与主药混合均匀，加入羟丙基甲基纤维素、乳糖混合均匀制粒，干燥后加入处方量硬脂酸镁、二氧化硅混合均匀，压片、欧巴代包衣。附图9表示了该配方的体外释放曲线。
实施例七配方苦参碱 50g聚醋酸乙烯酯 15g羟丙基甲基纤维素 200g乳糖 50g
硬脂酸镁 3g二氧化硅 5g乙醇 适量欧巴代 适量制备工艺聚醋酸乙烯酯溶解在适量乙醇中，与主药混合均匀，加入羟丙基甲基纤维素、乳糖混合均匀，制粒干燥后加入处方量硬脂酸镁、二氧化硅混合均匀，压片、用欧巴代包衣，附图10表示了该配方的体外释放曲线。
实施例八配方苦参碱 200g甲基丙烯酸甲酯 16g羟甲基纤维素钠 35g羟丙基甲基纤维素 100g硬脂酸镁 3g乙醇溶液 适量欧巴代 适量制备工艺甲基丙烯酸甲酯溶解在适量乙醇中，与主药混合均匀，加入羟甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素混合均匀，制粒干燥后加入硬脂酸镁、二氧化硅混合压片、包衣。附图11表示了该配方的体外释放曲线。
实施例九配方苦参碱 200g乙基纤维素 138g羟丙基甲基纤维素 20g乳糖 20g硬脂酸镁 3g二氧化硅 5g乙醇 适量欧巴代 适量制备工艺处方量1/2乙基纤维用适量乙醇溶解加入主药搅拌均匀。与羟丙基甲基纤维素、乳糖混合均匀，制粒干燥后加入剩余乙基纤维素和处方量硬脂酸镁，二氧化硅混合均匀，压片，欧巴代包衣。附图12表示了该配方的体外释放曲线。
实施例十配方苦参碱 200g乙基纤维素 8g卡波普 15g羟丙基甲纤维素 100g乳糖50g硬脂酸镁3g二氧化硅5g乙醇适量欧巴代 适量制备工艺乙基纤维素溶解在适量乙醇中，与主药混合均匀，加入羟丙基甲基纤维素、卡波普、乳糖混合均匀，制粒干燥后加入处方量硬脂酸镁、二氧化硅混合均匀，压片、用欧巴代包衣，附图13表示了该配方的体外释放曲线。
权利要求
1.一种苦参碱口服缓释片，其特征在于由主药苦参碱与包合材料、亲水性凝胶骨架基质和/或溶蚀性骨架基质和/或不溶性骨架基质、稀释剂、润滑剂所组成，其重量比例是苦参碱包合材料为1∶0.04-1.0苦参碱亲水性凝胶骨架基质和/或溶蚀性骨架基质和/或不溶性骨架基质为1∶0.1-4.0苦参碱稀释剂为1∶0.06-1.0苦参碱润滑剂为1∶0.015-0.1。
2.根据权利要求1所述的苦参碱口服缓释片，其特征是包合材料可以选用乙基纤维素和/或丙烯酸树脂和/或聚醋酸乙烯酯和/或甲基丙烯酸甲酯。
3.根据权利要求1所述的苦参碱口服缓释片，其特征是亲水性凝胶骨架基质可以选用羟丙基甲基纤维素和/或卡波普和/或羧甲基纤维素钠；溶蚀性骨架基质可以选用硬脂酸和/或山榆酸甘油脂；不溶性骨架基质可以选用乙基纤维素和/或丙烯酸树脂。
4.根据权利要求1所述的苦参碱口服缓释片，其特征是稀释剂可以选用磷酸钙和/或磷酸氢钙和/或乳糖和/或微晶纤维素。
5.根据权利要求1所述的苦参碱口服缓释片，其特征是润滑剂可以选用硬酯酸镁和/或滑石粉和/或二氧化硅。
6.一种苦参碱口服缓释片的制备方法，其特征是其制备步骤为A、首先用包合材料对主药苦参碱进行包合；B、然后在已包合的主药苦参碱中，加入骨架基质材料，稀释剂并混合均匀，造粒，低温干燥；C、将已包合并经造粒干燥后的颗粒，加入润滑剂后压片、包衣、制成片状骨架型缓释片。
全文摘要
本发明公开一种苦参碱口服缓释片及其制备方法。本发明的目的在于解决苦参碱因熔点较低，在空气中易氧化和变色难于制备口服药之技术问题，开发出具有较好疗效和安全性的苦参碱口服缓释片。本发明的技术方案是以主药苦参碱与包合材料，骨架基质材料，稀释剂、润滑剂等组成，采用包合技术和低温干燥技术成功地制备了口服缓释片。本发明具有明显缓释效果，保持血药浓度稳定，避免“峰谷”现象，副作用小等优点，主要用于治疗活动性慢性迁延性肝炎。
文档编号A61P9/00GK1555797SQ200310117628
公开日2004年12月22日 申请日期2003年12月30日 优先权日2003年12月30日
发明者吴秋穗, 郑秀珍, 司徒少金, 罗建明, 梁群欢, 金 申请人:广州明兴制药有限公司