专利名称：用于治疗神经病的哌嗪和哌啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及哌嗪和哌啶衍生物，它们特别可用于治疗或预防神经元损伤，特别是与神经病相关的损伤。这些化合物还可用于刺激神经生长。本发明还提供了包含本发明化合物的组合物以及使用这些组合物治疗或预防神经元损伤或用于刺激神经生长的方法。
背景技术：
神经病与神经元细胞的死亡或损伤有关。神经病的典型治疗包括能抑制神经元细胞死亡的药物。最近的方法涉及通过促进神经元生长来促使神经再生。
对神经元存活至关重要的神经生长，在体外通过神经生长因子(NGF)刺激。例如，胶质细胞系衍生的神经营养因子(GDNF)在体内和体外都表现出神经营养活性，并且正在研究其用于治疗帕金森病。已经证明胰岛素和胰岛素类生长因子在大鼠嗜铬细胞瘤PC12细胞中与培养的交感神经和感觉神经元中刺激神经突生长[Recio-Pinto等人，J.Neurosci.，6，第1211-1219页(1986)]。胰岛素和胰岛素类生长因子还在体内和体外刺激受损伤的运动神经再生[Near等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，pp.89，11716-11720(1992)，和Edbladh等人，Brain Res.，641，pp.76-82(1994)]。类似地，成纤维细胞生长因子(FGF)刺激神经增殖[D.Gospodarowicz等人，Cell Differ.，19，p.1(1986)]和生长[M.A.Walter等人，Lymphokine CytokineRes.，12，p.135(1993)]。
然而对于神经病的治疗，使用神经生长因子会带来几个缺点。它们不能迅速越过血脑屏障。它们在血浆中不稳定，并且它们具有较差的药物递送性质。
最近，已经表明小分子能够在体内刺激神经突分枝。在患有神经病的个体中，这种对神经元生长的刺激保护神经元使之不发生进一步的退化，并可加速神经细胞的再生。例如，已表明雌激素能够促进轴突和树突生长，其中轴突和树突是由神经细胞长出的神经突，以在发育或受损伤的成人脑中彼此传达信息[(C.Dominique Toran-Allerand等人，J.Steroid Biochem.Mol.Biol.，56，pp.169-78(1996)；和B.S.McEwen等人，Brain Res.Dev.Brain.Res.，87，pp.91-95(1995)]。在摄取雌激素的妇女中，阿尔茨海默氏病的进程被减慢了。据假设，雌激素能补充NGF和其它神经营养蛋白，因此可帮助神经元分化和存活。
用于治疗神经变性疾病的其它靶位点是亲免素类蛋白。亲免素是一族可溶性蛋白，其介导免疫抑制药物例如环孢菌素A、FK506和雷帕霉素的作用。引起特别关注的是12kDa亲免素、FK-506结合蛋白(FKBP12)。FKBP 12与FK-506和雷帕霉素结合，导致T-细胞激活和增殖的抑制。有趣的是，FK-506与雷帕霉素的作用机制不同。有关综述参见S.H，Solomon等人，Nature Med.，1，pp，32-37(1995).已有报道，对于抑制蛋白旋转酶(rotomase)活性的FKBP 12有亲和力的化合物具有神经生长刺激活性[Lyons等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91，pp.3191-3195(1994)]。这样的化合物当中很多还具有免疫抑制活性。
已经证明FK506(Tacrlimus)在PC12细胞和感觉神经节中刺激神经突分枝方面与NGF协同作用[Lyons等人(1994)]。还证明该化合物在病灶性脑缺血中具有神经保护作用[J.Sharkey和S.P.Butcher，Nature，371，pp.336-339(1994)]，并且在受损坐骨神经中提高轴突再生的速度[B.Gold等人，J.Neurosci.，15，pp.7509-16(1995)]。
然而，使用免疫抑制化合物的缺陷在于，长时间用这些化合物治疗可引起肾中毒[Kopp等人，J.Am.Soc.Nephrol.，1，p.162(1991)]、神经病学上的缺陷[P.C.DeGroen等人，N.Eng.J.Med.，317，p.861(1987)]和高血压症[Kahan等人，N.Eng.J.Med.，321，p.1725(1989)]。
已公开了抑制旋转酶活性，但是据称没有免疫抑制作用的一小类FKBP结合化合物可用于刺激神经生长和神经保护[参见美国专利5,614,547；WO96/40633；WO96/40140；WO97/16190；WO98/13343；WO98/13355；WO98/29116；WO98/29117；WO98/35675；WO98/37882；WO98/37885；J.P.Steiner等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，94，pp.2019-23(1997)；和G.S.Hamilton等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，7，pp1785-90(1997)]。
WO 96/41609中描述了用哌啶衍生物刺激神经细胞中的神经轴突。迄今为止已知临床上使用哌啶和吡咯烷衍生物刺激轴突生长还没有希望，因为这些化合物在血浆中不稳定，而且不能以足够的量越过血脑屏障。
更近，已经描述了不能与FKBP结合，并且没有免疫抑制作用的几类化合物可用于刺激神经生长和防止神经退行性变[参见WO98/20891；WO 98/20892；WO 98/20893和WO 99/10340]。
尽管描述过很多种用于治疗或预防神经退行性疾病的化合物，但是目前其中只有两种在进行临床试验，并且没有一种化合物被批准上市。虽然美国专利4,115,569和4,374,990已经描述了与本申请公开的化合物有一定结构相似性的化合物，但是这两篇专利都没有具体教导或提出本发明的化合物，并且没有给出这样的化合物在刺激神经生长或者预防神经退行性变中具有用途的教导。
因此，仍然需要发现和设计能够预防和/或治疗与神经病症相关的神经元损伤的的新化合物和组合物。
发明内容
本发明提供了具有式(I)的化合物
其中每个Q是具有1-4个选自N、O或S的杂原子的3-7元单环饱和或不饱和环，其中Q具有至少一个NH环原子基团；其中Q中多达4个氢原子任选且独立地被选自如下的取代基取代卤素、-OH、＝O、＝N-OR1、(C1-C6)-直链或支链烷基、芳基取代的(C1-C6)-直链或支链烷基、(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基、芳基取代的(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基、O-(C1-C6)-直链或支链烷基、O-[(C1-C6)-直链或支链烷基]-芳基、O-(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基、O-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-芳基，或O-芳基；每个R1独立地选自(C1-C6)-直链或支链烷基、芳基取代的(C1-C6)-直链或支链烷基、环烷基取代的(C1-C6)-直链或支链烷基、(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基，或芳基取代的(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基；R1中所述烷基、烯基或炔基链中的1-2个CH2基团任选且独立地被O、S、S(O)、S(O)2、C(O)或N(R2)取代，其中当R1与氮原子键合时，直接与所述氮原子键合的R1的CH2基团不能被C(O)取代；芳基选自苯基、1-萘基、2-萘基、茚基、甘菊环基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、异噁唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基、苯并噁唑基、哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、1，3，5-三噻烷基(trithianyl)、吲哚嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]苯硫基、1H-吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹噁啉基、1，8-萘啶基，或任何其它化学上可行的单环或双环环系，其中每个环由5-7个环原子组成并且其中每个环包括0-3个独立地选自N、O或S的杂原子，其中每个芳基(Ar)任选且独立地被1-3个选自下列的取代基取代卤素、羟基、硝基、-SO3H、＝O、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-直链或支链烷基、(C1-C6)-直链或支链烯基、O-[(C1-C6)-直链或支链烷基]、O-[(C1-C6)-直链或支链烯基]、O-苄基、O-苯基、1，2-亚甲二氧基、-N(R3)(R4)、羧基、N-(C1-C6-直链或支链烷基或C2-C6-直链或支链烯基)甲酰胺、N，N-二-(C1-C6-直链或支链烷基或C2-C6-直链或支链烯基)甲酰胺、N-(C1-C6-直链或支链烷基或C2-C6-直链或支链烯基)磺酰胺，或N，N-二-(C1-C6-直链或支链烷基或C2-C6-直链或支链烯基)磺酰胺；每个R3和R4独立地选自(C1-C6)-直链或支链烷基、(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基、氢、苯基或苄基；或者其中R3和R4与它们所键合的氮原子一起形成一个5-7元杂环；每个R2独立地选自氢原子、(C1-C6)-直链或支链烷基，或(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基；X选自C(R2)2、N、N(R2)、O、S、S(O)，或S(O)2，Y选自一个键、-O-、(C1-C6)-直链或支链烷基，或(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基；其中Y通过一个单键或双键与所述环键合；并且所述烷基、链烯基或炔基的1-2个CH2基团任选且独立地被O、S、S(O)、S(O)2、C(O)或N(R)取代；p是0、1或2；每个A和B独立地选自氢原子或芳基；或者A或B中的一个不存在；并且其中所述环结构中两个碳环原子可以通过C1-C4直链烷基或C2-C4直链烯基彼此连接形成双环部分。
在另一个实施方案中，本发明提供含有式(I)化合物的药物组合物。这些组合物可用于在患者中或者在体外神经细胞中促进神经元修复或防止神经元损伤的方法中。更具体而言，本发明的方法可用于治疗各种神经病。这样的疾病的例子包括由于身体损伤或像糖尿病这样的疾病引起的周围神经破坏；对中枢神经系统(例如脑或脊髓)的身体损伤；中风；由于神经变性所致的神经紊乱，例如帕金森氏病、阿尔茨海默氏病和肌萎缩性侧索硬化。
发明详述本发明提供了具有式(I)的化合物 其中每个Q是具有1-4个选自N、O或S的杂原子的3-7元单环饱和或不饱和环，其中Q具有至少一个NH环原子基团；其中Q中多达4个氢原子任选且独立地被选自如下的取代基取代卤素、-OH、＝O、＝N-OR1、(C1-C6)-直链或支链烷基、芳基取代的(C1-C6)-直链或支链烷基、(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基、芳基取代的(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基、O-(C1-C6)-直链或支链烷基、O-[(C1-C6)-直链或支链烷基]-芳基、O-(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基、O-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-芳基，或O-芳基；每个R1独立地选自(C1-C6)-直链或支链烷基、芳基取代的(C1-C6)-直链或支链烷基、环烷基取代的(C1-C6)-直链或支链烷基、(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基，或芳基取代的(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基；R1中所述烷基、烯基或炔基链中的1-2个CH2基团任选且独立地被O、S、S(O)、S(O)2、C(O)或N(R2)取代，其中当R1与氯原子键合时，直接与所述氮原子键合的R1的CH2基团不能被C(O)取代；芳基选自苯基、1-萘基、2-萘基、茚基、甘菊环基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、异噁唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基、苯并噁唑基、哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、1，3，5-三噻烷基(trithianyl)、吲哚嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]苯硫基、1H-吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹噁啉基、1，8-萘啶基，或任何其它化学上可行的单环或双环环系，其中每个环由5-7个环原子组成并且其中每个环包括0-3个独立地选自N、O或S的杂原子，其中每个Ar任选且独立地被1-3个选自下列的取代基取代卤素、羟基、硝基、-SO3H、＝O、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-直链或支链烷基、(C1-C6)-直链或支链烯基、O-[(C1-C6)-直链或支链烷基]、O-[(C1-C6)-直链或支链烯基]、O-苄基、O-苯基、1，2-亚甲二氧基、-N(R3)(R4)、羧基、N-(C1-C6-直链或支链烷基或C2-C6-直链或支链烯基)甲酰胺、N，N-二-(C1-C6-直链或支链烷基或C2-C6-直链或支链烯基)甲酰胺、N-(C1-C6-直链或支链烷基或C2-C6-直链或支链烯基)磺酰胺，或N，N-二-(C1-C6-直链或支链烷基或C2-C6-直链或支链烯基)磺酰胺；每个R3和R4独立地选自(C1-C6)-直链或支链烷基、(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基、氢、苯基或苄基；或者其中R3和R4与它们所键合的氮原子一起形成一个5-7元杂环；每个R2独立地选自氢原子、(C1-C6)-直链或支链烷基，或(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基；X选自C(R2)2、N、N(R2)、O、S、S(O)，或S(O)2，
Y选自一个键、-O-、(C1-C6)-直链或支链烷基，或(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基；其中Y通过一个单键或双键与所述环键合；并且所述烷基、链烯基或炔基的1-2个CH2基团任选且独立地被O、S、S(O)、S(O)2、C(O)或N(R)取代；p是0、1或2；每个A和B独立地选自氢原子或芳基；或者A或B中的一个不存在；并且其中所述环结构中两个碳环原子可以通过C1-C4直链烷基或C2-C4直链烯基彼此连接形成双环部分。
此处所用术语“环原子”指的是构成环的骨架原子。这样的环原子选自C、N、O或S，并且与2或3个其它这样的环原子(在双环环系中的某些环原子的情况下是3)键合。术语“环原子”不包括氢。
对本领域技术人员来说显而易见的是，当用于定义Y时，术语“烷基”和“链烯基”表示通过与Y键合的部分完成合适的化合价的脂肪族部分的那些部分(即，一端是与Y键合的环原子，另一端是A和B)。因此，例如，出于本发明的目的，认为Y是下面各结构中的C2烷基(粗体给出代表Y的部分) 和 根据优选的实施方案，Q为具有1个未取代N杂原子的3-7元单环饱和或部分不饱和环。
根据本发明的一个更优选的实施方案，式(I)化合物中的Q分别选自于含有一个未取代氮环原子和4-5个碳环原子的部分不饱和或完全饱和的5-6元杂环，其中所述杂环任选与一个三元环稠和。更优选的是，Q分别为含有一个未取代氮环原子和4-5个碳环原子的5-6元部分不饱和或完全饱和的杂环。更优选的是当Q是在成环碳原子之一处任选地被苯基、甲基或羟基取代的哌啶基或吡咯烷基的情况。更优选的是，Q为未取代的哌啶基或吡咯烷基。
根据另一个优选的实施方案，R1选自(C1-C6)-直链烷基、(C1-C6)-直链烷基芳基、(C1-C6)-直链烷基环烷基、(C3-C6)-直链或支链链烯基，或(C3-C6)-直链或支链链烯基芳基。更优选的是当R1选自甲基、乙基、-CH2-苯基、-CH2-甲基苯基、-CH2-甲氧基苯基、-CH2-氟代苯基、-CH2-二氟苯基、-CH2-CH2-苯基、-CH2-环丙基、-CH2-CH＝C(CH3)2、-CH2-CH＝CH2，或-CH2-CH＝CH-苯基的情况。
在另一个优选实施方案中，p为0或1；并且X为C或N。
在式(I)化合物的另一个优选的实施方案中，Y是一个键、-O-、CH＜，或＝CH＜。
根据另一个优选的实施方案，A或B之一不存在或选自氢、苯基、氯苯基、二氯苯基、氟苯基或二氟苯基，并且A或B的另一个选自苯基、氯苯基、二氯苯基、氟苯基或二氟苯基。
根据另一个实施方案，本发明提供了具有式IA的化合物 其中n是1或2；A和B各自独立地选自苯基、氯苯基、二氯苯基、氟苯基或二氟苯基。
优选n为1。根据另一个优选的实施方案，n为2。
本发明的化合物更优选具有如下结构式 式(I)化合物可以为立体异构体、几何异构体或稳定的互变异构体。本发明包括所有可能的异构体，例如E和Z异构体、S和R对映体、非对映体、外消旋体，和它们的混合物。
本发明的化合物可用已知的合成方法容易地制得。例如，式(I)化合物可如下面的反应方案1所示制得反应方案1 Q＝其中N被氨基甲酸酯保护基团保护的环
在上述反应方案中，使用下面简写iPr2EtN＝二异丙基乙胺；DCM＝二氯甲烷；本领域技术人员知道用于制备其它式(I)化合物的类似的合成方法。
最初利用本领域公知的几种细胞培养测试可以测定本发明化合物的神经生长刺激活性。例如，根据Lyons等人，PNAS，91，pp.3191-3195(1994)所述，本发明化合物可在神经突分枝测试中使用嗜铬细胞瘤PC12细胞测试。相似的试验可在SH-SY5Y人成神经细胞瘤细胞中进行。或者，可使用在美国专利5,614,547或G.S.Hamilton等人，生物有机药物化学快报(Bioorg.Med.Chem.Lett.)，(1997)以及其中所引用的参考文献中描述的小鸡背根神经节测定法进行。
还可以使用帕金森氏病小鼠模型[J.P.Steiner等人，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)，94，pp.2019-23(1997)，美国专利5,721,256]或者在大鼠外壳坐骨神经压碎之后在体内测定本发明的化合物对神经生长的刺激活性。
本发明化合物的神经保护活性可使用培养物中的大鼠胚胎腹侧中脑细胞来测定，其随后暴露于谷氨酸受体激动剂NMDA。实施例部分中详细描述了该测定。
依据另一个实施方案，本发明提供含有式(I)化合物和药学可接受载体的组合物。
这些药物组合物中可使用的药学可接受载体包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白例如人血清蛋白，缓冲剂例如磷酸盐，甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质，例如鱼精蛋白硫酸盐、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠，锌盐，胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合物由式(I)化合物、药学上可接受载体和一种或多种附加的治疗剂组成。
例如，附加的治疗剂可以是神经营养因子。
本文所用术语“神经营养因子”是指能够刺激神经组织生长或增殖的化合物。本领域已鉴定出了多种神经营养因子，并且本发明组合物可使用那些因子中的任何一种。这些神经营养因子包括但不限于神经生长因子(NGF)、胰岛素类生长因子(IGF-1)及其活性的截短的衍生物例如gIGF-1和Des(1-3)IGF-I、酸性和碱性成纤维细胞生长因子(分别是aFGF和bFGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、脑衍生神经营养因子(BDNF)、睫状神经营养因子(CNTF)、神经胶质细胞系衍生的神经营养因子(GDNF)、神经营养素-3(NT-3)和神经营养素4/5(NT-4/5)。本发明组合物中，最优选的神经营养因子是NGF。
如本文所述，用于本发明药物组合物和方法中的所述化合物定义包括其药学可接受衍生物。“药学可接受衍生物”是指本发明化合物或对患者给药后能提供(直接或间接)本发明的化合物的任何其它化合物或者其代谢产物或残基的任何药学可接受盐、酯，或这些酯的盐，特征在于促进修复或防止神经元受疾病或外科创伤损伤的能力。
如果使用所述化合物的药学可接受盐，这些盐优选衍生自无机或有机酸和碱。这样的酸盐色括下列盐乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐，2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基-丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫代氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。碱盐包括铵盐，碱金属盐，例如钠盐和钾盐，碱土金属盐，例如钙盐和镁盐，与有机碱形成的盐，例如二环己基胺盐、N-甲基-D-葡糖胺盐，和与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸形成的盐等。含有氮的碱性基团还可以用季铵化剂季铵化，季铵化剂例如低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯例如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯，长链卤化物例如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物，芳烷基卤化物例如苄基和苯乙基溴化物等。由此获得水或油可溶性或可分散产物。
本发明组合物和方法中使用的所述化合物还可通过增加合适的官能团的修饰来提高选择性生物特性。这样的修饰是本领域公知的，并包括用于提高进入给定生物系统(例如血液、淋巴系统、中枢神经系统)的生物穿透力、提高口服利用度、提高溶解度使得其可以注射给药、改变代谢和改变排泄速度的修饰。
本发明组合物可口服给药、非胃肠道给药、通过吸入喷雾给药、局部给药、直肠给药、经鼻给药、颊给药、阴道给药或经由植入的贮药库给药。本文所用术语“非胃肠道给药”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑液内、胸骨内、鞘内、肝内、损伤内和颅内注射或输注技术。优选地，组合物可口服、腹膜内或静脉内给药。
本发明组合物的无菌可注射形式可以是含水或油质悬浮液。这些悬浮液可依据本领域已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制而成。无菌注射制剂还可以是处于无毒非胃肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受的载体和溶剂有水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油常用作溶剂或悬浮介质。对于此，可使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，也可以使用天然可药用油例如橄榄油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙基化变型。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂例如Ph.Helv或类似醇。
本发明药物组合物可以以任何口服可接受的剂型，包括但不限于胶囊、片剂、水悬浮液或溶液形式口服给药。对于口服使用的片剂，常用载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂例如硬脂酸镁。对于以胶囊形式口服给药，适用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当需要水悬浮液来口服给药时，将活性组分与乳化剂和悬浮剂合并在一起。如果需要的话，还可以加入一些甜味剂、矫味剂或着色剂。
或者，本发明药物组合物可以以用于直肠给药的栓剂形式施用。栓剂可通过将活性剂与在室温是固体，但是在直肠温度是液体，并因此将在直肠中熔化而释放出药物的合适的非刺激性赋形剂混合来制得。这样的赋形剂包括椰子油、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明药物组合物还可以局部给药，尤其当治疗目标包括易于通过局部施药来进入的区域或器官，包括眼睛、皮肤或下部肠道疾病更是如此。对于每一这些区域或器官，合适的局部给药制剂易于制得。
对于下部肠道，局部给药可用直肠栓剂(见上文)或合适的灌肠剂来进行。还可以使用局部透皮贴剂。
对于局部给药，可将药物组合物配制成合适的软膏剂，其中含有悬浮或溶解在一种或多种载体里的活性组分。用于局部施用本发明化合物的载体包括但不限于矿物油、液体石蜡、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可将药物组合物配制成合适的洗剂或霜剂，其中含有悬浮或溶解在一种或多种可药用载体里的活性组分。合适的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨醇一硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
对于眼用，可将药物组合物配制成在等渗、pH调节的无菌盐水中的微粒化悬浮液，或优选在等渗、pH调节的无菌盐水中的溶液，对于这两种情况，都可以使用或不使用防腐剂例如苯扎氯铵。或者，对于眼用，可将药物组合物配制成软膏剂例如用凡士林配制成软膏剂。
本发明药物组合物还可以通过鼻用气雾剂或吸入剂来给药。这样的组合物是依据药物制剂领域众所周知的技术制得的，并且可用苯甲醇或其它合适的防腐剂、用于提高生物利用度的吸收促进剂和/或其它常规助溶剂或分散剂制成在盐水中的溶液。
可与载体材料合并以制成单一剂型的所述化合物以及任选使用的神经营养因子的量将取决于所治疗的宿主以及特定的给药方式。优选地，组合物应当这样配制，使得可施用剂量为0.01-100mg/kg体重/天的所述化合物。如果组合物中存在神经营养因子，则可以给接受这些组合物的患者施用剂量为0.01μg-100mg/kg体重/天的神经营养因子。
应当理解，对于任何特定患者，具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速度、药物联合以及临床医师的判断和所治疗的特定疾病的严重程度。活性组分的量还将取决于组合物中的特定所述化合物和神经营养因子。
依据另一个实施方案，本发明提供了在体内或在离体神经细胞中促进修复或防止神经元损害的方法。这样的方法包括用任何上述化合物处理神经细胞、神经胶质细胞、嗜铬细胞或干细胞的步骤。优选地，该方法在患者中促进修复或防止神经元损害，并且将化合物配制成还包含可药用载体的组合物。化合物在这些方法中的用量为约0.01-100mg/kg体重/天。
依据另一个实施方案，促进修复或防止神经元损害的方法还包括用神经营养因子例如包含在本发明药物组合物中的神经营养因子处理神经细胞的步骤。该实施方案包括在单一剂型中或者在分隔的多个剂型中施用本发明化合物和神经营养剂。如果使用分隔的剂型，它们可以同时、连续或者在彼此间隔小于约5小时的时间内单独施用。
依据另一个实施方案，本发明方法用于刺激神经细胞中的轴突生长。因此，本发明化合物适于治疗或预防由多种疾病或身体创伤引起的神经元损伤。这些疾病或身体创伤包括但不限于阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、ALS、亨廷顿舞蹈病、图雷特氏(Tourette’s)综合症、多发性硬化、中风以及与中风有关的局部缺血、神经麻痹(paropaty)、其它神经变性疾病、运动神经元疾病、包括化学神经病在内的周围神经病、坐骨神经损伤、脊柱或脑损伤，面神经损害、与手术或化疗有关的神经损害、视网膜病、黄斑变性、抑郁症或精神分裂症。
用于刺激神经细胞中的轴突生长的本发明方法还可用于增加神经移植物存活和分化，增加干细胞移植物存活和分化，和增加神经胶质细胞移植物存活和分化。
在特别优选的本发明实施方案中，本发明方法可用于治疗患有下列病症的患者三叉神经痛、舌咽神经痛、面神经瘫痪、重症肌无力、肌肉营养不良、肌肉损伤、进行性肌肉萎缩、进行性延髓性遗传性肌肉萎缩，突出性、破裂性或脱垂性无脊椎板综合症，颈椎关节强硬、丛障碍、胸出口破坏综合症，周围神经病例如由铅、氨苯砜、蜱或卟啉症引起的周围神经病，其它周围髓磷脂病症、阿尔茨海默氏病、吉-巴(Gullain-Barre)综合症，帕金森氏病和其它帕金森神经功能障碍、ALS、图雷特氏(Tourette’s)综合症、多发性硬化。其它中枢髓磷脂病症、中风以及与中风有关的局部缺血、神经麻痹(paropathy)、其它神经变性疾病、运动神经元疾病、坐骨神经损伤、与糖尿病有关的神经病、脊柱损伤、面神经损伤和其它创伤、化疗和其它药疗引起的神经病、亨廷顿舞蹈病，和蛋白纤维性颤动疾病例如扩散性雷维小体疾病、阿尔茨海默氏病—雷维小体变型(Lewy Body variant)、家族性英国(British)痴呆和额颞骨痴呆。
本发明组合物更优选用于治疗帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默氏病、中风、神经痛、肌肉萎缩和吉-巴(Guillain-Barre)综合症。
根据本发明一个优选实施方案，上述方法使用式IA化合物。
更优选，上述方法使用化合物9、17和28。
对于本发明化合物作为药物的应用，它们以不仅含有活性组分，还含有适于经肠或非胃肠道给药的载体、辅料和/或添加剂的药物制剂形式给药。给药可以作为胶囊或片剂形式的固体，溶液、悬浮液，酏剂、气雾剂或乳液形式的液体口服或舌下给药，或以栓剂形式直肠给药，或以可皮下、肌内或静脉内给予的注射液形式给药，或者可局部或鞘内给药。用于所需医药制剂的辅料包括本领域技术人员已知的惰性有机和无机载体，例如水、明胶、阿拉伯树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、植物油、聚乙二醇等。医药制剂还可以包含防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂或用于改变渗透压或用作缓冲剂的盐。
用于注射的溶液或悬浮液适于非胃肠道给药，尤其是活性化合物在多羟基乙氧基化蓖麻油中的含水溶液。
表面活性辅料例如没食子酸的盐、动物或植物磷脂或它们的混合物和脂质体或其组分可用作载体系统。
本发明式(I)化合物及其生理可接受盐的神经营养作用可通过本领域公知的几种细胞培养物测定法或者实施例66中描述的测试方法测定。例如，根据W.E.Lyons等人，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)，91，pp.3191-3195(1994)所述，使用嗜铬细胞瘤PC12细胞在神经突分枝中测试本发明的化合物。相似的测试可在SH-SY5Y人成神经细胞瘤细胞中进行。或者，可使用在美国专利5,614,547或G.S.Hamilton等人，生物有机药物化学快报(Bioorg.Med.Chem.Lett)，(1997)以及其中所引用的参考文献中描述的小鸡背根神经节测试法进行。
还可以使用帕金森病小鼠模型测定本发明化合物的体内神经生长活性[J.P.Steiner等人，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)，94，pp.2019-23(1997)]。
为了更全面理解本发明，提出下面的实施例。这些实施例仅仅是为了解释说明，而不应当认为是以任何方式对本发明范围的限制。
实施例1 A)双(2，4-二氟苯基)-甲醇(化合物3)1-溴-2，4-二氟-1-苯(化合物1，201.18g，1.04mol)溶于无水醚(1L)中。在-78℃，在60分钟内加入丁基锂(1.6M)(665ml，1.06mol)。2小时后，在-78℃滴加2，4-二氟苯甲醛(化合物2，146.65g，1.03mol)以将温度维持在-65℃以下。反应混合物加热至室温过夜。反应在1N HCL(600ml)中结束后，分离有机相，并且水相用醚萃取(2×1L)。合并的有机相用盐水洗涤并用硫酸钠干燥，然后蒸发至干。不经过进一步纯化使用粗产物3(定量产生)。
B)双(2，4-二氟二苯甲基)-氯(化合物4)向如上所述得到的粗产物3(273.37g，1.07mol)于无水苯(750ml)中的溶液中加入亚硫酰氯(88.2ml，1.21mol)。反应回流并通过TLC监测，30分钟后另外加入亚硫酰氯(2×45ml)。1小时后，反应在回流下冷却至室温，然后在减压下蒸发。残余物先后加入庚烷和甲苯共沸以除去所有痕量的亚硫酰氯。所得粗产物4在下一步中直接使用。
C)1-[双-(2，4-二氟苯基)甲基]哌嗪(化合物6)粗产物4(243.9g，0.89mol)溶于乙腈(1550ml)并加入哌嗪(化合物5，765g，8.88mol)。在搅拌下加入碳酸钾(147.29g，1.7mol)，反应回流过夜。冷却后混合物过滤，滤液在减压下蒸发。粗产物溶于乙酸乙酯(2000ml)，然后依次用水(5×500ml)和盐水(500ml)洗涤，最后用硫酸钠干燥。目标产物6(237.66g，88％)不经过进一步纯化用于下一步中。
D)2-{4-[双(2，4-二氟苯基)甲基]哌嗪-1-羰基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物8)在室温下，向S-(-)-1-(叔丁氧基羰基)-2-哌啶-羧酸(化合物7，78.48g，0.34mol)和三乙胺(95.4ml，0.68mol)在二氯甲烷(2280ml)中的溶液中滴加新戊酰氯(42.15ml，0.34mol)。滴加完成后，溶液在室温下搅拌2小时，然后在1小时内加入化合物6(111.0g，0.34mol)在二氯甲烷(580ml)中的溶液。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用10％的NaOH(4×1L)和盐水(2×1L)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，然后在减压下蒸发。在室温下，所得干燥黄色泡沫在高真空下干燥，以92％的收率得到纯产品8(184.49g)。
E){4-[双(2，4-二氟苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-哌啶-2-基甲酮(化合物9)
在室温下，向2-{4-[双(2，4-二氟苯基)甲基]哌嗪-1-羰基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物8，13.14g，37.16mmol)于二氯甲烷(205ml)中的溶液中滴加三氟乙酸(74ml)。反应混合物搅拌3小时。反应完成后除去挥发物，并且样品在真空中浓缩。粗品溶于二氯甲烷(100ml)中并用1N NaOH(2×100ml)洗涤。有机层用硫酸钠干燥然后在减压下蒸发，以淡黄色油状物得到14.56g化合物8(90％收率)。粗产物在340g硅胶上色谱纯化(洗脱液CH2Cl2/MeOH/NH4OH；95/5/0.1)，以白色固体得到所需化合物9(8.67g，54％收率，熔点＝84-85℃)。
质谱M+1m/z＝436，M+2m/z 437(API-ES，阳极模式)。旋光度[α]D＝-5.0(c＝0.475g/100ml CHCl3)。HPLC(柱50mmC18)Rt 3.973分钟(97.93％纯度)。
{4-[双(2，4-二氟苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-哌啶-2-基-甲酮二盐酸化物(化合物9)化合物9(5.59g，12.8mmol)溶于20ml二氯甲烷中并用200ml乙醚稀释。滴加1.0M HCl在乙醚(70ml，70mmol)中的无水溶液。形成沉淀，并且搅拌1.5小时后，收集沉淀并在50℃真空干燥，得到二盐酸盐6.06g。HPLC(C18柱(150mm))Rt 4.784分钟。(100纯度)。
实施例2 A)双(3，4-二氟苯基)-甲醇(化合物13)3，4-二氟-1-溴苯(化合物11，200g，1.04mol)溶于无水乙醚(1000ml)中。在氮气气氛下-78℃，在1小时内加入正丁基锂溶液(1.6M在己烷中)(660ml，1.06mol，1.2eq)。反应混合物在-78℃下另外搅拌2小时，然后在温度保持在低于-70℃的条件下滴加3，4-二氟苯甲醛(化合物12，146g，1.0eq)。反应混合物在-70℃搅拌3小时。反应混合物缓慢加热至室温过夜。加入1N HCL(500ml)以结束反应。分离有机相，并且水相用乙醚萃取(2×600ml)。合并的有机相用盐水(2×500ml)洗涤并用硫酸钠干燥。除去溶剂后，以褐色油状物得到258g(98％)粗产物13。该粗产物无需进一步纯化用于下一步反应中。
B)双(3，4-二氟二苯甲基)-氯化物(化合物14)向粗产物13(258g，1mol)于无水苯(750ml)中的溶液中滴加亚硫酰氯(136.8ml，1.15mol，1.15eq)。反应回流并通过TLC监测。2小时后，另外加入亚硫酰氯(68g，0.57mol)。另外1小时回流后，反应冷却然后在减压下蒸发。加入庚烷和甲苯共沸以除去残余的痕量亚硫酰氯，以褐色油状物得到268g(97％)粗产物14。
C)1-[双-(3，4-二氟苯基)甲基]哌嗪(化合物15)粗产物14(248g，0.9mol)溶于乙腈(1400ml)并加入哌嗪(化合物5，752.6g，8.7mol，9.7eq)。在搅拌下加入碳酸钾(145g，1.15mol，1.2eq)，反应回流过夜。冷却后混合物过滤，滤液在减压下蒸发。残余物溶于二氯甲烷(3000ml)，用饱和碳酸氢钠(2×400ml)和盐水(500ml)洗涤，并用硫酸钠干燥。除去溶剂后，以褐色油状物得到302g化合物15。
D)2-{4-[双(3，4-二氟苯基)甲基]哌嗪-1-羰基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物16)在室温下，在1小时内向S-(+)-1-(叔丁氧基羰基)-2-哌啶羧酸(化合物7，100g，0.44mol)和三乙胺(89g，0.88mol，2.0eq)在二氯甲烷(1500ml)中的溶液中滴加新戊酰氯(53g，0.44mol，1eq)。在室温下另外搅拌2小时后，在2小时内加入化合物15(143g，0.44mol)在二氯甲烷(500ml)中的溶液。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用NaOH(1N，800ml)和盐水(2×500ml)洗涤，并用硫酸钠干燥。除去溶剂后，粗产物在硅胶上色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯/三乙胺＝50/50/1)，以无色油状物得到188g(80％)纯产品16。
E){4-[双(3，4-二氟苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-哌啶-2-基甲酮(化合物17)在室温下，在2小时内向化合物16(187.8g，0.35mol)于二氯甲烷(2000ml)中的溶液中加入三氟乙酸(700ml，9.1mol)。在室温下搅拌1小时后，TCL表明反应完成，并在真空下除去溶剂。残余物再溶于6L二氯甲烷中，并用1N NaOH(2×600ml)和盐水(2×600ml)洗涤，然后用硫酸钠干燥。除去溶剂后，粗产物在硅胶上纯化(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵＝12/1/0.5)，以无色油状物得到100g纯产品17。
质谱M+1m/z＝436(API-ES，阳极模式)。旋光度[α]D＝-2.7(c＝0.548g/100ml CHCl3)。HPLC(C18柱(50mm))Rt 4.007分钟(99.7％纯度)。
F){4-[双(3，4-二氟苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-哌啶-2-基-甲酮二盐酸化物(化合物17)化合物17(5.2g，11.9mmol)溶于20ml二氯甲烷中并用200ml乙醚稀释。滴加1.0M HCl在乙醚(70ml，70mmol)中的无水溶液。形成沉淀，并且搅拌1.5小时后，收集沉淀并在50℃真空干燥，得到二盐酸盐6.03g。HPLC(C18柱(150mm))Rt 4.971分钟。(100纯度)。
实施例3 A)2-{4-[双(4-氟苯基)-甲基]-哌嗪-1-羰基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物27)在室温下，在15分钟内向S-(+)-1-(叔丁氧基羰基)-2-哌啶羧酸(8g，34.89mmol)和三乙胺(12.5ml，90mmol)在二氯甲烷(150ml)中的溶液中滴加新戊酰氯(4.3ml，34.9mmol)。搅拌1.5小时后，在1.5小时内加入1-双(4，4-二氟-二苯甲基)哌嗪(9.51g，33mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液，反应混合物在室温下搅拌过夜。然后用1N氢氧化钠(2×100ml)和盐水洗涤，并且有机层用无水硫酸钠干燥。除去溶剂后，粗产物通过色谱(硅胶)纯化，以二氯甲烷/乙酸乙酯(7/3)洗脱，得到16.5g(定量产生)预期产物。
B){4-[双(4-氟苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-哌啶-2-基-甲酮二盐酸化物(化合物28)2-{4-[双(4-氟苯基)-甲基]-哌嗪-1-羰基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(16.48g，33mmol)溶于乙酸乙酯(250ml)并冷却至5℃。无水氯化氢以气泡形式加入到溶液中，15分钟后形成沉淀。过滤沉淀，用乙醚洗涤并在50℃真空干燥，得到15.7g预期产物。
质谱M+1m/z＝400.4(ES，阳极模式)。HPLC(C18柱(150mm))Rt 3.847分钟(100％纯度)。
实施例4神经保护测定从发育15天的Sprague-Dawley大鼠胚胎(Harlan)切下腹侧中脑区域，通过联合进行胰蛋白酶作用和研磨来分离成单细胞悬浮液(Costantini等人，Neurobiol Dis.，pp.97-106(1998))。将分离的VM细胞以85,000个细胞/孔的密度铺在聚-L-鸟氨酸包被的96-孔平板内的100μL DMEM中，其中所述DMEM中补充有18％热灭活的马血清、0.24％葡萄糖、2mM谷氨酰胺和50单位/ml青霉素/链霉素，并在5％CO2培养器中培养。培养1天(DIV1)后，用100μL含DMSO或不同浓度的本发明化合物的已知成分培养基(补充有1×N2鸡尾酒液(Gibco-BRL)、0.12％葡萄糖、2mM谷氨酰胺和50单位/ml青霉素/链霉素的DMEM)替换培养基。在DIV5，通过加入不同浓度的谷氨酸受体激动剂NMDA(100-400μM)来诱导神经兴奋毒性损伤。将培养物与神经毒素一起培养20小时，并且根据Park和Mytilineou发表的方法[大脑研究(Brain Res.)，599，pp.83-97(1992)]，使用高亲合力3H-多巴胺摄取来评价神经营养蛋白化合物的作用。
下表给出本发明各种化合物对于该项测定的结果。
表1 化合物活性
预计所有本发明化合物在该测定中都表现出可检测到的活性。
虽然我们已经描述了本发明多个的实施方案，但是显然，可改变所提供的基本实施例以提供使用本发明化合物和方法的其它实施方案。因此应当理解，本发明范围是由所附的权利要求书限定的，而不是由作为实施例的具体实施方案限定的。
权利要求
1.一种下式的化合物， 其中每个Q是具有1-4个选自N、O或S的杂原子的3-7元单环饱和或部分不饱和环，其中Q中多达4个氢原子任选且独立地被选自如下的取代基取代卤素、-OH、＝O、＝N-OR1、(C1-C6)-直链或支链烷基、芳基取代的(C1-C6)-直链或支链烷基、(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基、芳基取代的(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基、O-(C1-C6)-直链或支链烷基、O-[(C1-C6)-直链或支链烷基]-芳基、O-(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基、O-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-芳基，或O-芳基；其中Q具有至少一个NH环原子基团；每个R1独立地选自(C1-C6)-直链或支链烷基、芳基取代的(C1-C6)-直链或支链烷基、环烷基取代的(C1-C6)-直链或支链烷基、(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基，或芳基取代的(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基；R1中所述烷基、烯基或炔基链中的1-2个CH2基团任选且独立地被O、S、S(O)、S(O)2、C(O)或N(R2)取代，其中当R1与氮原子键合时，直接与所述氮原子键合的R1的CH2基团不能被C(O)取代；芳基选自苯基、1-萘基、2-萘基、茚基、甘菊环基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、异噁唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基、苯并噁唑基、哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、1，3，5-三噻烷基(trithianyl)、吲哚嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]苯硫基、1H-吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹噁啉基、1，8-萘啶基，或任何其它化学上可行的单环或双环环系，其中每个环由5-7个环原子组成并且其中每个环包括0-3个独立地选自N、O或S的杂原子，其中每个芳基任选且独立地被1-3个选自下列的取代基取代卤素、羟基、硝基、-SO3H、＝O、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-直链或支链烷基、(C1-C6)-直链或支链烯基、O-[(C1-C6)-直链或支链烷基]、O-[(C1-C6)-直链或支链烯基]、O-苄基、O-苯基、1，2-亚甲二氧基、-N(R3)(R4)、羧基、N-(C1-C6-直链或支链烷基或C2-C6-直链或支链烯基)甲酰胺、N，N-二-(C1-C6-直链或支链烷基或C2-C6-直链或支链烯基)甲酰胺、N-(C1-C6-直链或支链烷基或C2-C6-直链或支链烯基)磺酰胺，或N，N-二-(C1-C6-直链或支链烷基或C2-C6-直链或支链烯基)磺酰胺；每个R3和R4独立地选自(C1-C6)-直链或支链烷基、(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基、氢、苯基或苄基；或者其中R3和R4与它们所键合的氮原子一起形成一个5-7元杂环；每个R2独立地选自氢原子、(C1-C6)-直链或支链烷基，或(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基；X选自C(R2)2、N、N(R2)、O、S、S(O)，或S(O)2，Y选自一个键、-O-、(C1-C6)-直链或支链烷基，或(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基；其中Y通过一个单键或双键与所述环键合；并且所述烷基、链烯基或炔基的1-2个CH2基团任选且独立地被O、S、S(O)、S(O)2、C(O)或N(R)取代；p是0、1或2；每个A和B独立地选自氢原子或芳基；或者A或B中的一个不存在；并且其中所述环结构中两个碳环原子可通过C1-C4直链烷基或C2-C4直链烯基彼此连接形成双环部分。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Q选自含有一个未取代氮环原子的部分不饱和或完全饱和的5-6元杂环。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中Q选自环碳原子中的一个任选地被苯基、甲基或羟基取代的哌啶-2-基或吡咯烷-2-基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自(C1-C6)-直链烷基、(C1-C6)-直链烷基-芳基、(C1-C6)-直链烷基-环烷基、(C3-C6)-直链或支链链烯基，或(C3-C6)-直链或支链链烯基-芳基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R1选自甲基、乙基、-CH2-苯基、-CH2-甲基苯基、-CH2-甲氧基苯基、-CH2-氟代苯基、-CH2-二氟苯基、-CH2-CH2-苯基、-CH2-环丙基、-CH2-CH＝C(CH3)2、-CH2-CH＝CH2，或-CH2-CH＝CH-苯基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中p为0或1；X为C或N；并且Y为一个键、-O-、CH＜，或-CH＝。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中A或B之一选自任选取代的苯基或任选取代的吡啶基，并且A或B中另一个选自氢、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基，或不存在。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中A和B彼此独立地选自苯基、氯代苯基、二氯苯基、氟代苯基或二氟苯基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中A和B彼此独立地选自氟代苯基或二氟苯基。
10.式IA化合物， 其中n是1或2；A和B各自独立地选自苯基、氯苯基、二氯苯基、氟苯基或二氟苯基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中所述化合物选自化合物9、17或28中的任何一个。
12.含有足以有效刺激神经生长或预防神经变性的量的权利要求1-11任何一项的化合物和药学上可接受载体的组合物。
13.根据权利要求12的组合物，另外含有神经营养因子。
14.根据权利要求13的组合物，其中所述神经营养因子选自神经生长因子(NGF)、胰岛素类生长因子(IGF-1)及其活性的截短的衍生物例如gIGF-1和Des(1-3)IGF-I、酸性和碱性成纤维细胞生长因子(分别是aFGF和bFGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、脑衍生神经营养因子(BDNF)、睫状神经营养因子(CNTF)、神经胶质细胞系衍生的神经营养因子(GDNF)、神经营养素-3(NT-3)和神经营养素4/5(NT-4/5)。
15.根据权利要求12的组合物，其中所述组合物配制成用于对患者口服给药或非胃肠道给药的形式。
16.根据权利要求13的组合物，其中所述组合物配制成用于对患者口服给药或非胃肠道给药的形式。
17.用于在患者体内或离体的神经细胞中促进神经元修复或防止神经元损伤的方法，包括对所述患者或所述细胞施用其量足以促进神经元修复或防止神经元损伤的化合物的步骤，其中所述化合物具有下式 其中每个Q是具有1-4个选自N、O或S的杂原子的3-7元单环饱和或部分不饱和环，其中Q中多达4个氢原子任选且独立地被选自如下的取代基取代卤素、-OH、＝O、＝N-OR1、(C1-C6)-直链或支链烷基、芳基取代的(C1-C6)-直链或支链烷基、(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基、芳基取代的(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基、O-(C1-C6)-直链或支链烷基、O-[(C1-C6)-直链或支链烷基]-芳基、O-(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基、O-[(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基]-芳基，或O-芳基；其中Q具有至少一个NH环原子基团；每个R1独立地选自(C1-C6)-直链或支链烷基、芳基取代的(C1-C6)-直链或支链烷基、环烷基取代的(C1-C6)-直链或支链烷基、(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基，或芳基取代的(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基；R1中所述烷基、烯基或炔基链中的1-2个CH2基团任选且独立地被O、S、S(O)、S(O)2、C(O)或N(R2)取代，其中当R1与氮原子键合时，直接与所述氮原子键合的R1的CH2基团不能被C(O)取代；芳基选自苯基、1-萘基、2-萘基、茚基、甘菊环基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、异噁唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基、苯并噁唑基、哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、1，3，5-三噻烷基(trithianyl)、吲哚嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]苯硫基、1H-吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹噁啉基、1，8-萘啶基，或任何其它化学上可行的单环或双环环系，其中每个环由5-7个环原子组成并且其中每个环包括0-3个独立地选自N、O或S的杂原子，其中每个芳基任选且独立地被1-3个选自下列的取代基取代卤素、羟基、硝基、-SO3H、＝O、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-直链或支链烷基、(C1-C6)-直链或支链烯基、O-[(C1-C6)-直链或支链烷基]、O-[(C1-C6)-直链或支链烯基]、O-苄基、O-苯基、1，2-亚甲二氧基、-N(R3)(R4)、羧基、N-(C1-C6-直链或支链烷基或C2-C6-直链或支链烯基)甲酰胺、N，N-二-(C1-C6-直链或支链烷基或C2-C6-直链或支链烯基)甲酰胺、N-(C1-C6-直链或支链烷基或C2-C6-直链或支链烯基)磺酰胺，或N，N-二-(C1-C6-直链或支链烷基或C2-C6-直链或支链烯基)磺酰胺；每个R3和R4独立地选自(C1-C6)-直链或支链烷基、(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基、氢、苯基或苄基；或者其中R3和R4与它们所键合的氮原子一起形成一个5-7元杂环；每个R2独立地选自氢原子、(C1-C6)-直链或支链烷基，或(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基；X选自C(R2)2、N、N(R2)、O、S、S(O)，或S(O)2，Y选自一个键、-O-、(C1-C6)-直链或支链烷基，或(C2-C6)-直链或支链烯基或炔基；其中Y通过一个单键或双键与所述环键合；并且所述烷基、链烯基或炔基的1-2个CH2基团任选且独立地被O、S、S(O)、S(O)2、C(O)或N(R)取代；p是0、1或2；每个A和B独立地选自氢原子或芳基；或者A或B中的一个不存在；并且其中所述环结构中两个碳环原子可以通过C1-C4直链烷基或C2-C4直链烯基彼此连接形成双环部分。
18.用于在患者体内或离体的神经细胞、神经胶质细胞、嗜铬细胞或干细胞中促进神经元修复或防止神经元损伤的方法，包括对所述患者或所述细胞施用其量足以促进神经元修复或防止神经元损伤的权利要求1-11任一项的化合物。
19.根据权利要求17的方法，包括对所述患者施用神经营养因子的步骤，所述神经营养因子或者作为与所述化合物一起的多剂型的一部分或者作为单独的剂型给药。
20.根据权利要求18的方法，包括对所述患者施用神经营养因子的步骤，所述神经营养因子或者作为与所述化合物一起的多剂型的一部分或者作为单独的剂型给药。
21.根据权利要求19或20的方法，其中所述神经营养因子选自神经生长因子(NGF)、胰岛素类生长因子(IGF-1)及其活性的截短的衍生物例如gIGF-1和Des(1-3)IGF-I、酸性和碱性成纤维细胞生长因子(分别是aFGF和bFGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、脑衍生神经营养因子(BDNF)、睫状神经营养因子(CNTF)、神经胶质细胞系衍生的神经营养因子(GDNF)、神经营养素-3(NT-3)和神经营养素4/5(NT-4/5)。
22.根据权利要求17的方法，其中所述方法用于治疗患有下列疾病的患者三叉神经痛、舌咽神经痛、面神经瘫痪、重症肌无力、肌肉营养不良、肌肉损伤、进行性肌肉萎缩、进行性延髓性遗传性肌肉萎缩，突出性、破裂性或脱垂性无脊椎板综合症，颈椎关节强硬、丛障碍、胸出口破坏综合症，周围神经病例如由铅、氨苯砜、蜱或卟啉症引起的周围神经病，其它周围髓磷脂病症、阿尔茨海默氏病、吉—巴(Gullain-Barre)综合症，帕金森氏病和其它帕金森神经功能障碍、ALS、图雷特氏(Tourette’s)综合症、多发性硬化，其它中枢髓磷脂病症、中风以及与中风有关的局部缺血、神经麻痹(paropathy)、其它神经变性疾病、运动神经元疾病、坐骨神经损伤、与糖尿病有关的神经病、脊柱损伤、面神经损伤和其它创伤、化疗和其它药疗引起的神经病、亨廷顿舞蹈病，和蛋白纤维性颤动疾病例如扩散性雷维小体疾病、阿尔茨海默氏病—雷维小体变型(Lewy Body variant)、家族性英国(British)痴呆和额颞骨痴呆。
23.根据权利要求18的方法，其中所述方法用于治疗患有下列疾病的患者三叉神经痛、舌咽神经痛、面神经瘫痪、重症肌无力、肌肉营养不良、肌肉损伤、进行性肌肉萎缩、进行性延髓性遗传性肌肉萎缩，突出性、破裂性或脱垂性无脊椎板综合症，颈椎关节强硬、丛障碍、胸出口破坏综合症，周围神经病例如由铅、氨苯砜、蜱或卟啉症引起的周围神经病，其它周围髓磷脂病症、阿尔茨海默氏病、吉—巴(Gullain-Barre)综合症，帕金森氏病和其它帕金森神经功能障碍、ALS、图雷特氏(Tourette’s)综合症、多发性硬化，其它中枢髓磷脂病症、中风以及与中风有关的局部缺血、神经麻痹(paropathy)、其它神经变性疾病、运动神经元疾病、坐骨神经损伤、与糖尿病有关的神经病、脊柱损伤、面神经损伤和其它创伤、化疗和其它药疗引起的神经病、亨廷顿舞蹈病，和蛋白纤维性颤动疾病例如扩散性雷维小体疾病、阿尔茨海默氏病—雷维小体变型(Lewy Body variant)、家族性英国(British)痴呆和额颞骨痴呆。
24.权利要求19或20的方法，其中所述方法用于治疗患有下列疾病的患者三叉神经痛、舌咽神经痛、面神经瘫痪、重症肌无力、肌肉营养不良、肌肉损伤、进行性肌肉萎缩、进行性延髓性遗传性肌肉萎缩，突出性、破裂性或脱垂性无脊椎板综合症，颈椎关节强硬、丛障碍、胸出口破坏综合症，周围神经病例如由铅、氨苯砜、蜱或卟啉症引起的周围神经病，其它周围髓磷脂病症、阿尔茨海默氏病、吉—巴(Gullain-Barre)综合症，帕金森氏病和其它帕金森神经功能障碍、ALS、图雷特氏(Tourette’s)综合症、多发性硬化，其它中枢髓磷脂病症、中风以及与中风有关的局部缺血、神经麻痹(paropathy)、其它神经变性疾病、运动神经元疾病、坐骨神经损伤、与糖尿病有关的神经病、脊柱损伤、面神经损伤和其它创伤、化疗和其它药疗引起的神经病、亨廷顿舞蹈病，和蛋白纤维性颤动疾病例如扩散性雷维小体疾病、阿尔茨海默氏病—雷维小体变型(Lewy Body variant)、家族性英国(British)痴呆和额颞骨痴呆。
25.权利要求21的方法，其中所述方法用于治疗患有下列疾病的患者三叉神经痛、舌咽神经痛、面神经瘫痪、重症肌无力、肌肉营养不良、肌肉损伤、进行性肌肉萎缩、进行性延髓性遗传性肌肉萎缩，突出性、破裂性或脱垂性无脊椎板综合症，颈椎关节强硬、丛障碍、胸出口破坏综合症，周围神经病例如由铅、氨苯砜、蜱或卟啉症引起的周围神经病，其它周围髓磷脂病症、阿尔茨海默氏病、吉—巴(Gullain-Barre)综合症，帕金森氏病和其它帕金森神经功能障碍、ALS、图雷特氏(Tourette’s)综合症、多发性硬化，其它中枢髓磷脂病症、中风以及与中风有关的局部缺血、神经麻痹(paropathy)、其它神经变性疾病、运动神经元疾病、坐骨神经损伤、与糖尿病有关的神经病、脊柱损伤、面神经损伤和其它创伤、化疗和其它药疗引起的神经病、亨廷顿舞蹈病，和蛋白纤维性颤动疾病例如扩散性雷维小体疾病、阿尔茨海默氏病—雷维小体变型(Lewy Body variant)、家族性英国(British)痴呆和额颞骨痴呆。
全文摘要
本发明涉及哌嗪和哌啶衍生物，所述衍生物尤其可用于治疗或预防神经元损伤，特别是与神经病有关的损伤。这些化合物还可用于刺激神经生长。本发明还提供了包含本发明化合物的组合物以及使用这些组合物治疗或预防神经元损伤或刺激神经生长的方法。
文档编号A61K31/496GK1717390SQ200380104172
公开日2006年1月4日 申请日期2003年10月2日 优先权日2002年10月3日
发明者D·J·劳弗, M·C·伯特菲尔德, O·艾卡德 申请人:沃泰克斯药物股份有限公司