专利名称：调节PPARγ型受体的化合物及其在化妆品或药用组合物中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为新和有用工业产品的一类新的γ亚型的过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR-γ)调节剂的化合物。本发明也涉及制备它们的方法并涉及它们在将用于人或兽药的药用组合物中的用途，或在化妆品组合物中的用途。
PPAR型受体的活性已成为许多研究的主题。作为指导，可提及标题为“人角质化细胞分化过程中过氧化物酶体增殖物激活受体亚型的差异表达”的出版物，Michel Rivier等，J.Invest.Dermatol 111，1998，pp.1116-1121，其中列出了大量的关于PPAR型受体的文献参考。作为指导，也可提及标题为“PPARs从孤独受体到药物发现”的报告，Timothy M.Willson，Peter J.Brown，Daniel D.Sternbach和Brad R.Henke，J.Med.Chem.，2000，Vol.43，pp.527-550。
PPAR受体通过以与类维生素A(retinoid)X受体(称为RXRs)成异源二聚体的形式，结合到称为过氧化物酶体增殖物反应元件(PPRE)的DNA序列元件来激活转录。
已经鉴别出并描述了人PPARs的三种亚型PPARα、PPARγ和PPARδ(或NUC1)。
PPARα主要在肝中表达，而PPARδ则普遍存在。
PPARγ是三种亚型中研究最为广泛的。所有的参考文献表明PPARγ在调节脂细胞的分化中为关键性的角色，其中它大量表达。它也在全身性脂质动态平衡中起到关键作用。
特别是在专利申请WO 96/33724中描述了PPARγ-选择性化合物，例如前列腺素-J2或-D2，为治疗肥胖症和糖尿病的潜在活性剂。
而且，在以下的专利申请中申请人已经描述了PPARγ化合物和/或它们的用途。专利申请FR 98/02894描述了PPARγ活化剂化合物在制备药用组合物中的用途，该组合物将用于治疗与表皮细胞分化异常相关的皮肤疾病。专利申请WO 01/02543描述了一类新的PPARγ-调节化合物。
本发明的目的之一是提出一类新的对PPARγ显示出非常好的特异亲合力的PPARγ-调节化合物。
因此，本发明涉及对应以下通式(I)化合物、所述式(I)化合物的光学和几何异构体以及它们的盐 其中-R1代表下式基团 R4、R5、V、W和Y具有以下指定含义，-R2代表氢原子、卤素原子、含有1-12个碳原子的烷基、羟基、含有1-7个碳原子的烷氧基、聚醚基、硝基、或可任选被一个或多个含有1-12个碳原子的烷基取代的氨基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基；-R3代表-基团-(CH2)t-(N-R15)u-(C(O，N))zR16，-含有1-12个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基或9-芴基甲基；t、u、z、R15和R16具有以下指定含义，
-R4代表氢原子、含有1-12个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基；-R5代表-基团O-(CH2)n-R6-基团NR′-(CH2)n-R14-羟基、含有1-7个碳原子的烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基，-基团 R6、R14、R′、R″和n具有以下含义，-R′代表氢原子、含有1-12个碳原子的烷基、羟基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基；-R″代表氢原子、含有1-12个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基或基团-(CH2)n-R6；R6和n具有以下含义，-R6代表芳基、芳烷基、杂芳基；杂环基、基团NH-CO-R7、基团NH-CO-O-R7或基团N-R7R8；R7和R8具有以下含义，-n可取值1、2或3；-R7代表氢原子、含有1-12个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基；-R8代表氢原子或含有1-3个碳原子的烷基；-X代表氧原子或硫原子、或亚甲基(CH2)或NR9基团；-R9代表氢原子、含有1-12个碳原子的烷基或芳烷基；-A代表具有以下结构的连接a)-(CH2)m-(N-R10)p-(CO)q-(D)r-b)-(CH2)m-(N-R10)p-(CS)q-(D)r-
D、r、q、p和m具有以下指定含义，R10具有以下指定含义，-D代表氧或硫原子、基团NR11或CH2基团；R11具有以下指定含义，-m、p、q和r可相同或不同，可取值0或1；-R10和R11可相同或不同，且代表氢原子或含有1-12个碳原子的烷基；-V代表氧、硫或氮原子，氮原子连接到氢原子或烷基上；-W代表氮原子或基团C-R12；R12具有以下指定含义，-Y代表氮原子或碳原子；-R12代表氢原子、含有1-12个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基；-R13代表氢或卤素原子；-R14代表杂环基；-R15代表氢原子、含有1-12个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基；t、u和z可相同或不同，可取0-4的值；-R16代表氢原子、含有1-12个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基、基团NHCOR7、基团NHCOOR7或基团NR7R8；R7和R8具有以上指定含义，且当m代表0时，q代表1且R10代表含有1-12个碳原子的烷基。
特别是，当本发明化合物为盐的形式时，它们为碱金属盐或碱土金属盐、锌盐或有机胺盐。
依照本发明，术语“羟基”指-OH基团。
依照本发明，表达“含有1-3个碳原子的烷基”指甲基、乙基或丙基。
依照本发明，表达“含有1-12个碳原子的烷基”指直链或环状、任选支链的含有1-12个碳原子的含氢或含氟基团，其可插入杂原子，且所述含有1-12个碳原子的烷基优选为甲基、乙基、异丙基、丁基、叔丁基、己基、辛基、癸基或环己基。
术语“聚醚基”指含有1-6个碳原子的插入至少一个氧原子的聚醚基，例如甲氧甲氧基、乙氧甲氧基或甲氧乙氧甲氧基。
术语“卤素原子”指氟、氯或溴原子。
术语“含有1-7个碳原子的烷氧基”指含有一到七个碳原子的基团，例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、己氧基、苄氧基或苯氧基，其可任选被含有1-12个碳原子的烷基取代。
术语“芳基”指苯基、联苯基、肉桂基(cinnamyl)或萘基，其可被卤素原子、CF3基团、含有1-12个碳原子的烷基、含有1-7个碳原子的烷氧基、硝基官能团、聚醚基、芳基、苯甲酰基、烷基酯基、羧酸、任选被乙酰基或苯甲酰基保护的羟基或任选被乙酰基或苯甲酰基保护的氨基官能团单-或二取代，或任选被至少一个含有1-12个碳原子的烷基取代。
术语“芳烷基”指苄基、苯乙基或2-萘基甲基，其可被卤素原子、CF3基团、含有1-12个碳原子的烷基、含有1-7个碳原子的烷氧基、硝基官能团、聚醚基、芳基、苯甲酰基、烷基酯基、羧酸、任选被乙酰基或苯甲酰基保护的羟基或任选被乙酰基或苯甲酰基保护的氨基官能团单-或二取代，或任选被至少一个含有1-12个碳原子的烷基取代。
术语“杂芳基”指插入一个或多个杂原子的芳基，例如吡啶基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、异噻唑基、喹唑啉基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、吲哚基或苯并呋喃基，任选被至少一个卤素、含有1-12个碳原子的烷基、含有1-7个碳原子的烷氧基、芳基、硝基官能团、聚醚基、杂芳基、苯甲酰基、烷基酯基、羧酸、任选被乙酰基或苯甲酰基保护的羟基或任选被乙酰基或苯甲酰基保护的氨基官能团取代，或任选被至少一个含有1-12个碳原子的烷基取代。
术语“杂环基”优选指吗啉代、哌啶子基、哌嗪基、2-氧代-1-哌啶基和2-氧代-1-吡咯烷基，任选被至少一个以下基团取代含有1-12个碳原子的烷基、含有1-7个碳原子的烷氧基、芳基、硝基官能团、聚醚基、杂芳基、苯甲酰基、烷基酯基、羧酸、任选被乙酰基或苯甲酰基保护的羟基或任选被乙酰基或苯甲酰基保护的氨基官能团；或任选被至少一个含有1-12个碳原子的烷基取代。
在本发明范围内的上述式(I)化合物中，尤其要提及的是下列化合物(单独或作为混合物)1)2-[3′-({[6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-羰基]甲基氨基}甲基)联苯基-4-基氨基]苯甲酸甲酯2)2-[3’-({[6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-羰基]甲基氨基}甲基)联苯基-4-基氨基]苯甲酸3)N-{4′-[2-(2，5-二氟苄基氨基甲酰基)苯基氨基]联苯基-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酰胺4)N-{4′-[2(苄基甲基氨基甲酰基)苯基氨基]联苯基-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酰胺5)2-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]联苯基-4-基氨基}苯甲酸甲酯6)2-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]联苯基-4-基氨基}苯甲酸7)2-(甲基-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]联苯基-4-基}氨基)苯甲酸甲酯8)2-(甲基-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]联苯基-4-基}氨基)苯甲酸9)N-(3-甲基丁基)-2-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]联苯基-4-基氨基}苯甲酰胺10)N-甲基-N-{4′-[2-(5-丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)苯基氨基]联苯基-3-基甲基}辛酰胺11)N-甲基-N-{4′-[2-(1H-四唑-5-基)苯基氨基]联苯基-3-基甲基}辛酰胺12)3-[3′({(6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-羰基]甲基氨基}甲基)联苯基-4-基氨基]苯甲酸乙酯13)3-[3′-({[6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-羰基]甲基氨基}甲基)联苯基-4-基氨基]苯甲酸14)3-(3′-{[(6-羟基萘-2-羰基)甲基氨基]甲基}联苯基-4-基氨基)苯甲酸乙酯15)3-(3′-{[(6-羟基萘-2-羰基)甲基氨基]甲基}联苯基-4-基氨基)苯甲酸16)N-甲基-N-{4′-[3-(4-甲基哌啶-1-羰基)苯基氨基]联苯基-3-基甲基}6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酰胺17)N-甲基-N-{4′[3-(吗啉-4-羰基)苯基氨基]联苯基-3-基甲基}-6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酰胺18)N-甲基-N-{4′-[3-(4-甲基哌啶-1-羰基)苯基氨基]联苯基-3-基甲基}-6-羟基萘-2-甲酰胺19)N-甲基-N-{4′[3-(吗啉-4-羰基)苯基氨基]联苯基-3-基甲基}-6-羟基萘-2-甲酰胺20)3-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]联苯基-4-基氨基}苯甲酸21)2-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]联苯基-4-基氧基}苯甲酸乙酯22)2-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]联苯基-4-基氧基}苯甲酸23)2-[3′-(1-甲基-3-萘-2-基脲基)联苯基-4-基氨基]苯甲酸24)2-{[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]甲基氨基}苯甲酸25)2-(3′-{[甲基(喹喔啉-6-羰基)氨基]甲基}联苯基-4-基氨基)苯甲酸26)2-(3′-{[(2-1H-苯并咪唑-2-基乙酰基)甲基氨基]甲基}联苯基-4-基氨基)苯甲酸27)2-[3′-(1-甲基-3-噻吩-3-基脲基)联苯基-4-基氨基]苯甲酸28)2-[3′-(3-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基-1-甲基脲基联苯基-4-基氨基]苯甲酸29)1-甲基-1-{4′-[3-(吗啉-4-羰基)苯基氨基]联苯基-3-基}-3-萘-2-基-脲30)N-甲基-3-[3′-(1-甲基-3-萘-2-基脲基)联苯基-4-基氨基]-N-苯乙基苯甲酰胺31)3-{甲基-[3′-(1-甲基-3-萘-2-基脲基)联苯基-4-基]氨基}苯甲酸32)3-(3′-{[甲基(喹喔啉-6-羰基)氨基]甲基}联苯基-4-基氨基)苯甲酸异丁基酯33)3-[3′-({[6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-羰基]甲基氨基}甲基)联苯基-4-基甲基]苯甲酸34)2-{3′[3-(4-二甲基氨基苯基)-1-甲基脲基]联苯基-4-基硫基}苯甲酸35)2-[3′-(3-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基-1-甲基脲基)联苯基-4-基氧基]苯甲酸36)3-(3′-{[甲基(喹喔啉-6-羰基)氨基]甲基}联苯基-4-基氧基)苯甲酸2-吗啉-4-基乙基酯37)N-{4′[3-(2-二甲基氨基乙基氨基甲酰基)苯氧基]联苯基-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧乙氧基)萘-2-甲酰胺38)3-[3′-({[6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-羰基]氨基}甲基)联苯基-4-基氨基]苯甲酸39)3-{3′-[6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-基氧基羰基甲基]联苯基-4-基氨基}苯甲酸40)2-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基氨基]苯甲酸41)3-庚基-1-甲基-1-{4′-[2-(吗啉-4-羰基)苯基氨基]联苯基-3-基}-脲42)3-庚基-1-甲基-1-(4′-{甲基-[2-(吗啉-4-羰基)苯基]氨基}联苯基-3-基)脲
43)3-庚基-1-甲基-1-(4′-{甲基-[2-(4-甲基哌啶-1-羰基)苯基]氨基}联苯基-3-基)脲44)3-庚基-1-甲基-1-{4′-[2-(4-甲基哌啶-1-羰基)苯基氨基]联苯基-3-基}脲45)2-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基硫基]苯甲酸46)2-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基甲基]苯甲酸47)2-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基氨基]苯甲酸48)1-甲基-1-{4′-[2-(吗啉-4-羰基)苯基氨基]联苯基-3-基}-3-戊基脲49)2-[3′-(3-庚基-1-甲基硫脲基)联苯基-4-基氨基]苯甲酸50)3-庚基-1-甲基-1-{4′-[2-(5-丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)苯基氨基]联苯基-3-基}脲51)3-庚基-1-甲基-1-{4′-[2-(1H-四唑-5-基)苯基氨基]联苯基-3-基}脲52)2-{3′-[(己酰基甲基氨基)甲基]联苯基-4-基氨基}苯甲酸53)N-甲基-N-{4′-[2-(吗啉-4-羰基)苯基氨基]联苯基-3-基甲基}己酰胺54)2-(3′-{[甲基-(5-氧代己酰基)氨基]甲基}联苯基-4-基氨基)苯甲酸55)2-(3′-{[甲基-(4-甲基氨基丁酰基)氨基]甲基}联苯基-4-基氨基)苯甲酸56)2-[3′-({[3-(N′，N′-二甲基-肼基羰基)丙酰基]甲基氨基}甲基)联苯基-4-基氨基]苯甲酸57)2-[3′(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基氨基]-N-羟基苯甲酰胺58)2-[3-氟-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基氨基]苯甲酸59)2-[3-氟-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基氨基]苯甲酸60)2-[2-氟-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基氨基]苯甲酸
61)2-[2-氟-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基氨基]苯甲酸62)N-甲基-N-{4′-[3-(2-哌啶-1-基乙基氨基甲酰基)苯基氨基]联苯基-3-基甲基}-6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酰胺63)N-甲基-N-{4′-[3-(2-吗啉-4-基乙基氨基甲酰基)苯基氨基]联苯基-3-基甲基}-6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酰胺64)N-甲基-N-{4′-[2-(吗啉-4-羰基)苯基氨基]联苯基-3-基甲基}-6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酰胺65)N-甲基-N-{4′-[2-(4-甲基哌啶-1-羰基)苯基氨基]联苯基-3-基甲基}-6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酰胺66)2-(3′-{[(6-羟基萘-2-羰基)甲基氨基]甲基}联苯基-4-基氨基)苯甲酸67)2-[3′-(3-己基-1-甲基硫脲基)联苯基-4-基氨基]苯甲酸68)2-{3′-[(甲基辛硫酰氨基)甲基]联苯基-4-基氨基}苯甲酸69)2-{4′-氟-3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]联苯基-4-基氨基}苯甲酸70)2-{2′-氟-5′-[(甲基辛酰氨基)甲基]联苯基-4-基氨基}苯甲酸71)3-庚基-1-甲基-1-{4′-[2-(吡唑-1-羰基)苯基氨基]联苯基-3-基}脲72)2-(3′-{[甲基-(1，4，5，6-四氢环戊二烯并吡唑-3-羰基)氨基]甲基}联苯基-4-基氨基)苯甲酸73)2-(3′-{[甲基-(2-甲基噻唑烷-4-羰基)甲基]联苯基-4-基氨基}苯甲酸74)2-[3′-({[甲基-[2-(3-甲基苯甲酰氨基)乙酰基]氨基]甲基}联苯基-4-基氨基)苯甲酸75)2-(3′-{[甲基-(3-苯基丙酰基)氨基]甲基}联苯基-4-基氨基)苯甲酸76)2-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]联苯基-4-基氨基}-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺77)2-(3′-{[(9H-芴-9-基甲氧羰基)甲基氨基]甲基}联苯基-4-基氨基)苯甲酸78)N-甲基-N-{4′-[2-(4-甲基咪唑-1-羰基)苯基氨基]联苯基-3-基甲基}辛酰基甲酰胺79)1-[4′-(2-苯甲酰基苯基氨基)联苯基-3-基]-3-庚基-1-甲基脲80)2-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基氨基]-N-甲基-N-哌啶-1-基苯甲酰胺81)2-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基氨基]-N-甲基-N-苯基-苯甲酰胺依照本发明，式(I)化合物更特别优选的是那些具有至少一种以下特征的化合物-R1代表式(b)的基团，其中R5优选为羟基、杂环基或NR′R″；-A代表结构-CH2N(R10)-CO-或-N(R10)-CO-(D)r-的连接且r＝0或1；-R3代表烷基、芳基或杂芳基；-X代表氧原子或基团NR9，其中R9优选为氢原子或含有1-4个碳原子的烷基。
依照本发明一个特别的实施方案，式(I)化合物为这样化合物-R1代表式(b)的基团，其中R5为羟基；-A代表结构-N(R10)-CO-(D)r-的连接且r＝1和D＝NR11；-R3代表含有1-12个碳原子的烷基；-X代表基团NR9。
依照本发明另一个特别的实施方案，式(I)化合物为这样化合物-R1代表式(b)的基团，其中R5为杂环基或NR′R″；-A代表结构-N(R10)-CO-(D)r-的连接且r＝1和D＝NR11；-R3代表含有1-12个碳原子的烷基；
-X代表基团NR9。
以下给出
图1、2和3的制备通式7到12、20到24和30到34的化合物的总体描述。
图1中描述的反应流程为获得X对应NR9的衍生物的通用流程。
中间体2由硼酸1(依照获得硼酸的标准方法来获得，以任选保护的N-烷基-3-溴苯胺或3-溴苯甲醛为原料)和4-碘溴苯之间Suzuki偶合来获得，例如，用四(三苯基膦)合钯催化。
当R′＝CHO时，化合物2经与胺HNR10氨化还原反应，得到化合物4。
化合物5和6经与异氰酸酯R3-N＝C＝O加成或与酸或酰卤缩合、胺脱保护(如需要)后获得。
中间体7经以下方法制备在基于钯的催化剂(例如醋酸钯(II)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0))存在下，配体分子(例如rac-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联二萘BINAP)和碱(叔丁醇钠或碳酸铯)在甲苯中于100℃进行Buchwald反应，接着进行皂化反应。
杂环化合物9和10经合成杂环化合物的标准方法来合成，当为化合物10(R4＝正丙基)的情况，例如在三氯氧磷存在下，加热至105℃，丁酰肼缩合并环化。
酯11可例如经由与醇HO(CH2)nR6酯化来制备。
化合物12经由与脂族或环状HNR′R″类胺进行酰胺化反应来获得。
对于对应通式且X＝O的化合物的制备，反应流程于图2中描述。
中间体18可依照两条路线来获得-经由化合物15和预先制备好的4-羟基苯基硼酸之间进行Suzuki反应。如图1中所描述，化合物15经由化合物13和14与异氰酸酯R3-N＝C＝O加成或与酸或酰卤缩合获得，或-经由预先由硼酸1和保护的4-溴苯酚之间的Suzuki反应、接着与酸或酰卤缩合或与异氰酸酯R3-N＝C＝O加成获得的化合物17的脱保护反应。
化合物18经由在碱(例如碳酸钾)存在下，在极性溶剂(二甲基乙酰胺)中与氟衍生物19进行偶合反应，接着皂化反应得到化合物20。
化合物21到24依照用于获得衍生物9到12的标准方法来获得。
通式中X＝S或CH2的化合物的制备见图3描述。
中间体25经由在还原剂(例如硼氢化钠)和基于镍的催化剂(NiBr2bipy)存在下，衍生物5或6(它们的合成在图1中描述)和可买到的巯基苯甲酸甲酯之间进行偶合反应来获得。
化合物26由化合物15(在图2中描述)和4-甲酰基苯基硼酸之间进行Suzuki偶合来获得。
在甲醇中经由四氢硼钠(sodium tetraborohydride)将醛官能团还原成醇，从而获得中间体27。
衍生物28由化合物27例如在三苯基膦存在下以四溴化碳进行溴化来制备。
在乙二醇二甲醚中，以四(三苯基膦)合钯催化，衍生物28和可买到的甲氧羰基苯酚硼酸之间进行Suzuki反应得到化合物29。
化合物25和29的皂化反应可制备通式30的衍生物。化合物31到34的制备依照衍生物9到12所描述的标准方法进行。
本发明化合物显示出对PPAR型受体的调节性质。对PPARα、δ和γ受体的活性在反式激活实验中测定并由离解常数Kdapp(表观)来定量，如实施例23中所描述。
优选的本发明化合物具有的离解常数Kdapp小于或等于1000nM，且最好小于或等于500nM。
优选所述化合物为特定的PPARγ型受体的调节剂，即它们在对PPARα和PPARδ受体的Kdapp和对PPARγ受体的Kdapp之间具有大于或等于10的比例。更优选该比例PPARγ/PPARα或PPARγ/PPARδ大于或等于50，且最好大于或等于100。
本发明的一个主题也为作为药品的如上所描述的式(I)化合物。
本发明的一个主题为式(I)化合物在制备用于调节和/或恢复皮肤脂质代谢的组合物中的用途。
本发明化合物特别适用于以下治疗领域1)用于治疗涉及分化和增殖的角质化障碍相关性皮肤病，特别是用于治疗普通粉刺、黑头粉刺、多形体、红斑痤疮、结囊性痤疮、聚合性痤疮、老年痤疮和继发性痤疮，例如日光性、药源性或职业性痤疮，2)用于治疗其它类型的角质化障碍，特别是鱼鳞病、鱼鳞病型病症、毛囊角化病、掌跖角化病、粘膜白斑病和粘膜白斑型病症和皮肤或粘膜(口腔)藓，3)治疗具炎性免疫-变应性成分的伴随或无细胞增殖障碍的其它皮肤病，特别是所有类型的银屑病，皮肤、粘膜或指甲银屑病，甚至是银屑病性关节炎，或者皮肤特应症(atopy)例如湿疹或呼吸性特应症或牙龈肥大，4)用于治疗所有由病毒或非病毒引起的良性或恶性皮肤或表皮增殖，例如寻常疣、扁平疣和疣状表皮发育不良、口腔或茂盛性乳头状瘤病、T淋巴瘤和可由紫外光诱发的增殖，特别是基底细胞和棘细胞上皮瘤的情况，也可为任何癌前期皮肤损伤例如角化棘皮瘤，5)用于治疗例如免疫性皮炎的其它皮肤病，如红斑狼疮、大疱免疫性疾病和胶原性疾病，例如硬皮病，6)治疗具免疫成分的皮肤病或全身性疾病，7)治疗由于暴露于紫外线辐射导致的皮肤病，也用于修复或抗光诱发或随年龄老化的皮肤老化，或用于减轻光化性角化病和色素沉着，或任何与年龄性或光化性老化相关的病变，例如干燥病，8)用于抗皮脂功能性障碍，例如痤疮的皮脂过溢或单纯皮脂溢或脂溢性皮炎，9)用于预防或治疗瘢痕形成疾病或用于预防或修复牵张斑，10)治疗色素沉着疾病，例如色素沉着过度、黑斑病、色素沉着不足或白斑病，11)治疗脂质代谢疾病，例如肥胖症、高脂血症(hyperlipidaemia)、非-胰岛素依赖性糖尿病或综合征X，12)治疗炎性疾病例如关节炎，13)治疗或预防癌性或癌前期病症，14)预防或治疗各种病因的脱发，特别是由化疗或辐射引起的脱发，15)治疗免疫系统疾病，例如哮喘、I型糖尿病、多发性硬化或免疫系统的其它选择性机能障碍，或16)治疗心血管系统疾病，例如动脉硬化或高血压。
本发明的主题也为包含生理学上可接受的介质中的至少一种如上所定义的式(I)化合物的药用或化妆品组合物。
本发明的组合物可经口、经肠、肠胃外、局部或经眼给予。药用组合物优选以适用于局部应用的形式包装。
经由口服途径的组合物，更具体地讲为药用组合物，可为以下形式片剂、凝胶剂胶囊剂、糖包衣片剂、糖浆剂、混悬剂、溶液剂、散剂、颗粒剂、乳剂或控释的脂质或聚合物囊泡或纳米球或微球。经由肠胃外途径的组合物可为用于输注或注射的溶液剂或混悬剂形式。
本发明化合物通常给予的日剂量按体重计为大约0.001mg/kg到100mg/kg，分1-3个剂量给药。
全身性使用的化合物相对于组合物重量，浓度通常为0.001％-10％重量，优选为0.01％-1％重量。
经由局部途径的本发明药用组合物将更特别用于治疗皮肤和粘膜，且可为以下形式软膏剂、乳膏剂、乳剂、油膏剂、散剂、浸渍垫剂、合成洗涤剂、溶液剂、凝胶剂、喷雾剂、泡沫剂、混悬剂、贴剂、洗剂、洗发剂或洗涤基质。它也可为控释的脂质或聚合物囊泡混悬剂或纳米球或微球或聚合物贴剂和水凝胶形式。此局部-途径的组合物可为无水形式、水溶液形式或乳剂形式。
局部性使用的化合物相对于组合物总重量，通常浓度为0.001％-10％重量，优选为0.01％-1％重量。
本发明的式(I)化合物也发现可应用于化妆品领域，特别是身体和头发卫生领域，且更特别用于调节和/或恢复皮肤脂质代谢。
因而本发明的主题也为包含在生理学上可接受的载体中的至少一种式(I)化合物的组合物用于身体或头发卫生的化妆品用途。
本发明的化妆品组合物含有在化妆品可接受的载体中的至少一种式(I)化合物或其光学或几何异构体或它们的盐，通常可为以下形式膏剂、乳剂、洗剂、凝胶剂、脂质或聚合物囊泡或纳米球或微球的混悬剂、浸渍垫剂、溶液剂、喷雾剂、泡沫剂、贴剂、肥皂、洗发剂或洗涤基质。
相对于组合物总重量，化妆品组合物中式(I)化合物的浓度为0.001％-3％重量。
如上所述的药用和化妆品组合物也可含有惰性添加剂或者对于药用组合物来说甚至有药效活性的添加剂或这些添加剂的组合，且尤其是-润湿剂；-增味剂；-防腐剂，例如对-羟基苯甲酸酯；-稳定剂；-湿度调节剂；-pH调节剂；-渗透压改性剂；-乳化剂；-UV-A和UV-B掩蔽剂；-抗氧化剂，例如α-生育酚、丁基羟基苯甲醚或丁基羟基甲苯、超氧化物歧化酶、泛醌醇或某些金属螯合剂；-脱色剂，例如对苯二酚、壬二酸、咖啡酸或曲酸；
-润肤剂；-增湿剂，例如甘油、PEG 400、硫代吗啉酮及其衍生物或尿素；-抗皮脂溢或抗痤疮剂，例如S-羧甲基半胱氨酸、S-苯甲基半胱胺、它们的盐或它们的衍生物、或过氧化苯甲酰；-抗生素，例如红霉素及其酯、新霉素、克林霉素及其酯和四环素；-抗真菌剂，例如酮康唑或聚亚甲基-4，5-异噻唑烷酮-3；-促进头发再生的试剂，例如米诺地尔(2，4-二氨基-6-哌啶子基嘧啶3-氧化物)及其衍生物，二氮嗪(7-氯-3-甲基-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物)和苯妥英(5，4-二苯基咪唑烷-2，4-二酮)；-非甾体抗炎剂；-类胡萝卜素，且尤其是β-胡萝卜素；-抗银屑病药物，例如蒽林及其衍生物；-二十-5，8，11，14-四炔酸和二十-5，8，11-三炔酸及它们的酯和酰胺；-类维生素A，即RAR或RXR受体配体，它们可以是天然的或合成的；-皮质类固醇或雌激素；-α-羟基酸和α-酮酸或它们的衍生物，例如乳酸、苹果酸、枸橼酸、乙醇酸、扁桃酸、酒石酸、甘油酸或抗坏血酸，以及它们的盐、酰胺或酯，或β-羟基酸或其衍生物，例如水杨酸及其盐、酰胺或酯；-离子通道阻断剂，例如钾通道阻断剂；-或可选择地，更尤其是对于药用组合物，与已知的干扰免疫系统的药物(例如环孢菌素、FK 506、糖皮质激素、单克隆抗体、细胞因子或生长因子等)联合。
当然，本领域技术人员将仔细选择任选化合物加到这些组合物中，这样与本发明本质上相关的有利特性不会或者实质上不会由进行的加入产生不利影响。
现在将通过举例说明且非限定性给出一些本发明式(I)活性化合物的制备实施例，和这些化合物的生物活性结果以及基于其化合物的各种具体制剂。
实施例12-[3′-({[6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-羰基]甲基-氨基}甲基)联苯基-4-基氨基]苯甲酸甲酯(a)4′-溴联苯基-3-甲醛将89ml(180mmol)的2M碳酸钾溶液加入到含有20g(71mmol)对-碘溴苯和14g(92mmol)3-甲酰基苯硼酸的甲苯溶液中，接着加入4.1g(3.5mmol)四(三苯基膦)合钯。该反应介质回流16小时。冷却至室温后，加入水并用乙酸乙酯萃取有机产物。蒸发掉溶剂，获得的残渣用二氧化硅以99/1庚烷/乙酸乙酯混合物层析来纯化。以33％的得率分离得到6.2g(23.6mmol)所要的醛，为橙色固体。
(b)(4′-溴联苯基-3-基甲基)甲基胺盐酸盐将4.5g(66.2mmol)甲基胺盐酸盐加入到含有6.2g(23.6mmol)4′-溴联苯基-3-甲醛的95ml甲醇溶液中。于室温搅拌10分钟后，分几份加入2.3g(37mmol)氰基硼氢化钠。将反应介质搅拌16小时并加入水。用乙酸乙酯萃取有机产物。蒸发掉溶剂后，粗品用二氧化硅柱层析纯化，以95/5庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。分离得到1.3g对应所需胺的白色固体。通过溶解于乙醚后接着加入氯化氢的异丙醇溶液，获得胺盐酸盐沉淀。通过过滤，以14％得率获得1.0g(3.3mmol)盐酸盐。
(c)6-(2-甲氧乙氧甲氧基)-2-萘甲酸-6-羟基萘-2-甲酸甲酯将15.7g(83.4mmol)6-羟基-2-萘甲酸溶液于160ml甲醇和8ml浓硫酸的混合物中回流8小时。冷却后，产物沉淀析出。过滤并用异丙醚洗涤后，以84％的得率以米色固体形式获得14.1g 6-羟基萘-2-甲酸甲酯。
-6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酸甲酯将3.3g(83mmol)60％氢化钠的油分几份加入到14g(69mmol)6-羟基萘-2-甲酸甲酯的180ml四氢呋喃和二甲基甲酰胺的等体积混合物的溶液中。气体产生停止后，滴加入8.7ml(76mmol)的甲氧乙氧甲基氯化物。将反应介质于室温搅拌3小时，浸入到冰水中并用乙醚萃取。有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。获得的残渣用二氧化硅柱层析纯化，80/20庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。以85％得率以无色油状物形式获得17g 6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酸甲酯。
-6-(2-甲氧乙氧甲氧基)-2-萘甲酸将12.9g(325mmol)的粒状氢氧化钠加入到16.9g(58mmol)6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酸甲酯的200ml四氢呋喃、20ml甲醇和几滴水的溶液中，并将反应介质于室温搅拌4小时。接下来，加入1N盐酸水溶液直至pH＝2，并用乙酸乙酯萃取反应介质，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。获得的残渣用庚烷洗涤并过滤。以92％得率以白色固体形式获得14.9g 6-(2-甲氧乙氧甲氧基)-2-萘甲酸。
熔点110℃。
(d)N-(4′-溴联苯基-3-基甲基)-N-甲基-6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酰胺将1.1ml(8.0mmol)三乙胺和540mg(4.0mmol)1-羟基苯并三唑加入到含有1g(3.6mmol)(4′-溴联苯基-3-基甲基)甲基胺盐酸盐的10ml二氯甲烷溶液中。于室温搅拌30分钟后，加入1g(3.6mmol)6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘甲酸，接着加入760mg(4.0mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)。将反应介质于室温搅拌3小时，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。蒸发掉溶剂后，粗品用二氧化硅柱层析纯化，以7/3庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。以99％得率分离得到1.72g(3.6mmol)所要的酰胺。
(e)2-[3′-({[6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-羰基]甲基氨基}甲基)联苯基-4-基氨基]苯甲酸甲酯将1.7g(3.2mmol)N-(4′-溴联苯基-3-基甲基)-N-甲基-6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酰胺、22mg(9.80mmol)乙酸钯、0.6ml(4.45mmol)邻氨基苯甲酸甲酯和1.45g(4.45mmol)碳酸铯依次加入到含有79mg(0.13mmol)的2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(BINAP)的20ml甲苯溶液中。将反应混合物于100℃加热8小时，然后冷却，用乙酸乙酯萃取并用饱和氯化钠溶液洗涤。静置分层后分离出有机相，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。获得的残渣用二氧化硅柱层析纯化，以庚烷/乙酸乙酯混合物(60/40)洗脱。蒸发掉溶剂后，以83％得率以淡黄色粉末形式，获得1.6g 2-[3′-({[6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-羰基]甲基氨基}甲基)联苯基-4-基氨基]苯甲酸甲酯。
熔点80℃。
实施例22-[3′-({[6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-羰基]甲基氨基}甲基)联苯基-4-基氨基]苯甲酸将80mg(2mmol)氢氧化钠加入到0.8g(1.3mmol)的2-[3′-({[6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-羰基]甲基氨基}甲基)联苯基-4-基氨基]苯甲酸甲酯的8ml四氢呋喃、0.8ml甲醇和几滴水的溶液中。于室温搅拌8小时后，反应介质用乙酸乙酯稀释，用1N的盐酸溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。获得的残渣用二氧化硅柱层析纯化，以70/30庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱，然后在庚烷中研磨。以黄色粉末的形式获得390mg(50％)2-[3′-({[6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-羰基]甲基氨基}甲基)联苯基-4-基氨基]苯甲酸。
熔点72℃。
实施例3N-{4′-[2-(2，5-二氟苄基氨基甲酰基)苯基氨基]联苯基-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酰胺将19mg(50.0μmol)六氟磷酸酯邻-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(HATU)、49mg(68.0μmol)PS-碳二亚胺树脂和0.4ml(31μmol)的44.3mg 2，5-二氟苄胺的4ml二氯甲烷溶液依次加入到含有20mg(33.8μmol)2-[3′-({[6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-羰基]甲基氨基}甲基)联苯基-4-基氨基]苯甲酸(实施例2)的0.4ml二甲基甲酰胺溶液中。搅拌3小时30分钟后，将反应介质过滤并蒸发掉溶剂。反应产物粗品溶于1.5ml二氯甲烷和0.4ml二甲基甲酰胺中，并加入100mg(274μmol)MP-碳酸酯树脂。搅拌5小时后，过滤掉树脂并蒸发掉溶剂。获得的残渣用二氧化硅柱层析纯化，以1/1庚烷/乙酸乙酯混合物、接着提高极性到2/3洗脱。获得15.2mg(63％)N-{4′-[2-(2，5-二氟苄基氨基甲酰基)苯基氨基]联苯基-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酰胺。
HPLC Hypersil Thermoquest，Hypurity Elite C18，5微米，2.1×150mm，流动相A(CH3CN/0.1v/v HCO2H)；B(H2O/0.1v/v HCO2H)，流速0.5ml/min，梯度0min35％B，25min5％B，30min.5％B，流速0.5ml/min，保留时间19.6min，纯度97％，MS(ESI)m/z 716.3(M+H)+。
实施例4N-{4′-[2-苄基甲基氨基甲酰基)苯基氨基]联苯基-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酰胺以与实施例3相似的方法，以20mg(33.8μmol)2-[3′-({[6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-羰基]甲基氨基}甲基)联苯基-4-基氨基]苯甲酸(实施例2)和0.4ml(31μmol)的37.5mgN-甲基苄胺的4ml DCM溶液为起始原料，获得13.1mg(56％)N-{4′-[2-苄基甲基氨基甲酰基)苯基氨基]联苯基-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酰胺。
HPLC Hypersil Thermoquest Hypurity Elite C18，5微米，2.1×150mm，流动相A(CH3CN/0.1v/v HCO2H)；B(H2O/0.1v/v HCO2H)，流速0.5ml/min，梯度0min35％B，25min5％B，30min，5％B，流速0.5ml/min，保留时间19.0min，纯度97.6％，MS(ESI)m/z 694.3(M+H)+。
实施例52-{3-[(甲基辛酰氨基)甲基]联苯基-4-基氨基}苯甲酸甲酯(a)N-(4′溴联苯基-3-基甲基)-N-甲基辛酰基酰胺将1.2ml(7.0mmol)辛酰氯于室温滴加到2g(6.4mmol)(4′-溴联苯基-3-基甲基)甲基胺盐酸盐，如在实施例1b中所描述那样获得)的25ml四氢呋喃和2.7ml(19.2mmol)三乙胺溶液中。于室温搅拌2小时后，将反应介质浸入到水中并用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。获得的残渣用二氧化硅柱层析纯化，以80/20庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。获得1.7g(66％)N-(4′-溴联苯基-3-基甲基)-N-甲基辛酰基酰胺。
(b)2-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]联苯基-4-基氨基}苯甲酸甲酯将19mg(8.4mmol)乙酸钯加入到含有78mg(0.13mmol)BINAP的2ml甲苯溶液中，接着依次加入1.7g(4.2mmol)N-(4′-溴联苯基-3-基甲基)-N-甲基辛酰基酰胺、25ml甲苯、0.65ml(5mmol)邻氨基苯甲酸甲酯和0.56g(5.9mmol)的叔丁醇钠。将该反应混合物于90℃加热24小时。将78mg(8.4mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2dba3)、78mg(0.13mmol)BINAP和1.9g(5.9mmol)碳酸铯加入，然后将反应介质再加热24小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯萃取反应介质，用水洗涤并以1N盐酸溶液酸化至pH6-7。静置分层后分出有机相，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。获得的残渣用二氧化硅柱层析纯化，以庚烷/乙酸乙酯混合物(80/20)洗脱。蒸去溶剂后，以50％得率以黄色油状物形式，获得1.0g的2-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]联苯基-4-基氨基}苯甲酸甲酯。
1H NMR(δCDCl3)0.6(m，3H)；1.25-1.35(m，8H)；1.68(m，2H)；2.95和2.99(2s，3H)；3.91(s，3H)；4.60和4.66(2s，2H)；6.75(m，1H)；7.15-7.60(m，9H)；7.98(d，J＝9Hz，1H)；9.54(m，1H).
实施例62-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]联苯基-4-基氨基}苯甲酸将320mg(0.7mmol)的如在实施例5中描述那样获得的2-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]联苯基-4-基氨基}苯甲酸甲酯置于5ml四氢呋喃、1ml的甲醇和几滴水中。加入135mg(3.4mmol)氢氧化钠并将反应介质于室温搅拌4小时。然后用乙酸乙酯萃取反应介质，以1N盐酸溶液酸化至pH6并用水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。获得的残渣用二氧化硅柱层析纯化，以庚烷/乙酸乙酯混合物(70/30)洗脱。以65％得率以黄色固体形式，获得200mg的2-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]联苯基-4-基氨基}苯甲酸。
1H NMR(δCDCl3)0.79(m，3H)；1.17-1.27(m，8H)；1.66(q，J＝14Hz，2H)；2.36(t，J＝16Hz，2H)；2.90和2.94(2s，3H)；4.45-4.61(2s，2H)；6.7(m，1H)；7.18-7.50(m，10H)；7.99(dd，J＝8Hz和J＝1.5Hz，1H)；9.42(s，1H).
熔点45℃。
实施例72-(甲基-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]联苯基-4-基}氨基)苯甲酸甲酯将52mg(1.3mmol)氢化钠加入到270mg(0.6mmol)2-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]联苯基-4-基氨基}苯甲酸(如在实施例6中所描述那样制备)的5ml二甲基甲酰胺溶液中，接着加入2.5ml碘甲烷。于100℃加热12小时后，冷却介质，浸入到水中并用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。获得的残渣用二氧化硅柱层析纯化，以80/20庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。以72％得率、以黄色油状物形式，获得210mg 2-(甲基-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]联苯基-4-基}氨基)苯甲酸甲酯。
HPLC Hypersil Thermoquest Hypurity Elite C18，5微米，2.1×150mm，流动相A(CH3CN/0.1v/v HCO2H)；B(H2O/0.1v/v HCO2H)，流速0.5ml/min，梯度0min35％B，25min5％B，30min.5％B，流速0.5ml/min，保留时间21.8min，纯度96％，MS(ESI)m/z 487.2(M+H)+实施例82-(甲基-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]联苯基-4-基}氨基)苯甲酸将190mg(0.4mmol)2-(甲基-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]联苯基-4-基}氨基)苯甲酸甲酯置于2ml四氢呋喃、0.2ml甲醇和几滴水中，加入24mg(0.6mmol)氢氧化钠并将反应介质于室温搅拌18小时。然后用乙酸乙酯萃取反应介质，以1N盐酸溶液酸化至pH5并用水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。获得的残渣用二氧化硅柱层析纯化，以80/20庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。
以84％得率以黄色油状物形式，获得155mg 2-(甲基-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]联苯基-4-基}氨基)苯甲酸。HPLC Hypersil ThermoquestHypurity Elite C18，5微米，2.1×150mm，流动相A(CH3CN/0.1V/VHCO2H)；B(H2O/0.1v/v HCO2H)，流速0.5ml/min，梯度0min35％B，25min5％B，30min.5％B，流速0.5ml/min，保留时间18.8min，纯度97％，MS(ESI)m/z 473.4(M+H)+实施例9N-(3-甲基丁基)-2-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]联苯基-4-基氨基}苯甲酰胺将95mg(1.1mmol)3-甲基丁胺和160mg(1.2mmol)1-羟基苯并三唑依次加入到500mg(1.1mmol)2-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]联苯基-4-基氨基}苯甲酸(实施例6)的15ml二氯甲烷溶液。将反应介质冷却至0℃并分几份加入230mg(1.2mmol)EDCI。将反应介质从0℃到室温搅拌6小时，以乙酸乙酯稀释，用水洗涤并用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。获得的残渣用二氧化硅柱层析纯化，以庚烷/乙酸乙酯混合物(80/20)洗脱。以93％得率、以黄色油状物形式，获得530mg N-(3-甲基丁基)-2-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]联苯基-4-基氨基}苯甲酰胺。
HPLC Hypersil Thermoquest Hypurity Elite C18，5微米，2.1×150mm，流动相A(CH3CN/0.1v/v HCO2H)；B(H2O/0.1v/v HCO2H)，流速0.5ml/min，梯度0min35％B，25min5％B，30min.5％B，流速0.5ml/min，保留时间22.8min，纯度99％，MS(ESI)m/z 526.3(M+H)+实施例10N-甲基-N-{4′-[2-(5-丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)苯基氨基]联苯基-3-基甲基}辛酰基酰胺(a)N-甲基-N-[4′-(2-肼基羰基苯基氨基)联苯基-3-基甲基]辛酰基酰胺将0.16ml(1.4mmol)4-甲基吗啉和0.2ml(1.5mmol)氯甲酸异丁酯依次加入到500mg(1.1mmol)2-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]联苯基-4-基氨基}苯甲酸(实施例6)的15ml四氢呋喃溶液中，冷却至0℃。反应介质于室温搅拌1小时。过滤除去沉淀物并将滤液收集到5.5ml 1M肼的四氢呋喃溶液中，冷却至0℃。从0℃到室温搅拌1小时后，反应介质以乙酸乙酯稀释并依次用饱和氯化铵溶液、氯化钠洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。获得的残渣用二氧化硅柱层析纯化，以60/40庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。以52％得率获得390mg N-甲基-N-[4′-(2-肼基羰基苯基氨基)联苯基-3-基甲基]辛酰基酰胺。
(b)N-甲基-N-{4′-[2-(5-丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)苯基氨基]联苯基-3-基甲基}辛酰基酰胺将0.36ml(2.2mmol)的原丁酸三甲酯和9.6μl(0.15mmol)甲磺酸加入到350mg(0.74mmol)N-甲基-N-[4′-(2-肼基羰基苯基氨基)联苯基-3-基甲基]辛酰基酰胺的10ml二噁烷溶液中，然后将该混合物于105℃加热1小时。冷却后，该介质以乙酸乙酯稀释，然后依次用饱和碳酸氢钠溶液、氯化钠溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。获得的残渣用二氧化硅柱层析纯化，以70/30庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。以70％得率、以橙色油状物形式，获得270mg N-甲基-N-{4′-[2-(5-丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)苯基氨基]联苯基-3-基甲基}辛酰基酰胺。
HPLC Hypersil Thermoquest Hypurity Elite C18，5微米，2.1×150mm，流动相A(CH3CN/0.1v/v HCO2H)；B(H2O/0.1v/v HCO2H)，流速0.5ml/min，梯度0min35％B，25min5％B，30min.5％B，流速0.5ml/min，保留时间23.9min，纯度97％，MS(ESI)m/z 525.4(M+H)+实施例11N-甲基-N-{4′-[2-(1H-四唑-5-基)苯基氨基]联苯基-3-基甲基}辛酰基酰胺(a)N-甲基-N-[4′-(2-氰基苯基氨基)联苯基-3-基甲基]辛酰基酰胺以与实施例1(e)相似的方法，以1.0g(2.5mmol)N-(4′-溴联苯基-3-基甲基)-N-甲基辛酰基酰胺(如实施例5(a)那样获得)和0.4g(3.5mmol)氨基苯甲腈为起始原料，以96％得率获得1.0g N-甲基-N-[4′-(2-氰基苯基氨基)联苯基-3-基甲基]辛酰基酰胺。
(b)N-甲基-N-{4′-[2-(1H-四唑-5-基)苯基氨基]联苯基-3-基甲基}辛酰基酰胺将230mg(1.7mmol)三乙胺盐酸盐和220mg(3.4mmol)叠氮化钠加入到500mg(1.14mmol)N-甲基-N-[4′-(2-氰基苯基氨基)联苯基-基甲基]辛酰基酰胺的5ml 1-甲基-2-吡咯烷酮溶液中。将反应介质于150℃加热4小时。冷却后，将1N盐酸溶液加入到反应介质中至pH4，接着以乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。获得的残渣用二氧化硅柱层析纯化，以95/5二氯甲烷/甲醇混合物洗脱。以68％得率、以黄色油状物形式，获得369mg N-甲基-N-{4′-[2-(1H-四唑-5-基)苯基氨基]联苯基-3-基甲基}辛酰基酰胺。
HPLC Hypersil Thermoquest Hypurity Elite C18，5微米，2.1×150mm，流动相A(CH3CN/0.1v/v HCO2H)；B(H2O/0.1v/v HCO2H)，流速0.5ml/min，梯度0min35％B，25min5％B，30min.5％B，流速0.5ml/min，保留时间19.6min，纯度96％，MS(ESI)m/z 483.3(M+H)+实施例123-[3′-({[6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-羰基]甲基氨基}甲基)联苯基-4-基氨基]苯甲酸乙酯以与实施例1(e)相似的方法，以5.9g(11mmol)N-(4′-溴联苯基-3-基甲基)-N-甲基-6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酰胺(如在实施例1(d)中所描述那样制备)和2.5g(15.4mmol)3-氨基苯甲酸乙酯为起始原料，以90％得率、以米色固体形式，获得6.8g 3-[3″({[6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-羰基]甲基氨基}甲基)联苯基-4-基氨基]苯甲酸乙酯。
熔点85-86℃。
实施例133-[3′-({[6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-羰基]甲基氨基}甲基)联苯基-4-基氨基]苯甲酸将1.2ml(1.2mmol)1M的氢氧化锂水溶液加入到500mg(0.8mmol)3-[3′-({[6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-羰基]甲基氨基}甲基)联苯基-4-基氨基]苯甲酸乙酯的10ml四氢呋喃和1ml甲醇的溶液中。于50℃加热18小时后，反应介质以乙酸乙酯稀释，用1N盐酸溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。获得的残渣用二氧化硅柱层析纯化，以60/40庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。以60％得率、以黄色泡沫形式，获得480mg 3-[3′-({[6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-羰基]甲基氨基}甲基)联苯基-4-基氨基]苯甲酸。
熔点60℃。
实施例143-(3′-{[(6-羟基萘-2-羰基}甲基氨基]甲基}联苯基-4-基氨基苯甲酸乙酯将1ml浓硫酸加入到1.2g(1.9mmol)3-[3′-({[6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-羰基]甲基氨基}甲基)联苯基-4-基氨基]苯甲酸乙酯的10ml甲醇和10ml四氢呋喃溶液中。将反应介质于室温搅拌6小时，以乙酸乙酯稀释并用水洗涤。萃取后，有机相用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。获得的残渣用二氧化硅柱层析纯化，以60/40庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。以80％得率、以米色泡沫形式，获得1g 3-(3′-{[(6-羟基萘-2-羰基)甲基氨基]甲基}联苯基-4-基氨基)苯甲酸乙酯。
熔点90℃。
实施例153-(3′-{[(6-羟基萘-2-羰基)甲基氨基]甲基}联苯基-4-基氨基)苯甲酸以与实施例13相似的方法，以820mg(1.5mmol)3-(3′-{[(6-羟基萘-2-羰基)甲基氨基]甲基}联苯基-4-基氨基)苯甲酸乙酯和4.3ml(4.3mmol)1M的氢氧化锂水溶液为起始原料，以78％的得率，以黄色泡沫的形式获得770mg的3-(3′-{[(6-羟基萘-2-羰基)甲基氨基]甲基}联苯基-4-基氨基)苯甲酸。
熔点105℃。
实施例16N-甲基-N-{4′-[3-(4-甲基哌啶-1-羰基)苯基氨基]联苯基-3-基甲基}-6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酰胺将0.18ml(1.3mmol)三乙胺、170mg(1.3mmol)1-羟基苯并三唑和0.14ml(1.2mmol)4-甲基哌啶依次加入到700mg(1.2mmol)3-[3′-({[6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-羰基]甲基氨基}甲基)联苯基-4-基氨基]苯甲酸的15ml二氯甲烷溶液中。将反应介质冷却至0℃，然后加入250mg(1.3mmol)EDCI。从0℃到室温搅拌6小时后，反应介质用水洗涤并用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。获得的残渣用二氧化硅柱层析纯化，以50/50庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。以62％的得率，以黄色固体的形式获得810mgN-甲基-N-{4′-[3-(4-甲基哌啶-1-羰基)苯基氨基]联苯基-3-基甲基}-6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酰胺。
熔点60℃。
实施例17N-甲基-N-{4′-[3-(吗啉-3-羰基)苯基氨基]联苯基-3-基甲基}-6-(2-甲氧乙氧甲氧基)奈-2-甲酰胺以与实施例16相似的方法，以650mg(1.1mmol)3-[3′-({[6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-羰基]甲基氨基}甲基)联苯基-4-基氨基]苯甲酸和0.1ml(1.1mmol)吗啉为起始原料，以69％的得率，以白色泡沫的形式获得720mg的N-甲基-N-{4′-[3-(吗啉-4-羰基)苯基氨基]联苯基-3-基甲基}-6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酰胺。
熔点68-70℃实施例18N-甲基-N-{4′-[3-(4-甲基哌啶-1-羰基)苯基氨基]联苯基-3-基甲基}-6-羟基萘-2-甲酰胺以与实施例14相似的方法，以150mg(0.22mmol)N-甲基-N-{4′-[3-(4-甲基哌啶-1-羰基)苯基氨基]联苯基-3-基甲基}-6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酰胺为起始原料，以100％的得率，以白色固体的形式获得130mg N-甲基-N-{4′-[3-(4-甲基哌啶-1-羰基)苯基氨基]联苯基-3-基甲基}-6-羟基萘-2-甲酰胺。
熔点90℃
实施例19N-甲基-N-{4′-[3-吗啉-4-羰基)苯基氨基]联苯基-3-基甲基}-6-羟基萘-2-甲酰胺以与实施例14相似的方法，以160mg(0.24mmol)N-甲基-N-{4′-[3-(吗啉-4-羰基)苯基氨基]联苯基-3-基-甲基}-6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酰胺为起始原料，以86％的得率，以白色固体的形式获得120mg N-甲基-N-{4′-[3-吗啉-4-羰基)苯基氨基]联苯基-3-基甲基}-6-羟基萘-2-甲酰胺。
熔点92℃。
实施例203-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]联苯基-4-基氨基}苯甲酸(a)3-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]联苯基-4-基氨基}苯甲酸乙酯以与实施例1(e)相似的方法，以500mg(1.24mmol)N-(4′-溴联苯基-3-基甲基)-N-甲基辛酰基酰胺(如在实施例5(a)中所描述那样制备)和0.26ml(1.74mmol)3-氨基苯甲酸乙酯为起始原料，以95％的得率，以黄色油状物的形式获得570mg 3-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]联苯基-4-基氨基}苯甲酸乙酯。
(b)3-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]联苯基-4-基氨基}苯甲酸以与实施例2相似的方法，以500mg(1mmol)3-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]联苯基-4-基氨基}苯甲酸乙酯为起始原料，以83％的得率，以黄色泡沫的形式获得390mg 3-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]联苯基-4-基氨基}苯甲酸。
熔点58℃。
实施例212-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]联苯基-4-基氧基}苯甲酸乙酯(a)(3-溴苄基)氨基甲酸叔丁酯将40g(183mmol)二碳酸二叔丁酯分几份于室温加入到40.7g(183mmol)3-溴苄胺盐酸盐、26ml三乙胺(183mmol)和450ml二氯甲烷的混合物中。搅拌18小时后，将反应介质倒入到冰水中，并用二氯甲烷萃取。静置分层后分离出有机相，用硫酸镁干燥并蒸发。以88％的得率获得46g(3-溴苄基)氨基甲酸叔丁酯。
(b)(3-溴苄基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯将19g(475mmol)氢化钠(60％，油中)分几份加入到128g(447mmol)(3-溴苄基)氨基甲酸叔丁酯的800ml DMF溶液中，并将反应介质搅拌直至气体停止产生。滴加入29.3ml(470mmol)碘甲烷并继续搅拌18小时。将反应介质倒入到冰水中并用乙酸乙酯萃取。静置分层后分离出有机相，用硫酸镁干燥并蒸发。以92％的得率获得152.5g(3-溴苄基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯。
(c)(4′-羟基联苯基-3-基甲基)甲基氨基甲酸叔丁酯将41.6ml(83.2mmol)2M的碳酸钾水溶液滴加到10g(33mmol)(3-溴苄基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯和8.3g(60mmol)4-羟基-苯基硼酸的100ml乙二醇二甲醚的溶液中。将反应介质脱气并加入1.9g(1.7mmol)四(三苯基膦)合钯。于80℃加热12小时后，将反应介质冷却，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。获得的残渣用二氧化硅柱层析纯化，以80/20庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。以68％的得率，以米色固体的形式获得7g(4′-羟基联苯基-3-基甲基)甲基氨基甲酸叔丁酯。
熔点174℃。
(d)2-{3′-[(叔丁氧羰基甲基氨基)甲基]联苯基-4-基氧基}苯甲酸乙酯将2.15g(12.8mmol)2-氟苯甲酸乙酯和1.9g(14mmol)碳酸钾依次加入到4g(12.8mmol)(4′-羟基联苯基-3-基甲基)甲基氨基甲酸叔丁酯的45ml二甲基乙酰胺溶液中。将反应介质回流48小时，冷却，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。获得的残渣用二氧化硅柱层析纯化，以80/20庚烷/乙酸乙酯混合物洗脱。以53％的得率，以无色油状物的形式获得3.1g 2-{3′-[(叔丁氧羰基甲基氨基)甲基]联苯基-4-基氧基}苯甲酸乙酯。
(e)2-(3′-甲基氨基甲基联苯基-4-基氧基)苯甲酸乙酯将3.1g(6.7mmol)2-{3′-[(叔丁氧羰基甲基氨基)甲基]联苯基-4-基氧基}苯甲酸乙酯置于50ml二氯甲烷和2.6ml三氟乙酸中。于室温搅拌8小时后，将反应介质浓缩，置于水中，用1N氢氧化钠水溶液调到pH8，并用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。以95％的得率，以橙色油状物的形式获得2.3g 2-(3′-甲基氨基甲基联苯基-4-基氧基)苯甲酸乙酯。
(f)2-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]联苯基-4-基氧基}苯甲酸乙酯以与实施例5(a)相似的方法，以2.3g(6.4mmol)2-(3′-甲基氨基甲基联苯基-4-基氧基)苯甲酸乙酯和1.1ml(6.4mmol)辛酰氯为起始原料，以92％的得率，以无色油状物的形式获得2.9g 2-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]联苯基-4-基氧基}苯甲酸乙酯。
HPLC Hypersil Thermoquest Hypurity Elite C18，5微米，2.1×150mm，流动相A(CH3CN/0.1v/v HCO2H)；B(H2O/0.1v/v HCO2H)，流速0.5ml/min，梯度0min35％B，25min5％B，30min.5％B，流速0.5ml/min，保留时间21.5min，纯度99％，MS(ESI)m/z 488.3(M+H)+实施例222-{3′-[甲基辛酰氨基]甲基}联苯基-4-基氧基}苯甲酸以与实施例8相似的方法，以1g(2mmol)2-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]联苯基-4-基氧基}苯甲酸乙酯为起始原料，以85％的得率，以白色固体的形式获得800mg 2-{3′-[甲基辛酰氨基)甲基]联苯基-4-基氧基}苯甲酸。
熔点115℃。
实施例23-交叉-曲线(CROSSOVER-CURVE)PPAR反式激活实验在HeLN细胞中以激动剂(活化剂)激活受体导致报导基因萤光素酶的表达，其在底物存在下发光。受体的调节作用通过在参照激动剂存在下温育细胞后产生的发光进行定量来测定。配体从其位点置换激动剂。活性的测定通过定量产生的光来进行。这种测定法使得通过测定代表分子对受体的亲合力的常数来确定本发明化合物的调节活性成为可能。由于该值会依赖于基础活性和受体的表达而波动，因此称其为表观Kd(KdApp，以nM计)。
为了测定该常数，待测试产物对参照激动剂的“交叉曲线”于96-孔板中进行10个浓度的待测试产物加浓度0排在一行，且7个浓度的激动剂加浓度0排在一列。这代表对于1种产物和1种受体的88个测量点。剩下的8个孔用于可重复性对照。
在每个孔中，细胞与一个浓度的待测试产物和一个浓度的参照激动剂接触，PPARα用2-(4-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-1-庚基脲基]乙基}苯基硫基)-2-甲基-丙酸，PPARδ用{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基甲基硫基]苯氧基}乙酸，且PPARγ用5-{4-[2-(甲基吡啶-2-基氨基)乙氧基]苄基}噻唑烷-2，4-二酮。也以同样的产物对全部激动剂对照进行测定。
使用的HeLN细胞系为含有质粒ERE-βGlob-Luc-SV-Neo(报导基因)和PPAR(α、δ、γ)Gal-hPPAR的稳定的转染子。这些细胞以每孔10 000个细胞的比率接种到96-孔板中的100μl没有酚红的DMEM培养基中，并补加10％的脱脂小牛血清。然后将板于37℃和7％CO2下温育16小时。
待测试产物和参照配体的各稀释液以每孔5μl的比率加入。然后将板于37℃和7％CO2下温育18小时。翻转除去培养基并将100μl 1∶1PBS/萤光素混合物加入到每个孔中。5分钟后，板用萤光(luminescence)检测器读数。
这些交叉曲线使得测定参照配体在不同浓度待测试产物中的AC50值(50％激活时的浓度)成为可能。这些AC50值通过画对应Schild方程的直线用于计算Schild回归(“受体药理学中的定量”TerryP.Kenakin，Receptors and Channels，2001，7，371-385)，这使得可以获得Kd app值(以nM计)。
反式激活结果
n.a.指没有激活这些结果显示了化合物对PPARγ的亲合力，且更具体地讲与化合物对PPARα亚型或对PPARδ亚型的亲合力比较，本发明化合物对PPARγ亚型的亲合力的特异性。
实施例24-组合物在该实施例中举例说明了基于本发明化合物的各种具体制剂。
A-口服途径(a)0.2g片剂-实施例2化合物 0.001g-淀粉0.114g-磷酸二钙0.020g-二氧化硅0.020g-乳糖0.030g-滑石粉 0.010g-硬脂酸镁0.005g(b)可饮用的5ml安瓿混悬剂-实施例7化合物 0.001g-甘油0.500g-70％山梨醇 0.500g-糖精酸(saccharinate)钠 0.010g-对-羟基苯甲酸甲酯 0.040g-调味剂 适量-纯化水 足量5ml(c)0.8g片剂-实施例1化合物 0.500g-预胶化淀粉 0.100g-微晶纤维素 0.115g-乳糖0.075g-硬脂酸镁0.010g
(d)可饮用10ml安瓿混悬剂-实施例1化合物 0.200g-甘油 1.000g-70％山梨醇 1.000g-糖精酸钠 0.010g-对-羟基苯甲酸甲酯 0.080g-调味剂 适量-纯化水 足量 10mlB-局部途径(a)乳膏-实施例1化合物 0.020g-肉豆蔻酸异丙酯 81.700g-液态凡士林流体 9.100g-二氧化硅(″Aerosil 200″由Degussa销售) 9.180g(b)乳膏-实施例2化合物 0.300g-白色凡士林codex 足量 100g(c)非离子油包水软膏-实施例10的化合物 0.100g-羊毛脂醇、蜡和油的乳化混合物(″AnhydrousEucerin″由BDF销售) 39.900g-对-羟基苯甲酸甲酯 0.075g-对-羟基苯甲酸丙酯 0.075g
-无菌软化水 足量100g(d)洗剂-实施例9的化合物 0.100g-聚乙二醇(PEG 400)69.900g-95％乙醇 30.000g(e)疏水性乳膏-实施例13的化合物 0.300g-肉豆蔻酸异丙酯 36.400g-硅油(″Rhodorsil 47 V 300″由Rhone-Poulenc销售) 36.400g-蜂蜡 13.600g-硅油(″Abil 300,000cst″由Goldschmidt销售) 足量 100g(f)非离子水包油软膏-实施例17的化合物 1.000g-十六烷醇 4.000g-甘油单硬脂酸酯 2.500g-PEG-50硬脂酸酯 2.500g-牛油果油 9.200g-丙二醇 2.000g-对-羟基苯甲酸甲酯0.075g-对-羟基苯甲酸丙酯0.075g-无菌软化水 足量 100g
权利要求
1.对应下式(I)的化合物、所述式(D化合物的光学和几何异构体以及它们的盐 其中-R1代表下式基团 R4、R5、V、W和Y具有以下指定含义，-R2代表氢原子、卤素原子、含有1-12个碳原子的烷基、羟基、含有1-7个碳原子的烷氧基、聚醚基、硝基、或可任选被一个或多个含有1-12个碳原子的烷基取代的氨基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基；-R3代表-基团-(CH2)t-(N-R15)u-(C(O，N))zR16，-含有1-12个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基或9-芴基甲基；t、u、z、R15和R16具有以下指定含义，-R4代表氢原子、含有1-12个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基；-R5代表-基团O-(CH2)n-R6-基团NR′-(CH2)n-R14-羟基、含有1-7个碳原子的烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基，-基团 R6、R14、R′、R″和n具有以下含义，-R′代表氢原子、含有1-12个碳原子的烷基、羟基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基；-R″代表氢原子、含有1-12个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基或基团-(CH2)n-R6；R6和n具有以下含义，-R6代表芳基、芳烷基、杂芳基；杂环基、基团NH-CO-R7、基团NH-CO-O-R7或基团N-R7R8；R7和R8具有以下含义，-n可取值1、2或3；-R7代表氢原子、含有1-12个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基；-R8代表氢原子或含有1-3个碳原子的烷基；-X代表氧原子或硫原子、或亚甲基(CH2)或NR9基团；-R9代表氢原子、含有1-12个碳原子的烷基或芳烷基；-A代表具有以下结构的连接a)-(CH2)m-(N-R10)p-(CO)q-(D)r-b)-(CH2)m-(N-R10)p-(CS)q-(D)r-D、r、q、p和m具有以下指定含义，R10具有以下指定含义，-D代表氧或硫原子、基团NR11或CH2基团；R11具有以下指定含义，-m、p、q和r可相同或不同，可取值0或1；-R10和R11可相同或不同，且代表氢原子或含有1-12个碳原子的烷基；-V代表氧、硫或氮原子，氮原子连接氢原子或烷基；-W代表氮原子或基团C-R12；R12具有以下指定含义，-Y代表氮原子或碳原子；-R12代表氢原子、含有1-12个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基；-R13代表氢或卤素原子；-R14代表杂环基；-R15代表氢原子、含有1-12个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基；t、u和z可相同或不同，可取0-4的值；-R16代表氢原子、含有1-12个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基、基团NHCOR7、基团NHCOOR7或基团NR7R8；R7和R8具有以上指定含义，且当m代表0时，q代表1且R10代表含有1-12个碳原子的烷基。
2.权利要求1的化合物，其特征在于所述化合物为碱金属盐或碱土金属盐、锌盐或有机胺盐的形式。
3.权利要求1或2的化合物，其特征在于所述含有1-3个碳原子的烷基选自甲基、乙基和丙基。
4.前述权利要求中任一项的化合物，其特征在于所述含有1-12个碳原子的烷基选自直链或环状、任选支链的含有1-12个碳原子的含氢或含氟基团，其中可插入杂原子，且所述含有1-12个碳原子的烷基优选为甲基、乙基、异丙基、丁基、叔丁基、己基、辛基、癸基或环己基。
5.前述权利要求中任一项的化合物，其特征在于所述聚醚基选自含有1-6个碳原子的插入至少一个氧原子的聚醚基，例如甲氧甲氧基、乙氧甲氧基或甲氧乙氧甲氧基。
6.前述权利要求中任一项的化合物，其特征在于所述卤素原子选自氟、氯或溴原子。
7.前述权利要求中任一项的化合物，其特征在于所述含有1-7个碳原子的烷氧基选自甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、己氧基、苄氧基或苯氧基，其可任选被含有1-12个碳原子的烷基取代。
8.前述权利要求中任一项的化合物，其特征在于所述芳基选自苯基、联苯基、肉桂基或萘基，其可被以下基团单-或二取代卤素原子、CF3基团、含有1-12个碳原子的烷基、含有1-7个碳原子的烷氧基、硝基官能团、聚醚基、芳基、苯甲酰基、烷基酯基、羧酸、任选被乙酰基或苯甲酰基保护的羟基或任选被乙酰基或苯甲酰基保护的氨基官能团；或任选被至少一个含有1-12个碳原子的烷基取代。
9.前述权利要求中任一项的化合物，其特征在于所述芳烷基选自苄基、苯乙基或2-萘基甲基，其可被以下基团单-或二取代卤素原子、CF3基团、含有1-12个碳原子的烷基、含有1-7个碳原子的烷氧基、硝基官能团、聚醚基、芳基、苯甲酰基、烷基酯基、羧酸、任选被乙酰基或苯甲酰基保护的羟基或任选被乙酰基或苯甲酰基保护的氨基官能团；或任选被至少一个含有1-12个碳原子的烷基取代。
10.前述权利要求中任一项的化合物，其特征在于所述杂芳基选自插入一个或多个杂原子的芳基，例如吡啶基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、异噻唑基、喹唑啉基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、吲哚基或苯并呋喃基，任选被至少一个以下基团取代卤素、含有1-12个碳原子的烷基、含有1-7个碳原子的烷氧基、芳基、硝基官能团、聚醚基、杂芳基、苯甲酰基、烷基酯基、羧酸、任选被乙酰基或苯甲酰基保护的羟基或任选被乙酰基或苯甲酰基保护的氨基官能团；或任选被至少一个含有1-12个碳原子的烷基取代。
11.前述权利要求中任一项的化合物，其特征在于所述杂环基选自吗啉代基、哌啶子基、哌嗪基、2-氧代-1-哌啶基和2-氧代-1-吡咯烷基，任选被至少一个以下基团取代含有1-12个碳原子的烷基、含有1-7个碳原子的烷氧基、芳基、硝基官能团、聚醚基、杂芳基、苯甲酰基、烷基酯基、羧酸、任选被乙酰基或苯甲酰基保护的羟基或任选被乙酰基或苯甲酰基保护的氨基官能团；或任选被至少一个含有1-12个碳原子的烷基取代。
12.权力要求1的化合物，其特征在于所述化合物单独或作为混合物选自1)2-[3′-({[6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-羰基]甲基氨基}甲基)联苯基-4-基氨基]苯甲酸甲酯2)2-[3’-({[6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-羰基]甲基氨基}甲基)联苯基-4-基氨基]苯甲酸3)N-{4′-[2-(2，5-二氟苄基氨基甲酰基)苯基氨基]联苯基-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酰胺4)N-{4′-[2-(苄基甲基氨基甲酰基)苯基氨基]联苯基-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酰胺5)2-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]联苯基-4-基氨基}苯甲酸甲酯6)2-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]联苯基-4-基氨基}苯甲酸7)2-(甲基-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]联苯基-4-基}氨基)苯甲酸甲酯8)2-(甲基-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]联苯基-4-基}氨基)苯甲酸9)N-(3-甲基丁基)-2-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]联苯基-4-基氨基}苯甲酰胺10)N-甲基-N-{4′-[2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)苯基氨基]联苯基-3-基甲基}辛酰胺11)N-甲基-N-{4′-[2-(1H-四唑-5-基)苯基氨基]联苯基-3-基甲基}辛酰胺12)3-[3′-({[6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-羰基]甲基氨基}甲基)联苯基-4-基氨基]苯甲酸乙酯13)3-[3′-({[6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-羰基]甲基氨基}甲基)联苯基-4-基氨基]苯甲酸14)3-(3′-{[(6-羟基萘-2-羰基)甲基氨基]甲基}联苯基-4-基氨基)苯甲酸乙酯15)3-(3′-{[(6-羟基萘-2-羰基)甲基氨基]甲基}联苯基-4-基氨基)苯甲酸16)N-甲基-N-{4′-[3-(4-甲基哌啶-1-羰基)苯基氨基]联苯基-3-基甲基}-6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酰胺17)N-甲基-N-{4′-[3-(吗啉-4-羰基)苯基氨基]联苯基-3-基甲基}-6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酰胺18)N-甲基-N-{4′-[3-(4-甲基哌啶-1-羰基)苯基氨基]-联苯基-3-基甲基}-6-羟基-萘-2-甲酰胺19)N-甲基-N-{4′-[3-(吗啉-4-羰基)苯基氨基]联苯基-3-基甲基}-6-羟基-萘-2-甲酰胺20)3-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]联苯基-4-基氨基}苯甲酸21)2-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]联苯基-4-基氧基}苯甲酸乙酯22)2-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]联苯基-4-基氧基}苯甲酸23)2-[3′-(1-甲基-3-萘-2-基脲基)联苯基-4-基氨基]苯甲酸24)2-{[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基]-甲基氨基}苯甲酸25)2-(3′-{[甲基(喹喔啉-6-羰基)氨基]甲基}联苯基-4-基氨基)苯甲酸26)2-(3′-{[(2-1H-苯并咪唑-2-基乙酰基)甲基氨基]甲基}联苯基-4-基氨基)苯甲酸27)2-[3′-(1-甲基-3-噻吩-3-基脲基)联苯基-4-基氨基]苯甲酸28)2-[3′-(3-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基-1-甲基-脲基联苯基-4-基氨基]苯甲酸29)1-甲基-1-{4′-[3-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]联苯基-3-基}-3-萘-2-基脲30)N-甲基-3-[3′-(1-甲基-3-萘-2-基脲基)联苯基-4-基氨基]-N-苯乙基苯甲酰胺31)3-{甲基-[3′-(1-甲基-3-萘-2-基脲基)联苯基-4-基]氨基}苯甲酸32)3-(3′-{[甲基(喹喔啉-6-羰基)氨基]甲基}联苯基-4-基氨基)苯甲酸异丁基酯33)3-[3′-({[6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-羰基]甲基氨基}甲基)联苯基-4-基甲基]苯甲酸34)2-{3′-[3-(4-二甲基氨基苯基)-1-甲基脲基]联苯基-4-基硫基}苯甲酸35)2-[3′-(3-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基-1-甲基-脲基)联苯基-4-基氧基]苯甲酸36)3-(3′-{[甲基(喹喔啉-6-羰基)氨基]甲基}联苯基-4-基氧基)苯甲酸2-吗啉-4-基乙基酯37)N-{4′-[3-(2-二甲基氨基乙基氨基甲酰基)苯氧基]联苯基-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酰胺38)3-[3′-({[6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-羰基]氨基}甲基)联苯基-4-基氨基]苯甲酸39)3-{3′-[6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-基氧基羰基甲基]联苯基-4-基氨基}苯甲酸40)2-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基氨基]苯甲酸41)3-庚基-1-甲基-1-{4′-[2-(吗啉-4-羰基)苯基氨基]联苯基-3-基}-脲42)3-庚基-1-甲基-1-(4′-{甲基-[2-(吗啉-4-羰基)苯基]氨基}联苯基-3-基)脲43)3-庚基-1-甲基-1-(4′-{甲基-[2-(4-甲基-哌啶-1-羰基)苯基]氨基}联苯基-3-基)-脲44)3-庚基-1-甲基-1-{4′-[2-(4-甲基哌啶-1-羰基)苯基氨基]联苯基-3-基}脲45)2-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基-硫基]苯甲酸46)2-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基-甲基]苯甲酸47)2-[3′-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基氨基]苯甲酸48)1-甲基-1-{4′-[2-(吗啉-4-羰基)苯基氨基]联苯基-3-基}-3-戊基脲49)2-[3′-(3-庚基-1-甲基硫脲基)联苯基-4-基氨基]苯甲酸50)3-庚基-1-甲基-1-{4′-[2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)苯基氨基]联苯基-3-基}脲51)3-庚基-1-甲基-1-{4′-[2-(1H-四唑-5-基)苯基氨基]联苯基-3-基}脲52)2-{3′-[(己酰基甲基氨基)甲基]联苯基-4-基氨基}苯甲酸53)N-甲基-N-{4′-[2-(吗啉-4-羰基)苯基氨基]联苯基-3-基甲基}己酰胺54)2-(3′-{[甲基-(5-氧代己酰基)氨基]甲基}联苯基-4-基氨基)苯甲酸55)2-(3′-{[甲基-(4-甲基氨基丁酰基)氨基]甲基}联苯基-4-基氨基)苯甲酸56)2-[3′-({[3-(N′，N′-二甲基肼基羰基)丙酰基]甲基氨基}甲基)联苯基-4-基氨基]苯甲酸57)2-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基氨基]-N-羟基苯甲酰胺58)2-[3-氟-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基氨基]苯甲酸59)2-[3-氟-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基氨基]苯甲酸60)2-[2-氟-3′-(1-甲基-3-戊基脲基)联苯基-4-基氨基]苯甲酸61)2-[2-氟-3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基氨基]苯甲酸62)N-甲基-N-{4′-[3-(2-哌啶-1-基乙基-氨基甲酰基)苯基氨基]联苯基-3-基甲基}-6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酰胺63)N-甲基-N-{4′-[3-(2-吗啉-4-基乙基-氨基甲酰基)苯基氨基]联苯基-3-基甲基}-6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酰胺64)N-甲基-N-{4′-[2-(吗啉-4-羰基)苯基氨基]联苯基-3-基甲基}-6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酰胺65)N-甲基-N-{4′-[2-(4-甲基哌啶-1-羰基)苯基氨基]联苯基-3-基甲基}-6-(2-甲氧乙氧甲氧基)萘-2-甲酰胺66)2-(3′-{[(6-羟基萘-2-羰基)甲基氨基]甲基}联苯基-4-基氨基)苯甲酸67)2-[3′-(3-己基-1-甲基硫脲基)联苯基-4-基氨基]苯甲酸68)2-{3′-[(甲基辛硫酰氨基)甲基]联苯基-4-基氨基}苯甲酸69)2-{4′-氟-3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]联苯基-4-基氨基}苯甲酸70)2-{2′-氟-5′-[(甲基辛酰氨基)甲基]联苯基-4-基氨基}苯甲酸71)3-庚基-1-甲基-1-{4′-[2-(吡唑-1-羰基)苯基氨基]联苯基-3-基}脲72)2-(3′-{[甲基-(1，4，5，6-四氢环戊二烯并吡唑-3-羰基)氨基]甲基}联苯基-4-基氨基)苯甲酸73)2-(3′-{[甲基-(2-甲基噻唑烷-4-羰基)氨基]甲基}联苯基-4-基氨基)苯甲酸74)2-[3′-({甲基-[2-(3-甲基苯甲酰氨基)乙酰基]氨基}甲基)联苯基-4-基氨基]苯甲酸75)2-(3′-{[甲基-(3-苯基丙酰基)氨基]甲基}联苯基-4-基氨基)苯甲酸76)2-{3′-[(甲基辛酰氨基)甲基]联苯基-4-基氨基}-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺77)2-(3′-{[(9H-芴-9-基甲氧羰基)甲基氨基]甲基}联苯基-4-基氨基)苯甲酸78)N-甲基-N-{4′-[2-(4-甲基咪唑-1-羰基)苯基氨基]联苯基-3-基甲基}辛酰基甲酰胺79)1-[4′-(2-苯甲酰基苯基氨基)联苯基-3-基]-3-庚基-1-甲基脲80)2-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基氨基]-N-甲基-N-哌啶-1-基苯甲酰胺81)2-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)联苯基-4-基氨基]-N-甲基-N-苯基苯甲酰胺。
13.权利要求1或2的化合物，其特征在于所述化合物具有至少一种下述特征-R1代表式(b)的基团，其中R5优选为羟基、杂环基或NR′R″；-A代表结构-CH2N(R10)-CO-或-N(R10)-CO-(D)r-的连接，且r＝0或1；-R3代表烷基、芳基或杂芳基；-X代表氧原子或基团NR9，其中R9优选为氢原子或含有1-4个碳原子的烷基。
14.化妆品组合物，其特征在于所述组合物包含生理学上可接受的载体、至少一种权利要求1-13中任一项定义的化合物。
15.权力要求14的组合物，其特征在于相对于所述组合物总重量，权利要求1-13中任一项化合物的浓度为0.001％-3％重量。
16.权利要求14和15中任一项定义的组合物用于身体或头发卫生的化妆品用途。
17.权利要求1-13中任一项的化合物，所述化合物作为药品。
18.权利要求1-13中任一项的化合物在制备用于调节和/或恢复皮肤脂质代谢的组合物中的用途。
19.权利要求1-13中任一项的化合物在制备用于治疗以下病症的组合物中的用途-涉及分化和增殖的角质化障碍相关性皮肤病，特别是普通粉刺、黑头粉刺、多形体、红斑痤疮、结囊性痤疮、聚合性痤疮、老年痤疮和继发性痤疮，例如日光性、药源性或职业性痤疮，-鱼鳞病、鱼鳞病型病症、毛囊角化病、掌跖角化病、粘膜白斑病和粘膜白斑型病症和皮肤或粘膜(口腔)藓，-具炎性免疫-变应性成分的伴随或无细胞增殖障碍的皮肤病，且特别是皮肤、粘膜或指甲银屑病、银屑病性关节炎、或者皮肤特应症例如湿疹、呼吸性特应症或牙龈肥大，-由病毒或非病毒引起的良性或恶性皮肤或表皮增殖，特别是寻常疣、扁平疣和疣状表皮发育不良、口腔或茂盛性乳头状瘤病、T淋巴瘤，-可由紫外光诱发的增殖，特别是基底细胞和棘细胞上皮瘤，-癌前期皮肤损伤，特别是角化棘皮瘤，-免疫性皮炎，特别是红斑狼疮，-大疱免疫性疾病-胶原性疾病，特别是硬皮病，-具免疫成分的皮肤病或全身性疾病，-由于暴露于紫外线辐射导致的皮肤病、光诱发或年龄性皮肤老化、光化性色素沉着和角化病、或任何与年龄性或光化性老化相关的病变，特别是干燥病，-皮脂功能性障碍，特别是痤疮的皮脂过溢、单纯皮脂溢或脂溢性皮炎，-瘢痕形成疾病或牵张斑，-色素沉着疾病，例如色素沉着过度、黑斑病、色素沉着不足或白斑病，-脂质代谢疾病，例如肥胖症、高脂血症、非-胰岛素依赖性糖尿病或综合征X，-炎性疾病例如关节炎，-癌性或癌前期病症，-各种病因的脱发，特别是由化疗或辐射引起的脱发，-免疫系统疾病，例如哮喘、I型糖尿病、多发性硬化或免疫系统的其它选择性机能障碍，或-心血管系统疾病，例如动脉硬化或高血压。
20.药用组合物，其特征在于所述组合物在生理学上可接受载体中包含至少一种权利要求1-13中任一项定义的化合物。
21.权利要求20的组合物，其特征在于相对于所述组合物总重量，权利要求1-13中任一项化合物的浓度为0.001％-10％重量。
22.权利要求20的组合物，其特征在于相对于所述组合物总重量，权利要求1-13中任一项化合物的浓度为0.01％-1％重量。
全文摘要
本发明涉及对应右通式(I)的新化合物、制备它们的方法和它们在将用于人或兽药的药用组合物中的用途(在皮肤病以及心血管疾病、免疫疾病和/或与脂质代谢有关的疾病领域)，或者用于化妆品组合物中的用途。
文档编号A61K31/33GK1723193SQ200380105305
公开日2006年1月18日 申请日期2003年12月11日 优先权日2002年12月12日
发明者L·克拉里, P·科勒特, M·里维尔, A·乔马德 申请人:盖尔德马研究及发展公司