用于治疗疼痛的包含奥卡西平或其衍生物和cox2抑制剂的药物组合物的制作方法

专利名称：用于治疗疼痛的包含奥卡西平或其衍生物和cox2抑制剂的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及COX-2抑制剂、特别涉及COX-2抑制剂与抗癫痫化合物的联合应用以及含有该联合的组合物。
因此本发明提供了用于治疗疼痛的药物组合物，所述的药物组合物联合地含有用于同时、依次或分别应用的式I的奥卡西平或其衍生物 其中X为＝O或-OH，当X为＝O时氮杂环与X之间的键为双键，当X为-OH时该键为单键，和COX-2抑制剂。
本发明还提供了COX-2抑制剂在制备用于与如上所定义的式I的奥卡西平或其衍生物联合应用来治疗疼痛的药物中的用途。
可选择地，本发明提供了如上所定义的式I的奥卡西平或其衍生物在制备用于与COX-2抑制剂联合应用来治疗疼痛的药物中的用途。
另一方面，本发明提供了治疗遭受疼痛的患者的方法，该方法包括给予患者有效量的如上所定义的式I的奥卡西平或其衍生物以及有效量的COX-2抑制剂。
另一方面，本发明还提供了(i)含有如上所定义的式I的奥卡西平或其衍生物的包装盒，该包装盒还含有与COX-2抑制剂联合来治疗疼痛的说明，或者(ii)含有COX-2抑制剂的包装盒，该包装盒还含有与如上所定义的式I的奥卡西平或其衍生物联合来治疗疼痛的说明。
可根据本发明治疗广义上的疼痛，包括伤害性疼痛和炎性痛。特别地，本发明的联合治疗可用于治疗肌肉骨骼痛、尤其是腰痛(lower back pain)。
在本说明书中，术语“治疗”指预防性和防止性的治疗以及治愈或疾病缓和治疗，包括对有遭受疼痛的危险的患者和已经遭受疼痛的患者的治疗。
本发明的药物组合物和治疗方法中所用的COX-2抑制剂主要是如下的COX-2抑制剂例如当用由Brideau等人在Inflamm.Res.4568-74(1996)中所描述的测定法测定时，其COX-2抑制作用的IC50低于约2μM且COX-1抑制作用的IC50高于约5μM。优选COX-2抑制剂的选择系数(对COX-2的抑制作用/对COX-1的抑制作用)至少为10、更优选至少为40。
因此，例如，适用于本发明的COX-2抑制剂包括下述化合物或其衍生物、可药用盐或任意的水合物罗非考昔、艾托考昔、塞来考昔、伐地考昔、帕瑞考昔或例如如下所定义的式V的5-烷基-2-芳氨基苯乙酸衍生物COX-2抑制剂。
用于本发明的另外类别的COX-2抑制剂包括在美国专利US 6,136,804(Merck)中所描述的那些。
特别优选式V的COX-2抑制剂用于本发明。
因此在优选的实施方案中，用于本发明的COX-2抑制剂包括式V化合物 其中，R为甲基或乙基；R1为氯或氟；
R2为氢或氟；R3为氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羟基；R4为氢或氟；且R5为氯、氟、三氟甲基或甲基。
在本发明的上文和其它部分中，术语“奥卡西平或其衍生物”和“COX-2抑制剂”在酌情包括其可药用盐和酯。
特别优选的式V化合物为具有下述取代基定义的化合物其中R为甲基或乙基；R1为氯或氟；R2为氢；R3为氢、氟、氯、甲基或羟基；R4为氢；并且R5为氯、氟或甲基；其可药用盐以及其可药用酯。
特别优选的实施方案涉及具有下述取代基定义的式V化合物其中R为甲基或乙基；R1为氟；R2为氢；R3为氢、氟或羟基；R4为氢；并且R5为氯；其可药用盐以及其可药用的前药酯。
本发明的另一特别优选的实施方案涉及具有下述取代基定义的式V化合物其中R为甲基或乙基；R1为氟；R2为氢或氟；R3为氢、氟或乙氧基或羟基；R4为氢或氟；并且R5为氯、氟或甲基；其可药用盐以及其可药用的前药酯。
还涉及具有下述取代基定义的所述化合物其中R为甲基或乙基；R1为氟；R2-R4为氢或氟；并且R5为氯或氟；其可药用盐以及其可药用的前药酯。
本发明的另一实施方案涉及具有下述取代基定义的式V化合物其中R为甲基或乙基；R1为氟；R2为氟；R3为氢、乙氧基或羟基；R4为氟；并且R5为氟；其可药用盐以及其可药用的前药酯。
本发明的另一实施方案涉及具有下述取代基定义的式V化合物其中R为甲基；R1为氟；R2为氢；R3为氢或氟；R4为氢；并且R5为氯；其可药用盐以及其可药用的前药酯。
本发明的特别优选的实施方案涉及具有下述取代基定义的式V化合物(a)其中R为甲基；R1为氟；R2为氢；R3为氢；R4为氢；并且R5为氯；其可药用盐以及其可药用的前药酯；(b)其中R为甲基；R1为氟；R2为氢；R3为氟；R4为氢；并且R5为氟；其可药用盐以及其可药用的前药酯；(c)其中R为乙基；R1为氟；R2为氟；R3为氢；R4为氟；并且R5为氯；其可药用盐以及其可药用的前药酯；以及(d)其中R为乙基；R1为氯；R2为氢；R3为氯；R4为氢；并且R5为甲基；其可药用盐以及其可药用的前药酯。
最优选地，式V的COX-2抑制剂为5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟苯胺基)苯乙酸或其盐或酯。
式V化合物的可药用的前药酯为可通过溶剂分解或在生理条件下能转化为式V的游离羧酸的酯衍生物。该酯例如是低级烷基酯(例如甲酯或乙酯)、羧基-低级烷基酯如羧甲基酯、硝基氧基(nitrooxy)-低级烷基酯(如4-硝基氧基丁酯)等。优选的前药为式Va化合物及其可药用盐 其中R和R1-R5具有上文式V化合物中所定义的含义。
本发明还提供了用于治疗疼痛的药物组合物，所述的药物组合物联合地含有用于同时、依次或分别应用的式II的卡马西平或其衍生物
其中X’为＝O、-OH或H，当X’为＝O时氮杂环与X’之间的键为双键，当X’为-OH或H时该键为单键，当X’为＝O或-OH时氮杂环的键(a)为单键，当X’为-H时键(a)为双键，和式VI的COX-2抑制剂 其中，R’为甲基或乙基；R1’为氯或氟；R2’为氢或氟；R3’为氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羟基；R4’为氢或氟；以及R5’为氯、氟、三氟甲基或甲基。
本发明还提供了如上所定义的式VI的COX-2抑制剂在制备用于与如上所定义的式II的卡马西平或其衍生物联合来治疗疼痛的药物中的用途。
可选择地，本发明还提供了如上所定义的式II的卡马西平或其衍生物在制备用于与如上所定义的式VI的COX-2抑制剂联合来治疗疼痛的药物中的用途。
另一方面，本发明提供了治疗遭受疼痛的患者的方法，该方法包括给予患者有效量的如上所定义的式II的卡马西平或其衍生物以及有效量的如上所定义的式VI的COX-2抑制剂。
另一方面，本发明还提供了(i)含有如上所定义的式II的卡马西平或其衍生物的包装盒，该包装盒还含有与如上所定义的式VI的COX-2抑制剂联合来治疗疼痛的说明，或
(ii)含有如上所定义的式VI的COX-2抑制剂的包装盒，该包装盒还含有与如上所定义的式II的卡马西平或其衍生物联合来治疗疼痛的说明。
特别优选的式VI化合物为具有下述取代基定义的化合物其中R’为甲基或乙基；R1’为氯或氟；R2’为氢；R3’为氢、氟、氯、甲基或羟基；R4’为氢；并且R5’为氯、氟或甲基；其可药用盐以及其可药用酯。
特别优选的实施方案涉及具有下述取代基定义的式VI化合物其中R’为甲基或乙基；R1’为氟；R2’为氢；R3’为氢、氟或羟基；R4’为氢；并且R5’为氯；其可药用盐以及其可药用的前药酯。
本发明的另一特别优选的实施方案涉及具有下述取代基定义的式VI化合物其中R’为乙基或甲基；R1’为氟；R2’为氢或氟；R3’为氢、氟、乙氧基或羟基；R4’为氢或氟；并且R5’为氯、氟或甲基；其可药用盐以及其可药用的前药酯。
还优选具有下述取代基定义的所述化合物其中R’为甲基或乙基；R1’为氟；R2’-R4’为氢或氟；并且R5’为氯或氟；其可药用盐以及其可药用的前药酯。
本发明的另一实施方案涉及具有下述取代基定义的式VI化合物其中R’为甲基或乙基；R1’为氟；R2’为氟；R3’为氢、乙氧基或羟基；R4’为氟；并且R5’为氟；其可药用盐以及其可药用的前药酯。
本发明的另一实施方案涉及具有下述取代基定义的式VI化合物其中R’为甲基；R1’为氟；R2’为氢；R3’为氢或氟；R4’为氢；并且R5’为氯；其可药用盐以及其可药用的前药酯。
本发明的特别优选的实施方案涉及具有下述取代基定义的式VI化合物(a)其中R’为甲基；R1’为氟；R2’为氢；R3’为氢；R4’为氢；并且R5’为氯；其可药用盐以及其可药用的前药酯；(b)其中R’为甲基；R1’为氟；R2’为氢；R3’为氟；R4’为氢；并且R5’为氯；其可药用盐以及其可药用的前药酯；
(c)其中R’为乙基；R1’为氟；R2’为氟；R3’为氢；R4’为氟；并且R5’为氟；其可药用盐以及其可药用的前药酯；(d)其中R’为乙基；R1’为氯；R2’为氢；R3’为氯；R4’为氢；并且R5’为甲基；其可药用盐以及其可药用的前药酯。
最优选地，式VI的COX-2抑制剂为5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟苯胺基)苯乙酸或其盐或酯。
式VI的可药用的前药酯为可通过溶剂分解或在生理条件下转化为式VI的游离羧酸的酯衍生物。该酯例如是低级烷基酯(例如甲酯或乙酯)、羧基-低级烷基酯如羧甲基酯、硝基氧基-低级烷基酯(如4-硝基氧基丁酯)等。优选的前药为式VIa化合物及其可药用盐 其中R’和R1’-R5’具有上文式V化合物中所定义的含义。
卡马西平也可称为5H-二苯并(b，f)氮杂-5-甲酰胺、G-32883、Biston、Calepsin、Carbelan、Epitol、Finlepsin、Sirtal、Stazepine、Tegretal、Tegretol、Telesmin和Timonil。用于本发明的卡马西平衍生物也分别称为奥卡西平、GP-47680和10-氧代-10，11-二氢-5H-二苯并(b，f)氮杂-5-甲酰胺(Trileptal)和10-羟基-10，11-二氢-5H-二苯并(b，f)氮杂-5-甲酰胺、MHD或GP47779。
式V、VI、Va和VIa的化合物及其合成在已公布的国际专利申请WO99/11605和WO 01/23346中有描述，其教导在此处引入作为参考。
单羟基卡马西平(10-羟基-10，11-二氢-卡马西平)、即抗癫痫药奥卡西平(Trileptal)的主要代谢产物在文献中是已知的[例如参见Schuetz H.等人，Xenobiotica(GB)，16(8)，769-778(1986)]，并且可按照常规方法由奥卡西平开始来合成制备。单羟基卡马西平已经首先在GB 1310120中公开。该化合物被指出适合用于治疗身心紊乱、癫痫、三叉神经痛和大脑僵直状态。
奥卡西平衍生物和COX-2抑制剂的药理学可接受的盐优选为碱盐，便利地为来自元素周期表的Ia、Ib、IIa和IIb族的金属盐，包括碱金属盐如钾盐和尤其是钠盐，或者碱土金属盐，优选为钙盐或镁盐，还可以是与氨或有机胺的铵盐。
本发明的药物、即COX-2抑制剂和奥卡西平或其衍生物优选以药物制剂的形式使用，所述的药物制剂含有相关治疗有效量的每种活性成分(分别或组合)且任选联合或混合有适于给药的无机或有机、固态或液态的可药用载体。本发明的药物可存在于同一药物组合物中，但是它们优选存在于分开的药物组合物中。因此，活性成分可在同一时间(例如同时)或不同时间(例如依次)和经过彼此分开或重叠的不同时间段施用。
药物组合物可例如是用于肠内给药如口服、直肠、气溶胶吸入或经鼻给药的组合物、胃肠道外给药如静脉或皮下给药的组合物或者透皮给药(例如被动或离子电渗)的组合物。
给药的具体模式和剂量可由主治医师酌情考虑患者的具体情形、尤其是年龄、体重、生活方式、活性水平和疾病状态而选择。
优选地，COX-2抑制剂和奥卡西平或其衍生物的药物组合物均可用于口服或胃肠道外(尤其是口服)给药。静脉内和口服给药且首先和首要是口服给药被认为是特别重要的。优选活性成分COX-2抑制剂为口服形式。
所给予的COX-2抑制剂的剂量取决于温血动物(哺乳动物)的种属、体重、年龄和个体状况以及给药模式。对约50至70kg的哺乳动物口服给药的单位剂量含有约5至1500mg、例如100至1000mg、优选200至800mg的活性成分。
单次剂量单位形式的COX-2抑制剂制剂优选含有约1％至约90％的活性成分，非单次剂量单位形式的COX-2抑制剂制剂优选含有约0.1％至约20％的活性成分。单次剂量单位形式如胶囊、片剂或糖衣丸含有例如约1mg至约1500mg的活性成分。
单次剂量单位形式的COX-2抑制剂制剂优选含有约1％至约90％的活性成分，非单次剂量单位形式的COX-2抑制剂制剂优选含有约0.1％至约20％的活性成分。单次剂量单位形式如胶囊、片剂或糖衣丸含有例如约1mg至约1500mg的活性成分。
类似地，所给予的奥卡西平或其衍生物的剂量取决于温血动物(哺乳动物)的种属、体重、年龄和个体状况以及给药形式。通常，奥卡西平或其衍生物的每日剂量为约3mg/kg至约20mg/kg。适宜的单位剂型如糖衣丸、片剂或栓剂优选含有30至200mg的奥卡西平或其衍生物。口服给药的剂量单位优选含有10％至90％重量的奥卡西平或其衍生物。
肠内或胃肠道外给药的药物制剂例如是剂量单位形式的那些，例如糖衣丸、片剂、胶囊和安瓿。它们可以以本身已知的方法制备，例如通过常规的混合、制粒、成型、溶解或冷冻干燥法来制备。例如，用于口服给药的药物组合物可如下获得将活性成分与固态载体混合且酌情将所得混合物制粒，将该混合物或颗粒制成片剂或糖衣丸芯，如果希望或者必须时可在加入适宜的辅料后将其制成片剂或糖衣丸芯。
其它口服给药的药物制剂是由明胶制成的干填充胶囊剂和由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的密封软胶囊。干填充胶囊剂可含有颗粒形式的活性成分，所述的活性成分例如与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或助流剂如滑石粉或硬脂酸镁以及当酌情与稳定剂混合。在软胶囊中，活性成分优选溶于或悬浮于适宜的液体如脂肪油、液体石蜡或液态聚乙二醇中，其还可能加入稳定剂。
胃肠道外制剂尤其是在多种方式中均有效的可注射液体，所述的方式例如是静脉内、肌内、腹膜内、鼻内、皮内或皮下。该液体优选是临用前配制的等渗水溶液或悬浮液，例如由仅含有活性成分或还含有可药用载体的冷冻干燥制剂来配制。药物制剂可以是灭菌的和/或含有辅料，所述的辅料例如是防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲液。
适于透皮给药的制剂包括有效量的活性成分和载体。有利的载体包括可吸收的药理学可接受的溶剂以有助于穿透宿主的皮肤。典型的透皮装置为绷带剂形式，所述的绷带剂包含背衬膜、包含化合物并任选地包含载体的储库，该绷带剂还可任选地包含用于以受控和预定的速率在较长时期内向宿主的皮肤传递所说化合物的控速屏障，并且该绑带剂还包含确保该装置可以附着在皮肤上的手段。
下述实施例用于解释本发明，而不应解释为对本发明的限制。
实施例A.制剂实施例实施例1表1
**药物物质的重量是参照基于测定值(因子分解)的干物质(100％)而定。重量差异用微晶纤维素的用量来调节。
***在加工过程中除去。
****包括50％过量用于在包衣过程中损失。
上述表1给出了一批约250,000片的5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟苯胺基)-苯乙酸的速释薄膜包衣片的配方。为了制备该片剂，将二氧化钛分散在水中，之后加入聚维酮并混合20分钟，制备成聚维酮/二氧化钛悬浮液。将药物物质、乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素在高剪切混合器(例如ColletteGral)中混合5分钟，形成药物混合物。将药物混合物在高剪切混合器中用聚维酮/二氧化钛悬浮液制粒。以3kg/分钟的速率将悬浮液泵入药物混合物中。在所有悬浮液加入后将所得混合物另外混合90秒。湿颗粒在流化床干燥器中干燥，进气口气温为50℃。残余水分目标为3.5％(容许范围为2.5-4.5％)。将干燥颗粒用研磨器(振荡器)和30目筛过筛。重复前述步骤进行第二次制粒。
将颗粒外相二氧化钛过60目手工筛。将干颗粒与颗粒外相微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和二氧化钛在双壳混合器中混合300转，形成次末级混合物。将硬脂酸镁过60目手工筛，并与次末级混合物在双壳混合器中混合50转，形成压片混合物。用压片机和椭圆形冲将压片混合物压制成片。
将包衣粉末(欧巴代)与纯化水混合，制得15％w/w的包衣悬浮液。在包衣锅中将片剂用该包衣悬浮液进行薄膜包衣，进气口气温为60℃至75℃。
表2给出了200mg的5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟苯胺基)苯乙酸薄膜包衣片的内含物。
表2
*在加工过程中除去另外，片剂制剂可含有约0.01至2％重量、更特别是约0.1至1％重量的5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟苯胺基)苄醇和/或5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟苯胺基)苯甲酸。
实施例2表3中给出了可供选择的配方，各栏分别为％w/w、mg/剂以及kg/50,000片批次。
(a)表3可供选择的制剂组合物
*终产物中不存在。用于制粒而加入的水的百分比基于药物和交联羧甲基纤维素钠的干重计。
该批次按照实施例1中的描述制粒。将颗粒干燥至残余水分(％LOD)为1.79％。配制工序与如上所述的研制批次的配制工序相同，除了另外用欧巴代在包衣锅中进行包衣的步骤。将包衣粉末(欧巴代)与纯水混合，制备得15％w/w的包衣悬浮液。在包衣锅中用包衣悬浮液将片剂薄膜包表，进气口气温为60℃至75℃。基于脆碎度数据，使用18KN(16-20KN范围)的目标压力来压制该批次的剩余部分，获得可接受的脆碎度(少于0.5％)，崩解时间少于5分钟。在整个压制过程中推片力为约800N。这证明混合物是充分润滑的。225分钟后在冲头表面没有观察到粘冲。因此，使用高剪切制粒工序可获得较小尺寸而负荷有高药物含量(65％)的片剂，使用17×6.7mm卵形面工具得到具有可接受的硬度和脆碎度性质的片剂。
另外，片剂制剂可含有约0.01至2％重量、更特别是约0.1至1％重量的5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟苯胺基)苄醇和/或5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟苯胺基)苯甲酸。
实施例3湿法制粒片剂组合物每片含量 成分25mg COX-2抑制剂79.7mg 微晶纤维素79.7mg 乳糖一水合物6mg 羟丙基纤维素8mg 交联羧甲基纤维素钠0.6mg氧化铁1mg 硬脂酸镁通过改变总重和前三种成分的比例，可将片剂剂量强度调节为5至125mg。通常优选保持微晶纤维素∶乳糖一水合物的比率为1∶1。
实施例4硬明胶胶囊组合物每粒胶囊的含量 成分25mg COX-2抑制剂37mg 微晶纤维素37mg 脱水乳糖1mg 硬脂酸镁1粒胶囊 硬明胶胶囊通过改变总填充重量和前三种成分的比例，可将胶囊剂剂量强度调节为1至50mg。通常优选保持微晶纤维素∶乳糖一水合物的比率为1∶1。
实施例5口服溶液每5mL的含量 成分50mg COX-2抑制剂加至5mL 聚氧乙烯400实施例6静脉内输液每200mL剂量的含量 成分1mg COX-2抑制剂0.2mg 聚氧乙烯4001.8mg 氯化钠加至200mL 纯化水实施例7表4奥卡西平配方
将奥卡西平、纤维素HPM 603(粘合剂)和部分(约一半)微晶纤维素(粘合剂、填充剂、崩解促进赋性剂)在混合器中混合，优选在高速混合器如DIOSNA、LOEDIGE、FIELDER或GLATT中混合。在混合物中加入水并优选在高速混合器中揉捏混合物直到获得足够的稠度。或者，预先将HPM 603溶解于水中。用ALEXANDER Reibschnitzler、QUADRO-COMILL将混合物制成湿颗粒，并将该颗粒在流化床(AEROMATIC，GLATT)中干燥。将剩余的微晶纤维素和AEROSIL 200(流动调节剂)和交联聚乙烯吡咯烷酮(分散剂)一起加入干颗粒中，之后在粉碎器(FREWITT，QUADRO-COMILL，FITZMILL)中混合。最后，在混合(STOECKLIN容器混合器，VRIECO混合器)下加入硬脂酸镁(润滑剂)。或者，可将润滑剂直接加入粉碎的材料中。将最终混合物压制成TRILEPTAL片剂(偏心压片机，旋转式压片机KILIAN、KORSCH、FETTE、MANESTY)。
将片剂用由纤维素HPM 603(成膜剂)、黄色氧化铁17268(颜料)、PEG8000(成膜剂的增塑剂)、滑石粉(抗粘连剂、遮盖剂)和二氧化钛(遮盖剂)组成的含水制剂在旋转包衣锅(ACCELA-COTA、GLATT、DRIACOATER、DUMOULIN)中包衣。或者，也可以使用例如流化床或空气混悬装置来进行包衣工序(AEROMATIC、GLATT、FREUND、HUETTLIN)。
实施例8表5中给出了可供选择的配方，各栏分别为％w/w、mg/剂以及kg/50,000片原料量。
将TRILEPTAL、纤维素HPM 603(粘合剂)和AVICEL PH 102(粘合剂、填充剂、崩解促进赋性剂)在混合器、优选在高速混合器(DIOSNA、LOEDIGE、FIELDER、GLATT等)中混合。将水作为制粒液体加入混合物中，并在混合器、优选在高速混合器中揉捏，直到获得足够的稠度。或者，将粘合剂纤维素HPM预先溶于制粒液体水中。使用适宜的装置(ALEXANDER Reibschnitzler，QUADRO-COMILL)制成湿颗粒，并在流化床(AEROMATIC，GLATT)中干燥。向干颗粒中加入AVICEL PH 102、AEROSIL 200(流动调节剂)和聚乙烯吡咯烷酮PXL(崩解剂)，在粉碎器(FREWITT，QUADRO-COMILL，FITZMILL)中粉碎并混合。最后，加入硬脂酸镁(润滑剂)并混合(STOECKLIN容器混合器，VRIECO混合器)。或者可将润滑剂直接加入粉碎的材料中。将最终混合物压制成TRILEPTAL片(偏心压片机，旋转式压片机KILIAN，KORSCH，FETTE，MANESTY)。
将片剂用由纤维素HPM 603(成膜剂)、黄色氧化铁17268(颜料)、PEG8000(成膜剂的增塑剂)、滑石粉(抗粘连剂、遮盖剂)和二氧化钛(遮盖剂)组成的含水制剂在旋转包衣锅(ACCELA-COTA、GLATT、DRIACOATER、DUMOULIN)中包衣。或者，也可以使用例如流化床或空气混悬装置来进行包衣工序(AEROMATIC、GLATT、FREUND、HUETTLIN)。
实施例9奥卡西平代表性的口服溶液含有(％以质量/体积表示)奥卡西平，微粉化， 1至20％(例如TRILEPTAL/AS，极细)Avicel RC 591 0.1至1.9％尼泊金甲酯 0.01至1％单硬脂酸聚乙二醇4000.01至1％丙二醇(1，2-丙二醇)，蒸馏 0.5至10％尼泊金丙酯 0.005至0.5％
糖精钠，结晶 0.005至0.5％山梨酸0.005至0.5％山梨醇溶液(无结晶)10至40％抗坏血酸 0.1至10％纯水 40至85％黄色李子-柠檬香料 0至15％实施例10式I的奥卡西平或其衍生物的胃肠道外制剂在氮气掩蔽下，将奥卡西平或其衍生物于60-80℃搅拌下以2.5mg/ml的浓度溶解于注射用水(WFI)中。冷却至室温后，加入注射用无水葡萄糖并在氮气净化下搅拌使之溶解，得到4.75％浓度的葡萄糖水溶液。在用0.22微米孔径的滤器过滤后，将溶液用氮气净化，装入玻璃小瓶(II级质量)中，用橡皮塞和铝盖密封，在121℃高压灭菌15分钟。
小瓶在2-8℃下在至少两年内是稳定的并且不含有色颗粒。
实施例11式I的奥卡西平或其衍生物的可供选择的胃肠道外制剂将奥卡西平或其衍生物于60-80℃搅拌下以2.5mg/ml的浓度溶解于WFI中。冷却至室温后，加入注射用葡萄糖(无水)并搅拌使之溶解，得到4.75％浓度的葡萄糖水溶液。在用0.22微米孔径的滤器过滤后，将溶液装入玻璃小瓶中，用橡皮塞和铝盖密封，在121℃高压灭菌15分钟。
小瓶在2-8℃下在至少3个月内是稳定的并且不含有色颗粒。
实施例12式I的奥卡西平或其衍生物的可供选择的胃肠道外制剂在氮气掩蔽下，将奥卡西平或其衍生物于60-80℃搅拌下以2.5mg/ml的浓度溶解于WFI中。冷却至室温后，加入氯化钠并在氮气净化下搅拌使之溶解，得到0.9％浓度的氯化钠水溶液。在用0.22微米孔径的滤器过滤后，将溶液用氮气净化，装入玻璃小瓶中，用橡皮塞和铝盖密封，在121℃高压灭菌15分钟。
于2-8℃存储3个月后检查小瓶，显示有红色颗粒。
实施例13式I的奥卡西平或其衍生物的可供选择的胃肠道外制剂将奥卡西平或其衍生物于60-80℃搅拌下以2.5mg/ml的浓度溶解于WFI中。冷却至室温后，加入氯化钠并搅拌使之溶解，得到0.9％浓度的氯化钠水溶液。在用0.22微米孔径的滤器过滤后，将溶液装入玻璃小瓶中，用橡皮塞和铝盖密封，在121℃高压灭菌15分钟。小瓶中的溶液在2-8℃存储6周之内出现有红色颗粒。
实施例14卡马西平配方
可供选择的配方
可供选择的配方
可供选择的配方
实施例14患者的治疗设想1)两种制剂200mg Prexige加上300mg Trileptal200mg Prexige加上600mg Trileptal2)b.i.d.给药3)有限的剂量逐步调整4)Trileptal的有效剂量＝900-1200mg/天Prexige的有效剂量＝400mg/天5)样本量由统计学家评价6)设置实验时间线以获得POC，但是可能不具有统计学差异设计双盲、安慰剂对照、平行、多中心持续周期4至6周，包括筛选患者人群纳入标准-≥18周岁的男性或女性-可延伸至腿的腰痛(低于T6且高于臀沟)-持续疼痛长于3个月-7天中有5天出现疼痛
-在最后7天中有4天的VAS评分≥40mm-有综合病史和包括神经系统专科检查在内的物理检查排除标准-脊髓节段不稳定-进行性神经学缺陷-所排除的药物所有其它NSAID、阿片类、TCA、AED、除了用于治疗哮喘或皮肤病症的口服类固醇、类固醇注射剂-有其它可干扰腰痛评价的疼痛病症-以前用Prexige或Trileptal治疗过的患者-对卡马西平、奥卡西平或lumiracoxib以及包括阿司匹林在内的其它非甾体抗炎药过敏的患者-有正在进行的致残赔偿请求或任何与神经根痛有关的诉讼的患者变量主要效力变量-VAS次要效力变量-响应速率、睡眠评价、SF-36、POMS、背部活动性和腰痛特定QOL的评价，或者可使用简明形式的McGill疼痛调查表。建议的随访方案第1次随访(第-14天至第-1天) 筛选第2次随访(第1天)随机取样，逐渐增加剂量和治疗第3次随访(第21天) 停药第4次随访(第28天) 最后随访可取消停药期而给予总计4周的治疗(1周剂量递增，3周维持)。
剂量递增和维持剂量方案
a以mg Prexige/mg Trileptal表示。
权利要求
1.用于治疗疼痛的药物组合物，所述的药物组合物联合地含有用于同时、依次或分别应用的式I的奥卡西平或其衍生物和COX-2抑制剂 其中X为＝O或-OH，当X为＝O时氮杂环与X之间的键为双键，当X为-OH时该键为单键。
2.COX-2抑制剂在制备用于与权利要求1中所定义的式I的奥卡西平或其衍生物联合应用来治疗疼痛的药物中的用途。
3.如权利要求1所定义的式I的奥卡西平或其衍生物在制备用于与COX-2抑制剂联合应用来治疗疼痛的药物中的用途。
4.治疗遭受疼痛的患者的方法，该方法包括给予患者有效量的如上所定义的式I的奥卡西平或其衍生物以及有效量的COX-2抑制剂。
5.含有如权利要求1中所定义的式I的奥卡西平或其衍生物的包装盒，该包装盒还含有与COX-2抑制剂联合应用来治疗疼痛的说明，或者含有COX-2抑制剂的包装盒，该包装盒还含有与如权利要求1中所定义的式I的奥卡西平或其衍生物联合应用来治疗疼痛的说明。
6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物、方法、用途或包装盒，其中COX-2抑制剂选自罗非考昔、艾托考昔、塞来考昔、伐地考昔、帕瑞考昔或5-烷基-2-芳氨基苯乙酸衍生物COX-2抑制剂、其可药用盐或任意的水合物。
7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物、方法、用途或包装盒，其中COX-2抑制剂为式V化合物 其中，R为甲基或乙基；R1为氯或氟；R2为氢或氟；R3为氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羟基；R4为氢或氟；以及R5为氯、氟、三氟甲基或甲基，或其可药用盐或酯。
8.根据权利要求7中所述的组合物、方法、用途或包装盒，其中COX-2抑制剂为5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟苯胺基)苯乙酸或其可药用的盐或酯。
9.用于治疗疼痛的药物组合物，所述的药物组合物联合地含有用于同时、依次或分别应用的式II的奥卡西平或其衍生物 其中X’为＝O、-OH或H，当X’为＝O时氮杂环与X’之间的键为双键，当X’为-OH或H时该键为单键，并且当X’为＝O或-OH时氮杂环的键(a)为单键，当X’为H时键(a)为双键，和式VI的COX-2抑制剂 其中，R’为甲基或乙基；R1’为氯或氟；R2’为氢或氟；R3’为氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羟基；R4’为氢或氟；并且R5’为氯、氟、三氟甲基或甲基。
10.如权利要求9中所定义的式VI的COX-2抑制剂在制备用于与如权利要求9中所定义的式II的奥卡西平或其衍生物联合应用来治疗疼痛的药物中的用途。
11.如权利要求9中所定义的式II的奥卡西平或其衍生物在制备用于与如权利要求9中所定义的式VI的COX-2抑制剂联合应用来治疗疼痛的药物中的用途。
12.治疗遭受疼痛的患者的方法，该方法包括给予患者有效量的如上所定义的式II的奥卡西平或其衍生物以及有效量的如权利要求9中所定义的式VI的COX-2抑制剂。
13.含有如权利要求9中所定义的式II的奥卡西平或其衍生物的包装盒，该包装盒还含有与如权利要求9中所定义的式VI的COX-2抑制剂联合应用来治疗疼痛的说明，或者含有如权利要求9中所定义的式VI的COX-2抑制剂的包装盒，该包装盒还含有与如权利要求9中所定义的式II的奥卡西平或其衍生物联合应用来治疗疼痛的说明。
14.根据权利要求9至13中任一项所述的组合物、方法、用途或包装盒，其中COX-2抑制剂为5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟苯胺基)苯乙酸或其可药用的盐或酯。
15.根据权利要求9至14中任一项所述的组合物、方法、用途或包装盒，其中卡马西平衍生物是奥卡西平。
16.根据权利要求9至14中任一项所述的组合物、方法、用途或包装盒，其中卡马西平衍生物是10-羟基-10，11-二氢-5H-二苯并(b，f)氮杂-5-甲酰胺。
全文摘要
一种用于治疗疼痛的药物组合物，其联合地含有用于同时、依次或分别应用的所定义的奥卡西平或其衍生物和COX－2抑制剂。还提供了治疗遭受疼痛的患者的方法，该方法包括给予患者有效量的奥卡西平或其衍生物以及有效量的COX－2抑制剂。
文档编号A61K31/196GK1705477SQ200380101466
公开日2005年12月7日 申请日期2003年10月17日 优先权日2002年10月17日
发明者M·霍普伍德, D·曼宁 申请人:诺瓦提斯公司