专利名称：药物口服速溶膜的制作方法
技术领域：
本发明揭示一种剂量单元，其包含含有第一聚合物的基质，含有活性成份的沉积层，以及含有第二聚合物的覆盖层。其中，该覆盖层覆盖该沉积层，并且通过围绕该沉积层的粘结剂与该基质的第一表面相连接。其中该第一与第二聚合物中至少有一种是接枝共聚物。在该剂量单元中，该第一与第二聚合物可以相同，而且该接枝共聚物可以是聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。本发明亦揭示一种其中该沉积层是通过静电干燥药物沉积法形成于该基质上的剂量单元。该剂量单元亦可含有为接枝共聚物的聚合物；以及活性成份，而且该接枝共聚物可以是聚乙烯醇-聚乙二醇。
背景技术：
固体医药剂型通常包括口服固形物件，例如胶囊、片剂及其它单位剂型，每一剂型均含有医药活性或生物活性成份以及至少一种额外的“赋形剂”成份。赋形剂是一种无治疗作用且无毒的载体，可作为例如稀释剂、粘结剂、润滑剂、崩解剂、稳定剂、缓冲剂或者防腐剂。这些标准的口服剂型是为在口腔中短期滞留而设计的，亦即，希望整个吞下或嚼服这些剂型，因为该等剂型中试剂的吸收是在胃肠道中发生。
多种活性医药成份在与赋形剂混合时，已暴露出化学稳定性方面的问题。一些使用最广泛的“惰性”赋形剂实际上本身极为活跃。药物可通过许多机制与赋形剂发生反应，从而导致化学不稳定性和降解。
传统固形制剂的另一局限是老年和儿童患者吞咽固体剂型困难。
我们需要的是一种易服用而且必要时能避免因活性成份与赋形剂反应而导致的不稳定性的剂型制剂。
发明内容
一方面，本发明涉及一种剂量单元，该剂量单元包含速溶膜和活性成份，该速溶膜含有为接枝共聚物的聚合物。该活性成份可在膜浇注之前并入膜中，或者可根据许多已知的方法沉积到预成型膜层上。
另一方面，本发明涉及一种剂量单元，该剂量单元包含含有第一聚合物的基质，含有活性成份的沉积层，及含有第二聚合物的覆盖层。其中该覆盖层覆盖该沉积层并通过围绕该沉积层的粘结剂与该基质的第一表面连接在一起，并且其中该第一聚合物与第二聚合物中至少有一种为接枝共聚物。在该剂量单元的一个具体实施例中，基质和覆盖层包含相同的聚合物。
另一方面，本发明涉及一种剂量单元，该剂量单元含有聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。在一个具体实施例中，该活性成份通过静电干燥药物沉积法沉积于基质上。
具体实施例方式
文中列出的所有专利案、专利申请案、公开案或其他参考资料均以引用的方式并入本文中。在接下来的描述中，皆遵从特定惯例使用术语。
术语“活性成份”是指具有治疗或医药活性的物质。
术语“干燥药物沉积”是指一种不使用液体媒介沉积某种物质的方法。
术语“静电干燥沉积”和“电吸引干燥沉积”是指使用带静电表面或电磁场干燥沉积带电粉末的方法。
术语“接枝共聚物”是指一种共聚物，其中，由单体B形成第一聚合物链接枝到由单体A形成的第二聚合物链上。一种用于本发明的较佳接枝共聚物是由聚乙烯醇链接枝到聚乙二醇主链上构成的共聚物。
本发明涵盖一种包含速溶膜的剂型，当将该剂型施用至粘膜表面时可释放出医药活性剂。在接下来的说明中，将会通过实例的方式具体提及口腔，但并不希望将本发明的范围限于口腔。
在一个具体实施例中，本发明的剂型包含一可食用膜，其中活性成份是在膜制备过程中亦即在膜浇注前并入。与传统的成膜聚合物相比，包含本发明接枝共聚物膜的剂型具有崩解和溶出时间更短并且具有如口感好等改良性质的优势。
在另一个具体实施例中，该剂型包含基质和覆盖层，两者皆包含一大致为平面的弹性膜或片。在一些具体实施例中，基质或覆盖层中有一种包含排列成行和列的半球形鼓泡、凹腔、泡罩或凹陷。
该薄膜含有可速溶的水溶性接枝共聚物，并且视需要含有一种或多种医药上可接受的成份，例如渗透增强剂。本发明的剂量单元制剂还包含一种活性成份，该活性成份或单独存在或视需要与另一活性成份或其他赋形剂(包括表面活性剂、甜味剂等)结合在一起。然而，本发明的一大优点是能够制备一种避免由某些活性成份与赋形剂相互反应而导致的不稳定性的固形剂量制剂。
用来生产本发明剂型的薄膜的一种较佳聚合物是接枝共聚物，而一种较佳共聚物是由聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG)构成的聚合物。这种PVA-PEG接枝共聚物可作为KollicoatIR(BASF，Mount Olive，NJ)购得。该PVA-PEG接枝共聚物由75％的聚乙烯醇单元和25％的聚乙二醇单元构成，其中PEG提供该接枝共聚物的主链，PVA形成分枝。PVA-PEG极易溶于水，已主要用来生产片剂的速释包膜。
本发明剂量单元的薄膜的制造方法包括Z.W.wicks，F.Jones和S.P.Pappas，Organic CoatingsScience and Technology，Vol.1；Film Formation，Components and Appearance.Wiley，NY 1992中所述的溶剂浇注法。在本发明的一个具体实施例中，该溶剂浇注法使用一种聚合物，该聚合物在混合条件下完全溶解或分散在水或水-醇溶液中，形成均质的制剂。在水中或如弱酸或弱碱的含水系统中可制得浓度高达40％的Kollicoat IR溶液，在1∶1的乙醇-水混合液中可制得浓度高达25％的溶液。
将含5-40％固形物并且更佳为5-25％固形物的均质混合物脱气后涂布到一个光滑的表面上，例如，聚酯膜的未硅化侧，在通气以及30-80℃温度的条件下进行干燥。用这种方法制得的干燥膜为一异常光滑、自支撑、无粘性的柔韧性薄膜。
如果活性成份未在制膜过程中并入到膜中，那么此时可使用膜沉积活性成份。然后将干燥的膜切割成适当的形状和表面积以便活性成份在合适的位点释放。例如，可以用一旋转模具模将浇注薄膜切成不同的形状和大小。例如，可将薄膜切成仅包含一个剂量单元的大小。举例而言，一个剂量单元可能会包括表面积为5cm2的膜，其可容纳20-250mg的活性成份剂量。膜的大小可根据所需剂量而变化。每平方厘米所容纳的剂量根据活性成份选择。最后将薄膜包装成单袋包装、多单元泡罩或者多单元分配器中(美国专利第6,394,306号和美国专利申请案第10/122,808号)。
在本发明的一个具体实施例中，使用如美国专利第6,319,541号、美国专利第5,699,649号、美国专利第5,960,609号及WO 006/64592中说明的静电沉积方法将活性成份沉积在基质层上。在该方法中，一团或一束活性成份的带电粒子暴露于或引向一种带相反电荷基质的表面；以此方式，可将精确剂量的活性成份附着到基质上而无需额外的载体、粘结剂或诸如此类的物质。
其他合适的静电沉积法在例如美国专利第5,714,007号、第5,846,595号和第6,074,688号中有说明，该等专利案的揭示内容以引用的方式全部并入本文中。除了静电粉末云团沉积法外，活性成份也可以溶液或者极细药物的悬浮液(例如胶质悬浮液)的形式涂布在基质上。
活性成份沉积后，基质和覆盖层通过靠近并围绕沉积物质的粘结剂或接合点彼此连接在一起。粘结可通过加热、超声焊接或通过合适的粘合剂实现。
可通过以下步骤制备剂量单元以备使用选择一种能够释放有效剂量的薄膜，并通过将该薄膜置于粘膜表面(例如口腔粘膜)上而将其投予患者，在粘膜表面，薄膜被体液例如唾液溶解，并以液体形式被咽下或通过口腔组织吸收。向薄膜中加入渗透增强剂可以促进其在口腔组织中的吸收。
决定活性成份从剂量单元中释放速率的因素有许多。这些因素包括活性剂的浓度、该药剂在口腔表面的溶解度以及该单位剂型的尺寸，包括薄膜的厚度。薄膜的厚度是决定溶解速率的一个因素。一般而言，厚膜会比薄膜溶解稍慢些。然而，厚膜因其较大的活性药剂保持容量而较为理想，在较大剂量情况下需要这种大保持容量。用于生产本发明剂型的薄膜具有出乎意料的优点，亦即，即使在膜厚度增加的情况下也能快速崩解及溶出。本发明剂量单元的薄膜厚度较佳为2.0-8.0密耳(1密耳＝0.001英寸)，更佳厚度为3-5密耳。
本发明剂量单元可用作传送多种活性药剂的媒介，该等活性药剂可为，例如ACE抑制剂、肾上腺垂体激素、肾上腺素能神经元阻断剂、肾上腺皮质类固醇、肾上腺皮质类固醇生物合成抑制剂、α-肾上腺素激动剂、α-肾上腺素拮抗剂、选择性α2-肾上腺素激动剂、镇痛药、退热药和抗感染剂、雄激素、麻醉剂、抗毒瘾药物、抗雄激素药物、抗心律失常药物、平喘药、抗胆碱药物、抗胆碱酯酶药物、抗凝血药、抗糖尿病药物、抗腹泻药物、抗利尿剂、止吐和促肠胃蠕动药、抗癫痫药物、抗雌激素药物、抗真菌药物、抗高血压药物、抗微生物药物、治偏头痛药物、抗蕈毒碱药物、抗肿瘤药物、抗寄生药剂、抗帕金森病药物(antiparkinsons agent)、抗血小板药物、抗黄体酮药物、抗甲状腺药物、止咳药、抗病毒药物、非典型抗抑郁药物、二氮杂螺癸烷二酮类药物(azaspirodecanediones)、巴比妥类、苯并二氮呯、苯并噻二嗪(benzothiadiazide)、β-肾上腺素激动剂、β-肾上腺素拮抗剂、选择性β1-肾上腺素拮抗剂、特异性β2-肾上腺素激动剂、胆汁盐、影响体液体积和组成的药物、苯丁酮、影响钙化的药物、钙通道阻断药、心血管药物、儿茶酚胺和拟交感神经药物、胆碱激动剂、胆碱脂酶活化药、皮肤病药物、二苯丁基哌啶、利尿剂、麦角碱、雌激素、神经节阻断剂、神经节激活剂、乙内酰脲、控制胃酸度和治疗消化性溃疡的药物、造血剂、组胺、组胺拮抗剂、5-羟色胺拮抗剂、治疗高脂蛋白血症的药物、催眠药和镇静剂、免疫抑制剂、泻药、甲基黄嘌呤、一元胺氧化酶抑制剂、神经肌肉阻断剂、有机硝酸盐、阿片样物质止痛剂和拮抗剂、胰腺酶、吩噻嗪、黄体酮、前列腺素、治疗精神紊乱的药物、类视色素、钠通道阻断剂、治疗强直和急性肌肉痉挛的药物、琥珀酰亚胺、硫代黄嘌呤、血栓溶解剂、甲状腺剂、三环抗抑郁剂、有机化合物肾小管转运抑制剂、影响子宫运动性的药物、血管舒张药、维生素及其类似物，这些活性药物单独使用或组合使用。此列表虽然广泛但并不希望囊括一切。
权利要求
1.一种剂量单元，其包含(a)含有第一聚合物的基质；(b)含有活性成份的沉积层；及(c)含有第二聚合物的覆盖层，其中所述覆盖层覆盖所述沉积层并通过围绕所述沉积层的粘结剂与所述基质的所述第一表面相连接，并且其中，所述第一与第二聚合物中至少有一种为接枝共聚物。
2.如权利要求1所述的剂量单元，其中所述第一与第二聚合物相同。
3.如权利要求1所述的剂量单元，其中所述接枝共聚物是聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。
4.如权利要求1所述的剂量单元，其中所述沉积层是通过静电干燥药物沉积法形成于所述基质上。
5.一种剂量单元，其包含(a)含有为接枝共聚物的聚合物的速溶膜；及(b)活性成份。
6.如权利要求5所述的剂量单元，其中所述接枝共聚物是聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。
全文摘要
本发明揭示一种剂量单元，其包含含有第一聚合物的基质；含有活性成份的沉积层；以及含有第二聚合物的覆盖层。其中，该覆盖层覆盖该沉积层，并且通过围绕该沉积层的粘结剂与该基质的第一表面相连接。并且其中该第一与第二聚合物中至少有一种是接枝共聚物。在该剂量单元中，该第一与第二聚合物可以相同，而且该接枝共聚物可以是聚乙烯醇－聚乙二醇接枝共聚物。本发明亦揭示一种其中该沉积层是通过静电干燥药物沉积法形成于该基质上的剂量单元。该剂量单元亦可含有为接枝共聚物的聚合物；以及活性成分，而且该接枝共聚物可以是聚乙烯醇－聚乙二醇。
文档编号A61K9/24GK1708292SQ200380102237
公开日2005年12月14日 申请日期2003年12月24日 优先权日2002年12月30日
发明者戴维·R·弗兰德, 阿龙·W·莱文, 凯里·L·齐格勒, 伊曼纽尔·曼纳 申请人:沙诺夫股份有限公司