专利名称：含有阿夫唑嗪的缓释组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及阿夫唑嗪或其药学上可接受的盐、溶剂合物、对映体或它们的混合物的药物组合物，所述药物组合物可在较长时期释放活性成分。
背景技术：
阿夫唑嗪是一种选择性α-1肾上腺素受体拮抗剂，它是化学归类上属于4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉-2-基-亚烷基二胺。阿夫唑嗪作为α-1肾上腺素受体的选择性和竞争性拮抗剂参与前列腺、前列腺囊、膀胱基质和近端尿道结构的收缩并被用于治疗良性前列腺增生症状。
阿夫唑嗪的半衰期短，并有被上消化道优先吸收的特性，尤其是被十二指肠和空肠吸收。阿夫唑嗪的缓释组合物提供了多种优于常规的多剂给药的优点，其中包括较好的患者顺从性、降低的血浆药物水平波动以及减弱的毒性。
阿夫唑嗪在市场上专门用于良性前列腺增生的治疗，尤其是与良性前列腺增生有关的症状的治疗。阿夫唑嗪被证实可用于中度至严重的良性前列腺增生综合症的治疗。
在已提交并被欧洲、美国和其它国家管理机构批准的各种剂型中有许多用药方案。例如，2.5mg即释片剂通常每天施用三次。5mg改进释放片剂通常每天施用一次或两次，这取决于患者的年龄和要治疗的症状。与每天施用3次的2.5mg的阿夫唑嗪的即释片剂相比，每日一次的阿夫唑嗪制剂，Xatral-XL(欧洲已经有售)和UroXatral(最近在美国已获批准)，可提供与其等效的全身接触。研制了这种每日一次的制剂以提供24小时以上的阿夫唑嗪的控制释放。
所述阿夫唑嗪的5mg改进释放剂型可每天给予成人两次，第一次给药在入睡时服用。用于年长患者的剂量可以是每天一次5mg持续释放片剂，在入睡时服用。此剂量可增加到每天10mg，每次服用1片5mg持续释放片剂，每天两次。
美国专利No.6,149,940揭示了用一种由Jagotec-AG开发的称为Geomatrix的技术来制造供口服的阿夫唑嗪的每天一次的10mg组合物。940号专利中描述的三层Geomatrix片剂由含有盐酸阿夫唑嗪的亲水性活性基质片芯和两层惰性功能层(一层可膨胀层和一层可侵蚀层)构成，惰性功能层的作用是控制片芯的水合和膨胀速度从而使药物的溶出减慢并线性化。当片剂与胃液接触时其体积有相当程度的增加因此可在胃中保留较长时间。以这种方式，大多数该药物以受控的方式被吸收到具有最高吸收能力的胃肠道部分。采用这种技术，以零级从剂型中释放的阿夫唑嗪增加了。然而，用这种技术制造多层片剂需要专用的设备、耗时、制造过程复杂且通常较昂贵。
美国专利No.5,589,190揭示了一种包含阿夫唑嗪片芯的药物组合物。该片芯上涂了一层包衣，包衣的溶出度取决于pH值，这就使得阿夫唑嗪的释放在整个消化道内都受到控制。190号专利指出，阿夫唑嗪的缓释取决于包衣的性质和厚度。此外，190号专利还揭示了一种有不同释放速度的两种片剂的组合，它们被填装入硬胶囊供每天口服一次。然而，这些包衣制剂的缺点在于可能活性成分从包衣中泄漏出来，因而，在其制造过程中需要严格控制。
EP700285揭示了具有双相药物释放曲线的α肾上腺素受体阻断剂的药物输递组合物。该专利提到了采用羟丙基甲基纤维素和包衣的基质组合物(matrixcomposition)，该包衣被设计成在结肠区域的环境下可被溶解。
美国专利No.4,259,314揭示了一种含有治疗剂和一种含有羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素的干载体的干药物制剂。该专利涉及含有吸水活性成分的制剂的应用。
美国专利No.4,704,285揭示了单独的或与羟丙基甲基纤维素混合的羟丙基纤维素细小颗粒在缓释方面的应用。然而，该专利未涉及任何特定的活性成分，且它涉及具有特定粒度的特定级别的羟丙基纤维素的应用。
美国专利No.4,680,323揭示了一种用来在12-24小时内释放活性成分的缓释药物制剂。该制剂包含一种由羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羧乙烯聚合物制备的载体。该专利指出，羧乙烯聚合物是一种弱酸，它反应生成盐从而可在小肠内的碱性条件下提供零级释放速率。
EP0413061揭示了一种含有活性成分和羟丙基甲基纤维素与羟丙基纤维素的组合物的缓释制剂。用于该制剂的羟丙基甲基纤维素有两种不同的分子量，分别为30,000-350,000和9,000-30,000。用于该制剂的羟丙基纤维素的羟基丙氧基的含量为7wt％至16wt％。该专利还提到了基于至少三种纤维素聚合物的组合物的应用。
发明概述一方面，本发明提供了含有单功能层并任选含有一层或多层靠近所述单功能层的非功能层的缓释口服剂型。所述单功能层包含阿夫唑嗪或其药学上可接受的盐、溶剂合物、对映体或它们的混合物以及一种或多种阻释成分。
缓释口服剂型的实施方案可包括以下特征中的一种或多种。例如，所述阻释成分可以是纤维素聚合物、甲基丙烯酸酯聚合物、丙烯酸聚合物、嵌段共聚物、树胶和聚环氧乙烷中的一种或多种。所述纤维素聚合物可以是羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素和羟丙基纤维素中的一种或多种。所述树胶可以是黄原胶、海藻酸、藻酸钠和豆角胶中的一种或多种。
所述单功能层还可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。所述一种或多种药学上可接受的赋形剂可包括粘合剂、稀释剂和润滑剂/助流剂中的一种或多种。所述粘合剂可以是聚乙烯基吡咯烷酮、预胶凝化的淀粉和明胶中的一种或多种。所述稀释剂可以是乳糖、甘露醇和微晶纤维素中的一种或多种。所述润滑剂可以是硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石和胶体二氧化硅中的一种或多种。
所述功能层可含有约10％至约90％w/w的羟丙基甲基纤维素和约10％至约90％w/w的羟丙基纤维素。所述功能层可含有约10％至约70％w/w的羟丙基甲基纤维素，约10％至约70％w/w的羟丙基纤维素以及约1％至约20％w/w的甲基丙烯酸共聚物。所述功能层可含有约10％至约70％w/w的羟丙基甲基纤维素，约10％至约70％w/w的羟丙基纤维素，约5％至约10％w/w的甲基丙烯酸共聚物，以及约10％至约50％w/w的乳糖。
所述缓释剂型的形式可以是片剂、胶囊剂、弹丸剂、颗粒剂和其它适合口服的剂型中的一种或多种。
所述缓释口服剂型的溶出度为约1小时内小于约17％，约8小时内小于约61％，约20小时内小于约94％，所述溶出度在37±2℃下在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中用桨速(paddle speed)为100rpm的USP II型设备测定。
所述缓释口服剂型的溶出度为约2小时内小于约26％，约12小时内小于约77％，约24小时内小于约96％，所述溶出度在37±2℃下在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中用桨速为100rpm的USP II型设备测定。
所述缓释口服剂型的溶出度为约4小时内小于约39％，约16小时内小于约88％，所述溶出度在37±2℃下在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中用桨速为100rpm的USP II型设备测定。
所述单功能层可包含颗粒剂。所述一层或多层靠近所述单功能层的非功能层可包括一个美化涂层(cosmetic coating)。所述美化涂层可包含着色剂。
在另一个方面，本发明提供了治疗与良性前列腺增生有关的继发综合症的方法。所述治疗方法包括施用一种缓释口服剂型，所述缓释口服剂型包含一个单功能层和任选地一层或多层靠近所述单功能层的非功能层。
所述单功能层包括阿夫唑嗪或其药学上可接受的盐、溶剂合物、对映体或它们的混合物以及一种或多种阻释成分。
治疗方法的实施方案包括以下特征和/或上述特征中的一种或多种。例如，所述阻释成分可包括纤维素聚合物、甲基丙烯酸酯聚合物、丙烯酸聚合物、嵌段共聚物、树胶和聚环氧乙烷中的一种或多种。所述纤维素聚合物可以是羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素和羟丙基纤维素中的一种或多种。所述树胶可以是黄原胶、海藻酸、藻酸钠和豆角胶中的一种或多种。
缓释口服剂型可每天施用两次或每天施用一次。
所述单功能层可包含颗粒剂。所述一层或多层靠近所述单功能层的非功能层可包括一个美化涂层。所述美化涂层可包括着色剂。
再在另一个方面，本发明提供了一种制造缓释口服剂型的方法，所述方法包括形成阿夫唑嗪或其药学上可接受的盐、溶剂合物、对映体或它们的混合物以及一种或多种阻释成分的混合物；由所述混合物形成具有单功能层的剂型；以及任选形成一层或多层靠近所述单功能层的非功能层。
该方法的实施方案包括以下特征和/或上述特征中的一种或多种。例如，所述阻释成分可以是纤维素聚合物、甲基丙烯酸酯聚合物、丙烯酸聚合物、嵌段共聚物、树胶和聚环氧乙烷中的一种或多种。所述纤维素聚合物可以是羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素和羟丙基纤维素中的一种或多种。所述树胶可以是黄原胶、海藻酸、藻酸钠和豆角胶中的一种或多种。
所述一层或多层靠近所述单功能层的非功能层可包括一个美化涂层。所述美化涂层可包括着色剂。
在此方法中，形成混合物可包括直接压缩、湿法造粒和干法造粒中的一种或多种。形成混合物包括形成含有阿夫唑嗪或其药学上可接受的盐、溶剂合物、对映体或它们的混合物以及一种或多种阻释成分的颗粒。
形成混合物还包括在所述混合物中添加一种或多种药学上可接受的赋形剂。
形成具有单功能层的剂型包括形成片剂、胶囊剂、弹丸剂、颗粒剂或其它适合口服的剂型中的一种或多种。形成剂型还包括压缩形成片剂或填充入胶囊。
下面的描述中给出了本发明一个或多个实施方案的细节。本发明的其它特征、方面和优点通过以下描述和权利要求是显见的。
发明详述本发明的发明者已经了解到满足的还未且未被承认的对阿夫唑嗪缓释剂型的需求。特别地，本发明的发明者已经研制出一种阿夫唑嗪的缓释制剂，这种制剂可被有效制成具有单功能层的剂型，所述单功能层中包括阿夫唑嗪或其盐、溶剂合物、水合物、对映体或它们的混合物，一种阻释成分以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。所述剂型可任选包含一层或多层靠近所述单功能层的非功能层。
本发明的基质组合物可包含范围为约1mg至约30mg的活性成分。两种优选的剂型中含有5mg或10mg活性成分。术语″活性成分″在这里是指阿夫唑嗪或其盐、溶剂合物、水合物、对映体或它们的混合物。
术语″阻释成分″在这里指能够在约12-24小时内延缓活性成分释放的任何合适的聚合物。合适的阻释成分包括纤维素衍生物、丙烯酸或甲基丙烯酸酯聚合物/共聚物、树胶、乙烯醇或乙烯基吡咯烷酮基聚合物、嵌段共聚物、聚环氧乙烷、脂类和蜡中的一种或多种。合适的纤维素聚合物例如包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素和甲基纤维素中的一种或多种。合适的树胶例如包括黄原胶、caraya gum、豆角胶、海藻酸和藻酸钠中的一种或多种。所述丙烯酸或甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯基聚合物可包括一种或多种Eudragit聚合物，如Eudragit L-100、L30D-55、L-100 55、S-100。合适的蜡包括石蜡、巴西棕榈、蜂蜡或等价物。合适的脂类包括氢化植物油、长链脂肪酸以及它们的衍生物。
优选的纤维素聚合物包括分子量为3,000-150,000的羟丙基甲基纤维素2208，该物质获自Dow Chemical Co.，其商品名为Methocel K100M CR和Methocel K15M CR。另一种优选的纤维素聚合物是获自Nippon Soda Co.的商品名为HPC以及获自Aqualon的商品名为Klucel的羟丙基纤维素。一种优选的甲基丙烯酸聚合物是Eudragit L 100 55。一种优选的填料是乳糖DCL-11。一种优选的粘合剂是聚乙烯基吡咯烷酮K-30。
阻释成分在所述组合物中的量为该组合物重量的约10％至约90％，优选为约30％至约80％，更优选为约50％至约75％。
润滑剂/助流剂在所述组合物中的量为该组合物重量的约0.5％至约5％，更优选为约1.0％至约3.0％。粘合剂在所述组合物中的量为该组合物重量的约2％至约10％，更优选为约3.5％至6％。填料的量为约10％至约60％，更优选为约12％至约30％。这些量(即阻释成分、润滑剂/助流剂和填料)都是基于组合物的重量。
药学上可接受的赋形剂可选自以下物质例如，粘合剂，如聚乙烯基吡咯烷酮、预胶凝化的淀粉和明胶；稀释剂，如乳糖、甘露醇和微晶纤维素；以及润滑剂/助流剂，如硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石和胶体二氧化硅。
在一个优选的实施方案中，缓释剂型含有含量为约10％至约90％w/w的羟丙基甲基纤维素，含量为约约15％至约50％w/w的羟丙基甲基纤维素，含量为约约10％至约90％w/w的羟丙基纤维素，含量为约约15％至50％w/w的羟丙基纤维素，含量为约1％至约20％w/w的Eudragit L-100 55，含量为约4％至约12％w/w的Eudragit L-100 55，含量为约10％至约60％w/w的乳糖，含量为约2％至约10％w/w的聚乙烯基吡咯烷酮，含量为约0.1％至约5％w/w的硬脂酸镁，含量为约0.1％至约5％w/w的滑石，以及含量为约0.1％to5％w/w的胶体二氧化硅。
所述缓释组合物最终可被制成片剂、胶囊剂、弹丸剂、颗粒剂或其它适合口服的剂型。所述片剂可用各种技术来制造，如直接压缩、湿法造粒或干法造粒。所述片剂还可任选被涂布一层非功能涂层以形成非功能层。所述片剂/迷你片剂可任选被填装成胶囊剂。
″Cmax″在这里是指本发明的组合物或参考产品被消化而产生的活性成分的最大血浆浓度。″Tmax″在这里是指达到最大血浆浓度的时间。″AUC″在这里是指特定时间间隔内所有组合物的血浆浓度-时间曲线下的面积。
术语″参考产品″在这里是指含有阿夫唑嗪或其盐、溶剂合物、对映体或它们的混合物的制剂，它可在约12小时或约24小时的缓释期内释放阿夫唑嗪，更优选采用Geomatrix技术制造并在许多国家有售。例如，所述参考产品可以是在欧洲出售的5mg或10mg的Xatral-XL，或在美国出售的10mg的UroXatral。
术语″基本等价″在本说明书和附加的权利要求书中是指达到(本发明的组合物/参考产品，例如Xatral-XL或UroXatral)的Cmax和AUC0-inf的比例，其范围为80％-125％。
以下实施例是为了进一步例证本发明，而不是要限制本发明的范围。
实施例1表1.实施例1的制剂
将阿夫唑嗪、胶体二氧化硅和大致等量的乳糖混合并通过美国材料试验协会(ASTM，American Society for Testing and Materials)#60目筛筛分。筛分的物质用筛分的(ASTM#60目筛)乳糖几何稀释直到加入所有的乳糖。该混合物然后通过ASTM#60目筛再次筛分以提高均匀性。通过几何稀释技术在上述混合物中加入筛分的(ASTM#30目筛)羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮。所得混合物用滑石和硬脂酸镁颗粒润滑。所得混合物在滚筒压紧器中压紧并研磨以得到小于ASTM#25的颗粒。所得颗粒剂用超细硬脂酸镁润滑并用圆形冲压工具压缩成片剂。在所得片剂上涂上溶于异丙醇-水(50∶50混合物)的白色OPADRY，其重量比例约为2.5％。在37±2℃下、在0.01N HCl(第一个试验)和pH 6.8的磷酸盐缓冲液(第二个试验)中用桨速为100rpm的USP II型设备研究了这些片剂的药物释放曲线。这些研究的结果显示在表2.
所述溶出度在37±2℃下在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中用桨速为100rpm的USP II型设备测定表2.实施例1的制剂的溶出度曲线
结果显示在24小时内有缓慢且持续的释放曲线。结果还证实，阿夫唑嗪从片剂的释放未明显受溶解介质pH值的影响。
下面是六种其它阿夫唑嗪剂型组合物的配方表。该剂型是用实施例1中所述的方法制造的。
实施例2表3.实施例2的制剂
实施例3表4.实施例3的制剂
实施例4表5.实施例4的制剂
实施例5表6.实施例5的制剂
实施例6表7.实施例6的制剂
实施例7表8.实施例7的制剂
表9包含在37±2℃下、在pH6.8的磷酸盐缓冲液中用桨速为100rpm的USP II型设备进行的实施例7的片剂的药物释放曲线的研究结果。该结果说明，阿夫唑嗪在24小时内以缓慢且持续的方式释放。
表9.实施例7的制剂的溶解曲线
实施例8表10.实施例8的制剂
阿夫唑嗪以及所有其它成分最初被筛分以将块打碎并除去无关物质。然后将阿夫唑嗪与胶体二氧化硅混合并用其它赋形剂(羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、乳糖和Eudragit)几何稀释。上述混合物用硬脂酸镁润滑并用8.5mm双凸面圆形冲压工具直接压缩成片剂。然后在所得片剂上涂上溶于水的OPADRY。表11显示了在37±2℃下、在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中用桨速为100rpm的USP II型设备进行的这些片剂的药物释放曲线的研究结果。该结果说明，阿夫唑嗪在24小时内以缓慢且持续的方式释放。
表11.实施例7的制剂的溶解曲线
实施例9表12.实施例9的制剂
过程批号A在快速混合制粒机中加入除硬脂酸镁和聚乙烯基吡咯烷酮外的所有成分并混合10分钟。在此混合物中加入20％w/w的聚乙烯基吡咯烷酮的异丙醇溶液以制备颗粒。所得颗粒在45℃的流化床干燥器中干燥，直至在105℃时在IR天平上的干燥损失不超过4％w/w。将干燥的颗粒筛分，通过BSS No 22筛，并用硬脂酸镁润滑。然后用8.5mm圆形冲压机将所得经过润滑的物质压成片。
批号B、C和D将所有成分通过几何稀释药物的方式混合、润滑并用8.5mm圆形冲压机直接压成片。上述制剂还可用湿造粒法制造。
可制造如本发明各个实施例所述组合物以制造与用Geomatrix技术制造的5mg和10mg的阿夫唑嗪持续释放制剂生物等价的制剂。按照实施例1(表1)的配方制造的代表性的10mg持续释放组合物具有以下药代动力学特性。
表13按照实施例1(表1)制造的10mg阿夫唑嗪片剂和市售的Xatral制剂的平均(几何)药代动力学参数
N＝12(健康男性受试者)在进食条件(fed condition)(U.S.F.D.A.标准膳食)下对12名健康人类志愿者研究本发明的10mg盐酸阿夫唑嗪缓释片剂和Xatral-XL 10mg(Sanofi Synthelabo，英国制造)的随机、两种治疗、两种顺序、单剂量、生物利用度研究。如表13所示，按照实施例1(表1)的配方制造的10mg阿夫唑嗪组合物与参考产品(欧洲市场销售的10mg Xatral-XL)是生物等价的。我们认为该组合物与美国市场销售的10mgUroXatral片剂也是生物等价的。可按照相应的方法制造与其它国家销售的5mg和10mg的阿夫唑嗪持续释放片剂生物等价的组合物。这种经过修饰的组合物包含在附加的权利要求范围之内。
尽管描述并说明了本发明的一些具体形式，在不偏离本发明的精神和范围下对本发明进行各种修改和组合是显而易见的。还可考虑在此处所述发明的变化的任一简单特征或任选特征的任何组合从权利要求的本发明中排出，并被描述为负性限制。因此，除非由附加的权利要求书限定，不打算限制本发明。
权利要求
1.一种缓释口服剂型，所述剂型包含一个单功能层；以及任选的一层或多层靠近所述单功能层的非功能层，其中，所述单功能层包含阿夫唑嗪或其药学上可接受的盐、溶剂合物、对映体或它们的混合物以及一种或多种阻释成分。
2.如权利要求1所述的缓释口服剂型，其中，所述阻释成分包括纤维素聚合物、甲基丙烯酸酯聚合物、丙烯酸聚合物、嵌段共聚物、树胶和聚环氧乙烷中的一种或多种。
3.如权利要求2所述的缓释口服剂型，其中，所述纤维素聚合物包括羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素和羟丙基纤维素中的一种或多种。
4.如权利要求2所述的缓释口服剂型，其中，所述树胶包括黄原胶、海藻酸、藻酸钠和豆角胶中的一种或多种。
5.如权利要求1所述的缓释剂型，其中，所述单功能层还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
6.如权利要求1所述的缓释口服剂型，其中，所述一种或多种药学上可接受的赋形剂包括粘合剂、稀释剂和润滑剂/助流剂中的一种或多种。
7.如权利要求6所述的缓释口服剂型，其中，所述粘合剂包括聚乙烯基吡咯烷酮、预胶凝化的淀粉和明胶中的一种或多种。
8.如权利要求6所述的缓释口服剂型，其中，所述稀释剂包括乳糖、甘露醇和微晶纤维素中的一种或多种。
9.如权利要求6所述的缓释口服剂型，其中，所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石和胶体二氧化硅中的一种或多种。
10.如权利要求1所述的缓释口服剂型，其中，所述功能层含有约10％至约90％w/w的羟丙基甲基纤维素和约10％至约90％w/w的羟丙基纤维素。
11.如权利要求1所述的缓释口服剂型，其中，所述功能层含有约10％至约70％w/w的羟丙基甲基纤维素，约10％至约70％w/w的羟丙基纤维素和约1％至约20％w/w的甲基丙烯酸共聚物。
12.如权利要求1所述的缓释口服剂型，其中，所述功能层含有约10％至约70％w/w的羟丙基甲基纤维素，约10％至约70％w/w的羟丙基纤维素，约5％至约10％w/w的甲基丙烯酸共聚物，以及约10％至约50％w/w的乳糖。
13.如权利要求1所述的缓释剂型，其中，所述剂型包括片剂、胶囊剂、弹丸剂、颗粒剂和其它适合口服的剂型中的一种或多种。
14.如权利要求1所述的缓释口服剂型，其中，所述剂型的溶出度为约1小时内小于约17％，约8小时内小于约61％，约20小时内小于约94％，所述溶出度在37±2℃下在pH6.8的磷酸盐缓冲液中用桨速为100rpm的USP II型设备测定。
15.如权利要求1所述的缓释口服剂型，其中，所述剂型的溶出度为约2小时内小于约26％，约12小时内小于约77％，约24小时内小于约96％，所述溶出度在37±2℃下在pH6.8的磷酸盐缓冲液中用桨速为100rpm的USP II型设备测定。
16.如权利要求1所述的缓释口服剂型，其中，所述剂型的溶出度为约4小时内小于约39％，约16小时内小于约88％，所述溶出度在37±2℃下在pH6.8的磷酸盐缓冲液中用桨速为100rpm的USP II型设备测定。
17.如权利要求1所述的缓释口服剂型，其中，所述单功能层包含颗粒剂。
18.如权利要求1所述的缓释口服剂型，其中，所述一层或多层靠近所述单功能层的非功能层包括一层美化涂层。
19.如权利要求18所述的缓释口服剂型，其中，所述美化涂层包含着色剂。
20.一种治疗与良性前列腺增生有关的继发性综合症的方法，所述治疗方法包括施用一种缓释口服剂型，所述缓释口服剂型包含一个单功能层和任选地一层或多层靠近所述单功能层的非功能层，其中，所述单功能层包含阿夫唑嗪或其药学上可接受的盐、溶剂合物、对映体或它们的混合物以及一种或多种阻释成分。
21.如权利要求20所述的方法，其中，所述阻释成分包括纤维素聚合物、甲基丙烯酸酯聚合物、丙烯酸聚合物、嵌段共聚物、树胶和聚环氧乙烷中的一种或多种。
22.如权利要求21所述的方法，其中，所述纤维素聚合物包括羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素和羟丙基纤维素中的一种或多种。
23.如权利要求21所述的方法，其中，所述树胶包括黄原胶、海藻酸、藻酸钠和豆角胶中的一种或多种。
24.如权利要求20所述的方法，其中，所述缓释口服剂型每天给药两次。
25.如权利要求20所述的方法，其中，所述缓释口服剂型每天给药一次。
26.如权利要求20所述的方法，其中，所述单功能层包含颗粒剂。
27.如权利要求20所述的方法，其中，所述一层或多层靠近所述单功能层的非功能层包括一层美化涂层。
28.如权利要求27所述的方法，其中，所述美化涂层包含着色剂。
29.一种制造缓释口服剂型的方法，所述方法包括形成阿夫唑嗪或其药学上可接受的盐、溶剂合物、对映体或它们的混合物以及一种或多种阻释成分的混合物；由所述混合物形成具有单功能层的剂型；以及任选形成一层或多层靠近所述单功能层的非功能层。
30.如权利要求29所述的方法，其中，所述阻释成分包括纤维素聚合物、甲基丙烯酸酯聚合物、丙烯酸聚合物、嵌段共聚物、树胶和聚环氧乙烷中的一种或多种。
31.如权利要求30所述的方法，其中，所述纤维素聚合物包括羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素和羟丙基纤维素中的一种或多种。
32.如权利要求30所述的方法，其中，所述树胶包括黄原胶、海藻酸、藻酸钠和豆角胶中的一种或多种。
33.如权利要求29所述的方法，其中，所述一层或多层靠近所述单功能层的非功能层包括美化涂层。
34.如权利要求33所述的方法，其中，所述美化涂层包含着色剂。
35.如权利要求29所述的方法，其中，形成混合物包括直接压缩、湿法造粒和干法造粒中的一种或多种。
36.如权利要求29所述的方法，其中，形成混合物包括形成含有阿夫唑嗪或其药学上可接受的盐、溶剂合物、对映体或它们的混合物以及一种或多种阻释成分的颗粒。
37.如权利要求29所述的方法，其中，形成混合物还包括在所述混合物中添加一种或多种药学上可接受的赋形剂。
38.如权利要求29所述的方法，其中，形成具有单功能层的剂型包括形成片剂、胶囊剂、弹丸剂、颗粒剂或其它适合口服的剂型中的一种或多种。
39.如权利要求38所述的方法，其中，形成剂型还包括压缩形成片剂。
40.如权利要求38所述的方法，其中，形成剂型还包括填充入胶囊。
全文摘要
本发明涉及阿夫唑嗪或其药学上可接受的盐、溶剂合物、对映体或它们的混合物的药物组合物，所述药物组合物可在较长时期释放活性成分。所述药物组合物可以是一种缓释口服剂型，其中含有单功能层并任选含有一层或多层靠近所述单功能层的非功能层。所述单功能层包含阿夫唑嗪或其药学上可接受的盐、溶剂合物、对映体或它们的混合物以及一种或多种阻释成分。
文档编号A61K9/28GK1720026SQ200380105088
公开日2006年1月11日 申请日期2003年10月22日 优先权日2002年10月22日
发明者N·B·维斯瓦纳杉, S·兰马克里斯南, R·S·拉古凡石, A·兰帕尔 申请人:兰贝克赛实验室有限公司