含有碱性或酸性药物化合物、表面活性剂以及生理上可接受的水溶性酸或碱的药物组合物的制作方法

专利名称：含有碱性或酸性药物化合物、表面活性剂以及生理上可接受的水溶性酸或碱的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的药物组合物，尤其是提供改进的用于外排体腔(例如，胃肠道)给药的药物尤其是酸溶性药物的释放和吸收。
许多药物化合物，具有所需的治疗特性，却由于它们水溶性差而不能被有效的使用。因此，例如口服给药的这种化合物，在胃肠道传输中只有一小部分药物被血液吸收。因此，为达到足够的药物吸收，可能需要给予高剂量的药物化合物、延长给药时间或者多次给予药物化合物。实际上，溶解性差以及由此的药物的生物利用度差可能导致该溶解性差的药物被可能是一种具有不被希望的副作用或者是一种需要侵入式给药(例如，通过注射或者灌注)的替代性药物代替而被使用。
一种针对溶解性差的方法是将药物分子衍生引进水溶性基团，例如，离子基团如羧基或非离子基团如聚羟基烷基基团，以得到一个可溶的衍生物。但是由于可能无法维持足够高的治疗效力和足够低的毒性或其它副作用，这种方法不是一直有效的。所以一种没有被溶解性衍生物替代的具有低溶解性的实施例是抗菌剂依他康唑。
因此尝试了通过增加药物化合物暴露在唾液或胃液中的表面积来加强例如依他康唑药物的摄取，并通过将药物化合物薄层包衣在主要的内载体颗粒上，如，糖球体，从而促进药物化合物的溶解。然而，其缺点是定量药物化合物所需的固体组合物的体积很大，因为载体显着影响了整体给药体积。由于大量使用胶囊或片剂、或者是大量较小体积的胶囊或片剂，给患者带来困难，该方法的缺点是显而易见的。
还有另一种方法是以药物化合物溶液以及一种药物络合剂如环糊精的形式使用药物化合物。这种方法也具有局限性，即配方必须是能够与环糊精形成络合物的那些药物、剂量受到络合剂的溶解能力的束缚、不能使用易结合的固体剂型、以及不会逐步释放供生物摄取的药物化合物。
药物化合物还能够以环糊精中的固体分散剂与生理学上可容忍的水溶性酸以及生理学上可容忍的水溶性有机聚合物一起的形式配制。因此参考WO 98/55148。该方法具有局限性，即配方必须是那些能够与环糊精形成络合物的药物以及剂量受到络合剂溶解能力的束缚。
另一种增加药物从剂型中释放并由此增加药物的口服生物利用度的方法是将药物与适当的表面活性剂一起使用。
WO 97/35587描述了一种含有HIV蛋白酶抑制剂以及水溶性生育酚衍生物，尤其是维生素E-TPGS的液体配方。
WO 98/08490描述了一种含有生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、亲脂性活性成份以及分散剂的干燥的固体共沉淀组合物。
WO 99/26607描述了一种药物和维生素E TPGS的固体分散剂。
WO 99/45918描述了含有紫杉烷、一种或多种表面活性剂以及酸的组合物。该配方中包含了酸，以改进紫杉烷的稳定性。
WO 97/02017描述了含有一种在亲水性聚羟亚烃聚合物中含有溶解性差的活性成份的固体分散剂。该固体分散剂可进一步含有酸。固体分散剂中含有酸，以逐步提供酸从而促进活性成份按照大多数释放速率曲线溶解。
本发明的组合物与先前技术领域中提供的药物化合物快速溶解和/或药物化合物高溶解度(产生超饱和状态)的组合物显着不同。这使得药物化合物的生物利用度增加了；药物化合物的生物摄取改善了(改善患者血浆的药物含量的时间参数，例如，由AUC，Imax，Cmax，等参量定义的药物代谢参数)。本发明组合物中并入的药物化合物也独立于络合物制剂，这使得本组合物适用于广大范围的药物化合物制剂。
我们现在发现本发明组合物的上述特征可通过将碱性或酸性药物化合物与表面活性剂以及显著量的水溶性酸或碱混合而获得。
这样，从一方面看，本发明是提供一种包含碱性药物化合物、表面活性剂及生理上可以容忍的水溶性酸的药物组合物，其特征是酸∶药物化合物的比例按重量计至少是1∶1，或包含酸性药物化合物，表面活性剂及生理上可容忍的水溶性碱，其特征是碱∶药物化合物的比例按重量计至少是1∶1。
换言之，本发明提供一种包含碱性或酸性药物化合物，表面活性剂及生理上可以容忍的水溶性酸或碱的药物组合物，其特征是酸或碱∶药物化合物的比例按重量计至少是1∶1。
从另一方面看，本发明提供了使用碱性或酸性药物化合物，表面活性剂及生理上可以容忍的水溶性酸或碱来制造按照本发明的药物组合物，其中酸或碱∶医药物化合物的比例按重量计至少是1∶1，应用于人类或非人类动物体(例如，哺乳类，爬虫类或鸟类)的预防、治疗或诊断的方法。
更进一步地看，本发明提供了一种包含预防性、治疗性或诊断性地对所述物体使用药物组合物的应用于人类或非人类动物体(例如，哺乳类，爬虫类或鸟类)的预防、治疗或诊断的方法、包含使用根据本发明组合物的改组组合物的改良。
虽然不希望受到理论的限制，关于本发明组合物的有力的药物化合物溶解参数可以作为将该组合物的成分暴露在水或水相液体中的效应联合的结果来获得。
在包含碱性药物化合物及生理上可容忍的水溶性酸的组合物中，通过曝露于水或水相液体，水和酸会提供一个使碱性药物化合物的溶解度增加的酸性微环境。表面活性剂的存在导致药物化合物的溶解度的进一步增加从而生成药物化合物的超饱和溶液。
在包含酸性药物化合物及生理上可容忍的水溶性碱的组合物中，通过给药，水和碱会提供一个使酸性药物化合物的溶解度增加的碱性微环境。如上所述的表面活性剂导致了药物化合物超饱和状态的生成。
通过给予本发明组合物而生成的超饱和溶液提高了药物化合物的生物利用度。
由于本发明组合物可以为其本身提供一个增加药物化合物溶解度的环境，它们在每天任何时间独立于用药个体的食物摄入而进行口服给药。
优选组合物是那些包含碱性药物化合物、表面活性剂及生理上可容忍的水溶性酸的组合物，其特征在于酸∶药物化合物的比例按重量计至少是1∶1。
关于本发明中的表面活性剂，可以使用任何生理上可容忍的、适用于药物组合物的表面活性剂。
表面活性剂是一种两亲化合物，这在技术领域中是熟知的；它包含极性、亲水性基团以及非极性、疏水性基团。
术语“亲水性”或“疏水性”是相对的。
表面活性剂的相对的亲水性或疏水性可以用它的亲水性-亲脂性平衡值(HLB值)表示。具有较低HLB值的表面活性剂被归为“疏水性”表面活性剂而具有较高HLB值的表面活性剂被归为“亲水性”表面活性剂。按照惯例，HLB值大于大约10的表面活性剂通常被认为是亲水性表面活性剂；HLB值小于大约10的表面活性剂通常被认为是疏水性表面活性剂。
本发明的组成物优选包含亲水性表面活性剂。应明白表面活性剂的HLB值只是指示表面活性剂的亲水性/疏水性的粗略指针。特定表面活性剂的HLB值可能依赖于测定HLB值所用的方法而改变；可能依赖于它的市售来源而改变；由各批次的变化而定。该技术领域的熟练技术人员可以很容易地确定适用于本发明药物组合物的亲水性表面活性剂。
本发明的表面活性剂可以是阴离子性、阳离子性、两性离子或非离子性的表面活性剂，优选后者。本发明表面活性剂也可以是两种或多种表面活性剂的混合物。
表面活性剂的选择可以由本发明组合物中所使用的特定化合物而定。从而，优选用于特定药物化合物的具有较大溶解度的、具有提高的可提供超饱和环境的能力的表面活性剂。
适用于本发明组合物的表面活性剂如下文所列。应强调的是，该列举的表面活性剂只是阐述性的、代表性的而不是绝无遗漏的。因此，本发明并不限制于下文列举的表面活性剂。在本发明的组合物中，还可能使用到表面活性剂的混合物。
可以使用于本发明的合适的表面活性剂包括a)聚乙二醇脂肪酸单脂类包括PEG6，7，8，9，10，12，15，20，25，30，32，40，45，50，55，100，200，300，400，600等的月桂酸、油酸、硬脂酸、蓖麻酸的酯类。例如，PEG-6月桂酸酯或硬脂酸酯、PEG-7油酸酯或月桂酸酯、PEG-8月桂酸酯或油酸酯或硬脂酸酯、PEG-9油酸酯或硬脂酸酯、PEG-10月桂酸酯或油酸酯或硬脂酸酯、PEG-12月桂酸酯或油酸酯或硬脂酸酯或蓖麻酸酯、PEG-15硬脂酸酯或油酸酯、PEG-20月桂酸酯或油酸酯或硬脂酸酯、PEG-25硬脂酸酯、PEG-32月桂酸酯或油酸酯或硬脂酸酯、PEG-30硬脂酸酯、PEG-40月桂酸酯或油酸酯或硬脂酸酯、PEG-45硬脂酸酯、PEG-50硬脂酸酯、PEG-55硬脂酸酯、PEG-100油酸酯或硬脂酸酯、PEG-200油酸酯、PEG-400油酸酯、PEG-600油酸酯；(属于这一群体的表面活性剂例如已知为Cithrol，Algon，Kessco，Lauridac，Mapeg，Cremophor，Emulgante，Nikkol，Myrj，Crodet，Albunol，Lactomul)b)聚乙二醇脂肪酸二酯类包括PEG-8，10，12，20，32，400等的月桂酸，硬脂酸，棕榈酸，油酸等的二酯类，例如，PEG-8二月桂酸酯或二硬脂酸酯、PEG-10二棕榈酸酯、PEG-12二月桂酸盐或二硬脂酸酯或二油酸酯、PEG-20二月桂酸盐或二硬脂酸酯或二油酸酯、PEG-32二月桂酸盐或二硬脂酸酯或油酸酯、PEG-400二油酸酯或二硬脂酸酯；(属于这一群体的表面活性剂例如已知为Mapeg，Polyalso，Kessco，Cithrol)c)聚乙二醇脂肪酸单及二酯混合物例如PEG4-150单及二月桂酸酯、PEG4-150单及二硬脂酸酯等；(属于这一群体的表面活性剂例如已知为Kessco)d)聚乙二醇丙三醇脂肪酸酯类例如PEG-20月桂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯或油酸甘油酯、PEG-月桂酸甘油酯、PEG-月桂酸甘油酯等；(属于这一群体的表面活性剂例如已知为Tagat，GlyceroxL，Capmul)，e)醇-油酯基转移作用的产物包含醇类或如丙三醇、丙二醇、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、季戊四醇等聚醇类，与天然和/或被氢化的油或可溶于油的维生素类例如，蓖麻油、被氢化的蓖麻油、维生素A，维生素D、维生素E、维生素K、可食用的植物油例如，玉米油、橄榄油、花生油、棕榄仁油、杏仁油、核桃仁油等生成的酯类，例如PEG-20蓖麻油或被氢化的蓖麻油或玉米甘油酯或核桃仁甘油酯、PEG-23蓖麻油、PEG-25被氢化的蓖麻油或三油酸酯、、PEG-35蓖麻油、PEG-30蓖麻油或被氢化的蓖麻油、PEG-38蓖麻油、PEG-40蓖麻油或被氢化的蓖麻油或棕榄仁油、PEG-45被氢化的蓖麻油、PEG-50蓖麻油或被氢化的蓖麻油、PEG-56蓖麻油、PEG-60蓖麻油或被氢化的蓖麻油玉米甘油酯或核桃仁甘油酯、PEG-80被氢化的蓖麻油、PEG-100蓖麻油或被氢化的蓖麻油、PEG-200蓖麻油、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯、PEG-6辛酸/癸酸甘油酯、月桂酰基聚乙二醇-32甘油醇、硬脂酰基聚乙二醇甘油酯、生育基PEG-1000琥珀酸酯(TPGS)；(属于这一群体的表面活性剂例如已知为Emalex，Cremophor，Emulgante，Eumulgin，Nikkol，Thornley，Simulsol，Cerex，Crovol，Labrasol，Softigen，Gelucire，维生素E TPGS)f)被聚甘油化的脂肪酸类包含脂肪酸的聚丙三醇酯类例如，聚甘油基-10月桂酸酯或油酸酯或硬脂酸酯、聚甘油基-10单及二油酸酯、聚甘油基聚蓖麻油酸酯等；(属于这一群体的表面活性剂例如已知为Nikkol，Decaglyn，Caprol或Polymuls)g)硬脂醇衍生物包含硬脂醇的聚乙二醇衍生物例如，PEG-24胆固醇醚、PEG-30胆醇、PEG-25植物硬脂醇、PEG-30大豆硬脂醇等；(属于这一群体的表面活性剂例如已知为Solulan或Nikkol BPSH)h)聚乙二醇山梨醇酐脂肪酸类例如，PEG-10山梨醇酐月桂酸酯、PEG-20山梨醇酐单月桂酸酯或山梨醇酐三硬脂酸酯或山梨醇酐单油酸酯或山梨醇酐三油酸酯或山梨醇酐单异硬脂酸酯或山梨醇酐单棕榈酸酯或山梨醇酐单硬脂酸酯、PEG-4山梨醇酐单月桂酸酯、PEG-5山梨醇酐单油酸酯、PEG-6山梨醇酐单油酸酯或山梨糖醇酐单月桂酸酯或山梨醇酐单硬脂酸酯、PEG-8山梨醇酐单硬脂酸酯、PEG-30山梨醇酐四油酸酯、PEG-40山梨醇酐单油酸酯或山梨醇酐四油酸酯、PEG-60山梨醇酐四硬脂酸酯、PEG-80山梨醇酐单月桂酸酯、PEG山梨醇酐六油酸酯等；(属于这一群体的表面活性剂例如已知为Liposor、Tween、Dacol MSS、Nikkol、Emalex、Atlas)i)聚乙二醇烷基酯类例如PEG-10油基醚或十六基醚或硬脂酰醚、PEG-20油基醚或十六基醚或或硬脂酰醚、PEG-9月桂基醚、PEG-23月桂基醚(第十二基-23)、PEG-100硬脂酰酶等；(属于这一群体的表面活性剂例如已知为Volpo、Brij)j)糖酯类例如蔗糖二硬脂酸/单硬脂酸酯、蔗糖单硬脂酸酯或单月桂酸酯等；(属于这一群体的表面活性剂例如已知为Sucro ester，Crodesta，蔗糖单月桂酸酯)k)聚乙二醇烷基苯分类例如PEG-10-100壬基苯酚(Triton X系列)、PEG-15-100辛基苯酚醚(Triton N系列)等；l)聚氧基乙烯-聚氧基丙烯嵌段共聚物(聚羟亚烃类(poloxamers)例如，聚羟亚烃108、聚羟亚烃188、聚羟亚烃237、聚羟亚烃288等；(属于这一群体的表面活性剂例如已知为Synperonic PE，Pluronic，Emkalyx，LutrolTM，Supronic，Monolan，Pluracare，Plurodac)m)离子型表面活性剂包括阳离子、阴离子和两性离子界面活性剂，例如脂肪酸盐如油酸钠、月桂基硫酸钠、月桂基肌氨酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、十四烷酸钠、棕榈酸钠、钠状态、蓖麻油酸钠等；例如胆汁盐类如胆酸钠、牛磺胆酸钠、甘胆酸钠等；例如磷酯类如蛋/大豆卵磷脂、被羟基化的卵磷脂、脱脂酸磷脂胆碱、磷脂酰胆碱、磷脂酰基乙醇胺、磷脂酰基丙三醇、磷脂酰基丝氨酸等；例如磷酸酯类如二乙醇铵聚氧化乙烯-10油基醚磷酸酯、脂肪醇类或脂肪醇乙氧酸盐与磷酸或酸酐的酯化产物；例如羧酸酯类如，被琥珀酰化的单甘油酯类、硬脂酰丁烯二酸钠、硬脂酰丙二醇氢琥珀酸酯、单-和二甘油脂类的单/二乙酰基化的就是酸酯类、单-和二甘油酯的柠檬酸酯类、脂肪酸类的甘油基-乳脂类、脂肪酸类的乳酸酯类、硬脂酰-2-乳酸钙/钠、硬脂酸乳酸钙/钠、硅藻盐类、丙二醇硅酸盐、醚羧酸盐类等；例如硫酸盐类和磺酸盐类，如被乙氧化的烷基硫酸盐类、烷基苯硫酸盐类、α-烯烃磺酸酯类、酰基2-羟乙基磺酸酯类、N-酰基牛磺酸酯类、烷基甘油基醚磺酸酯类、辛基磺基琥珀酸二钠、十一碳烯酰胺基-MEA-磺基琥珀酸二钠等；例如阳离子表面活性剂类，如十六基三铵溴化物、癸基三甲基铵溴化物、十六基三甲基铵溴化物、十二基铵氯化物、烷基苄基二甲基铵盐类、二异丁基苯氧基乙氧基二甲基苄基铵盐类、烷基吡啶盐类、甜菜碱类(月桂基甜菜碱)、被乙氧化的胺类(聚氧基乙烯基-15椰子胺)等。
在上文所列的合适的表面活性剂中，列出了不同的可能性例如PEG-20油基醚或十六基醚或硬酯酰醚，这是表示PEG-20油基醚和PEG-20十六基醚和PEG-20硬脂酰醚是所指的意思。由此，例如PEG-20蓖麻油或被氢化的蓖麻油或玉米甘油酯类或被氢化的核桃仁甘油酯类须被读作PEG-20蓖麻油和PEG-20被氢化的蓖麻油和PEG-20玉米甘油酯类和PEG-20被氢化的核桃仁甘油酯类。
本发明组合物中，表面活性剂优选以按重量计1至70％的量存在，更优选5-55％，最优选10-50％(相对于表面活性剂、酸和药物的总重量)。然后表面活性剂的使用量通常依赖于药物量以及药物化合物本身而定。表面活性剂与药物的按重量计的比例优选在100∶1至1∶5的范围之内，尤其是50∶1至1∶2，更尤其是10∶1至1∶1。
本发明组合物中的优选表面活性剂属于聚乙二醇山梨醇酐脂肪酸酯类这一群体、醇-油酯基转移作用的产物这一群体、或聚氧基乙烯基-聚氧丙烯嵌段共聚物这一群体。优选地，本发明组合物中的表面活性剂属于聚乙二醇山梨醇酐脂肪酸酯类这一群体或醇-油酯基转移作用的产物这一群体。最优选的表面活性剂被称为Tween的表面活性剂、被称为Cremophor的表面活性剂，以及维生素E TPGS(α-生育基-聚乙二醇琥珀酸酯，也缩写为TGPS)，尤其是Cremophor RH40和维生素ETPGS。
作为本发明组合物的另一个实施例，表面活性剂可以被适当的蜡取代，例如聚乙二醇等。
本发明组合物使用的酸可以是任何水溶性的生理学上可容忍的酸，尤其是任何惯用于制备药物化合物酸式盐的无机酸，或，更优选的是有机酸，例如醋酸、反丁烯二酸、酒石酸、顺丁烯二酸、苹果酸、琥珀酸、草酸、丙二酸、苯甲酸、苦杏仁酸和抗坏血酸。
优选酒石酸更尤其是柠檬酸，因为它们与药物化合物形成的盐通常具有减少的从水相溶液中析出的倾向。但是总的来说，任何酸，只要不是强得可以促使表面活性剂降解，并且在加水时可以产生一个低pH值环境，优选pH4并且理想的是大约pH2，均可使用。该酸可以是液体(如溶液)或固体形式；然而，优选在周围环境中以无水或水合物形式存在的固体酸。
本发明组合物使用的碱可以使任何水溶性的生理学上可容忍的碱，尤其是任何惯用于制备药物化合物碱式盐的无机碱或有机碱，例如碱金属和碱土金属类，如锂-、钠-、钾-、氢氧化镁或氢氧化钙、碳酸氢盐或碳酸盐等、NH3、N，N′-双苄基乙撑二胺、N-甲基-D-葡胺、水合胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等、氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等。
本发明组合物中，酸按重量计以酸∶药物至少是1∶1的比例存在，优选按重量计酸∶药物的比例在1∶1至100∶1的范围内，更优选从1∶1至50∶1，甚至更优选从1∶1至10∶1并且最优选3∶1至10∶1。酸的用量由所选的酸和药物化合物而定，但通常酸的相对比例增加会导致药物与水接触后加速溶解。通常，酸的用量至少是与水尤其是水相溶液接触后可以形成酸性微环境的必需量，在此环境中药物化合物的溶解度会增加。
该酸是本发明组合物的重要组成部分，它在液体中迅速溶解。因此本发明还涉及一种药物组合物包含碱性药物化合物、表面活性剂和生理学上可容忍的水溶性酸，其特征在于按重量计酸的重量百分比在30％至95％的范围内，优选从45％至95％，更优选从50％至90％，最优选从50％至65％。按重量计的重量百分比优选相当于碱性药物化合物、表面活性剂和生理学上可容忍的水溶性酸和任选的聚合体的重量。
或者，本发明还涉及一种药物组合物包含碱性药物化合物、表面活性剂和生理学上可容忍的水溶性酸，其特征在于酸∶药物化合物的摩尔比例至少是3∶1，优选至少5∶1，更优选至少10∶1。
本发明还涉及一种药物组合物包含碱性药物化合物、表面活性剂和生理学上可容忍的水溶性酸，其特征在于酸的重量百分比按重量计是在30％至95％的范围内并且其特征是酸∶药物化合物的比例按重量计至少是1∶1。
或者，本发明还涉及一种药物组合物包含碱性化合物、表面活性剂、生理学上可容忍的水溶性酸，其特征在于按重量计酸的重量百分比在30％至95％之间并且其特征是酸∶药物化合物的摩尔比例至少是3∶1。
上述酸的特定值也解释了那些包含酸性药物化合物、表面活性剂和碱的本发明组合物中的碱。
本发明组合物的最明确的优点在于药物化合物只是不易溶解的，通过药物联用、表面活性剂和酸(或碱)而获得药物溶解参数却如此显著以至于可以获得显著改良的药物摄入参数，药物化合物在其中更易溶解。
因此，本发明组合物中的药物化合物可以是任意有机的或无机的物质。药物化合物可以起到局部生理学效应，以及系统效应，不管是在穿过粘膜之后还是在口服给药时与唾液一起转移到胃肠道之后。
优选地，药物化合物质是不易溶解的，例如，在21℃的纯水中不易溶解、微溶、难溶、或不可溶(即要求用按重量计30，100，1000，10000份水使1份药物化合物溶解于溶液中)。尤其，该药物是碱性药物化合物。术语碱性药物化合物是指具有高于7的pKa值的药物化合物或者可以在酸/酸性媒介中溶解的药物化合物。术语酸性药物化合物是指具有低于7的pKa值的药物化合物或者可以溶于碱/碱性(碱)媒介的药物化合物。
可使用与本发明组合物的水溶性差的化合物的实施例包括尼非地平(nifedipine)，依他康唑(itraconazole)(详述于EP-A-6711中)，沙培康唑(saperconazole)(见US-A-4916134)，(-)-[2S-[2α，4α(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4-氯苯基)-2-[[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]甲基]-1，3-二恶茂烷-4-基]甲氧基]苯基]-1-六氢哌嗪基]苯基]-2，4-二氢-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮(WO96/13499中的化合物40)，西沙普来(cisapride)(详述于EP-A-76530中)，(B)-N-[4-[2-乙基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁基]苯基]-2-苯并噻唑胺(详述于WO-97/49704中)；6，11-二氢-11-[1-[2-[4-(2-喹啉基甲氧基)苯基]乙基]-4-哌啶叉]-5H-咪唑[2，1-b][3]苯并氮杂卓-3-羧酸甲酯(详述于WO-97/34897中)；4-[[4-胺基-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-1，3，5，-三氮唑-2-基]胺基]苄腈(详述于EP-0,834,507中)；(B-顺式)-1-[4-[4-[4-[[4-(2，4-二氟苯基)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二恶茂烷-2-基]甲氧基]苯基]1-六氢哌嗪基]苯基]-3-(1-甲基乙基)-2-咪唑啶酮；(2S-顺式)-1-[4-[4-[4-[[4-(2，4-二氟苯基)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二恶茂烷-2-基]甲氧基]苯基]1-六氢哌嗪基]苯基]-3-(1-甲基乙基)-2-咪唑啶酮；3-[2-[3，4-二氢苯并呋[3，2-c]吡啶-2(1H)-基]乙基]-2-甲基-4H-吡啶并-[1，2-a]嘧啶-4-酮；N-[2-[4-(4-氯苯基)-1-六氢哌嗪基]乙基]-2-苯并噻唑胺；(B1)-N-[4-[2-(二甲基胺基)-1-(1H-咪唑-1-基)丙基]苯基]-2-苯并噻唑胺(详述于WO-97/49704z中)(B)-6-[胺基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮；(B)-N-[4-[2-乙基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁基]苯基]-2-苯并噻唑胺；
3-[6-(二甲基胺基)-4-甲基-3-吡啶基]-2，5-二甲基-N，N-二丙基吡唑并[2，3-a]嘧啶-7-胺单氢氯化物；(S)-[1-[2-[3-[(2，3-二氯-1H-茚-2-基)氧基]-4-甲氧基苯基]丙基]-1H-咪唑-2-基]氰胺；(+)-(B-反式)-4-[1-(3，5-双(三氟甲基)苄酰基)-2-(苯基甲基)4-六氢吡啶基]-N-(2，6-二甲基苯基)-1-六氢哌嗪乙酰胺(S)-羟基丁烷二酸酯(1∶1)；(-)-[2S-[2α，4α(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4-氯苯基)-2-[[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]甲基]-1，3-二噁茂烷-4-基]甲氧基]苯基]-1-六氢哌嗪基]苯基]-2，4-二氢-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮；(+)-(反式)-4-[1-(3，5-双(三氟甲基)苄酰基)-2-(苯基甲基)-4-六氢吡啶基]-N-(2，6-二甲基苯基)-1-六氢哌嗪乙酰胺；WO99/50256，WO00/27828，WO01/85699，WO01/85700，WO01/64674和EP0,834,507中所述的化合物；所述文献被作为参考并入本文。
结构式(I)的化合物(因此参考PCT/EP02/08953) 它的N-氧化物、药物学上可接受的加成盐、季铵或立体化学异构体，其中-a1＝a2-a3＝a4-代表双键基团结构-CH＝CH-CH＝CH-(a-1)；-N＝CH-CH＝CH- (a-2)；-N＝CH-N＝CH- (a-3)；-N＝CH-CH＝N- (a-4)；-N＝N-CH＝CH- (a-5)；-b1＝b2-b3＝b4-代表双键基团结构
-CH＝CH-CH＝CH-(b-1)；-N＝CH-CH＝CH- (b-2)；-N＝CH-N＝CH- (b-3)；-N＝CH-CH＝N- (b-4)；-N＝N-CH＝CH- (b-5)；n为0，1，2，3或4；并且当-a1＝a2-a3＝a4-是(a-1)，则n还可以是5；m为1，2，3并且当-b1＝b2-b3＝b4-是(b-1)，则m还可以使4；R1为氢；芳基；醛基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷基氧基羰基；经甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氧基羰基、C1-6烷基羰基氧基取代的C1-6烷基；经C1-6烷基氧基羰基取代的C1-6烷基氧基C1-6烷基羰基；R2为各个独立的羟基、卤素、经氰基或-C(＝O)R6选择性取代的C1-6烷基，C3-7环烷基，经一个或多个卤原子或氰基选择性取代的C2-6烯基，经一个或多个卤原子或氰基选择性取代的C2-6炔基，C1-6烷基氧基羰基，羧基，氰基，硝基，胺基，单-或双-(C1-6烷基)胺基，多卤甲基，多卤甲基硫基，-S(＝O)pR6，-NH-S(＝O)pR6，-C(＝O)R6，-NHC(＝O)H，-C(＝O)NHNH2，-NHC(＝O)R6，-C(＝NH)R6，或下式基团 其中A1为各个独立的N，CH或CR6；并且A2为NH，O，S或NR6X1为-NR5，-NH-NH-，-N＝N-，-O-，-C(＝O)-，C1-4烷二基，-CHOH-，-S-，-S(＝O)p-，-X2-C1-4烷二基-或-C1-4烷二基-X2-；X2为-NR5，-NH-NH-，-N＝N-，-O-，-C(＝O)-，-CHOH-，-S-，-S(＝O)p-；R3为NHR13；NR13R14；-C(＝O)-NHR13；-C(＝O)-NR13R14；-C＝O)-R15；-CH＝N-NH-C(＝O)-R16；经一个或多个各自独立的选自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10，-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基所取代的C1-6烷基；经一个或多个各自独立选自氰基、N9R10、-C(＝O)-NR9R10，-C(＝O)-C1-6烷基或R7并且其中连在同一个碳原子上的两个氢原子被C1-4烷二基取代的取代基所取代的C1-6烷基；经羟基和选自氰基，NR9R10，-C(＝O)-NR9R10，-C(＝O)-C1-6烷基或R7第二个取代基取代的C1-6烷基；经一个或多个各自独立选自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10，-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基所取代的C1-6烷基氧基C1-6烷基；经一个或多个各自独立地选自卤素、氰基，NR9R10，-C(＝O)-NR9R10，-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基所取代的C2-6烯基；经一个或多个各自独立选自卤素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10，-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基所取代的C2-6炔基；-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；R7或-X3-R7；X3为-NR5-，-NH-NH-，-N＝N-，-O-，-C(＝O)-，-S-，-S(＝O)p-，-X2-C1-4烷二基-，-C1-4烷二基-X2a-，-C1-4烷二基-X2b-C1-4烷二基，-C(＝N-OR8)-C1-4烷二基-；X2a是-NH-NH-，-N＝N-，-O-，-C(＝O)-，-S-，S(＝O)p-，并且X2b是-NH-NH-，-N＝N-，-C(＝O)-，-S-，S(＝O)p-；R4为卤素，羟基，C1-6烷基，C3-7环烷基，C1-6烷基氧基，氰基，硝基，多卤C1-6烷基，多卤C1-6烷基氧基，胺基羰基，C1-6烷基氧基羰基，C1-6烷基羰基，甲酰基，胺基，单-或二(C1-4烷基)胺基或R7；R5为氢；芳基；甲酰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷基氧基羰基；经甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氧基羰基或C1-6烷基羰基氧基所取代的C1-6烷基；经C1-6烷基氧基羰基所取代的C1-6烷基氧基C1-6烷基羰基；R6为C1-4烷基，胺基，单-或二-(C1-4烷基)胺基或多卤C1-4烷基；R7为单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳香族的碳环，或单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳香族的杂环，其中该碳环或杂环的环系统可以选择性地被一个、两个、三个、四个或五个分别选自卤素、羟基、酰基、C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、胺基C1-6烷基、单或双(C1-6烷基)胺基C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基氧基羰基、C1-6烷基硫基、氰基、硝基、多卤C1-6烷基，多卤C1-6烷基氧基，胺基羰基，-CH(＝N-O-R8)，R7a，-X3-R7a或R7a-C1-4烷基取代基所取代；
R7a为单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳香族的碳环，或单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳香族的杂环，其中该碳环或杂环的环系统可以选择性地被一个、两个、三个、四个或五个分别选自卤素、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、胺基C1-6烷基、单或双(C1-6烷基)胺基C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基氧基羰基、C1-6烷基硫基、氰基、硝基、多卤C1-6烷基，多卤C1-6烷基氧基，胺基羰基，-CH(＝N-O-R8)取代基所取代；R8为氢，C1-4烷基，芳基或芳基C1-4烷基；R9和R10各自分别为氢；羟基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基氧基羰基；胺基；单-或双(C1-6烷基)胺基；单-或双(C1-6烷基)胺基羰基；-CH(＝NR11)或R7，其中先前所述的各个C1-6烷基基团可选择性地并且各自分别地被一个或两个分别选自羟基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、羰基、C1-6烷氧基羰基、氰基、胺基、亚胺基、单-或双(C1-4烷基)胺基、多卤甲基、多卤甲基氧基、多卤甲基硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6、R7取代基所取代；或R9和R10可共同形成下列双键或三键基-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-1)-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-2)-CH2-CH2-O-CH2-CH2-(d-3)-CH2-CH2-S-CH2-CH2-(d-4)-CH2-CH2-NR12-CH2-CH2-(d-5)-CH2-CH＝CH-CH2- (d-6)＝CH-CH＝CH-CH＝CH- (d-7)R11为氰基；选择性地被C1-4烷氧基、氰基、胺基、单-或双(C1-4烷基)胺基或胺基羰基所取代的C1-4烷基；C1-4烷基羰基；C1-4烷氧羰基；胺基羰基；单-或双(C1-4烷基)胺基羰基；R12为氢或C1-4烷基；R13和R14各自分别为被氰基或胺基羰基选择性取代的C1-6烷基，被氰基或胺基羰基选择性取代的C2-6烯基，被氰基或胺基羰基选择性取代的C2-6炔基；R15为被氰基或胺基羰基所取代的C1-6烷基；R16为被氰基或胺基羰基或R7选择性取代的C1-6烷基；P为1或2；芳基为苯基或分别各自被一个、两个、三个、四个、或五个选自卤素、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、胺基C1-6烷基、单-或双(C1-6烷基)胺基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基氧基羰基、C1-6烷基硫基、氰基、硝基、多卤C1-6烷基、多卤C1-6烷基氧基、胺基羰基、R7或-X3-R7取代基所取代的苯基；WO99/50250中所描述的化合物被作为参考并入本文，即结构式(I-A)的化合物 它的N-氧化物，药物学上可接受的加成盐或立体化学异构体，其中A为CH，CR4或N；n为0，1，2，3或4；Q为氢或-NR1R2；R1和R2分别各选自氢、羟基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷基羰基、C1-12烷氧基羰基、芳基、胺基、单-或双(C1-12烷基)胺基、单-或双(C1-12烷基)胺基羰基、其中先前提及的各个C1-12烷基基团可选择性地并各自分别被一个或两个分别选自羟基、C1-6烷基氧基、羟基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷基氧基羰基、氰基、胺基、亚胺基、胺基羰基、胺基羰基胺基、单-或双(C1-6烷基)胺基、芳基以及Het取代基所取代；或R1和R2在一起可以形成四氢吡咯基、六氢吡啶基、吗啉基、叠氮基或单-或双(C1-12烷基)胺基C1-4次烷基；R3为氢、芳基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基、C1-6烷基氧基羰基、被C1-6烷基氧基羰基所取代的C1-6烷基；并且R4分别各自为羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷基氧基、氰基、胺基-羰基、硝基、胺基、三卤甲基、三卤甲基氧基或被氰基或胺基羰基所取代的C1-6烷基；R5为氢或C1-4烷基；L为C1-10烷基、C3-10烯基、C3-10炔基、C3-7环烷基、或被一个或两个分别选自C3-7环烷基、氢茚基、吲哚基和苯基取代基所取代的C3-7环烷基，其中该苯基、氢茚基和吲哚基可以被一个、两个、三个、四个或可能五个分别各选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、胺基羰基、C1-6烷基氧基羰基、甲酰基、硝基、胺基、三卤甲基、三卤甲基氧基和C1-6烷基羰基取代基所取代；或L为-X1-R6或-X2-Alk-R7，其中R6和R7各自分别为苯基或被一个、两个、三个、四个、或五个分别各选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氧基羰基、甲酰基、氰基、胺基羰基、硝基、胺基、三卤甲基氧基和三卤甲基取代基所取代的苯基；X1或X2各自分别为-NR3，-NH-NH-，-N＝N-，-O-，-S-，-S(＝O)-或-S(＝O)2-；Alk为C1-4烷二基；芳基为苯基或分别各自被一个、两个、三个、四个、或五个选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷基氧基、氰基、硝基和三卤甲基取代基所取代的苯基；Het为脂肪族或芳香族的杂环基；该脂肪族的杂环基选自四氢吡咯基、六氢吡啶基、高六氢吡啶基、六氢哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基和四氢噻吩基，其中该脂肪族杂环基可分别选择性地被氧基取代；并且该芳香族的杂环基选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基和哒嗪基，其中该芳香族的杂环基可分别选择性地被羟基取代；WO 00/27825中描述的化合物被作为参考并入本文，即结构式(I-B)的化合物 它的N-氧化物，药物学上可接受的加成盐，季铵类以及立体化学异构体，其中-a1＝a2-a3＝a4-代表双键基团结构-CH＝CH-CH＝CH-(a-1)；-N＝CH-CH＝CH- (a-2)；-N＝CH-N＝CH- (a-3)；-N＝CH-CH＝N- (a-4)；-N＝N-CH＝CH- (a-5)；n为0，1，2，3或4；并且当-a1＝a2-a3＝a4-是(a-1)，则n还可以是5；R1为氢；芳基；甲酰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基；经甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰氧基取代的C1-6烷基；经C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基羰基；R2为各个独立的羟基、卤素、经氰基或-C(＝O)R6选择性取代的C1-6烷基，C3-7环烷基，经一个或多个卤原子或氰基选择性取代的C2-6烯基，经一个或多个卤原子或氰基选择性取代的C2-6炔基，C1-6烷基氧基，C1-6烷基氧基羰基，羧基，氰基，硝基，胺基，单-或双-(C1-6烷基)胺基，多卤甲基，多卤甲基氧基，多卤甲基硫基，-S(＝O)pR6，-NH-S(＝O)pR6，-C(＝O)R6，-NHC(＝O)H，-C(＝O)NHNH2，-NHC(＝O)R6，-C(＝NH)R6，或下式基团 其中A为各个独立的N，CH或CR6；B为NH，O，S或NR6；p为1或2；并且R6为甲基，胺基，单-或双甲基胺基或多卤甲基；L为C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C3-7环烷基，其中该脂肪族基团可各自分别被一个或两个分别选自下列的取代基取代
*C3-7环烷基，*吲哚基或异吲哚基，分别选择性地被一个、两个、三个、或四个分别选自卤素、C1-6烷基、羟基、C1-6烷基氧基、氰基、胺基羰基、硝基、胺基、多卤甲基、多卤甲基氧基和C1-6烷基羰基取代基所取代，*苯基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基或哒嗪基，其中该芳香族的环可以分别选择性地被一个、两个、三个、四个或五个分别选自R2所定义的取代基所取代；或L为-X1-R3，其中R3为苯基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基或哒嗪基，其中该芳香族的环可以分别选择性地被一个、两个、三个、四个或五个分别选自R2所定义的取代基所取代；并且X为-NR1-，-NH-NH-，-N＝N-，-O-，-C(＝O)-，-CHOH-，-S-，-S(＝O)-或-S(＝O)2-；Q代表氢，C1-6烷基，卤素，多卤C1-6烷基或-NR4R5；并且R4和R5分别各选自氢，羟基，C1-12烷基，C1-12烷基氧基，C1-12烷基羰基，C1-12烷氧基羰基，芳基，胺基，单-或双(C1-12烷基)胺基，单-或双(C1-12烷基)胺基羰基，其中先前所提及的各个C1-12烷基基团可选择性地并各自分别被一个或两个分别选自羟基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氰基、胺基、亚胺基、单-或双(C1-16烷基)胺基、多卤甲基、多卤甲基氧基、多卤甲基硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6、芳基和Het取代基所取代；或R4和R5在一起可以形成四氢吡咯基、六氢吡啶基、吗啉基、叠氮基或单-或双(C1-12烷基)胺基C1-4次烷基；Y代表羟基，卤素，C3-7环烷基，被一个或多个卤原子选择性取代的C2-6烯基，被一个或多个卤原子选择性取代的C2-6炔基，被氰基或-C(＝O)R6取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，羧基，硝基，胺基，单-或双(C1-6烷基)胺基，多卤甲基，多卤甲基氧基，多卤甲基硫基，-S(＝O)pR6，-NH-S(＝O)pR6，-C(＝O)R6，-NHC(＝O)H，-C(＝O)NHNH2，-NHC(＝O)R6，-C(＝NH)R6或芳基；芳基为苯基或分别各自被一个、两个、三个、四个、或五个选自卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基，C1-6烷氧基、氰基、硝基、多卤C1-6烷和多卤C1-6烷氧基取代基所取代的苯基；Het为脂肪族或芳香族的杂环基；该脂肪族的杂环基选自吡咯烷基、六氢吡啶基、高六氢吡啶基、六氢哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基和四氢噻吩基，其中该脂肪族杂环基可分别选择性地被氧基取代；并且该芳香族的杂环基选自吡咯基、吡喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基和哒嗪基，其中该芳香族的杂环基可分别选择性地被羟基取代；结构式(I)的特品化合物是化合物1，25，84，133，152，179，233，239，247，248(见表3，4，和5)，它们的N-氧化物，药物学上可接受的加成盐，季铵类和它们的立体化学异构体。
最优选的结构式(I)的化合物为4-[[4-[[4-(氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基]胺基]-苄腈；它的N-氧化物，加成盐，季铵或立体化学异构体。
特定的结构式(I-A)的化合物为4-[[4-胺基-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-2-嘧啶基]胺基]-苄腈；6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-N2-(4-氟苯基)-2，4-嘧啶二胺；4-[[4-[(2，4-二氯苯基)甲基]-6-[(4-羟基丁基)胺基]-2-嘧啶基]胺基]-苄腈；4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[(3-羟基丁基)胺基]-2-嘧啶基]胺基]-苄腈；N-[2-[(4-氰基苯基)胺基]-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-4-嘧啶基]-乙酰胺；N-[2-[(4-氰基苯基)胺基]-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-4-嘧啶基]-丁酰胺；4-[[2-胺基-6-[(2，6-二氯苯氧基)-4-嘧啶基]胺基]-苄腈；4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[(2-羟基-2-苯基乙基)胺基]-2-嘧啶基]胺基]苄腈；4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[3-(2-氧基-1-四氢吡咯基)丙基]胺基]-2-嘧啶基]胺基]苄腈；4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[[2-(2-羟基乙氧基)乙基]胺基]-2-嘧啶基]胺基]苄腈；
4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[2，3-(二羟基丙基)胺基]-2-嘧啶基]-胺基]苄腈；4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-(羟基胺基)-2-嘧啶基]胺基-苄腈；4-[[4-[(2-氰基乙基)胺基]-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-2-嘧啶基]胺基]-苄腈；4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[[2-(1-四氢吡咯基)乙基]胺基]-2-嘧啶基]-胺基]-苄腈；4-[[4-胺基-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-5-甲基-2-嘧啶基]胺基]-苄腈；N2-(4-溴苯基)-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-5-甲基-2，4-嘧啶二胺；4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)胺基]-2-嘧啶基]胺基]苄腈；4-[[2-[(2，4，6-三甲基苯基)胺基]-4-嘧啶基]胺基]苄腈；4-[[4-[(2，6-二甲基苯基)胺基]-2-嘧啶基]胺基]苄腈；4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯氧基)-2-嘧啶基]胺基]苄腈；4-[[4-[(2，6-二氯苯基)硫基]-2-嘧啶基]胺基]苄腈；4-[[4-[(2，6-二溴-4-(1-甲基乙基)苯基)胺基]-2-嘧啶基]胺基]-苄腈；4-[[4-[(2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基)胺基]-2-嘧啶基]胺基]-苄腈；4-[[4-[(2，4-二氯-6-甲基苯基)胺基]-2-嘧啶基]胺基]苄腈；4-[[2-[(氰基苯基)胺基]-4-嘧啶基]胺基]-3，5-二甲基苄腈；4-[[4-[(2，4-二溴-6-氟苯基)胺基]-2-嘧啶基]胺基]-苄腈；4-[[4-胺基-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-5-甲基-2-嘧啶基]胺基]-苯乙腈；4-[[4-[甲基(2，4，6-三甲基苯基)胺基]-2-嘧啶基]胺基]苄腈；4-[[4-[(2，4，6-三氯苯基)胺基]-2-嘧啶基]胺基]苄腈；4-[[4-[(2，4，6，-三甲基苯基)硫基]-2-嘧啶基]胺基]苄腈；4-[[4-[(2，4，6，-三甲基苯基)胺基]-2-嘧啶基]胺基]苄腈；4-[[4-胺基-6-[(2，4，6-三甲基苯基)胺基]-2-嘧啶基]胺基]苯乙腈；4-[[2-胺基-6-[(2，4，6-三甲基苯基)胺基]-4-嘧啶基]胺基]苯乙腈；4-[[4-(2-溴-4-氯-6-甲基苯氧基)-2-嘧啶基]胺基]苯乙腈；4-[[4-(4-氯-2，6-二甲基苯氧基)胺基]-2-嘧啶基]胺基]苯乙腈；3，5-二氯-4-[[2-[(4-氰基苯基)胺基]-4-嘧啶基]胺基]苯乙腈；4-[[4-[[2，6-二氯-4-(三氯甲氧基)苯基]胺基]-2-嘧啶基]胺基]-苄腈；4-[[4-[(2，4-二溴-3，6-二氟苯基)胺基]-2-嘧啶基]胺基]苄腈；4-[[4-[(2，6-二溴-4-丙基苯基)胺基]-2-嘧啶基]胺基]-苄腈；
4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)胺基]-2-嘧啶基]胺基苯酰胺；4-[[4-[(4-(1，1-二甲基乙基)-2，6-二甲基苯基)胺基]-2-嘧啶基]胺基]苄腈；4-[[2-[(4-氰基苯基)胺基]-4-嘧啶基]氧基]-3，5-二甲基苄腈；4-[[4-[(4-氯-2，6-二甲基苯基)胺基]-5-甲基-2-嘧啶基]胺基]-苄腈；4-[[2-[(4-氰基苯基)胺基]-5-甲基-4-嘧啶基]胺基-3，5-二甲基苄腈；4-[[4-[[4-(1，1-二甲基乙基)-2，6-二甲基苯基]胺基]-5-甲基-2-嘧啶基]-胺基]苄腈；4-[[4-[(4-溴-2，6-二甲基苯基)胺基]-5-甲基-2-嘧啶基]胺基]-苄腈；4-[[5-甲基-4-[(2，4，6-三甲基苯基硫基)-2-嘧啶基]胺基]苄腈；4-[[4-[(2，6-二溴-4-丙基苯基)胺基]-5-甲基-2-嘧啶基]胺基]-苄腈；4-[[-4-[(2，4，6-三甲基苯基)胺基]-2-嘧啶基]胺基]苯酰胺，N3-氧化物；N2-(4-氯苯基)-N4-[(2，4，6-三甲基苯基)-2，4-嘧啶二胺；4-[[4-[[2，6-二溴-4-(1-甲基乙基)苯基]胺基-5-甲基-2-嘧啶基]胺基]-苄腈；4-[[4-[(4-氰基苯基)胺基]-5-甲基-4-嘧啶基]胺基]-3，5-二甲基-苄腈；4-[[4-[(苯基甲基)胺基]-2-嘧啶基]胺基]苄腈；它的N-氧化物，药物学上可接受的加成盐或立体化学异构体。
最优选的结构式(I-A)的化合物是4-[[2-[(氰基苯基)胺基]-4-嘧啶基]胺基]-3，5-二甲基苄腈；或4-[[4-[(2，4，6，-三甲基苯基)胺基]-2-嘧啶基]胺基]苄腈；它的N-氧化物，药物学上可以接受的加成盐或立体化学异构体。
特定的结构式(I-B)的化合物是4-[[-胺基-5-氯-6-[(2，4，6-三甲基苯基)胺基]-2-嘧啶基]胺基]-苄腈；4-[[5-氯-4-[(2，4，6-三甲基苯基)胺基]-2-嘧啶基]胺基]苄腈；4-[[5-溴-4-[(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]胺基]苄腈；4-[[4-胺基-5-氯-6-[(4-氰基-2，6-二甲基苯基)胺基]-2-嘧啶基]胺基]-苄腈；4-[[5-溴-6-[(4-氰基-2，6-二甲基苯基)胺基]-2-嘧啶基]胺基]-苄腈；4-[[4-胺基-5-氯-6-[(4-氰基-2，6-二甲基苯基氧基)-2-嘧啶基]-胺基]苄腈；或4-[[4-胺基-5-溴-6-[(4-氰基-2，6-二甲基苯基氧基)-2-嘧啶基]-胺基]-苄腈；它的N-氧化物，加成盐，季铵或立体化学异构体。
最优选的结构式(I-B)的化合物是4-[[4-胺基-5-溴-6-[(4-氰基-2，6-二甲基苯基氧基)-2-嘧啶基]-胺基]-苄腈；它的N-氧化物，加成盐，季铵或立体化学异构体。
本发明组合物中其它合适的药物化合物是-止痛药和抗炎药(NSAIDs，芬太尼(fentanyl)，吲哚美辛(indomethacin)，布洛芬(ibuprofen)，酮洛芬(ketoprofen)，萘丁美酮(nabumetone)，醋氨酚(paracetamol)，吡罗昔康(piroxicam)，曲马哚(tramadol)，COX-2抑制剂如塞内昔布(celecoxib)和罗非考昔(rofecoxib))。
-抗心律不齐药(普鲁卡因胺(procainamide)，奎尼定(quinidine)，维拉帕米(verapamil))；-抗菌药和抗原生动物药(阿莫西林(amoxicillin)，氨苄西林(ampicillin)，青霉素G(benzathine penicillin)，苄基青霉素(benzylpenicillin)，头孢克罗(cefaclor)，头孢羟氨苄(cefadroxil)，头孢丙烯(cefprozil)，头孢呋辛酯(cefuroximeaxetil)，头孢氨苄(cephalexin)，氯霉素，氯奎因(chloroquine)，环丙沙星(ciprofloxacin)，克拉霉素(clarithromycin)，克拉维酸(clavulanic acid)，氯林可霉素，强力霉素，红霉素，氟氯青霉素钠，卤泛群(halofantrine)，异烟肼，卡那霉素硫酸盐，林可霉素，美氟奎(mefloquine)，二甲胺四环素，乙氧萘青霉素钠，萘啶酸，新霉素，诺氟抗生素(norfloxacin)，哑氟抗生素(ofloxacin)，苯甲异哑唑青霉素，苯氧甲基青霉素钾，乙嘧啶-磺胺多辛，链霉素)；-抗凝血剂(华发令(warfarin))；-抗抑郁药(阿密曲替林，安莫沙平(amoapine)，布提林(butritylin)，氯米帕明(clomipramine)，地昔帕明(desipramine)，二苯噻庚英(dothiepin)，多塞平(doxepin)，氟西汀(fluoxetine)，利保西汀(revoxetine)，安咪奈汀(amineptine)，司来吉兰(selegiline)，吉哌隆(gepirone)，米帕明(imipramine)，碳酸锂，米赛林(mianserin)，米那普仑(milnacipran)，nortripyline，帕罗西汀(paroxetine)，舍曲林(setraline)；3-[2-[3，4-二氢苯并氟[3，2-c]吡啶-2(1H)-基]乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮)；-抗糖尿病药(格利酰胺(glibenclaimide)，二甲双胍，RWJ-394718，RWJ-394720，RWJ-666589，RWJ-37082)；-抗癫痫药(氨甲酰氮卓，克洛纳沙盘(clonazepam)，乙琥胺，卡巴盘啶(gabapentin)，拉莫三嗪(lamotrigine)，苯巴比妥，双苯丙脲，普咪酮(primidone)，噻加宾(tiagabine)，脱比美(topirmate)，伐普胺(valpromide)，维加巴新(vigabatrin)。
-抗真菌药(两性霉素，氯三苯甲咪唑，爱康唑(econazole)，氟康唑(fluconazole)，氟胞嘧啶，葛利西氟抗生素(griseofulvin)，依他康唑(itraconazole)，酮康唑(ketoconazole)，麦康唑硝酸盐(miconazolenitrate)，诺斯链霉素，特比纳吩(terbinafine)，渥利康唑(woriconazole)，棘白霉素(echinocandins)；-抗组胺药(阿斯提咪唑(astemizole)，西纳利辛(cinnarizine)，扛羟色胺药，脱碳酸乙氧酸嗒啶(decarboethyoxyloratadine)，非苏吩纳啶(fexofenadine)，氟纳利辛(flunarizine)，左旋卡巴斯酊(levocabastine)，罗拉嗒啶(loratadine)，诺拉提咪唑(norastemizole)，奥沙米特(oxatomide)，普罗甲辛(promethazine)，特非那定(terfenadine)，特拉唑嗪(terazosin)；-抗高血压药(血管紧张素转换酶抑制剂，升压素转化酶拮抗剂，克坦西林(ketanserin)，利诺普(lisinopril)，米诺西啶(minoxidil)，普拉卓辛(prazosin)，锐咪普(ramipril)，利血平，特拉卓辛(terazosin)；-抗覃毒碱药(阿托品硫酸盐，东莨菪碱)；-抗瘤药和抗新生代谢药(铂化合物，如顺铂，碳铂；紫杉烷，例如帕利塔(paclitaxel)，多西紫杉醇(docetaxel)；提坎(tecans)，如喜树碱，依立替康(irinotecan)，拓扑替康(topotecan)；长春花植物碱，如长春花碱，凡提辛(vindecine)，长春花新碱，凡诺利比(vinorelbine)；核苷衍生物和PGA叶酸拮抗剂，如5-氟尿嘧啶，凯培他比(capectabine)，吉西他比(gemcitabine)，硫基嘌呤，硫鸟粪嘌呤，卡拉利比(ciadribine)，胺基甲基叶酸；胺化剂，如芥子类，例如环磷酰胺，苯丁酸氮芥，氯美心(chlormethine)，氯环酰磷胺(iphosphamide)，左旋溶肉瘤素，或亚硝酸尿素类例如双氯乙基亚硝酸尿素，洛姆丝啶(lomustine)，或其它烷化剂，例如，丁硫芳(busulphan)，达苄肼(dacarbazine)，普鲁苄肼，硫替派；抗生素类例如，柔毛霉素，杜氧霉素(doxorubicin)，衣达霉素(idarubicin)，艾皮霉素(mitomycin)，博来霉素，放线霉素，米脱霉素(mitomycin)；HER2抗体如曲妥珠单抗(trastuzumab)；鬼臼毒素衍生物类，例如依托泊甘(etoposide)，替尼泊甙(teniposide)；法呢基转化酶抑制剂，例如扎尼他(zarnestra)；炭疽菌素衍生物类，例如米托占(mitoxanthron)；伊马替尼(imatinib)；波替单抗(bortezomib)；-抗偏头痛药(阿尼地坦(alniditan)，那拉三坦(naratriptan)，山马三坦(sumatriptan)，阿莫三坦(almotriptan)；-抗帕金森氏症药(溴克来甲磺酰酸盐(bromoeryptinemesylate)，左多巴，司来吉兰(selegiline)，雷沙吉兰(rasagiline)；-抗精神病，安眠药和镇定药(阿普唑仑(alprazolam)，氨磺必利(amisulpride)，丁螺环酮(buspirone)，氯氮卓(chlordiazepoxide)，酚噻嗪衍生物，氯氮平(clozapine)，二氮平，三氟噻吨(flupenthixol)，氟奋乃静(fluphenazine)，氟西泮(flurazepam)，9-羟基沛利酮(hydroxyrisperidone)，劳拉西泮(lorazepam)，马扎哌汀(mazapertine)，奥氮平(olanzapine)，奥沙西泮(oxazepam)，派迷(pimozide)，匹泮哌隆(pipamperone)，酰胺比酮(piracetam)，塞福太(selfotel)，思瑞康(seroquel)，舍吲哚(sertindole)，舒必利(sulpiride)，替马西泮(temazepam)，替沃噻吨(thiothixene)，三唑坦，三氟哌丁苯(trifluperidol)，zeprasidone，唑吡坦(zolpidem)，溴哌利多(bromperidol)，氟哌利多(fluperidol)，鲁哌利多(haloperidol)，奎太平(quetiapine)，阿立哌唑(aripiprazole))；-抗中风药(芦贝鲁唑(lubeluzole)，芦贝鲁唑氧化物(lubeluzoleoxide)，利鲁唑(riluzole)，阿替加奈(aptiganel)，依利罗地(eliprodil)，立马醋胺(remacemide))；-止咳药(右旋甲氧甲基吗啡喃，左旋滴普嗪(laevodropropizine))；-抗过滤性病毒药(阿昔洛韦(acyclovir)，更昔洛韦(ganciclovir)，洛韦胺(loviride)，替韦拉平(tivirapine)，齐多夫定(zidovudine)，拉米夫定(lamivudine)，齐多夫定(zidovudine)+拉米夫定(lamivudine)，去羟肌苷(didanosine)，扎西他滨(zalcitabine)，斯他夫定(stavudine)，阿巴卡韦(abacavir)，羟基尿素，达鲁那韦(darunavir))；-β-肾上腺素能受体阻断剂(阿替洛尔(atenolol)，卡维地洛(carvedilol)，美托洛尔(metoprolol)，奈必洛尔(nebivolol)，普萘洛尔(propanolol))；-影响心肌收缩力的药(氨利酮(amrinone)，洋地黄毒苷(digitoxin)，地高辛(digoxin)，米利酮(milrinone))；-皮质类固醇药(二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)，倍他米松(betamethasone)，布地奈德(budesonide)，地塞米松(dexamethasone)，氢化可的松(hydrocortisone)，甲泼尼龙(methylprednisolone)，氢化泼尼松(prednisolone)，泼尼松(prednisone)，曲安西龙(triamcinolone))；-消毒药(洗必泰)-利尿药(乙酰唑胺(acetazolamide)，呋喃苯胺酸(frusemide)，氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)，异山梨醇(isosorbide))；-酶类；-精油类(茴香脑(anethole)，茴香油(anise oil)，香芹油(caraway)，豆蔻油(cardamom)，肉桂油(cassia oil)，桉油精(cineole)，桂皮油(cinnamon oil)，丁香油(clove oil)，芫荽籽油(coriander oil)，薄荷素油(dementholised mint oil)，莳萝油(dill oil)，桉树油(eucalyptus oil)，丁香油酚(eugenol)，姜(ginger)，柠檬油，芥末油，苦橙花油，肉豆蔻油，橙油，薄荷油，鼠尾草，绿薄荷油，松油醇，百里香；-胃肠道药(西咪替丁(cimetidine)，西沙必利(cisapride)，氯波必利(clebopride)，地芬诺酯(diphenoxylate)，多潘立酮(domperidone)，法莫替丁(famotidine)，兰索拉唑(lansoprazole)，洛哌丁胺(loperamide)，氧洛哌丁胺(loperamide oxide)，美沙拉秦(mesalazine)，甲氧氯普胺(metoclopramide)，莫沙必利(mosapride)，尼扎替丁(nizatidine)，诺西沙必利(norcisapride)，奥沙拉秦(olsalazine)，奥美拉唑(omeprazole)，泮托拉唑(pantoprazole)，吡帕拉唑(perprazole)，普卡必利(prucalopride)，雷贝拉唑(rabeprazole)，雷尼替丁(ranitidine)，利多格雷(ridogrel)，柳氮磺胺吡啶(sulphasalazine)，埃索美拉唑(esomeprazole))；-止血药(氨基已酸(aminocaproic acid))；
-脂质调节剂(阿托伐他汀(atorvastatin)，洛伐他汀(lovastatin)，普伐他汀(pravastatin)，普罗布考(probucol)，辛找他汀(simvastatin)，瑞舒伐他汀(rosuvastatin)；-局部麻醉药(苯佐卡因(benzocaine，利多卡因(lignocaine))；-鸦片镇痛药(丁丙诺啡(buprenorphine)，可待因(codeine)，右旋吗拉胺(dextromoramide)，二氢可待因(dihydrocodeine)，二氢可待因酮(hydrocodone)，羟二氢可待因酮(oxycodone)，吗啡)；-副交感神经拟似剂和抗痴呆药(雷替普宁(leteprinim)，依斯的明(eptastigmine)，加兰他敏(galantamine)，美曲膦酯(metrifonate)，米拉美林(milameline)，新斯的明(neostigmine)，毒扁豆碱(physostigmine)，他克林(tacrine)，多奈哌齐(donepezil)，酒石酸卡巴拉汀(rivastigmine)，沙康林(sabcomeline)，他沙利定(talsaclidine)，占诺美林(xanomeline)，美金刚胺(memantine)，拉扎贝胺(lazabemide))；-多肽类和蛋白质类(抗体，贝卡普勒明(becaplermin)，环孢霉素，促红细胞生成素，免疫球蛋白，胰岛素生长因子，肉毒毒素，英利昔单抗(infliximab)；-性激素(雌激素类，共轭雌激素，炔雌醇(ethinyloestradiol)，美雌醇(mestranol)，雌二醇(oestradiol)，雌三醇，雌酮；孕激素；醋酸氯地孕酮(chlormadinone acetate)，醋酸环丙孕酮(cyproterone acetate)，17-脱乙酰基诺孕酯(17-deacetyl norgestimate)，去氧孕烯(desogestrel)，地诺孕素(dienogest)，地屈孕酮(dydrogesterone)，双醋炔诺醇(ethynodiol diacetate)，孕二烯酮(gestodene)，3-酮基去氧孕烯(3-ketodesogestrel)，左炔诺孕酮(levonorgestrel)，利奈孕酮(lynestrenol)，醋酸甲羟孕酮(medroxy-progesterone acetate)，甲地孕酮(megestrol)，炔诺酮(norethindrone)，醋酸炔诺酮(norethindrone acetate)，焕诺酮(norethisterone)，醋酸焕诺酮(norethisterone acetate)，异炔诺酮(norethynodrel)，诺孕酯(norgestimate)，甲基炔诺酮(norgestrel)，诺孕烯酮(norgestrienone)，黄体酮(progesterone)，醋炔醚(quingestanolacetate))；-兴奋剂类(西地那非(sildenafil)，他达那非(tadalafil)，阿朴吗啡(apomorphine)，伐地那非(vardenafil))；-血管扩张剂(氨氯地平(amlodipine)，丁洛地尔(buflomedil)，亚硝酸戊酯(amyl nitrite)，硫氮卓酮(diltiazem)，双嘧达莫(dipyridamole)，三硝酸甘油酯(glyceryl trinitrate)，硝酸异山梨酯(isosorbidedinitrate)，利多氟嗪(lidoflazine)，吗斯酮胺(molsidomine)，尼卡地平(nicardipine)，硝苯地平(nifedipine)，二甲基黄嘌呤(oxypentifylline)，硝酸戊四醇酯(pentaerythritol tetranitrate))；它们的N-氧化物，它们的药物学可接受的酸或碱加成盐或者他们的立体化学异构体。
其他实施例包含下列8-氧化补骨脂素 锂盐 维生素K1吡唑嘧啶醇 镁盐 丙基硫脲嘧啶α-生育酚 人造维生素K3铁盐甲基硫脲嘧啶适合于本发明组合物的药物化合物包含惯用于局部给药(例如，在凝胶贴剂中)或进入外排体腔，例如口服、经鼻、经耳、经直肠或经阴道给药的所有类型的药物。这些药物尤其包括抗真菌药、钙通道阻断剂、抗菌药、抗高血压药、抗过滤性病毒药、镇痛药、载脂蛋白B合成抑制剂，以及改变胃肠道内容物转移的药物(例如，止泻药或能动性促进剂)。
本发明尤其适用于抗HIV剂，特别是非核苷反转录酶抑制剂，更特别的是非核苷反转里抑制嘧啶衍生物。
本发明组合物适宜含有按重量计0.001至50％的药物化合物，优选0.1％至35％，更优选0.5％之30％，尤其是8％至25％并且最优选按重量计的10％至15％(相对于酸(碱)、表面活性剂和药物化合物的总重量)。当然药物量由所希望的溶解参数、药物化合物的内在溶解度以及药物被认为得按照剂型单位(例如，胶囊，包衣片，等)所需的药物剂量而定。
在结构式(I)，(I-A)或(I-B)的化合物中，C1-4烷基作为一个群体或部分群体定义了直链或支链的具有1至4个碳原子例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基的饱和烃基；C1-6烷基作为一个群体或部分群体定义了直链或支链的具有1至6个碳原子例如C1-4烷基所定义的基团以及戊基、己基、2-甲基丁基等的饱和烃基；C2-6烷基作为一个群体或部分定义了直链或支链的具有2至6个碳原子例如乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、戊基、己基、2-甲基丁基等的饱和烃基；C1-4烷二基定义了直链或支链的具有1至4个碳原子例如亚甲基、1，2-乙烷二基或1，2-亚乙基，1，3-丙烷二基或1，3-亚丙基，1，4-丁烷二基或1，4-亚丁基等的饱和二价烃基；C3-7环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基的总称；C2-6烯基定义了直链或支链的具有2至6个碳原子的例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等的包含一个双键的烃基；C2-6炔基定义了直链或支链的具有2至6个碳原子的例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等的包含三键的烃基；单环、双环或三环的饱和碳环代表了含有1，2或3个环的仅由碳原子组成的环系，并且该环系只含有单键；单环、双环或三环部分饱和的碳环代表了含有1，2或3个环的环系，该环系由仅由碳原子组成并且如果该环系不是芳香族的环则至少提供一个双键；单环、双环或三环芳香族的碳环代表的含有1，2或3个环的芳香族碳环，该环系仅由碳原子组成；术语“芳香的”是为本技术领域熟练人员所熟知的并且命名为4n+2个电子的环状共轭系统，即具有6，10，14等个π电子(胡克定律)；单环、双环或三环饱和杂环代表含有1，2或3个环并且至少包含一个选自O、N或S的杂原子的环系，该环系仅含有单键；单环、双环或三环部分饱和的杂环代表含有1，2或3个环并且包含至少一个选自O、N或S的杂原子的环系，并且如果该环系不是芳香族的，则至少有一个双键；单环、双环或三环芳香族杂环代表一个含有1，2或3个环的芳香环系并且包含至少一个选自O、N或S的杂原子。
作为供治疗用，药物化合物的盐类是那些其中平衡离子是药物学上可以接受的。然而，非药物学可接受的酸和碱的盐也可以使用，例如，在制备或纯化药物学上可接受的化合物时。所有的盐，无论是药物学上可接受的或不可接受的都包括在本发明的范围之内。
前文提及的药物学上可接受的加成盐是指药物化合物可以形成的包含治疗活性的非毒性的酸加成盐形式。后者适宜通过用适当的酸作为无机酸来处理碱的方法获得，这些合适的酸例如，氢卤酸，例如，氢氯酸、氢溴酸等；硫酸；硝酸；磷酸等；或者是有机酸，例如，醋酸，丙酸，羟基醋酸，2-羟基-丙酸，2-酮基丙酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，顺式丁烯二酸，反式丁烯二酸，苹果酸，酒石酸，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，苯磺酸，4-甲基苯磺酸，环己烷磺酸，2-羟基苯甲酸，4-胺基-2-羟基苯甲酸等。相反地，盐形式可以通过碱处理转化成游离碱的形式。
包含酸性质子的药物化合物可以通过用适当的有机和无机碱处理转化成它们的治疗活性的无毒性的金属或胺加成盐。适当的碱形式包含，例如，锂，钠，钾，镁以及钙盐等，含有机碱的盐，例如，一级、二级和三级的脂肪族和芳香族的胺类例如甲基胺，乙基胺，丙基胺，异丙基胺，四种丁基胺的异构体，二甲基胺，二乙基胺，二乙醇胺，二丙基胺，二异丙基胺，二-正-丁基胺，四氢吡咯，六氢吡啶，吗啉，三甲基胺，三乙基胺，三丙基胺，喹核碱，吡啶，喹啉以及异喹啉，苯噻嗪，N-甲基-D-葡胺，2-胺基-2-(羟基甲基)-1，3-丙二醇，水合胺盐类以及含氨基酸的盐类，例如，精氨酸，赖氨酸等。反过来，盐形式可以通过酸处理而被转化成游离酸的形式。
术语加成盐还包含药物化合物可以形成的水合物和溶剂合剂。这些形式的实施例如水合物，醇化物等。
术语“季铵”在本文被用来定义药物化合物通过碱性氮原子与适当的季化剂，例如，选择性取代的烷基卤化物、芳基卤化物或芳基烷基卤化物，例如，甲基碘化物或苯甲基碘化物进行反应可以形成的季铵盐。其它具有好的离去基团的反应物业可以使用，例如烷基三氟甲烷磺酸盐，烷基甲烷磺酸盐以及烷基对甲苯磺酸盐。季铵盐具有带正电的氮原子。药物学上可接受的平衡离子包括氯、溴、碘、三氟醋酸盐和醋酸盐。平衡离子的选择可使用离子交换树脂进行。
N-氧化物形式是指包含药物化合物的其中一个或若干三价氮被氧化成所谓的N-氧化物。
需要明白一些药物化合物和它们的N-氧化物，加成盐，季铵盐以及立体化学异构体形式可能含有一个或多个手性中心并且以立体化学异构体形式存在。
前文所有的术语“立体化学异构体”定义了药物化合物、它们的N-氧化物、加成盐、季铵盐或生理学功能性的衍生物的所有可能的立体异构体。除非另外提及或说明，化合物的化学命名是指所有可能的立体化学异构体的混合物，该混合物包含所有碱性分子结构的非对映异构体和对映异构体以及每一个异构体和它的N-氧化物、盐、溶剂化物或实质上游离的季铵，即混有小于10％，优选小于5％，尤其是小于2％并且最优选小于1％的其它异构体。这样，当结构式(I)的化合物为具体的(E)时，这表示该化合物实质上没有(Z)异构体。
尤其，手性中心可能具有R-或S-构象；二价环(部分)的饱和基团的取代可以是顺式-或是反式-构象。包含双键的化合物可以在该双键上具有E(entgegen)或Z(zusammen)的立体化学。术语顺式、反式、R、S、E和Z对于该领域技术人员时熟知的。
药物化合物的立体化学异构体很显然是包含在本发明范围中的。
一些药物化合物还可能以它们的互变异构体形式存在。这些形式虽然在上述结构式中指出，但是也包括在本发明范围中。
结构式(I)的化合物可以通过将结构式(II)中间体，其中W1是一个适当的离去基团例如，卤素，三氟乙酸酯，甲苯磺酸酯，甲基磺酰基等，与结构式(III)的中间体反应而获得。这一反应可以在高温中进行。
或者上述反应可以在适当溶剂存在的条件下进行。适当的溶剂是，例如乙腈，酒精，例如乙醇，2-丙醇，2-丙醇-HCl；N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮；1，4-二氧杂环乙烷，丙二醇单甲基醚。优选的溶剂是2-丙醇，含有6N HCl的2-丙醇或乙腈，尤其是乙腈。选择性地，氢化钠也可以存在。
在这一以及下面的制备方法中，反应产物可以从反应中间体中分离出来，并且如果需要的话，按照本领域通常已知的方法可以进行进一步纯化，例如，萃取，结晶，蒸馏，研磨以及色谱法。
结构式(I)的化合物，其中R3为R7，代表单环、双环或三环的芳香族环系，该R3由R7代表并且该化合物由结构式(I-a)代表，可以通过将结构式(IV)的中间体，其中W2代表一个适当的离去基团，例如，卤素，羟基，三氟乙酸酯，甲苯磺酸酯，硫代甲基，甲基磺酰基，三氟甲基磺酰基等，与结构式(V)中间体，其中Ra代表硼酸盐或三(C1-4烷基)锡酸盐，例如三甲基锡酸盐，在适当的催化剂的存在下，例如四(三苯基膦)钯，适当的盐，例如碳酸二钠，碳酸二钾，和Cs2CO3，以及适当的溶剂，例如二噁烷，二甲基醚，甲苯或酒精/水混合物。Ra还可以代表卤素，例如溴，在存在4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-二-1，3，2-二氧硼酸盐中进行反应获得。
结构式(I)的化合物，其中R3为R7，代表单环、双环或三环的饱和环系，该R3用R7”代表并且该化合物用结构式(I-b)代表，可以通过将结构式(IV)的中间体和结构式(VI)的中间体进行反应获得。
结构式(I)的化合物，其中R3代表被氰基取代的C1-6烷基，该R3用C1-6烷基-CN代表并且该化合物用结构式(I-c)代表，可以通过将结构式(V II)的中间体，其中W3代表一个适当的离去基团，例如卤素，例如溴，和一个适当的氰化物盐，例如氰化钠或氰化钾，在适当溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜的存在下，进行反应而获得。

结构式(I)的化合物，其中R3代表被R7取代的C1-6烷基；NR9R10或选择性地被CN，R7或NR9R10取代的C1-6烷氧基，该R3用C1-6烷基-Q代表，其中Q代表R7；NR9R10或C1-6烷氧基选择性地被CN，R7或NR9R10取代，并且该化合物用结构式(I-d)代表，可以通过将结构式(VII)的中间体和结构式(VIII)的中间体，选择性地在适当盐的存在下，例如碳酸二甲，氰化钾，氰化碘，以及在适当溶剂中，例如乙腈，进行反应而获得。
结构式(I)的化合物，其中R3代表-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基，该化合物用结构式(I-e)代表，能通过将结构式(IX)的中间体和结构式(X)的中间体在适当溶剂的存在下，例如酒精，如乙醇，进行反应而制备。
结构式(I)的化合物，其中R3代表CRC’＝CRc-CN，其中Rc代表氢或C1-4烷基并且Rc’代表氢、C1-4烷基或R7，使得CRc’＝CRc必须是C2-6烷基，该化合物用结构式(I-f)代表，可以通过将结构式(XI)的中间体与Witting或结构式(XII)的Horner-Emmons试剂，其中Rb-代表例如(苯基)3P+-Cl-或(CH3CH2-O)2P(＝O)-，它可以被认为是磷 盐的适当先驱，在适当的盐，例如叔丁氧化钾，以及适当的溶剂如四氢呋喃中，进行反应而制备。
结构式(I-f-1)和(I-f-2)的化合物如下列所示，可以通过将结构式(XXXIX)中间体或它的适当的加成盐，其中W5代表一个适当的离去基团，和丙烯腈或丙烯酰胺在适当的钯催化剂、适当的碱以及适当的溶剂的存在下进行反应而制备。
上述反应中适当的离去基团是例如卤素，三氟乙酸盐，甲苯磺酸盐，甲磺酸盐等。优选地，W5是卤素，更优选碘或溴。
钯(Pd)催化剂可以是一个均质的Pd催化剂，例如Pd(OAc)2，PdCl2，Pd(PPh3)4，Pd(PPh3)2Cl2，双(二亚苄基丙酮)钯，钯硫代甲基苯基谷酰胺金属取代环等，或非均质的Pd催化剂例如，木炭上的钯，金属氧化物上的钯，沸石上的钯。
优选地，钯催化剂是一个非均质的钯催化剂，更优选木炭上的钯(Pd/C)。Pd/C是可回收的催化剂，固定并且相对便宜。它可以很容易从反应混合物中分离(过滤)因此可减少最终产物中钯的残留。使用Pd/C还避免了配体的需要，例如膦配体，它是很贵的，有毒性的并且合成产物污染物。
上述反应中合适的碱是，例如，醋酸钠，醋酸钾，N，N-二乙基乙胺，碳酸氢钠，氢氧化钠等。
上述反应中合适的溶剂是，例如，乙腈，N，N-二甲基乙酰胺，离子型液体例如[bmim]PF6，N，N-二甲基甲酰胺，水，四氢呋喃，二甲基亚砜，1-甲基-2-吡咯叮酮等。
结构式(I)的化合物，其中R3代表CRc＝CRc”-CN，其中Rc如前所定义并且Rc”代表NR9R10，-C(＝O)-NR9R10，-C(＝O)-C1-6烷基或R7，该化合物由结构式(I-g)代表，可以通过将结构式(XI-a)中间体和结构式(XIII)中间体在适当的溶剂的存在之下，如酒精和醇化物，例如甲醇及乙醇钠，进行反应而制备。
结构式(I)的化合物，其中R3代表CH＝C(CN)-CH2-CN，该化合物由结构式(I-h)代表，可以通过将结构式(XI-b)的中间体与2-丁烯二腈在三丁基膦和适当溶剂如四氢呋喃的存在下进行反应而制备。
结构式(I)的化合物，其中R3代表CH＝C(CN)2，该化合物由结构式(I-h’)代表，可以通过将结构式(XI-b)的中间体与丙烷二腈在适当的碱如六氢吡啶和适当的溶剂如乙醇等的存在下进行反应而制备。
结构式(I)的化合物，其中R3代表-CHOH-CH2-CN，该化合物由结构式(I-i)代表，可以通过将结构式(XI-b)的中间体与CH3-CN在适当的质子抽取剂如丁基锂的存在下，在适当的质子抽取剂底物如N-(1-甲基乙基)-2-丙醇胺的存在下，以及在适当的溶剂如四氢呋喃的存在下，进行反应而制备。
结构式(I)的化合物，其中R3代表CRc’＝CRc-卤素，其中Rc代表氢或C1-4烷基并且Rc’代表氢、C1-4烷基或R7，使得CRc’＝CRc必须是C2-6烷基，该化合物由结构式(I-j)代表，可通过将结构式(XI)中间体与结构式(XII’)的Witting或Horner-Emmons试剂，其中Rb-代表可被认为是适当的磷翁盐先质的例如(苯基)3P+-Cl-或(CH3CH2-O)2P(＝O)-，在nBuLi以及适当溶剂如四氢呋喃的存在下，进行反应而制备。
结构式(I)的化合物，其中R3代表CRc＝CRc”-卤素，其中Rc如前所定义并且Rc_代表CN、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7，该化合物由结构式(I-k)代表，可以通过将结构式(XI-a)的中间体与结构式(XIII-a)的中间体在Horner-Emmons试剂如(CH3CH2-O)2P(＝O)-Cl、nBuLi、1，1，1-三甲基-N-(三甲基甲硅烷基)-甲硅烷胺，以及适当溶剂如四氢呋喃的存在下进行反应而制备。
结构式(I)的化合物，其中R3代表CH＝C(Br)2，该化合物由结构式(I-l)代表，可以通过将结构式(XVIII)的中间体与CBr4，在适当催化剂盐如(CuCl)2的存在下，并且在适当碱如NH3的存在下，以及在适当溶剂如二甲基亚砜的存在下进行反应而制备。
结构式(I-m)化合物可以通过将结构式(XIV)的中间体与Cl2C＝S在适当溶剂如二噁烷的存在下进行反应而制备。

结构式(I-n)化合物可以通过将结构式(XV)的中间体与结构式(XVI)的中间体在适当溶剂如乙醇或醇化物，如乙醇或甲醇化钠的存在下进行反应而制备。
结构式(I)的化合物，其中R3代表被C(＝O)NR9R10取代并且选择性地进一步被氰基取代的C2-6烯基，该化合物由结构式(I-o)代表，其中C2-6烯基’代表选择性地被氰基取代的C2-6烯基，可以通过将结构式(XXIX)的中间体与结构式(XXX)的中间体在羟基苯并三唑与乙基二甲基胺基丙基碳二酰胺和适当溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃，以及选择性地在适当碱如N，N-二乙基乙胺、NH4OH等的存在下进行反应而制备。
结构式(I)的化合物，其中R3代表-C(＝O)NR13R14或-C(＝O)NHR13，该化合物由结构式(I-p-1)和(I-p-2)表示，可以通过将结构式(XXXI)的中间体与结构式(XXXII-1)或(XXXII-2)得中间体在羟基苯并三唑与乙基二甲基胺基丙基碳二酰胺和适当的溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃，并且选择性地在适当碱如N，N-二乙基乙胺的存在下进行反应而制备。
结构式(I)的化合物，其中R3代表CH＝N-NH-C(＝O)-R16，该化合物由结构式(I-q)表示，可以通过将结构式(XI-b)的中间体与结构式(XXXIII)的中间体在适当溶剂如二氯甲烷和酒精例如甲醇、乙醇等的存在下进行反应而制备。
结构式(I)的化合物，其中R3代表N(CH3)2，该化合物由结构式(I-r)表示，可以通过将结构式(XXXIV)的中间体与与甲醛在适当催化剂如适当的酸，即醋酸等、碳上的钯、阮内镍的存在下，并在适当的还原剂如氰基硼氢化钠或H2，以及适当的溶剂如乙腈的存在下进行还原性甲基化反应而制备。

结构式(I)的化合物，其中R3代表吡咯基，该化合物由结构式(I-s)表示，可以通过将结构式(XXXIV)的中间体与2，5-二甲氧基四氢呋喃在适当酸如醋酸的存在下进行反应而制备。
结构式(I)的化合物，其中R3代表CH＝CH-R7，该化合物由结构式(I-t)表示，可以通过将结构式(XXXV)的中间体(Ph指苯基)与结构式(XXXVI)的中间体在nBuLi和适当溶剂如四氢呋喃的存在下进行反应而制备。
结构式(I)的化合物可进一步的按照该领域已知的基团转移反应对结构式(I)的化合物相互转化而制备。
结构式(I)的化合物可根据该领域已知的将三价氮转化成其N-氧化物形式的方法转化成相应的N-氧化物形式。该N-氧化反应通常可以通过将结构式(I)的起始物质与适当的有机或无机过氧化物反应而进行。适当的无机过氧化物包含，例如，包含过氧化氢，碱金属或碱土金属过氧化物例如过氧化钠、过氧化钾；适当的有机过氧化物包含过氧酸，例如，苯碳过氧酸或被卤素取代的苯碳过氧酸例如3-氯苯碳过氧酸，过氧烷醇酸例如过氧醋酸，烷基氢过氧化物例如叔丁基过氧化物。适当的溶剂是，例如，水，低级醇例如乙醇等，烃类如甲苯，酮类如2-丁酮，被卤化的烃类如二氯甲烷，以及这些溶剂的混合物。
例如，一种结构式(I)的化合物，其中R3包含氰基，可以在适当酸如氢氯酸的存在下通过与HCOOH反应被转化成结构式(I)的化合物，其中R3包含氨基羰基。一种结构式(I)的化合物，其中R3包含氰基，还可以在氯化胺和N，N-二甲基乙酰胺的存在下通过与叠氮化钠反应而被进一步转化成一种结构式(I)的化合物，其中R3包含四唑基。
结构式(I)的化合物，其中R3包含氨基羰基，可在适当的脱水剂的存在下被转化成结构式(I)的化合物，其中R3包含氰基。脱水反应可以按照该领域技术工人熟知的方法进行，例如在Richard C.Larock所著，John Wiley & Sons公司在1999年出版的“有机转化作用大全。官能团制备指南”的第1983-1985页中所公开的，被作为参考并入本文。该参考文献中列举了不同的适合的反应物，例如SOCl2，HOSO2NH2，ClSO2NCO，MeO2CNSO2NEt3，PhSO2Cl，TsCl，P2O5，(Ph3PO3SCF3)O3SCF3，聚磷酸酯，(EtO)2POP(OEt)2，(EtO)3PI2，2-氯-1，3，2-二氧代磷烷，2，2，2-三氯-2，2-二氢-1，3，2，-二氧代磷烷，POCl3，PPh3，P(NCl2)3，P(NEt2)3，COCl2，NaCl.AlCl3，ClCOCOCl，ClCO2Me，Cl3CCOCl，(CF3CO)2O，Cl3CN＝CCl2，2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪，NaCl.AlCl3，HN(SiMe2)3，N(SiMe2)4，LiAIH4等。该公开物列出的所有的反应物被作为参考并入本文。
结构式(I)的化合物，其中R3包含C2-6烯基可以在适当还原剂例如H2，在适当催化剂例如碳上的钯，以及在适当溶剂例如酒精如甲醇的存在下通过还原反应被转化成结构式(I)的化合物，其中R3包含C1-6烷基。
结构式(I)的化合物，其中R3代表CH(OH)-R16，可以在适当溶剂例如2-丙酮的存在下与Jones’s试剂进行反应而被转化成结构式(I)的化合物，其中R3代表C(＝O)-R16。
结构式(I)的化合物，其中R3代表C(＝O)-CH2-R16a，其中R16a代表氰基或胺基羰基，可以通过与POCl3反应被转化成结构式(I)的化合物，其中R3代表C(Cl)＝CH-R16a。
结构式(I)的化合物，其中R3代表被醛基取代的单环、双环或三环饱和的、部分饱和的或芳香族碳环或单环、双环或三环饱和的、部分饱和的或芳香族杂环可以在适当碱如氢氧化钠以及适当溶剂如酒精例如乙醇等的存在下通过与NH2OR8反应被转化成结构式(I)的化合物，其中R3代表被CH(＝N-O-R8)取代的单环、双环或三环饱和的、部分饱和的或芳香族碳环或单环、双环或三环饱和的、部分饱和的或芳香族杂环。结构式(I)的化合物，其中R3代表被CH(＝N-O-R8)取代的单环、双环或三环饱和的、部分饱和的或芳香族碳环或单环、双环或三环饱和的、部分饱和的或芳香族杂环可以在适当溶剂如四氢呋喃的存在下与碳二酰胺反应被转化成结构式(I)的化合物，其中R3代表被CN取代的单环、双环或三环饱和的、部分饱和的或芳香族碳环或单环、双环或三环饱和的、部分饱和的或芳香族杂环。
结构式(I)的化合物，其中R4代表氮，可以在适当还原剂例如H2的存在下，在适当催化剂例如阮内镍的存在下，并在适当溶剂例如酒精如甲醇的存在下，被转化成结构式(I)的化合物，其中R4为氨基。
结构式(I)的化合物，其中R1为氢，可以在适当碱的如氢化钠的存在下，以及在适当溶剂如四氢呋喃的存在下与适当烷化剂例如碘-C1-6烷基反应而被转化成结构式(I)的化合物，其中R1为C1-6烷基。
本发明结构式(I)的一些化合物以及一些中间体可能含有不对称碳原子。该化合物以及该中间体的纯立体化学异构体可以通过使用该领域已知的方法获得。例如，非对映异构体可以通过物理方法例如选择性结晶或色谱技术如逆流分布法，液相色谱法等被分离。对映异构体可以通过外消旋物获得，先将该外消旋混合物用适当溶剂例如手性酸转化成非对映异构体盐或化合物的混合物；然后通过例如选择性结晶或色谱技术如液相色谱等方法将该非对映异构体盐或化合物的混合物物理性分离；最后将该分离出的非对映异构体盐或化合物转化成相应的对映异构体。倘若中间反应是立体化学专一性的，纯立体化学异构体还可以由适当中间体和起始物质的纯立体化学异构体获得。
分离结构式(I)的化合物以及中间体的光学异构体另一种方法包括液相色谱，尤其是使用手性固定相的液相色谱法。
一些中间体和起始物质是已知的化合物并且可由市售获得或可以按照该领域已知的方法制备或一些结构式(I)的化合物或所述的中间体可以按照WO 99/50250和WO 00/27825中所描述的方法制备。
结构式(II)的中间体可以通过将结构式(XVII)的中间体与结构式(XIX)的离去基团引导剂，其中W1代表离去基团且R代表离去基团引导剂的剩余部分例如POCl3，进行反应而制备。
结构式(III)的中间体，其中X1代表NH，该中间体由结构式(III-a)表示，可以由结构式(XX)的中间体在ZnCl2和适当溶剂如酒精例如乙醇的存在下制备。
下列结构式(III’-a)的中间体可以由结构式(XX)的中间体，其中R3代表由CN取代的C2-6烯基，该中间体由结构式(XX-a)表示，在ZnCl2以及适当的C1-4烷基-OH例如乙醇的存在下制备。
下列结构式(III-b-1)和(III-b-2)得中间体可以通过将结构式(XLI)或它的适当的酸加成盐，其中W6代表适当的离去基团，与丙烯腈或丙烯酰胺在适当钯催化剂、适当碱和适当溶剂的存在下进行反应而制备。

上述反应中适当的离去基团有例如卤素，三氟乙酸酯，甲苯磺酸酯，甲磺酸酯等。优选地，W6为卤素，更优选碘或溴。
钯(Pd)催化剂可以是一个均质的Pd催化剂，例如Pd(OAc)2，PdCl2，Pd(PPh3)4，Pd(PPh3)2Cl2，双(二亚苄基丙酮)钯，钯硫代甲基苯基谷酰胺金属取代环等，或非均质的Pd催化剂例如，木炭上的钯，金属氧化物上的钯，沸石上的钯。
优选地，钯催化剂是一个非均质的钯催化剂，更优选木炭上的钯(Pd/C)。Pd/C是可回收的催化剂，固定并且相对便宜。它可以很容易从反应混合物中分离(过滤)因此可减少最终产物中钯的残留。使用Pd/C还避免了配体的需要，例如膦配体，它是很贵的，有毒性的并且合成产物污染物。
上述反应中合适的碱是，例如，醋酸钠，醋酸钾，N，N-二乙基乙胺，碳酸氢钠，氢氧化钠等。
上述反应中合适的溶剂是，例如，乙腈，N，N-二甲基乙酰胺，离子型液体例如[bmim]PF6，N，N-二甲基甲酰胺，水，四氢呋喃，二甲基亚砜，1-甲基-2-吡咯叮酮等。
结构式(III-b-2)的中间体在适当脱水剂的存在下被转化成结构式(III-b-1)的中间体。脱水反应可以按照该领域技术工人熟知的方法进行，例如在Richard C.Larock所著，John Wiley & Sons公司在1999年出版的“有机转化作用大全。官能团制备指南”的第1983-1985页中所公开的，被作为参考并入本文。该参考文献中列举了不同的适合的反应物，例如SOCl2，HOSO2NH2，ClSO2NCO，MeO2CNSO2NEt3，PhSO2Cl，TsCl，P2O5，(Ph3PO3SCF3)O3SCF3，聚磷酸酯，(EtO)2POP(OEt)2，(EtO)3PI2，2-氯-1，3，2-二氧代磷烷，2，2，2-三氯-2，2-二氢-1，3，2，-二氧代磷烷，POCl3，PPh3，P(NCl2)3，P(NEt2)3，COCl2，NaCl.AlCl3，ClCOCOCl，ClCO2Me，Cl3CCOCl，(CF3CO)2O，Cl3CN＝CCl2，2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪，NaCl.AlCl3，HN(SiMe2)3，N(SiMe2)4，LiAIH4等。该公开物列出的所有的反应物被作为参考并入本文。
结构式(XX)的中间体，其中R3代表具有如前所述的Rc和Rc’的CRc’＝CRc-CN，该中间体由结构式(XX-b)表示，可以由结构式(XXI)的中间体通过上述制备结构式(I-f)化合物的方法进行反应而制备。
结构式(XXI)的中间体可以通过结构式(XXII)的中间体在适当氧化剂例如KMnO4的存在下，在适当溶剂例如二氯甲烷和三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺的存在下进行氧化反应而制备。
结构式(XXI)的中间体，其中Rc’为H，该中间体由结构式(XXI-a)表示，还可以通过将结构式(XXIII)的中间体，其中W4代表适当的离去基团，例如卤素如溴，与N，N-二甲基甲酰胺在nBuLi的存在之下以及在适当的溶剂例如四氢呋喃的存在下进行反应而制备。

结构式(XXII)的中间体，其中Rc’代表C1-4烷基，该中间体由结构式(XXII-a)表示，可以通过将结构式(XXIII)的中间体与结构式(XXII-a)的中间体在nBuLi和适当溶剂如四氢呋喃的存在下进行反应而制备。
结构式(XI)的中间体可以通过将结构式(XXV)的中间体与结构式(II)的中间体，选择性地在适当的碱，例如1-甲基-四氢吡咯-2-酮，或适当的酸，例如氢氯酸的存在下，进行反应而制备。
结构式(XV)的中间体可以通过将结构式(XXVI)的中间体与结构式(II)的中间体在适当的碱，例如1-甲基-四氢吡咯-2-酮和氢化钠以及适当的酸，例如二噁烷的存在下进行反应而制备。
结构式(XII)的中间体可以通过将结构式(XXVII)的中间体与结构式(XIX’)的离去基团引导剂，例如SOCl2，在适当的溶剂例如二氯甲烷的存在下进行反应而制备。
结构式(XXVII)的中间体，其中C1-6烷基代表CH2，该中间体由结构式(XXVII-a)表示，可以通过将结构式(XV)或结构式(XXXI)的中间体与适当的还原剂，例如LiAlH4，在适当溶剂例如四氢呋喃的存在下，进行还原反应而制备。
结构式(XXVII-a)的中间体可以在适当溶剂如丙酮的存在下，与Jones试剂反应而被转化成结构式(XXXI)的中间体。
结构式(XI-b)的中间体可以通过将结构式(XXVII-a)的中间体在适当的氧化剂例如MnO2以及适当溶剂例如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺的存在下进行氧化反应而制备。
结构式(XIV)的中间体可以通过将结构式(XV)的中间体与H2N-NH2在适当溶剂例如酒精如乙醇等的存在下进行反应而制备。
结构式(IX)和(XI-a)可以在适当还原剂，例如NaBH4，LiAlH4或BuLi以及适当溶剂，例如四氢呋喃或酒精如甲醇、乙醇等的存在下，被还原成结构式(XXVII’-a)和(XXVII’-b)的中间体。
结构式(XI-b)的中间体可以在Mg和适当溶剂如二乙醚和四氢呋喃的存在下与C1-4烷基-碘反应而转化成结构式(XXVII’-a)的中间体。
结构式(XVIII)的中间体可以通过将结构式(XI-b)与H2N-NH2在适当溶剂例如酒精如乙醇等存在下进行反应而制备。
结构式(XXIX)或(XXXI)的中间体可以通过将结构式(XXXVII)的中间体，其中C2-6烯基’代表选择性地被氰基取代的C2-6烯基，或结构式(XV)的中间体在适当的酸的水溶液中，例如氢氯酸2N等，以及在适当的溶剂例如酒精如异丙醇等的存在下进行水解反应而制备。
结构式(XXXVII)的中间体，其中C2-6烯基为CH＝CH，该中间体由结构式(XXXVII-a)表示，可以通过将结构式(XI-b)的中间体与结构式(XII”)的Witting或Horner-Emmons试剂，其中Rb代表可以作为适当的磷内翁盐的先质，例如(苯基)3P+-Cl-或(CH3CH2-O)2P(＝O)-，在适当溶剂例如四氢呋喃的存在下进行反应而制备。
结构式(XXXVII)的中间体，其中C2-6烯基’为-CH＝C(CN)-，该中间体由结构式(XXXVII-b)表示，可以通过将结构式(XI-b)的中间体与NC-CH2-C(＝O)-C1-6烷基，在适当的碱例如六氢吡啶，以及适当的溶剂例如酒精如乙醇的存在下，进行反应而制备。
结构式(XXXIV)的中间体可以通过将结构式(XXXVIII)的中间体，在H2和适当催化剂，例如碳上的钯或阮内镍，以及在适当的溶剂例如酒精如甲醇等的存在下被还原而制备。
结构式(XXXV)的中间体可以通过将结构式(VII-a)在三苯基膦和适当的溶剂如乙腈的存在下进行反应制备。
结构式(XXXIX)可以通过将结构式(XL)的中间体与结构式(II-a)的中间体进行反应而制备，其中W5和W1如前定义。
按照上文中描述的方法制备的结构式(I)化合物可能在合成后以立体异构体混合物存在，尤其是以外消旋对映异构体的混合物形式，可以通过成熟的分离过程将二者分离。结构式(I)的外消旋化合物可以通过与适当的手性酸反应转化为相应的非对映体盐。该非对映体盐之后被分离，例如通过选择性或多次结晶，通过碱分开对映异构体。另一个分离化合物(I)对映异构体的方法采用手性柱为固定相的液相色谱法。假如反应是具有立体选择性的，纯的立体化学同分异构体可以通过初始物质的纯的立体化学同分异构体衍生得到。如果需要特别的立体异构体，化合物可通过立体选择性制备方法进行合成。这些方法适用于原料是较纯的对映体。
对于在这方面有经验的人都知道应该对需要保留的中间体化合物的功能基团通过保护基团进行阻断。
需要被保护的基团包括羟基、氨基和羧酸。可采用的适宜的保护羟基的基团包括三烃基甲硅烷基(如叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲硅烷基)、苯甲基和四氢吡喃基。可采用的适宜的保护氨基的基团包括叔丁氧羟基或苄氧羰基。适宜的保护羧酸的基团包括C1-6烃基或苯甲基酯类。
基团的保护或脱保护可在反应前或在一步反应后发生。
保护基团的使用在“有机化学保护基团”，该书由JWF McOmie主编，Plenum出版(1973)以及TWGreene和PGM Wutz主编，WileyInterscience出版(1991)的“有机合成保护基团”第二版中进行了详细的介绍。
结构式(I)或其亚族结构的化合物都表现出抗逆转录病毒(逆转录酶抑制作用)的性质，尤其是人体的免疫缺陷病毒(HIV)，它是获得性免疫功能丧失症(AIDS)的病因。
结构式(I)或其亚族结构的化合物也表现出对抗(多)药耐药HIV菌的作用，尤其是多药耐药HIV-1菌，特别是本文中的化合物对HIV菌，尤其是HIV-1菌有活性，这种活性的产生需要阻抗一个或多个已知的非核苷逆转录酶抑制剂的作用。这些化合物对人α-1酸糖蛋白没有或有极弱的亲和性，人α-1酸糖蛋白不影响或很弱的影响化合物的抗HIV活性。
在治疗HIV感染方面有经验的医师可以通过此处的试验结果决定每日有效剂量。总的来说经过仔细考虑后每日有效剂量应在0.01mg/kg到50mg/kg体重范围内，最好是在0.1mg/kg到10mg/kg体重。一天当中间隔适宜的时间将剂量通过两、三或四或更多次亚剂量给药更好。所说的亚剂量是指给药的单位剂量，例如，需要给药1到1000mg，单位制剂中含有5到200mg活性成分。
对于有经验的医师来说，给药时的具体剂量和间隔取决于具有(I)结构式的化合物、治疗的具体环境、病患的严重程度、年龄、体重和病人的生理条件以及患者可能同时服用的其它药物。此外，每日有效剂量可以减少或增加，视患者服药后反应以及(或)处方本发明的医师对药物的评价。因此上文中提到的每日有效剂量仅作为指导，并不是限制本发明使用的程度和范围。
下面的实施例介绍了具有结构式(I)的化合物。
下文中，“DMF”是N，N-二甲基甲酰胺，“DIPE”是二异丙醚，“THF”是四氢呋喃，“DMA”是N，N-二甲基乙酰胺，“DMSO”是二甲基亚砜，“DME”是二甲基醚，“EtOAc”是乙酸乙酯，“EDCT”是N’-(乙基碳酸亚氨基)-N，N-二甲基-1，3-丙二胺。
A.中间体化合物的制备实施例A1a)中间体1的制备 在N2气流下将nBuLi(0.012mol)在-70℃下逐滴加入N’-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-N，N-二甲基甲烷亚胺醯胺(0.0078mol)到THF(20ml)的混合物中。将混合物在-30℃下搅拌30分钟，然后冷却至-70℃。将DMF(0.078mol)在THF(30ml)中的混合物逐滴加入。将混合物在-70℃下搅拌2小时，然后移至0℃倒进H2O中并用醋酸乙酯萃取。将有机层分离出来，经过干燥(MgSO4)、过滤并将溶剂蒸发。产量为1.8g的中间体1。
b)中间体2的制备 将二乙基(氰基甲基)磷酸酯(0.0037mol)在THF(10ml)中的混合物在N2气流下冷却至5℃。将叔丁氧化钾(0.0037mol)逐份加入。将混合物在5℃下搅拌30分钟，然后在室温中搅拌30分钟。将中间体1(0.0024mol)于THF(10ml)中的混合物加入。将混合物在室温中搅拌1小时，然后倒进H2O中并用CH2Cl2萃取。将有机层分离出来，经过干燥(MgSO4)、过滤并将溶剂蒸发。产量为0.82g(100％)的中间体2。
c)中间体3和中间体22的制备 将中间体2(0.059mol)和ZnCl2(0.299mol)在乙醇(150ml)中混合搅拌并回流24小时，然后倒进K2CO3溶液(10％在水中)中并用CH2Cl2萃取。将有机层分离出来，经过干燥(MgSO4)、过滤并将溶剂蒸发。将残质(9g)在DIPE中结晶出来。将沉淀过滤出来并干燥。产量为0.8g(6％)的中间体22。将滤液浓缩并由DIPE中再结晶得到6g中间体3。
或者，中间体也可以按下法制备将63.8g醋酸钠加入159g 4-碘-2，6-二甲基-苯胺的溶液中。反应混合物保存在氮气气压下。加入7g潮湿的钯在木炭(Pd/C 10％)上和64.4ml的丙烯腈。将反应混合物加热至130℃并搅拌过夜。冷却至室温后加入0.5公升甲苯和0.5公升N，N-二甲基乙醯胺。将反应混合物在硅藻土上过滤并用0.5公升甲苯清洗滤器。将水(6公升)加入经搅拌30分钟的混合物中。将层分离。将1公升甲苯加入水层中并将混合物搅拌30分钟。再将层分离。将分离的有机层收集起来并将溶剂蒸发，产生123g中间体3。
中间体3转化成其氢氯酸盐按如下方法将1.25公升的二异丙醚加入123g中间体3和630ml乙醇的混合物中。反应混合物保存于氮气气压下。将混合物加热至60℃并搅拌30分钟。将120ml 6N氢氯酸加入到2-丙醇中并将混合物搅拌30分钟。冷却到室温后，将反应混合物过滤并用100ml的2-丙醇清洗残质。产生的残质在50℃减压下干燥。产量为103g(77％)中间体3的氢氯酸盐(1∶1)。
中间体3(E)制备如下x)中间体3a(E)的制备 将2g(10.0mol)的4-溴-2，6-二甲基苯胺，1.07g(1.5当量)的丙烯酰胺，224mg(0.1当量)Pd(OAc)2，609mg(0.2当量)三(2-甲基苯基)膦和1.52g N，N-二乙基乙胺溶解到10ml干乙腈中。将混合物用N2冲20分钟并且在70℃搅拌过夜。将混合物用150ml二氯甲烷稀释，经饱和的Na2HCO3水溶液清洗，经干燥(饱和的NaCl、Na2SO4)并过滤。将溶剂蒸发并将残质于二异丙醚中搅拌，接着顾虑。产量为1.51g(79.5％)中间体3a(E)。
y)中间体3(E)的制备 将POCl3(3ml)冷却至0℃并加入500mg(2.63mmol)中间体3a(E)。30分钟后，将冷浴移开，并将混合物在20℃下搅拌过夜。将150ml二异丙醚剧烈搅拌并逐滴加入混合物中。将沉淀物过滤出来并用二异丙醚清洗。将100ml醋酸乙酯/100ml NaHCO3的饱和水溶液加到残质中并搅拌。将醋酸乙酯层分离出来，经干燥(饱和的NaCl、Na2SO4)并过滤。将溶剂蒸发出来。产量为380mg(84％)的中间体3(E)。
d)中间体4的制备 将4-溴-2，6-二甲基苯胺(0.024mol)和H2SO4(30ml)的混合物在-5℃下搅拌。缓缓加入KNO3(0.024mol)。将混合物在-5℃下搅拌30分钟，倒进H2O中并用醋酸乙酯萃取。有机层用H2清洗，经分离、干燥(MgSO4)、过滤并将溶剂蒸发。将残质(0.058g，95％)在硅胶上用柱色谱法净化(洗脱液环己烷/醋酸乙酯；70/30；15-40μm)。将纯分馏物收集起来并将溶剂蒸发。产量为4.1g中间体4。
实施例A1A中间体28的制备
将1-氯-四氢吡咯-2，5-二酮(0.032mol)在60℃时加到4-胺基-3-甲基-苯甲酸乙基酯[CAS 40800-65-5](0.029mol)和CH3CN(50ml)的混合物中。将混合物搅拌并缓慢回流。加入10％K2CO3。混合物用CH2Cl2萃取。将有机层蒸发出来。将残质在硅胶上用柱色谱法净化(洗脱液环己烷/醋酸乙酯；85/15；15-40μm)。将纯分馏物收集起来并将溶剂蒸发。产量为5.2g的中间体28(84％)。
实施例A2将4-[(1，4-二氢-4-氧基-2-嘧啶基)胺基]苄腈(0.12mol)加入POCl3(90ml)中的混合物在氢氯气下搅拌并回流20分钟。将反应混合物缓缓倒在750ml冰/水上，并使用过滤法将固体分离出来。将固体悬浮在500ml水中，且通过加入20％NaOH溶液的方法将悬浮液的pH值调节至中性。再将固体过滤分离出来，悬浮在200ml 2-丙酮中并加入1000ml CH2Cl2。将混合物加热直到全部固体都溶解。冷却到室温后，将含水层分离出来并将有机层干燥。使用过滤法将干燥剂移除而在滤液中形成白色固体。进一步将滤液冷却在冰箱中，接着过滤而产生21.38g(77.2％)的[4-(4-氯-2-嘧啶基)胺基]苄腈(中间体5)。
实施例A3a)中间体6的制备 在N2气流下将nBuLi(0.024mol)于70℃时逐滴加到N’-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-N，N-二甲基甲烷亚酰胺(0.0157mol)和THF(50ml)的混合物中。将化合物在-30℃下搅拌30分钟，然后冷却至-70℃。加入2-甲基丙醛(0.055mol)在THF的溶液中。混合物在-70℃下搅拌2小时，然后移至0℃再倒进H2O中并用CH2Cl2萃取。将有机层分离出来，经干燥(MgSO4)、过滤并将溶剂蒸发。将残质(6.7g)在硅胶上用柱色谱法净化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH；95/5/0.5；15-40μm)。将两种馏份收集起来并将溶剂蒸发。馏份1产量为1.5g的中间体6(38％)。
b)中间体7的制备 将三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺(0.0193mol)在室温下加入中间体6(0.0048mol)和CH2Cl2(20ml)的溶液中。加入一部分KMnO4(0.0193mol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后过通过寅式盐滤并用CH2Cl2清洗。将有机层用10％K2CO3清洗。经干燥(MgSO4)、过滤并将溶剂蒸发。产量为1.2g(100％)的中间体7。
c)中间体8的制备 将中间体7(0.0043mol)和ZnCl2(0.017mol)和乙醇(20mol)的混合物搅拌并回流过夜，倒进H2O中并用CH2Cl2/CH3OH萃取。将有机层分离出来，经干燥(MgSO4)、过滤并将溶剂蒸发。产量为0.94g(82％)的中间体8。
d-1)中间体9的制备 将中间体8(0.0049mol)与中间体5(0.0025mol)的混合物在150℃下搅拌2小时，并于K2CO310％/CH2Cl2/CH3OH中提取。将有机层分离出来，经干燥(MgSO4)、过滤并将溶剂蒸发。将残质(1.3g)由DIPE中结晶出来。将沉淀过滤出来并干燥。将母液在硅胶上用柱色谱法净化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH；98.5/1.5；15-40μm)。将纯分馏物收集起来并将溶剂蒸发。产量为0.21g的中间体9。
d-2)中间体29的制备
将中间体28(0.023mol)与中间体5(根据A2制备)(0.025mol)加入HCL 3N(10ml)中得到的混合物在105℃下搅拌然后移至室温并过滤。沉淀用DIPE清洗并干燥。产量为8.4g的中间体29(96％)。
d-3)中间体30的制备 将4-胺基-3-氯笨甲酸乙基酯[CAS 82765-44-4](0.02mol)与中间体5(根据A2制备)(0.0243mol)与1-甲基-四氢吡咯-2-酮(40ml)的混合物在180℃下搅拌2小时，然后倒进H2O中并用EtOac(80ml)萃取。将有机层分离出来，经干燥(MgSO4)、过滤并将溶剂蒸发。将残质(10g)在硅胶上用柱色谱法净化(洗脱液CH2Cl2；100；15-30μm)。将两种馏份收集起来并将溶剂蒸发。产量为1.7g F1和1g F2。将F2在二乙醚中提取。将沉淀过滤出来并干燥。产量为0.95g的中间体30(12％)。
e-1)中间体17的制备 将NaBH4(0.0001mol)在N2气流和5℃下逐份地加到中间体9(0.0001mol)和乙醇(7ml)的混合物中。将混合物在5℃下搅拌1小时，倒在冰上并用CH2Cl2萃取。将有机层分离出来，经干燥(MgSO4)、过滤并将溶剂蒸发。将残质(0.1g)由DIPE结晶出来。将沉淀过滤出来并干燥。产量为0.044g的中间体17。
e-2)中间体32的制备
在N2气流和-78℃下将BuLi 1.6M(0.009mol)加到 (中间体31)(根据A4a制备)(0.0029mol)和THF(25ml)的混合物中。将化合物在-78℃下搅拌10分钟，然后移至室温并搅拌3小时。加入H2O。混合物用CH2Cl2萃取。将有机层分离出来，经干燥(MgSO4)、过滤并将溶剂蒸发。将残质(1.28g)在硅胶上用柱色谱法净化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH；98/2/0.1；15-40μm)。将三种馏份收集起来并将溶剂蒸发。产量为0.189g的馏份1，0.14g的馏份2和0.5g的馏份3(48％)。将馏份3在kromasil胶上用柱色谱法净化(洗脱液CH2Cl2/EtOAc；80/20；10μm)。将两种馏份(F1，F2)收集起来并将溶剂蒸发。产量为0.25g的F1和0.1g的F2。F1由二乙醚中结晶出来。将沉淀过滤出来并干燥。产量为0.21g的中间体32(20％)。
e-3)中间体34的制备 将甲基镁碘化物的溶液(1.0M溶液在二乙醚中)(0.6ml)加到 中间体33(根据A5.a制备)(0.0006mol)和THF(3ml)的溶液中。将化合物搅拌2小时。加入H2O。混合物在寅式盐上过滤。加入H2O。混合物用EtOAc萃取。将有机层分离出来，经干燥(MgSO4)、过滤并将溶剂蒸发。将残质(0.05g)在硅胶上用柱色谱法净化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH；96/4；15-40μm)。将纯馏份收集起来并将溶剂蒸发。产量为0.015g的中间体34(7.2％)。
实施例A4a)中间体10的制备 将3，5-二甲基-4-羟基苯甲酸乙酯(0.0025mol)加入1，4-二噁烷(2.5ml)中的混合物在N2气流下在室温中搅拌。加入氢化钠(0.0033mol)。将混合物搅拌2分钟。加入中间体5(0.0028mol)。将混合物搅拌10分钟。加入1-甲基-2-吡咯烷酮(2.5ml)。将混合物在150℃下搅拌12小时，倒进H2O中并用CH2Cl2/CH3OH萃取。将有机层分离出来，经干燥(MgSO4)、过滤并将溶剂蒸发。将残质(1.7g)在硅胶上用柱色谱法净化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH；92/8；15-40μm)。将纯馏份收集起来并将溶剂蒸发。产量为0.7g的中间体10(70％)。
b-1)中间体11的制备 将中间体10(0.0005mol)加入THF(5ml)中后的溶液在N2气流和0℃下逐滴加到LiAlH4(0.001mol)在THF(5ml)的悬浮液中。将混合物在0℃下搅拌1小时后倒进H2O(0.5ml)中。加入CH2Cl2。将有机层分离出来，经干燥(MgSO4)、过滤并将溶剂蒸发。将残质在kromasil胶上用柱色谱法净化(洗脱液CH2Cl2100至CH2Cl2/CH3OH 99/1；99/1；5μm)。将纯馏份收集起来并将溶剂蒸发。将残质(0.1g)由二乙醚中结晶出来。将沉淀过滤出来并干燥。产量为0.043g的中间体11(24％)。
b-2)中间体37的制备
将LiAlH4(0.0196mol，0.75g)在N2气流和5℃下逐份加到中间体29(根据A3d-2制备)(0.0098mol)和THF(100ml)的混合物中。将混合物在室温下搅拌过夜，倒进EtOAc中，然后倒进H2O中并在寅式盐上过滤。将有机层分离出来，经干燥(MgSO4)、过滤并将溶剂蒸发。产量3.4g。将该馏份在kromasil胶上用柱色谱法净化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH；97/3/0.1；15-40μm)。将纯馏份收集起来并将溶剂蒸发。产量1g(27％)。该馏份由DIPE/CH3CN中结晶出来。将沉淀过滤出来并干燥。产量为0.03g的中间体37。
c)中间体12的制备 将中间体11(0.0043mol)加入CH2Cl2(50ml)中的混合物在0℃下搅拌。逐份加入SOCl2(0.0206mol)。将混合物倒进冰水/K2CO3中。将混合物在室温中搅拌5分钟。将有机层分离出来，经干燥(MgSO4)、过滤并将溶剂蒸发。产量为1.5g的中间体12(98％)。
d)中间体55的制备 将Jones’s试剂(0.0084mol)加到中间体19(见表1)(根据A4b-1制备)(0.0028mol)和丙酮(50ml)的混合物中。将混合物在室温下搅拌2小时后倒进H2O后并用NaHCO3进行碱化。将沉淀过滤出来并干燥。产量为1.39g。将残质(0.1g)在硅胶上用柱色谱法净化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH；85/15/1；然后CH3OH 100)。将馏份由异丙醇/DIPE中结晶出来。产量为0.071g的中间体55。
实施例A5a)中间体13的制备 将中间体19(见表1)(根据A4.b-1制备)(0.0037mol)和MnO2(0.0185mol)加入CH2Cl2(100ml)中的混合物在室温中搅拌过夜，然后在寅式盐上过滤。将滤液蒸发。产量为1.3g的中间体13。
b)中间体21的制备 将中间体13(根据A5.a制备)(0.0029mol)和H2N-N H2，H2O(0.0058mol)和EtOH(10ml)的混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂蒸发至干。产量为0.53g的中间体21。
实施例A6中间体14的制备 将联氨(0.0077mol)加入
(根据A3.d-1制备)(0.0005mol)EtOH(10ml)中得到混合物。将混合物搅拌并回流过夜。加入联氨(0.028mol)。将混合物搅拌并回流过夜。产量为0.28g的中间体14。
实施例A7a)中间体23的制备 将中间体35 (根据A3.d-1制备)(0.0056mol)加入HCl 3N(60ml)和iPrOH(15ml)的混合物中搅拌并回流过夜。将沉淀过滤出来，用H2O清洗，在DIPE中提取并干燥。产量为2.3g的中间体23(100％)。
b)中间体56的制备 将中间体10(根据A4.a制备)(0.0012mol)加入HCl 3N(26ml)和iPrOH(4ml)的混合物中搅拌并回流12小时。将溶剂蒸发至干。将残质从(CH3)2CO中提取。将溶剂蒸发出来。将残质于二乙醚中提取。将沉淀过滤出来并干燥。产量为0.4g(78.5％)。将该馏份在60℃下搅拌20分钟。产生0.19g。将该馏份由H2O/2-丙酮中结晶出来。将沉淀过滤出来并干燥。产量0.12g的中间体56(26％)。
实施例A8a)中间体24的制备 将中间体31(根据A4.a制备)(0.0005mol)和(三苯基亚膦基)醋酸乙基酯[CAS 1099-45-2](0.0006mol)加入THF(5ml)中的混合物在80℃下搅拌48小时，然后倒进H2O中并用CH2Cl2萃取。将有机层分离出来，经干燥(MgSO4)、过滤并将溶剂蒸发。将残质(0.4g)由DIPE中结晶出来。将沉淀过滤出来并干燥。产量中间体24(33％)。
b)中间体25的制备 将六氢吡啶(0.0011mol)在室温中加入达30分钟。将中间体31(根据A4.a制备)(0.0005mol)加入。混合物在室温下搅拌1小时，倒入H2O中并用CH2Cl2萃取。将沉淀过滤并干燥。将残质(0.2g)由CH3OH/DIPE中结晶出来。将沉淀过滤出来并干燥。产量0.048g的中间体25(19％)(熔点222℃)。
实施例A9中间体26的制备
将 (根据A3.d-1制备)(0.0011mol)和Pd/C(0.2g)加入甲醇(30ml)中的混合物在室温中一巴的压力下进行氢化2小时，然后在寅氏盐上过滤。将残质(0.3g)在2-丙醇/CH3OH/二乙醚中结晶出来。将沉淀过滤出来并干燥。产量0.07g的馏份1。将馏份1在kromasil胶上用柱色谱法净化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH；99.5/0.5；5μm)。将三种馏份(F1，F2，F3)收集起来并将溶剂蒸发。产量0.0516g F1，0.1g F2和0.15g F3。F1在二乙醚中提取。将沉淀过滤出来并干燥。产量0.028g的中间体26(8％)(熔点272℃)。
实施例A10中间体27的制备 将 (根据A4.c制备)(0.0005mol)和三苯基膦(0.0005mol)加入到CH3CN(10ml)中得到的混合物搅拌并回流一个周末。将溶剂蒸发至干。将残质在二乙醚中提取。将沉淀过滤出来并干燥。产量0.34g的中间体27(94％)。
实施例A11中间体58的制备 将4-溴-2，6-二甲基苯胺(0.013mol)和中间体5(0.013mol)的混合物在150℃下搅拌1小时。将混合物倒入10％K2CO3水溶液中并用CH2Cl2/MeOH(95/5)萃取。将有机层分离出来，，经干燥(MgSO4)、过滤并将溶剂蒸发。将残质由二异丙醚中结晶出来。将沉淀过滤出来并干燥。产量为2.3g(45％)。将母液在硅胶上用柱色谱法净化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH-NH4OH；98.5/1.5；15-40μm)。将纯馏收集起来并将溶剂蒸发。产量0.90g(17％)。中间体5总体的产量为3.2g(62％)。
中间体59的制备方法类似。
表1和表2中列出了结构式(I)的化合物的制备中的中间体。
表1
表2
B.最终化合物的制备实施例B1化合物1的制备
中间化合物3(0.034mol)和5(0.0174mol)的混合物在150℃下搅拌1小时，倒入10％的K2CO3溶液，用CH2Cl2/CH3OH萃取，将过滤沉淀出来并干燥。残留物(10g)在硅胶上用柱色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2/乙酸乙酯；80/20；15-40μm)。馏分1采用iPrOH结晶。沉淀物过滤干燥。产量1.3g 4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈(E)(化合物1)(20％)。
实施例B1A化合物1也可采用下面的方法合成在N2气流下，将93.9g(0.45mol)中间体3盐酸盐(根据A1.c制备)和109g(0.4725mol)中间体5在1.8l乙腈中的混合物。将混合物搅拌回流69小时，之后降温到55℃。过滤混合物，残留物用200ml乙腈洗涤，之后在50℃条件下减压干燥过夜。取得到的固体中144.6g(0.3666mol)加入1公升10％K2CO3水溶液。混合物在室温搅拌后过滤。得到的残留物用水洗涤两次后在50℃条件下减压干燥。残留物加入6.55公升乙丙醇中，回流混合物，搅拌过夜后在室温下过滤。残留物在50℃下减压干燥。产量113.2g(68.6％)4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈(E)(化合物1)。
实施例B1B或者，化合物1也可按照下面方法合成a)将中间体58(0.00021mol)(根据A11制备)与丙烯腈(CH2＝CH-CN)(0.00213mol)，Pd(OAc)2(0.000043mol)，N，N-二乙基乙胺(0.000043mol)和三(2-甲基苯基)膦(0.00021mol)和CH3CN(7ml)在密闭容器中150℃下搅拌过夜。加水。混合物用CH2Cl2萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，挥发掉溶剂。残质(0.15g)在硅胶上用柱色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2/乙酸乙酯；80/20；15-40μm)。收集馏分1挥发掉溶剂，得到0.045g 4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈(E/Z＝80/20)。将得到的固体通过二乙醚结晶。产量0.035g4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈(E)(化合物1)(55％)。
b)在N2气流下将4.41g(10mmol)中间体59和15ml N，N-二甲基乙酰胺加入到100ml烧瓶中。在混合物中加入0.98g醋酸钠(12mmol)、107mg(0.1mmol Pd)Pd/C10％(湿)和1ml(15mmol)丙烯腈。混合物加热到140℃，反应后进行液相色谱法。反应生成4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈(E/Z＝80/20)，后者可转化成4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈(E)，如实施例B1Ba)所述。
实施例B2a)化合物2的制备 将 (0.0002mol)(按照A3.d-1方法制备)、2-苯并呋喃硼酸(0.0005mol)、Pd(PPh3)4(0.00002mol)和Na2CO3(0.0007mol)混合在DME(3ml)中，搅拌，在scell管中回流3小时。加水。混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。残质(0.126g)在硅胶上用柱色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH；98/2；15-40μm)。收集纯净的馏分并将溶剂蒸发。产量0.011g化合物2(10％)。
b)化合物3的制备 将 (0.0002mol)(按照A3.d-1制备)、叔丁基-2-呋喃锡酸(0.0005mol)和(PPh3)4(0.00001mol)二氧杂环己烷(5ml)的混合物在80℃下搅拌。将溶剂蒸发.残质在硅胶上用柱色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH；98/2；15-40μm)。收集纯净的馏分并将溶剂蒸发。产量0.021g化合物3(22％)。
c)化合物104的制备 将 (0.005mol)(按照A3.d方法制备)、
[CAS73183-34-3](0.0055mol)、(PPh3)4(0.29g)、K2CO3(2.8g，0.02mol)、甲苯(100ml)和乙醇/水(5到10ml)的混合物搅拌回流一个周末。加入5-溴-呋喃-2-卡巴醛(carbaldehyde)(0.0055mol)和K2CO3(1.4g，0.01mol)。混合物搅拌回流过夜。混合物(2.25g)在硅胶上用柱色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH；100/0～99/1；15-40μm)。收集纯净的馏分并将溶剂蒸发。产量0.135g化合物104(6％)。
实施例B3化合物4的制备 中间体15(见表1)(根据A4.c制备)(0.0005mol)、NaCN(0.0011mol)在DMF(5ml)中的混合物在80℃下搅拌过夜，之后倒入水中用乙酸乙酯萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。残质(0.15g)在硅胶上用柱色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH；99/1；10μm)。收集纯净的馏分并将溶剂蒸发。残质(0.024g)在硅胶上用柱色谱法纯化(洗脱液乙腈/H2O；52/48；8μm)。收集纯净的馏分并将溶剂蒸发。产量0.02g化合物4(10％)。
实施例B4a)化合物5的制备
将 (根据A3.d制备)(0.0006mol)和硫吗啉(0.5g)在120℃下搅拌48小时，用CH2Cl2萃取，将溶剂蒸发。残质(0.44g)通过kromasyl填料色谱柱用色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH；99/1；10μm)。收集纯净的馏分并将溶剂蒸发。产量0.06g(20％)。馏分可采用乙醚/2-丙酮结晶。过滤沉淀并干燥。产量0.035g化合物5。
b)化合物6的制备 将中间体15(见表1)(根据A4.c制备0(0.000137mol)、N，N，N’-三甲基-1，2-乙二胺(2当量，0.000275mol)、K2CO3(2当量，0.000275mol)和乙腈(q.s.)在80℃下搅拌12小时。加水。用CH2Cl2萃取，挥干萃取溶剂。残质用色谱法纯化。收集产物馏分并将溶剂蒸发。产量0.006g化合物6(10.16％)。
c)化合物7的制备
将中间体15(见表1)(根据A4.c制备)(0.0005mol)的3-羟基-丙腈(propanenitrile)(2ml)混合物搅拌过夜，倒入水中，用CH2Cl2萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。残质在硅胶上用柱色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH；99/1/0.1；15-40μm)。收集馏分1和2(F1，F2)，将溶剂蒸发。产量0.034g F1和0.514g F2。F2用3N HCl洗涤，用CH2Cl2萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。残质用DIPE结晶。过滤沉淀后干燥。产量0.039g化合物7(18％)。
a)化合物105的制备 中间体50(根据A4.c制备)(0.001mol)、KCN(0.0011mol)、KI(0.00005mol)在EtOH(15ml)中的混合物搅拌回流4小时。挥发溶剂至干燥。残质用CH2Cl2/H2O萃取。混合物再用CH2Cl2萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。残质(0.31g)通过kromasyl填料色谱柱用色谱法纯化(洗脱液环己烷/EtOAc；70/30；10μm)。收集三个馏分并挥发掉溶剂。产量0.044g馏分1，0.11g馏分2和0.055g馏分3。馏分3在DIPE中结晶。过滤沉淀干燥。产量0.046g化合物105(12％)(mp.140℃)。
实施例B5a)化合物8的制备 中间体9(0.0001mol)和羟胺(0.0002mol)在乙醇(7ml)中的混合物在室温搅拌3小时，倒入10％K2CO3中，用CH2Cl2萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。残质(0.1g)用DIPE/CH3CN结晶。过滤沉淀干燥。产量0.026g化合物8。
b)化和物9的制备 中间体9(0.0002mol)和O-甲基羟胺(0.0003mol)在乙醇(10ml)中的混合物在室温下搅拌过夜，倒入水中用CH2Cl2萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。残质(0.13g)通过kromasyl填料色谱柱用色谱法纯化(洗脱液环己烷/iPrOH/NH4OH；5μm)。收集纯净的馏分并将溶剂蒸发。残质(0.06g)用DIPE结晶。过滤沉淀并干燥。产量0.036g化合物9(34％)。
实施例B6a)化合物1和10的制备 在N2气流下将(氰甲基)三苯基膦氯化物(0.0022mol)和叔丁醇钾(0.0022mol)在THF(7ml)中的混合物在5℃下搅拌30分钟，之后在5℃下搅拌30分钟。加入中间体13(0.0015mol)在THF(7ml)中的混合物。混合物在暗处搅拌8小时，倒入水中，用CH2Cl2萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。残质(1.4g)在硅胶上用柱色谱法纯化(洗脱液甲苯/iPrOH/NH4OH；96/4/0.1；15-40μm)。收集两个馏分(F1，F2)并挥发溶剂。产量0.165g F1(E/Z＝32/68)(30％)，0.225g F2(E/Z＝90/10)(41％)。F2在CH3CN/乙醚中结晶。产量0.036g化合物1(7％)。F1通过kromasyl填料色谱柱用色谱法纯化(洗脱液甲苯/iPrOH 98/2；5μm)。收集纯净的馏分并将溶剂蒸发。产量0.029g化合物10(5％)。
b)化合物11(Z)和化合物103(E)的制备
在N2气流下将叔丁醇钾(0.0196mol)在5℃下滴加到(1-氰基乙烯基)-磷酸二乙酯(0.0196mol)在THF(25ml)的混合物中。混合物在5℃下搅拌30分钟，之后在室温搅拌30分钟。加入中间体13(0.0130mol)在THF(25ml)中的溶液。混合物在室温下搅拌过夜，倒入水中，用CH2Cl2萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。残质(5.8g)在硅胶上用柱色谱法纯化(洗脱液甲苯/iPrOH/NH4OH；92/8/0.5；15-40μm)。收集四个馏分(F1，F2，F3，F4)并将溶剂蒸发。产量0.21g F1(混合物Z/E＝90/10)，0.836g F2(混合物Z/E＝57/43)，0.9g F3和0.87gF4。F3在DIPE/iPrOH中结晶得到0.7g化合物11(14％)。F4在DIPE/iPrOH中结晶得到0.67g化合物103(13％)。
c)化合物12和13的制备 在N2气流下将叔丁醇钾(0.0008mol)在5℃下滴加到(氰基乙烯基)-磷酸二乙酯(0.0005mol)在THF(20ml)的混合物中。混合物在室温下搅拌30分钟。滴加
(根据A3.d-1制备)(0.0005mol)在THF(4ml)中的溶液。混合物在室温下搅拌4小时，倒入水中，用CH2Cl2萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。产量0.3g。产物通过kromasyl填料色谱柱用色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 99/1；5μm)。收集纯净的馏分并将溶剂蒸发。产量0.21g。产物通过kromasyl填料色谱柱用色谱法纯化(洗脱液环己烷/乙酸乙酯50/50；10μm)。收集两个馏分(F1，F2)并将溶剂蒸发。产量0.04g F1和0.047g F2。F1在70℃下干燥2小时。产量0.038g化合物13(18％)。F2在70℃下干燥2小时。产量0.041g化合物12(20％)。
d)化合物14的制备 在N2气流下将叔丁醇钾(0.0013mol)在5℃下滴加到(氰基乙烯基)-磷酸二乙酯(0.0013mol)在THF(10ml)的混合物中。混合物在室温下搅拌30分钟。加入 (根据A3.d-1制备)(0.0009mol)在THF(10ml)中的溶液。混合物在室温下搅拌4小时，倒入水中，用CH2Cl2萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。残质(0.17g)通过kromasyl填料色谱柱用色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2100到CH2Cl2/CH3OH 99/1；5μm)。收集两个馏分(F1，F2)并将溶剂蒸发。产量0.054g F1和0.05g F2。F1在DIPE/iPrOH中结晶。过滤沉淀并干燥。产量0.046g化合物14(12％)。
e)化合物15的制备 将4-氟代苯基乙腈(1.2当量，0.000175ml)加入到中间体13(0.000146mol)在CH3OH(1ml)的溶液中。NaOCH3/CH3OH(1.2当量，0.000175mol)在室温条件下加入。混合物在60℃下搅拌2小时，然后倒入冰水中用CH2Cl2萃取。挥发掉溶剂。残质用色谱法纯化。收集产物馏分并将溶剂蒸发。产量0.009g化合物15(13.42％)。
f)化合物106的制备 中间体13(根据A5.a制备0(0.0005mol)和哌啶(0.0005mol)在乙醇(5ml)中的混合物在室温下搅拌30分钟。加入4，4-二甲基-3-酮-丙腈(0.0011mol)。混合物在室温下搅拌过夜，倒入水中，用CH2Cl2萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。残质(0.3g)通过kromasyl填料色谱柱用色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 99/1；10μm)。收集纯净的馏分并将溶剂蒸发。残质(0.2g)在DIPE中结晶。过滤沉淀并干燥。产量0.141g化合物106(54％)(mp.193℃)。
实施例B7化合物16的制备
中间体14(0.00005mol)和二氯硫代卡巴肼(0.001mol)在二噁烷(10ml)中的混合物在室温下搅拌。加水。混合物用CH2Cl2萃取。馏分在硅胶上用柱色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/0.1；15-40μm)。收集产物馏分并将溶剂蒸发。产量0.027g化合物16(95.6％)。
实施例B8化合物17的制备 NaOCH3(0.001mol)和2-(二甲基氨基)-N-羟基-乙醛咪唑(0.001mol)在乙醇(10ml)中的混合物在室温下搅拌30分钟。加入 (根据A3.d-1制备)(0.0005mol)。混合物用CH2Cl2萃取。馏分在硅胶上用柱色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1；15-40μm)。收集产物馏分并将溶剂蒸发。产量0.07g化合物17(31％)。
实施例B9化合物18的制备 在N2气流下将nBuLi(0.0038mol)滴加到-70℃iPr2NH(0.0038mol)在THF(5ml)的混合物中。混合物升温到-20℃，搅拌30分钟后冷却到-70℃。加入中间体13(0.0009mol)在THF(1ml)中的混合物。混合物搅拌2小时后倒在-30℃的冰上，用乙酸乙酯萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。残质(0.433g)在硅胶上用柱色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 98/2；35-70μm)。收集两个馏分并将溶剂蒸发。产量；0.056g F1和0.23g F2(78％)。F1在DIPE/iPrOH中结晶。过滤沉淀并干燥。产量0.036g化合物18。
实施例B9Aa)化合物107的制备 在N2气流下将nBuLi[1.6](0.0026mol)滴加到-70℃中间体化合物13(根据A5.a制备)(0.0008mol)在THF(10ml)的混合物中。混合物在-70℃下搅拌30分钟。(氯甲基)三苯基膦氯化物(0.0026mol)在THF(5ml)的溶液被滴加到混合物中。混合物在室温下搅拌过夜，之后倒入水中，用EtOAc萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。残质(0.7g)通过kromasyl填料色谱柱用色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 99/1；10μm)。收集纯净的馏分并将溶剂蒸发。残质(0.155g)通过C18色谱柱采用色谱法纯化(洗脱液CH3CN/NH4Ac 0.5％60/40)。收集纯净的馏分并挥发掉溶剂。残质(0.051g)在DIPE中结晶。过滤沉淀并干燥。产量0.029g化合物107(9％)。(mp.250℃)。
b)化合物108和109的制备 在N2气流下将nBuLi[1.6](0.00261mol)滴加到-70℃(氯甲基)三苯基膦氯化物(0.00261mol)在THF(10ml)的混合物中。混合物搅拌30分钟。中间体31(根据A4.a制备)(0.00087mol)在THF(5ml)中的溶液滴加到混合物中。混合物在室温下搅拌过夜，之后倒入水中，用EtOAc萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。残质(1.1g)在硅胶上用柱色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1；15-40μm)。收集产物馏分并将溶剂蒸发。残质(0.3g)通过C18色谱柱采用色谱法纯化(洗脱液CH3CN/NH4Ac 0.5％70/30)。
收集两个馏分(F1，F2)并将溶剂蒸发。产量0.097g F1和0.085gF2。F1在DIPE/iPrOH中结晶。过滤沉淀并干燥。产量0.045g化合物108(14％)(mp.165℃)。F2在DIPE中结晶。过滤沉淀并干燥。产量0.049g化合物109(15％)(mp.200℃)。
c)化合物110的制备
将nBuLi[1.6](1.1ml，0.0017mol)滴加到-70℃1，1，1，3，3，3-六甲基二甲硅基胺(HN(TMS)2)(0.0017mol)在THF(6ml)的混合物中。混合物在-70℃搅拌30分钟。加入氰基氟代甲基(0.0017mol)。混合物搅拌30分钟。加入磷氯酸二乙基酯(0.0017mol)。混合物在-70℃搅拌15分钟。滴加nBuLi[1.6](1.1ml，0.0017mol)。混合物搅拌30分钟。中间体31(根据A4.a制备)(0.0008mol)在THF(4ml)中的溶液滴加到混合物中。混合物在室温下搅拌过夜，之后倒入水中，用CH2Cl2萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。残质(1.1g)在硅胶上用柱色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2/EtOAc 95/5；15-40μm)。收集四个馏分(F1，F2，F3，F4)并将溶剂蒸发。产量0.026g化合物110(8％)(mp.254℃)。
d)化合物111的制备 将(CuCl)2(0.00015mol)在NH3水相(500μl)中的溶液加入到中间体21(根据A5.b制备)(0.0014mol)在DMSO(1ml)的溶液中。在0℃下加入CBr4(0.0044mol)在DMSO(1.5ml)中的溶液到前述混合物中。混合物在室温下搅拌过夜，倒在冰上并过滤。有机层用CH2Cl2洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。残质(2.73g)在硅胶上用柱色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 100/0到99/1；15-40μm)。收集两个馏分并挥发掉溶剂。产量0.007g馏分1和0.11g馏分2。馏分2在DIPE中结晶。过滤沉淀并干燥。产量0.075g化合物111(mp.223℃)。
实施例B9Ba)化合物112的制备
搅拌中间体23(0.0005mol)、1-羟基苯并三唑(0.0007mol)和EDCI(0.0007mol)在CH2Cl2(10ml)和THF(2ml)中的混合物。加入NH(CH3)2HCl(0.0006mol)和Et3N(0.0005mol)的溶液。混合物在室温下搅拌12小时。加水。用CH2Cl2萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。残质通过kromasyl填料色谱柱用色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 100/0到90/10；5μm)。收集纯净的馏分并将溶剂蒸发。产量0.124g(58％)。产物)通过kromasyl填料色谱柱用色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 99/1；5μm)。收集纯净的馏分并将溶剂蒸发。产量0.045g化合物112(21％)(mp.＞264℃)。
b)化合物113的制备 搅拌中间体化合物57(根据A7.b制备0(0.0002mol)、1-羟基苯并三唑(0.0003mol)和EDCI(0.0003mol)在CH2Cl2(10ml)中的混合物。加入N-甲基-丁胺[CAS110-68-9](0.0002mol)。混合物在室温下搅拌12小时。加水。用CH2Cl2萃取混合物。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。产量0.149g。产物通过kromasyl填料色谱柱用色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 100/0到90/10；5μm)。收集纯净的馏分并将溶剂蒸发。产量0.065g。收集的产物用DIPE结晶。沉淀经过滤干燥。产量0.035g化合物113(30％)(mp.212℃)。
c)化合物114的制备 搅拌中间体23(0.0005mol)、1-羟基苯并三唑(0.0007mol)和EDCI(0.0007mol)在CH2Cl2(10ml)和THF(2ml)中的混合物。加入3-(甲基氨基)丙腈(0.0006mol)。混合物在室温下搅拌12小时。加水。用CH2Cl2萃取混合物。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。残质通过kromasyl填料色谱柱用色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH100/0到90/10；5μm)。收集纯净的馏分并将溶剂蒸发。产量0.068g。收集的产物用DIPE结晶。沉淀经过滤干燥。产量0.032g化合物114(14％)(mp.168℃)。
d)化合物115的制备
(0.000195mol)和甲胺(2当量，0.000390mol)在THF(5ml)和Et3N(0.054ml)中的混合物。在其中加入EDCI(2当量，0.000390mol)和1-羟基苯并三唑(2当量，0.000390mol)。反应混合物在室温下搅拌12小时，之后倒入水中。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。产物通过柱色谱法分离纯化。产量0.026g化合物115(17.92％)。
实施例B9C化合物116的制备 将中间体13(根据A5.a制备)(0.000291mol)和异烟肼(2.5当量.，0.000728mol)在乙醇(1ml)和CH2Cl2(2ml)中形成的混合物搅拌并回流12小时。溶解蒸发至干燥。残质用色谱法纯化。产量0.033g化合物116(24.50％)。
实施例B9Da)化合物117的制备 在N2气流、室温条件下将氰基硼氰化钠(0.0024mol)加入到中间体26(根据A9制备)(0.0008mol)在甲醛(0.5ml)和CH3CN(20ml)中形成的溶液里。加入醋酸(0.5ml)。混合物在室温下搅拌2小时，倒入H2O/K2CO3溶液(10％在水中)用CH2Cl2萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。残质(0.3g)通过hypersol填料色谱柱用色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 97/3；5μm)。收集纯净的馏分并将溶剂蒸发。产量0.08g(28％)。收集的产物用2-丙酮/乙醚结晶。沉淀经过滤干燥。产量0.012g化合物117(5％)(mp.132℃)。
b)化合物118的制备 将 (根据A9制备0(0.0015mol)和四氢-2，5-二甲氧基呋喃(0.0077mol)在醋酸(10ml)中的混合物搅拌并回流1小时，之后倒入冰水和K2CO3中并用CH2Cl2萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。残质(1g)在硅胶上用柱色谱法纯化(洗脱液环己烷/EtOAc 95/5；15-40μm)。收集纯的馏分并挥发掉溶剂。产量0.23g。产物在DIPE/乙醚中结晶。过滤沉淀并干燥。产量0.075g。产物在DIPE/乙醚中进行重结晶。过滤沉淀并干燥。产量0.027g化合物118(5％)。
实施例B9Ea)化合物119的制备
将叔丁基磷酸(0.0015mol)加入到丁基-2-烯二腈(0.0015mol)在THF(8ml)中的溶液里。混合物搅拌回流2小时。加入 (0.0005mol)(根据A5.a制备)。混合物搅拌回流过夜。加水。用CH2Cl2萃取混合物。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。残质(0.618g)通过kromasyl填料色谱柱用色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2100；10μm)。收集两个馏分并挥干溶剂。产量0.03g化合物119(13％)。
b)化合物120的制备 将中间体13(根据A5.a制备)(0.002mol)加入到丙腈(0.004mol)和哌啶(0.004mol)在乙醇(10ml)中形成的混合物里。混合物在室温下搅拌5分钟。将溶剂蒸干。残质用CH2Cl2萃取并硅胶上用柱色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 98/2；15-40μm)。收集纯的馏分并将溶剂蒸干。产量0.6g化合物120.
实施例B9F化合物122的制备
在N2气流下将nBuLi[1.6M](0.0016mol)滴加到-78℃下中间体27(根据A10制备)(0.0004mol)在THF(10ml)中的混合物里。混合物在-78℃下搅拌1小时。之后置于室温下，搅拌30分钟，冷却到-78℃。加入2-吡啶卡乙二醛(pyridinecarboxaldehyde)(0.0004mol)在THF(10ml)中形成的溶液。混合物在室温下搅拌2小时倒在冰上并用EtOAc萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。残质(0.32g)在硅胶上用柱色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1；10μm)。收集两个馏分并挥干溶剂。产量0.021g化合物122(10.4％)(mp.120℃)。
实施例B10化合物20的制备 在N2气流下将NaBH4(0.0015mol)分次加入5℃的化合物19(见表3)(根据B1制备)(0.0014mol)在CH3OH(15ml)中形成的溶液里。混合物在5℃下搅拌1小时，之后倒入水中并用CH2Cl2萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。残质(0.15g)在硅胶上用柱色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 99/1；10μm)。收集纯的馏分并蒸干溶剂。残质(0.068g，12％)在DIPE中结晶。过滤沉淀并干燥。产量0.032g化合物20。
实施例B11化合物21的制备 搅拌化合物2(见表3)(0.0002mol)、3-噻吩基硼酸(thienylboronicacid)(0.0005mol)、Pd(PPh3)4(0.00002mol)和Na2CO3(0.0007mol)在DME(3ml)中形成的混合物，并在密闭管中回流3小时。加水。用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。残质在硅胶上用柱色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 98/2；15-40μm)。收集纯的馏分并蒸干溶剂。产量0.04g化合物21(40％)。
实施例B12化合物23的制备 在2bar压力的H2气流、室温下搅拌化合物22(见表3)(根据B4.a制备)(0.0002mol)和阮内镍(0.1g)在CH3OH(10ml)中形成的混合物15分钟，之后通过西莱特硅藻土过滤。用CH3OH洗涤硅藻土。洗出液蒸干。产量0.48g。产物通过kromasyl填料色谱柱用色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 99/1；15-40μm)。收集两个馏分(F1，F2)并蒸干溶剂。产量0.13g F1和0.13g F2。F2在乙醚中结晶。过滤沉淀并干燥。产量0.09g化合物23(20％)。
实施例B13化合物24的制备 在3bar压力的H2气流、室温下将化合物1(0.0004mol)和Pd/C(0.07g)在CH3OH(10ml)中形成的混合物氢化5小时，之后通过西莱特硅藻土过滤，用CH2Cl2洗涤硅藻土并将洗出液蒸干。残质在DIPE中结晶。过滤沉淀并干燥。残质(0.7g)通过kromasyl填料色谱柱用色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 100/0到99/1；5μm)。收集纯的馏分并蒸干溶剂。残质(0.06g)在DIPE中结晶。过滤沉淀并干燥。产量0.04g化合物24(27％)。
实施例B14化合物26的制备 室温下将NaH 60％(0.0004mol)加入到化合物25(见表4)(根据B6.c制备)(0.0004mol)在THF(30ml)中形成的混合物里。室温下将混合物搅拌1小时。在混合物中加入ICH3(0.0004mol)在THF(30ml)中形成的溶液。混合物在60℃下搅拌2小时，冷却后倒入水中用CH2Cl2萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。残质(0.12g)通过kromasyl填料色谱柱用色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 99/1；10μm)。收集纯的馏分并蒸干溶剂。产量0.049g化合物26(32％)。
实施例B15a)化合物123的制备 在N2气流下将Jones’s试剂(0.0056mol)加入到5℃化合物18(根据B9制备)(0.0029mol)爱2-丙酮(20ml)中形成的混合物里。在5℃下搅拌混合物2小时，之后倒入水中，用NaHCO3碱化，并用CH2Cl2萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。残质(1.5g)在硅胶上用柱色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1；15-40μm)。收集两个馏分(F1，F2)并蒸干溶剂。产量0.122g F1(11％)和0.19gF2(17％)。F2在DIPE中结晶。过滤沉淀并干燥。产量0.034g化合物123(mp.150℃)。
b)化合物124的制备 将化合物123(0.0005mol)在POCl3(1.5ml)中形成的混合物在80℃下搅拌24小时，倒如冰和K2CO310％溶液的混合物中，用CH2Cl2/CH3OH萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。残质(0.14g)通过kromasyl填料色谱柱用色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 99/1；10μm)。收集纯的馏分并蒸干溶剂。产量0.026g化合物124。
实施例B16a)化合物125的制备 将NaOH 5N(2ml)滴加到50℃下化合物104(见表3)(根据B2.c制备)(0.0003mol)和NH2OH HCl(0.0004mol)在乙醇(10ml)中形成的混合物里。混合物在50℃下搅拌2小时。蒸干混合物的2/3。剩余混合物倒入水中，用CH2Cl2萃取。有机层用10％的K2CO3溶液洗涤后，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。产量0.21g化合物125。
b)化合物126的制备
在化合物125(0.0003mol)在THF(20ml)中形成的混合物里加入1，1’-羧二咪唑(0.0012mol)。混合物搅拌回流过夜，之后倒入水中用CH2Cl2萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发。残质(0.17g)通过kromasyl填料色谱柱用色谱法纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH98/2；10μm)。收集两个馏分并蒸干溶剂。产量0.035g馏分1和0.05g馏分2。两个馏分混合后在乙醚中结晶。过滤沉淀并干燥。产量0.05g化合物126(38％)(mp.＞260℃)。
实施例B17化合物253的制备 a)在N2气流下，将2.53ml乙腈0.056g(0.253mol)Pd(OAc)2和0.154g(0.506mol)三-(2-甲苯基)磷酸加入到100ml烧瓶中并搅拌混合物10分钟。在混合物中加入1g(2.53mol)中间物58、0.51ml(3.8mmol)N，N-二乙基乙胺和0.36g(5.06mmol)丙烯酰胺。将混合物在80℃加热回流5天，得到28％化合物253。
b)在N2气流下，将0.8g(4.33mmol；1当量)中间体3a(E)、1g(4.33mmol；1当量)中间体5和16ml 2-丙醇加入到100ml烧瓶中。在此混合物中加入0.72ml 6N的HCl(溶剂为2-丙醇)。混合物搅拌回流72小时后冷却生成化合物253的盐酸盐，即化合物254。
化合物254可以根据目前已知的技术方法(参阅实施例B1A)转化成流离态。
化合物253可以根据前文实施例A1c)y)中所讲述的方法转化成化合物1。
在下面表3、表4、和表5中列举的式(I)化合物可以根据前文实施例之一(实施例编号)进行制备。
表3






*(MH+)定义为经过质子化了的化合物的质量；它由装备了电子喷射探针和四级分析仪的微质量分光计进行测定。
表4

*(MH+)定义为经过质子化了的化合物的质量；它由装备了电子喷射探针和四级分析仪的微质量分光计进行测定。
表5
C.药理实施例本发明化合物的药理活性通过下列试验测定。
试管中抗-HIV试剂的评估是使用一种快速、敏感和自动进行的分析步骤。HIV-1变形的T4-细胞线、在先前已显示出对HIV感染的高度易感性和允许性(Koyanagi等，Int.J.Cancer，36，445-451，1985)的MT-4，作为靶细胞线。以抑制HIV-所诱发细胞病变的作用为终点。HIV-与模拟被感染的细胞的生存能力是用分光光度计以远处的3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四噻唑溴化物(MTT)的减少来分析的。50％细胞毒素浓度(CC50在M中)定义为经感染的模拟控制样品吸收率降低50％的化合物浓度。HIV-被感染的细胞中化合物所达到的保护百分比按下面公式计算(ODT)HIV-(ODC)HIV(ODC)MOCK-(ODC)HIV]]>以％表示，其中(ODT)HIV是以HIV-感染细胞中的受试化合物的给定浓度所测得的光密度；(ODC)HIV是控制还未经处理的HIV-感染细胞所测得的光密度；(ODC)MOCK是控制还未经处理的模拟-感染细胞所测得的光密度；所有的光密度值都是在540nm测量的。根据上式达到50％的保护剂量定义为50％抑制浓度(IC50在M中)。CC50与IC50的比例定义为选择性指数(SI)。
表6中列举了式(I)化合物中的pIC50(-logIC50)，pCC50(-logCC50)和pSI(pCC50-pIC50)的值。例如化合物pIC50的值为10-9M；即pIC50＝9并且CC50的值为10-5M，即pCC50＝5，SI为10-5M/10-9M＝10000，即5-9的pSI＝-4。
表6
本发明中的化合物可以进一步包含有机聚合物。
如前面所说的，当暴露在水中时化合物的组成成分所产生的的药物化合物的超饱和溶液可以依靠有机聚合物的粘性增强效应而稳定。当更多的水进入使得微环境变得更加稀释时，有机聚合物会阻碍药物化合物的沉淀。
用于本发明化合物的有机聚合物可以为任何药理上可接受的水溶性合成、半-合成或非-合成的有机聚合物。
因此，例如聚合物可以是天然的聚合物，如多糖或多性肽或其衍生物，或可以是合成的聚合物，如聚氧化烯(例如PEG)、聚丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮等。也可以是混合的聚合物，例如嵌段共聚物和糖肽也就当然可以使用。
有人认为有机聚合物的效应是由粘性增加而引起的，它溶解在本发明化合物中用于稳定药物化合物的超饱和溶液，该聚合物通常具有介于500D至2MD范围内的分子量，并且在20℃的2％水溶液中通常具有1至100mPa.s的表观粘度。例如，水溶性聚合物可以选自包含下列成分的组群-烷基纤维素类，如甲基纤维素，-羟基烷基纤维素类，如羟基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素和羟基丁基纤维素，-羟基烷基烷基纤维素类，如羟基乙基甲基纤维素和羟基丙基甲基纤维素，-羧基烷基纤维素类，如羧基甲基纤维素-羧基烷基纤维素类中的碱金属盐类，如羧基甲基纤维素钠，-羧基烷基烷基纤维素类，如羧基甲基乙基纤维素，
-羧基烷基纤维素酯类，-淀粉类，-果胶类，如羧基甲基戊基果胶，-甲壳素衍生物类，如聚甲壳糖，-肝素和类肝素，-多糖类，如褐藻酸，其碱金属及铵盐，角叉胶，半乳甘露聚糖，黄芪胶，琼脂，阿拉伯树胶，瓜拉胶及黄原胶，-聚丙烯酸类及其盐类，-聚甲丙烯酸类及其盐类，丙烯酸甲酯共聚物类，-聚乙烯醇，-聚乙烯吡咯烷酮，)聚乙烯吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物类，-聚氧化烯类，如聚氧化乙烯和聚氧化丙烯和氧化乙烯和氧化丙烯的共聚物类，如聚羟亚烃类(poloxamers)和聚羟亚胺类(poloxamines)。
没有列举到的制药上可以接受并且具有前文所定义的适当物理化学性质的聚合物同样适合于制备本发明的组合物。
优选的有机聚合物为纤维素醚，例如甲基纤维素、羟基乙基甲基纤维素，或羟基丙基甲基纤维素(HPMC)，例如MethocelTM(来于Colorcon公司，英国)，如MethocelTMA、MethocelTME、MethocelTMF、MethocelTMK、MethocelTMJ和MethocelTMHB，或例如MetoloseTM，如MetoloseTMSM、MetoloseTMSH或MetoloseTMSE。最优选的有机聚合物为羟基丙基甲基纤维素，例如从5cps MethocelTME到15000cpsMethocelTMK15M的。
甚至用很小质量的有机聚合物就可以达到本发明组合物的有效作用。因此，本发明组成物中有机聚合物可较容易的出现于0.05到35％的重量百分比，宜为0.1到20％，更好为0.5到15％，最佳为2到11％的重量百分比(相对于药物化合物、酸或碱、表面活性剂和有机聚合物的总质量)。有机聚合物的含量与粘度等级两方面都影响本发明组成物中药物化合物的溶解，增加有机聚合物的含量和/或提高粘度等级(例如，以15000mPa.s代替5mPa.s(20℃时2％水溶液中的mPa.s))二者都有使药物化合物溶解减缓的倾向。因此有机聚合物的识别和数量的选择一般依照所想要的溶解状态而定的。例如，提供药物持续释放的组成物在20℃时溶解于2％的水溶液中的表观粘度大于1000mPa.s的水溶性聚合物。
因此，根据本发明的组合物可以此方式设计来提供特别有利的药物溶解释放。例如，溶解可以足够的快，以确定药物化合物实际上完全可供生物摄入(例如，由口、鼻、胃或阴道)，但也足够的慢，例如为避免药物的组成物到达胃之前再沉淀而提供更长时效的血浆摄入状态。
优选的具体实施例是本发明提供的药物化合物包含碱性药物化合物、表面活性剂，生理上可接受的水溶性酸和可选择的有机聚合物，其特征为将含有100mg该药物化合物的该组成物以7到25(宜为10到20，特别为12到18)％，45到70(宜为50到65，特别为54到63)％且至少96(宜至少为97，特别至少为98)％的量分别为5、15和45分钟在37℃时加至600ml 0.1N盐酸后，该药物化合物以溶液的形式在上述的盐酸中。这些数据是与USP23，<711>溶解，1791-1793页关于在体外溶解的研究是一致的。
例如，前文里所提出的溶解状态的决定是将该组成物以未包裹或以能快速溶解的包裹(例如凝胶胶囊壳)放在0.1N HCl(或其他适当的介质)中并使用USP-法成浆，仪器2，以50或100rpm的转速进行搅拌。
本发明的组合物如果需要可以含水，但一般宜为充分的无水，例如，含有至多3％重量的，宜为小于1％重量的水，并且最好为小于0.5％的水，但是在给药前可以立即和水混合或可以包裹并分散在含水介质中，其包裹仅为给药后破裂。这种水溶性组成物被认为属于本发明的范围。
根据组成成分的选择，本发明的组成物可以为液态、固态或半固态-例如凝胶态。组成物在周围的环境温度下(例如21℃)宜为不自由流动而不是自由流动的粒子。因此组成物在周围环境温度下宜为固态或半固态，或次佳为高度粘性的流体。
本发明组成物中的药物化合物、表面活性剂、酸或碱和选择的有机聚合物紧密地混合在一起。
因此组成物为颗粒时，酸(碱)、药物化合物、表面活性剂和选择有机聚合物是一起混合在粒子内(例如在分子程度；这可用来将溶剂从这些组成成分的溶液中分离出来使得形成固态或半固态分散体)。颗粒状混合物中的个别颗粒不包含全部的三种或选择的四种组成成分，或不宜与其他组成成分将一种或多种组成成分的核心包裹。这种紧密的混合物是很重要的，因为如前文中所说明的本发明组成物溶解时组成成分在微观的程度上具有辅助的作用。
优选地，所有的组成成分分散以便形成一种化学和物理性质均衡或整个均质的系统，或由一个如热力学中所定义的相所组成；这样的分散体在后文中将被称为热塑相或热塑性系统。热塑性系统的组成成分对被投服它的有机体有迅速的生物利用率。这个优点可以用热塑性系统当与体液例如胃液接触可容易的形成液态溶液来解释。它易溶解的事实至少一部分可以归因于组成成分由热塑性系统溶解所需要的能量小于组成成分由结晶或微晶固相溶解所需要的能量。
前文和后文中所用的“固态分散体”一词是指包含本发明组成物的组成成分于固态状态下的系统(于液态或气态状态相反)，其中的一种组成成分是或多或少的平均分散在其他组成成分中(组成成分可包括另外的制药上可接受的配方试剂，一般在技术上已知的如增塑剂、防腐剂等)。当组成成分的分散体是这样一个化学和物理性均衡或整个均质的系统，或一个如热力学中所定义的一个相的组成成分；这样的一个固态分散体将被称为“固态溶液”。固态溶液是优选的物理系统，因为其中的组成成分对被投服它的有机体通常有迅速的生物利用率。这个优点可以用该固态溶液于液态介质例如胃肠液接触时可容易地形成液态溶液来解释。它易溶解的事实至少一部分可以归因于由固态溶液溶解所需要的能量小于组成成分由结晶或微晶固相溶解所需要的能量。
“固态分散体”一词也包含整体均质性比固态溶液差的分散体。这些分散体并不是化学或物理性整体均匀的或者包含不止一种相。例如，“固态分散体”一词也相关于具有大分子特殊结构部分或小区域的系统，其中非晶形、微晶形或晶形的药物化合物，和/或非晶形、微晶形或晶形的表面活性剂，和/或非晶形、微晶形或晶形的酸或选择的非晶形、微晶形或晶形的聚合物是在不同程度上均匀地放散在包含固态溶液的另一相当中，其包含药物化合物、表面活性剂、酸(碱)和选择的一聚合物。这种大分子特殊结构部分是固态分散体内的区域，这种区域以一些明显的物理特征和以小尺寸均匀并且随机地分布于整个固态分散体来标记。
本发明中的组合物可以通过制备药物化合物、表面活性剂、酸(碱)和选择的有机聚合物的直接混合物而得到。这可能会受到将这些成分溶解于液体溶剂之后去除溶剂的过程的直接影响。因此，从长远的角度看，本发明提供了制备药物组合物的一个过程，即将药物化合物、表面活性剂、生理可耐受的水溶性酸(碱)以及选择的生理可耐受的有机聚合物溶解于溶剂中；从上述得到的溶液中除去溶剂；选择性地将得到的产物制成预期的形状；用生理条件可承受的包衣材料对产物包衣。
或者，若组合物的成分对热稳定，可以将这些成分采用共熔法制备其物理混合物。因此，本发明也提供了制备制剂组合物的过程，即将药物化合物、表面活性剂、生理可耐受的水溶性酸(碱)和选择的生理可耐受水溶性的有机聚合物共熔；将得到的产物制成预期的形状；用生理可耐受的包衣材料对产物进行包衣。
特别的是，上述的过程通过使用下面的技术中的一个即可完成a)喷雾干燥本组合物中的成分可以溶解于适宜的溶剂中，将得到的溶液进行喷雾干燥得到粉末。这些粉末可以进一步制成例证片剂或填装入胶囊。
b)冷冻干燥本组合物中的成分可以溶解于适宜的溶剂中，得到的溶液可以被冷冻干燥从而得到可以制成片剂或填装入胶囊的粉末。另外，溶液可以在适宜硬质泡沫塑料衬垫包装的模具中直接冷冻干燥而得到适宜透明泡包装的形状。
c)超临界流体技术本组合物中的成分可以溶解在可压缩流体中，尤其是超临界流体中(即在临界温度和临界压力以上的任何物质，超临界流体具有气体和液体的性质)(这种情况下，超临界流体指的是一种溶剂；因此可参考标准如RESS(超临界溶液的快速膨胀)或PGSS(气体饱和溶液中的颗粒))，之后采用超临界技术(如减压法)除去超临界流体因此而得到可进一步制成片剂或填装入胶囊的粉末。超临界流体技术也可应用于超临界流体为反溶剂(参考物如GAS(气体反溶剂)，SEDS(超临界流体增加分散的溶剂)，ASES(气溶胶溶剂提取系统)，SAS(超临界反溶剂)或PCA(压缩反溶剂沉淀))。这种情况下，组合物的成分溶解于适宜的溶剂中，采用超临界流体来增加溶剂挥发，因此而得到粉末，这些粉末可进一步用于上述用途。
d)载体包衣本组合物的成分可以溶解于适宜的溶剂中，得到的溶液可以通过在适宜的载体上进行溶剂挥发而被包衣、喷雾、制粒。可使用的适宜的载体取决于使用的技术，例如采用微晶纤维素为载体利用流化床设备制备微丸，或制粒时采用气相SiO2为载体，通过采用高剪切制粒机而制得，或采用惰性内核，如糖珠，可在惰性内核上对本组合物成分的溶液进行喷雾。通过如高温真空干燥、真空干燥或微波技术去除溶剂。
e)共熔当组合物中的成分对热稳定时，可以将其物理混合，熔化后混合。熔化的混合物可以直接制成预期的形状(碾、压；注射塑形)，例如熔化物可以直接灌注或注射如最后的透明泡包装中，或直接灌注或注射如模具中，或直接灌注或注射如胶囊中，之后进行包衣。熔化混合物也可以先经过冷却，之后在进行加工，如研磨成粉末后压片或填装入胶囊中。本组合物的成分可以通过简单的加热其物理混合物或熔化挤出的方法制得共熔物。在后一种情况下，组分通过物理混合后装入高温的挤出机中，在其中混合物被加热熔化，制成混合物，之后通过上述方法对得到的熔化挤出物进行定形，如注射入模具或熔化挤出物可冷却后研磨成粉末进行压片或填装入胶囊。
另外的选择，熔化物可以在适宜的载体上进行制粒(熔化制粒；高剪切制粒)、喷雾或包衣(见d项中)。熔化制粒可通过熔化挤出机中进行，在挤出过程中加入载体，获得的挤出物可通过上述方法定形。当采用的载体是适宜进行滚圆的辅料时，得到的挤出物可以使用药丸机进行滚圆。
f)挤出本组合物的成分可以混合填入挤出机中，如通过干粉饲料器，含有适宜表面活性剂的溶剂可以加入到挤出机，如通过进气口。当混合物仍在挤出机中时，挥发掉溶剂。挤出后，挤出物进行定形(碾、压法)。
另外的选择，含有本发明组合物中成分的溶液填入挤出机中，产物仍在挤出机中时挥发掉溶剂，最后对挤出物定形。
另外的选择，含有本组合物中成分的溶液在适宜的载体上制粒，如微晶纤维素，挤出湿粉末。挤出物通过药丸机进行滚圆，之后得到的小丸干燥除去溶剂。小丸可以直接填装入胶囊或制备成片剂。
优选地，本组合物通过f中所述的挤出法制备。熟练工可以掌握适宜的步骤和过程参数，从而对含有组合物成分的溶液进行挤出，并在挤出机中挥发掉溶剂。参见专利WO 98/10752。
上述过程中使用的溶剂最后是生理可耐受的材料，适宜的有机溶剂如含有1-6个碳原子的烷醇(如乙醇)，丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，直链醚或环醚(如二乙醚、二甲醚或四氢呋喃)，环己烷，二甲基亚砜等，或采用溶剂混合物，其中可以含水。对于熔点较高的酸，具有高沸点的溶剂或溶剂混合物可以方便的使用；然而通常溶剂或溶剂混合物的沸点都不超过100℃。这类溶剂可以有效地应用与本发明的组合物的制备，而且溶剂残留很少。溶剂可以通过挥发方便的去除，如减压法，由于这一方法可能会导致一些溶剂残留(如超过3％)，因此推荐使用如乙醇(或醇-水混合溶剂)这类允许使用的药剂辅料。
如上所述，可以使用超临界流体。适宜的超临界流体如CO2，N2O，N2，短链烷烃，如甲烷、乙烷及类似物。
如果药物化合物在选择的溶剂中不溶或溶解度很小，本发明中的过程可以包括药物化合物在溶剂中的微粒分散(如粒径在1-100nm的纳米粒)，而不是完全溶解药物化合物。如果进行此步，药物化合物的粒径越小越好。不溶性化合物的纳米粒可以通过如各种沉淀技术或与生理可耐受无机物如氧化锆共研磨法制得(EP-0,499,299)。
去除溶剂可能很完全也可能不完全，前者可产生固体或胶状固体或半固体，后者可能会得到可装入胶囊的粘稠液体。
通常来说，最好可以完全去除溶剂，因为得到的产物易于定形。上面已经提到过，喷雾干燥溶液(得到颗粒状产物)、在模具中挥发溶剂、塑形(如注射塑形法)、挤出等是有效地定形方法。如上所述，产物可以在加热时制备并冷却固化。定形后的产物可以制成膜或片形，通过挥发溶剂或将热的物质倒于盘状物上挥干溶剂。
在一个优选实施例中，产品被填充(如倾倒或挤出或注射)入胶囊壳，如明胶胶囊。
制备本发明中组合物的另一个过程是制备上面提到的药物化合物、表面活性剂和酸(碱)的分散物，混合后得到产物与有机聚合物的物理混合物。
然而制备本组合物的另一个过程是制备药物化合物、酸(碱)和选择的有机聚合物的分散物，通过将它们溶解于溶剂中，之后去除溶剂，在高温时混合所得到的产物和表面活性剂。对于熟练的技工来说上述的过程中可选择最适宜的参数和设备。
熟练的技工都清楚所得到的粉末的粒径、粒径分布、结晶和形态都依赖于制备的过程，可以通过对过程参数，如温度、喷嘴大小、喷嘴形状、喷雾过程中的气流量的调整而满足特定的要求。
本发明中的药物组合物可以制成适当的剂型。
因此，在上文中本发明提供了含有有效治疗量的组合物的制剂。
例如，如果药物以标准胶囊传递(例，本发明中描述的900mg容量的玻璃热塑系统，希望的载药量为100mg/个胶囊)，那么其他组合物成分的量和性质需要进行选择，以产生优选的药物溶出度曲线，通常需要采用较少量的有机聚合物，如20-50mg，根据溶出曲线的要求，可以设定酸(碱)与表面活性剂的比例，如200-400mg的表面活性剂对应450-650mg的酸(碱)。
除了药物化合物、有机聚合物、酸(碱)和表面活性剂，本发明中的组合物可以包含其它传统的药剂辅料，如甜味剂、着色剂、抗氧化剂、填充剂、助流剂、润滑剂、脂肪、蜡、包衣液、分散剂、混悬剂(如，组合物用抗胃酸材料包衣后分散在水或糖浆中)等。这类成分通常占的比例很小，如质量比0.01％-10％(相比与酸(碱)、表面活性剂、药物化合物和有机聚合物的质量和)，因此可以与药物化合物直接混合。然而，当本发明的组合物装入胶囊或配置于载体(如液体、固体或半固体基质)时，这些辅料(如包衣材料、包封材料、分散介质等)占的比例可能较小或较大，如5-95％，并不直接与药物化合物混合。
产物可能具有吸湿性，因此在用手触摸时可能会由于吸收皮肤的水份而产生粘着感。因此最好对产物包衣以防止处理过程中摄取水分。这类包衣可采用胶囊的形式(如上所述)、片剂包衣、保护膜或湿包衣、可除去的防水包裹。片剂包衣可以按传统的方式进行，可在口或胃中溶解(如糖衣或糖/蜂蜡包衣)，或当希望药物摄取发生在小肠时可用耐胃酸的聚合物包衣(如R_hm GmbH生产的耐胃酸EudragitTM包衣产品)。保护膜或包裹使用与产物局部应用时，如通过皮肤或足趾或指甲吸收。这种情况下，组合物垫放置于具有粘性的上保护层和可去除的下层之间。局部应用剂型应用于指甲和附近组织的实施例如治疗真菌感染，见US-A-5182914。
本组合物还可以含有适当的润滑剂，如硬脂酸钠，以避免粘滞。
当产物是以特殊方式制成时，如喷雾干燥，颗粒可以装于密封的给药装置(如喷雾装置或粉末装置如吸入器)用于颗粒的口服、鼻腔或局部给药。另外可装于胶囊中或与填充剂如乳糖、淀粉、微晶纤维素混合，得到的混合物压片。任何情况下，颗粒可能需要一层或多层包衣，如延迟释放或延长释放的制剂。
然而通常来说最好将产物制成独立剂量，因此需要保护性的包衣，如胶囊、包衣片或膜覆单剂量。
本发明的组合物可以制成方便局部用药或服用进入完全空的体腔内(如鼻、肺、嘴、耳、胃、直肠或阴道)的制剂。尽管贴剂和散剂更特别的胶囊、包衣片较好，局部给药剂型包括贴剂、片剂、含片、锭剂、耳塞剂、鼻塞剂、包衣片、胶囊、栓剂、咀嚼片、凝胶剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂和分散剂。药物剂型依赖于药物化合物以及治疗环境，以及患者的类别大小。
此外，本发明包括上文中提到的药剂组合物或药剂剂型，用于预防、治疗和诊断人或动物体的疾病。
本发明还包括了可用于大生产的口服药物制剂的药物组合物，可给予哺乳动物发挥治疗作用，其特征在于该制剂可以在一天当中的任何时间服用，不受食物摄取的干扰。
或者，换句话说，本发明还涉及将上述的药物组合物用于可给予哺乳动物发挥治疗作用的口服药物制剂的生产，其特征在于该制剂可在任何时间服用不受食物影响。
本发明包含了预防、治疗或诊断人体或动物体的方法，该方法包括服用按照本发明的具有治疗作用或诊断作用的药物组合物。
本发明还包含了适用于商业销售的包含容器的药物包装，以及权利要求16至18中任一项所要求的口服剂型以及伴随该包装的写有该剂型的使用不受到含或不含食物的限制的书面资料。
下面将通过以下非限制性实施例进一步描述本发明。
实施例1下面的组合物根据本发明所制备组合物1西沙必利114mg酒石酸 35.6mgLutrolTMF68 457mg组合物2西沙必利114mg酒石酸 10mgLutrolTMF68 457mg组合物1的制备114mg的西沙必利和457mg的LutrolTMF68溶解于1.14g的丙酮中。酒石酸35.6mg溶解于1.90ml的乙醇并将所得溶液加入到丙酮溶液中。得到的混合物在85℃下真空干燥。所得残留物研磨后，在80℃下真空干燥后，研磨。
组合物2的制备除了将10g酒石酸溶解于53.3ml乙醇中外，其余步骤通组合物1的制备。
组合物1和2的体外溶出度曲线的测定通过将含有5.7mg西沙必利的组合物1和2分别置于10ml美国药典中规定的pH 6.8缓冲液(美国药典中pH 6.8缓冲液通过将6.805g KH2PO4、109.5ml 0.2N NaOH溶液和700ml蒸馏水在1升烧杯中混合，搅拌至完全溶解后，得到的混合物用蒸馏水稀释至1L)中，37℃条件下，测得的西沙必利溶出百分量作为时间的函数(采用磁力搅拌法，西沙必利的溶解浓度通过UV法测定)。
结果见表7。
表7溶液中西沙必利百分量时间 组合物1 组合物20 0 05 1.6898.15301.5198.33601.4798.15120 1.4598.24组合物2明显比组合物1具有更快的溶出度。因此，在组合物中加入显著量的酸可以增加药物化合物的溶解度，药物化合物具有更高的生物利用度。
实施例2制备含有下述组合物的明胶胶囊组合物3R103757*100mg枸橼酸 500mgCremophor RH 40250mgMethocelTME5 50mg*R103757表示(-)-[2S-[2α，4α(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4-氯基苯)]-2-[[(4-甲基-4氢-1，2，4-三唑-3-基)硫]甲基]-1，3-二氧戊烷-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二羟基-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮.
上述组合物通过将500mg R103757、2.5g枸橼酸、250mgMethocelTME5以及1250mg Cremophor RH 40溶解于2.5ml乙醇中。完全溶解后，溶液倒入聚四氟乙烯树脂盘中，置于干燥箱中80℃下真空干燥2h。残留物粉碎后按照100mg R103757的相应剂量填装入明胶胶囊中(0号胶囊)。
组合物3的体外溶出曲线通过将装有组合物3的胶囊置于600ml0.1N HCl中，在37℃条件下UV测定0，5，15，30，45和65分钟时药物的溶出百分量(采用美国药典中的桨法，装置2，100rpm)。
结果见表8。
表8组合物3溶液中R103757的百分量时间 样品1样品2000514.9414.3415 62.7059.1030 94.3293.1245 101.64 102.0660 102.84 103.14实施例3制备含有下述组合物的明胶胶囊组合物4R112625*100mg枸橼酸325mg聚乙二醇单十二醚23325mgMethocelTME525mg*R112625表示(+)-(反式)-4-[1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲基苯基)-1-哌嗪乙酰胺。
上述组合物通过在70℃将1g R112625、3.25g枸橼酸和250mgMethocelTME5溶解于6ml乙醇中。加入3.25g聚乙二醇单十二醚23到上述溶液中，持续搅拌。完全溶解后，溶液倒入聚四氟乙烯树脂盘中，置于干燥箱中80℃下真空干燥2h。残留物粉碎后按照100mgR112625的相应剂量填装入明胶胶囊中(0号胶囊)。
组合物4的体外溶出度曲线测定方法与组合物3相同。
结果见表9。
表9组合物4溶液中R112625的百分量时间 样品10 05 10.981551.873080.824597.0860101.91实施例4稳定性测定制备含有下述组合物的明胶胶囊组合物5R112625 100mg枸橼酸325mgCremophor RH40325mgMethocelTME525mg组合物的制备方法与例3中方法相同。
组合物5胶囊在室温条件下存放1个月。溶出度测定方法与组合物3相同。
结果见表10。
表10组合物5溶液中R112625的百分量时间 0时测定 放置1个月后测定00 059.269.7515 43.74 44.1630 78.13 80.2245 92.64 99.0960 101.64 102.39上述结果证明了本发明组合物的稳定性。
实施例5速释-缓释制剂下面的组合物根据本发明制备组合物6R165335*50mg枸橼酸500mgCremophor RH40250mg组合物7R165335*50mg枸橼酸500mgCremophor RH40250mgPolyoxTMWSR 303 30mg组合物8R165335 50mg枸橼酸500mg
Cremophor RH40 250mgPolyoxTMWSR 303 50mg*R165335表示4-[[6-氨基-5-溴-2-[(4-氰基苯)氨]-4-吡啶]氧基]-3，5-二甲基苯基氰。
组合物6通过将5000mg R165335加入到60℃丙酮中，同时加入50g枸橼酸并持续搅拌至完全溶解。接着加入25g Cremophor RH40到溶液中。溶解后将溶液倒入聚四氟乙烯树脂盘中，置于干燥箱中80℃下真空干燥2小时。得到的残留物粉碎。组合物7和8通过在组合物6相同处方量加入少量的PolyoxTMWSR 303。
组合物6、7和8的体外溶出度曲线通过将含有50mg R165335的组合物置于转篮中，以含有2.5％十二烷基硫酸钠的0.01N HCl 900ml为溶出介质，37℃，用紫外法测定0，5，15，30，45，60，360分钟药物化合物的百分溶出量(按照美国药典篮法，设备1，转速100rpm)。
结果见表11。
表11组合物5溶液中R165335的百分量时间 组合物6 组合物7 组合物8000 0522.868.424.1215 65.8820.03 7.4530 95.8235.96 12.1745 100.18 47.89 16.6760 100.70 58.24 24.077569.65 29.529078.24 35.25105 84.73 40.61120 90.35 47.00150 101.01 56.28
180 101.90 65.30240 79.29300 93.45360 100.70从表11列举的结果可以得出结论，本发明的组合物可以通过在组合物中加入有机聚合物而使组合物的溶出速率达到缓释。
组合物6也进行了稳定性试验。将组合物在室温条件下放置8个月，通过高效液相色谱法测定组合物中R165335的含量。8个月后，组合物中R165335的量仍然可以达到98.5％，证明该组合物的稳定性。
实施例6体内研究制备了下述组合物组合物9R165335125mg枸橼酸 492mgCremophor RH40 242mgMethocelTME5 42mg组合物10R278474*50mg枸橼酸 500mg生育酚TPGS 250mgMethocelTME5 25mgR278474*表示4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰。
组合物9的制备通过将500mg R165335加入温度在沸点处的5ml四氢呋喃中(溶液A)。1996.6mg的枸橼酸、966mg Cremophor RH40以及166.66mg MethocelTME5加入到80℃的4ml乙醇中(溶液B)。将溶液A加入到溶液B中，并持续搅拌。得到的溶液倒入聚四氟乙烯树脂盘中，置于干燥箱中80℃下真空干燥2小时。残留物粉碎后装入明胶胶囊(0号)中进行体内研究。
组合物10的制备通过将R278474 300mg、3g枸橼酸和150mgMethocelTME5加入到70℃乙醇中。溶液85℃真空干燥1小时除去溶剂。得到的残留物取3g与1.304g生育酚TPGS在80℃混合。
R165335按照装有组合物9的胶囊以及R165335的PEG400溶液剂(10mgR165335/mlPEG400)口服给予雄性beagle犬，给药剂量为10mg/kg。每种制剂取两只beagle犬测定。R165335口服后32小时内的血浆浓度采用HPLC法测定。结果见表12。
R278474按照装有组合物10的胶囊以及R278474的PEG溶液剂(40mg R278474/mlPEG400)口服给予雄性beagle犬，给药剂量为5mg/kg。每种制剂取两只beagle犬测定。R278474口服后72小时内的血浆浓度采用LC-MS法测定。结果见表13。表14为给予PEG400药液和组合物10的胶囊后的Cmax、Tmax和AUC0-72小时。
表12
NQ无法定量。
表13
NQ无法定量表14
上述结果清楚的表明组合物10与其PEG400溶液剂相比具有更好的效果。组合物10比PEG400溶液剂具有更高的药动学曲线。
实施例7表面活性剂在过饱和条件下对溶解度和稳定性的影响。
制备了37℃下2.5％(w/v)的羟丙基-β-环糊精(HPβCD)水溶液[1]，0.01N HCl中2.5％(w/v)的生育酚TPGS[2]，2.5％(w/v)的CremophorRH40[3]，2.5％(w/v)的十二烷基硫酸钠[4]或者2.5％(w/v)的PEG4000[5]。
在10ml上述溶液中边搅拌边滴入R278474或R165335的N，N-二甲基甲酰胺浓溶液(100mg/ml)直到看到药物化合物沉淀。在5，30，60和120分钟后，测定溶解的R278474或R165335的浓度(mg％)(即100ml溶剂中溶解的药物mg量)。结果见表15。
表15
*NM表示无法测量表15中的结果清楚地表明表面活性剂与环糊精如HPβCD、助表面活性剂如PEG4000相比可以使溶解度增加幅度更大(产生过饱和环境)。结果也预示表面活性剂可以使这种过饱和环境维持一段时间。
权利要求
1.一种药物组合物，它包含碱性药物化合物，表面活性剂和生理学上可以接受水溶性酸的，其特征在于酸∶药物化合物的比例按重量计至少是1∶1；或包含酸性药物化合物，表面活性剂和生理学上可以接受水溶性碱，其特征在于碱∶药物化合物的比例按重量计至少是1∶1。
2.一种按照权利要求1的组合物，它包含碱性药物化合物，表面活性剂和生理学上可以接受水溶性酸，其特征在于酸∶药物化合物的比例按重量计至少是1∶1。
3.一种按照权利要求1或2的组合物，其特征在于该组合物的物理状态是固体分散体。
4.一种按照权利要求1至3中任一项的组合物，其中酸选自包含柠檬酸、反式丁烯二酸、酒石酸、顺式丁烯二酸、苹果酸、琥珀酸、草酸、丙二酸、苯甲酸、苦杏仁酸和抗坏血酸的群体中。
5.一种按照权利要求4中任一项的组合物，其中酸是柠檬酸。
6.一种按照权利要求1至5中任一项的组合物，进一步包含有机聚合物。
7.一种按照权利要求6的组合物，其中聚合物选自包含下列的群体-烷基纤维素类，例如甲基纤维素，-羟基烷基纤维素类，例如羟基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素和羟基丁基纤维素，-羟基烷基烷基纤维素类，例如羟基乙基甲基纤维素和羟基丙基甲基纤维素，-羧基烷基纤维素类，例如羧基甲基纤维素，-羧基烷基纤维素类的碱金属盐，例如羧基甲基纤维素钠，-羧基烷基纤维素类例如，羧基甲基乙基纤维素，-羧基烷基纤维素酯类，-淀粉类，-果胶类，例如羧基甲基淀粉果胶，-甲壳素衍生物，例如聚甲壳糖，-肝素和类肝素类，-多糖类，例如褐藻酸，它的碱金属和铵盐，交叉菜胶，半乳甘露聚糖，黄芪胶，琼脂，阿拉伯树胶，瓜拉胶和黄原胶，-聚丙烯酸类及其盐类，-聚甲丙烯酸类及其盐类，丙烯酸甲酯共聚物类，-聚乙烯醇，-聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物类，-聚氧化烯类，例如聚氧化乙烯和聚氧化丙烯以及氧化乙烯和氧化丙烯的共聚物，例如，聚亚烃类和聚羟亚胺类。
8.一种按照权利要求6或7的组合物，其中聚合物在20℃下溶解于2％的水溶液中具有1-100mPa.s的表观黏度。
9.一种按照权利要求6至8中任一项的组合物，其中聚合物为羟基丙基甲基纤维素。
10.一种按照权利要求6或7的提供药物持续释放的组合物，其特征在于它包含了在20℃下溶解于2％的水溶液中时具有大于1,000mPa.s表观黏度的水溶性聚合物。
11.一种按照前述权利要求任一项的组合物，其中表面活性剂是醇-油酯基转移作用的产物。
12.一种按照权利要求11的组合物，其中表面活性剂是Cremophor RH40或维生素E TPGS。
13.一种按照前述权利要求任一项的组合物，其中药物化合物只微溶于水。
14.一种按照前述权利要求任一项的组合物，其中药物化合物选自4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基]胺基]-苄腈；4-[[2-[(氰基苯基)胺基-4-嘧啶基]胺基]-3，5-二甲基苄腈；4-[[4-[(2，4，6，-三甲基苯基)胺基]-2-嘧啶基]胺基]-苄腈；4-[[4-胺基-5-溴-6-[(4-氰基-2，6-二甲基苯基氧基)-2-嘧啶基]-胺基]-苄腈；它的N-氧化物，加成盐，季铵或立体化学异构体。
15.一种包含治疗有效量的按照前述任一权利要求所定义的药物组合物的药物剂型。
16.适用于局部给药或给药至外排体腔如鼻、肺、嘴、耳、胃、直肠和阴道的按照权利要求15的剂型。
17.权利要求15的剂型，其中该组合物被填充入标准胶囊，或者与膨化剂混合物并压制成片剂。
18.一种按照权利要求1至14中任一项的用于制备在治疗需要中对哺乳类动物口服给药的药物剂型的药物组合物，其特征在于该剂型可以在一天的任意时间独立于该哺乳类动物的食物摄入而被使用。
19.一种按照权利要求1至14中任一项的用于制备在治疗需要中对哺乳类动物口服给药的药物剂型的药物组合物的用途，其特征在于该剂型可以在一天的任意时间独立于该哺乳类动物的食物摄入而被使用。
20.一种适合市售的药物包装，它包含容器、如权利要求15至17种任一项所要求的口服剂型、以及伴随该包装的写有该剂型的使用不受到含或不含食物的限制的书面资料。
全文摘要
本发明提供了一种新颖的含有碱性或酸性药物化合物、表面活性剂以及生理上可接受的水溶性酸或碱的药物组合物，其特征在于酸性或碱性药物化合物的比例按重量计至少是1∶1。
文档编号A61K47/12GK1720027SQ200380104619
公开日2006年1月11日 申请日期2003年11月25日 优先权日2002年11月29日
发明者R·P·G·范德鲁斯, J·皮特斯, M·E·布雷斯特 申请人:詹森药业有限公司