专利名称：用于性功能障碍治疗的α－2－δ配体的制作方法
技术领域：
本发明涉及α-2-δ配体及其药物上可接受的衍生物的新用途。本发明特别涉及加巴喷丁、普加巴林、(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸和[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-6-基]乙酸的新用途。
可以将早泄定义为持久或周期性发生阴茎插入性伴侣前、插入时或插入后不久即射精。还可以将其定义为在个体有欲望前就发生射精[参见′The Merck Manual′，16th edition，p 1576，Merck ResearchLaboratories出版，1992]。
已经描述了α-2-δ配体的许多适应征。最为公知的α-2-δ配体加巴喷丁(I)、其商品名为Neurontin的1-(氨基甲基)-环己基乙酸首先被描述在包括US4024175在内的同族专利的专利文献中。
已批准该化合物用于治疗癫痫和神经病性疼痛。
第二种α-2-δ配体普加巴林(II)、即(S)-(+)-4-氨基-3-(2-甲基丙基)丁酸在欧洲专利申请公开号EP641330中被描述为作为抗惊厥药用于治疗癫痫且在EP0934061被描述为用于治疗疼痛。
近来，专利申请WO 02/085839中描述了用于治疗许多适应症、包括疼痛的如下通式的α-2-δ配体 其中R1和R2各自独立地选自H、1-6个碳原子的直链或支链烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基和苄基，条件是除通式(XVIII)的三环辛烷化合物外，R1和R2不同时为氢；
α-2-δ配体的其它实例为一般或特别公开在下列文献中的那些化合物US4024175、US5563175、WO9733858、WO9733859、WO9931057、WO9931074、WO9729101、WO9931075。特别关注下列化合物 其公开在WO9931075中；和 公开在WO0076958中；和 公开在US申请顺序号60/368413中；和
WO 00/61135中描述了谷氨酸和γ-氨基丁酸类似物用于治疗失禁的用途。
α-2-δ配体的其它实例为下述化合物 本发明的其它环状α-2-δ配体或其药物上可接受的盐由如下通式(XXXVIII)表示 其中X为羧酸或羧酸生物等排物；n为0、1或2；且R1、R1a、R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a独立地选自H和C1-C6烷基，或R1和R2或R2和R3一起形成C3-C7环烷基环，它任选被一个或两个选自C1-C6烷基的取代基取代；在通式(XXXVIII)中，合适的是R1、R1a、R2a、R3a、R4和R4a为H且R2和R3独立地选自H和甲基，或R1a、R2a、R3a和R4a为H且R1和R2或R2和R3一起形成C3-C7环烷基环；它任选被一个或两个甲基取代基取代。合适的羧酸生物等排物选自四唑基和噁二唑酮基。X优选为羧酸。
在通式(XXXVIII)中，优选地，R1、R1a、R2a、R3a、R4和R4a为H且R2和R3独立地选自H和甲基；或R1a、R2a、R3a和R4a为H且R1和R2或R2和R3一起形成C4-C5环烷基环；或当n为0时，R1、R1a、R2a、R3a、R4和R4a为H且R2和R3形成环戊基环；或当n为1时，R1、R1a、R2a、R3a、R4和R4a为H且R2和R3均为甲基或R1、R1a、R2a、R3a、R4和R4a为H且R2和R3形成环丁基环；或当n为2时，R1、R1a、R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a为H，或当n为0时，R1、R1a、R2a、R3a、R4和R4a为H且R2和R3形成环戊基环。
本发明的其它环α-2-δ配体或其药物上可接受的盐由如下通式(XXXIX)表示 其中n为0或1，R1为氢或(C1-C6)烷基；R2为氢或(C1-C6)烷基；R3为氢或(C1-C6)烷基；R4为氢或(C1-C6)烷基；R5为氢或(C1-C6)烷基且R2为氢或(C1-C6)烷基。
根据通式(XXXIX)，合适的是R1为(C1-C6)烷基，R2为甲基，R3-R6为氢且n为0或1。更合适的是R1为甲基、乙基、正丙基或正丁基，R2为甲基，R3-R6为氢且n为0或1。当R2为甲基、R3-R6为氢且n为0时，R1适合为乙基、正丙基或正丁基。当R2为甲基、R3-R6为氢且n为1时，R1适合为甲基或正丙基。通式(II)的化合物适合为3S，5R构型。
用于本发明的α-2-δ配体的实例包括那些一般或特别公开于下列文献和专利的化合物或其药物上可接受的盐US4024175，特别是加巴喷丁；EP641330，特别是普加巴林；US5563175；WO9733858；WO9733859；WO9931057；WO9931074；WO9729101；WO02085839，特别是[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.O]庚-6-基]乙酸；WO9931075，特别是3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮和C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲胺；WO9921824，特别是(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-乙酸；WO0190052；WO0128978，特别是(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸；EP0641330；WO9817627；WO0076958，特别是(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸；PCT/IB03/00976，特别是(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸和(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸；EP1178034；EP1201240；WO9931074；WO03000642；WO0222568；WO0230871；WO0230881；WO02100392；WO02100347；WO0242414；WO0232736；和WO0228881，将所有这些文献的内容引入本文作为参考。
令人意外的是，已经发现如上所述的α-2-δ配体可用于治疗早泄。
因此，本发明提供了α-2-δ配体用于治疗早泄的用途。
在优选的实施方案中，根据需要给予α-2-δ配体，也称作在必要时给药，在本文中称作prn给药。
合适的α-2-δ配体具有1000nM的结合亲和力。
优选的α-2-δ配体具有300nM的结合亲和力。
更优选的α-2-δ配体具有100nM的结合亲和力。
最优选的α-2-δ配体具有50nM的结合亲和力。
可以在放射性配体结合试验中使用来源于猪脑组织的[3H]加巴喷丁和α2δ亚单位测定本发明α-2-δ配体的生物活性(Gee N.S.，Brown J.P.，Dissanayake V.U.K.，Offord J.，Thurlow R.，WoodruffG.N.《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)，1996；2715879-5776)。可以以μM或nMα2δ结合亲和力表示结果。
优选的α-2-δ配体选自
或其药物上可接受的衍生物；其中R1和R2各自独立地选自H、1-6个碳原子的直链或支链烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基和苄基，条件是除通式(XVIII)的三环辛烷化合物外，R1和R2不同时为氢； 通式(XXXVIII)的化合物或其药物上可接受的盐 其中X为羧酸或羧酸生物等排物；n为0、1或2；且R1、R1a、R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a独立地选自H和C1-C6烷基或R1和R2或R2和R3一起形成C3-C7环烷基环，它任选被一个或两个选自C1-C6烷基的取代基取代；在通式(XXXVIII)中，合适的是R1、R1a、R2a、R3a、R4和R4a为H且R2和R3独立地选自H和甲基，或R1a、R2a、R3a和R4a为H且R1和R2或R2和R3一起形成C3-C7环烷基环；它任选被一个或两个甲基取代基取代。合适的羧酸生物等排物选自四唑基和噁二唑酮基。X优选为羧酸。
在通式(XXXVIII)中，R1、R1a、R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a为H且R2和R3独立地选自H和甲基；或R1a、R2a、R3a和R4a为H且R1和R2或R2和R3一起形成C4-C5环烷基环；或当n为0时，R1、R1a、R2a、R3a、R4和R4a为H且R2和R3形成环戊基环；或当n为1时，R1、R1a、R2a、R3a、R4和R4a为H且R2和R3均为甲基或R1、R1a、R2a、R3a、R4和R4a为H且R2和R3形成环丁基环；或当n为2时，R1、R1a、R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a为H，或当n为0时，R1、R1a、R2a、R3a、R4和R4a为H且R2和R3形成环戊基环；通式(XXXIX)的化合物或其药物上可接受的盐 其中n为0或1，R1为氢或(C1-C6)烷基；R2为氢或(C1-C6)烷基；R3为氢或(C1-C6)烷基；R4为氢或(C1-C6)烷基；R5为氢或(C1-C6)烷基且R2为氢或(C1-C6)烷基。
根据通式(XXXIX)，合适的是R1为(C1-C6)烷基，R2为甲基，R3-R6为氢且n为0或1。更合适的是R1为甲基、乙基、正丙基或正丁基，R2为甲基，R3-R6为氢且n为0或1。当R2为甲基、R3-R6为氢且n为0时，R1适合为乙基、正丙基或正丁基。当R2为甲基、R3-R6为氢且n为1时，R1适合为甲基或正丙基。通式(XXXIX)的化合物适合为3S，5R构型。
用于本发明的α-2-δ配体的实例包括那些一般或特别公开于下列文献和专利的化合物或其药物上可接受的盐US4024175，特别是加巴喷丁；EP641330，特别是普加巴林；US5563175；WO9733858；WO9733859；WO9931057；WO9931074；WO9729101；WO02085839，特别是[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-6-基]乙酸；WO9931075，特别是3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮和C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲胺；WO9921824，特别是(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-乙酸；WO0190052；WO0128978，特别是(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸；EP0641330；WO9817627；WO0076958，特别是(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸；PCT/IB03/00976，特别是(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸和(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸；EP1178034；EP1201240；WO9931074；WO03000642；WO0222568；WO0230871；WO0230881；WO02100392；WO02100347；WO0242414；WO0232736；和WO0228881，将所有这些文献的内容引入本文作为参考。
更优选的α-2-δ配体为
或其药物上可接受的衍生物；其中R1和R2各自独立地选自H、1-6个碳原子的直链或支链烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基和苄基，条件是除通式(XVIII)的三环辛烷化合物外，R1和R2不同时为氢；和 通式(XXXVIII)的化合物或其药物上可接受的盐 其中X为羧酸或羧酸生物等排物；n为0、1或2；且
R1、R1a、R2a、R3a、R4和R4a为H并且R2和R3独立地选自H和甲基，或R1a、R2a、R3a和R4a为H且R1和R2或R2和R3一起形成C4-C5环烷基环；通式(XXXIX)的化合物或其药物上可接受的盐 其中R1为甲基、乙基、正丙基或正丁基，R2为甲基，R3-R6为氢且n为0或1。通式(XXXIX)的化合物为3S，5R构型。
更优选的α-2-δ配体为普加巴林(II)、(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸(III′)， [(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-6-基]乙酸(XI)； 和(2S，4S)-4-(3-氯-苯氧基)-吡咯烷-2-甲酸(XXXIV)
甚至更优选α-2-δ配体为[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-6-基]乙酸或(2S，4S)-4-(3-氯-苯氧基)-吡咯烷-2-甲酸。
最优选的α-2-δ配体为[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-6-基]乙酸。
可以单独或以任意便利的药物制剂的形式给予α-2-δ配体或其药物上可接受的衍生物。优选口服给药。在本发明的适应症中，合适的α-2-δ配体或其药物上可接受的衍生物上的活性部分的剂量约为5-50mg/kg体重且优选约0.1-200mg/kg。在更优选的实施方案中，剂量为5-15mg/kg体重，最优选10mg/kg体重。
本发明进一步提供了治疗早泄的方法，包括给予需要这类治疗的患者α-2-δ配体或其药物上可接受的衍生物的步骤。
可以将α-2-δ配体、特别是上述化合物与其它化合物联用。因此，本发明的另一个方面在于α-2-δ配体在与另一种治疗剂联合用于制备治疗早泄的药物的用途。进一步提供了含有α-2-δ配体与另一种治疗剂作为联合制剂用于同时、分别或依次治疗早泄的产品。
合适的其它治疗剂包括·阿扑吗啡-可以在US-A-5945117中找到阿扑吗啡作为药物的用途；·多巴胺受体拮抗剂，特别是多巴胺D2、D3和D4拮抗剂，诸如Premiprixal，Pharmacia Upjohn compound number PNU95666或左舒必利；·5-羟色胺受体拮抗剂或调节剂，具体地说为5HT1A拮抗剂或调节剂，包括NAD-299(罗巴唑坦)和WAY-100635；和/或更具体的说为5HT3受体拮抗剂或调节剂，包括巴他必利、格拉司琼、昂丹司琼、托烷司琼和MDL-73147EF；·5-羟色胺受体激动剂或调节剂，具体地说为5HT2C、5HT1B和/或5HT1D受体激动剂或调节剂，包括众所周知作为抗偏头痛药物的安吡托林、舒马曲坦、依立曲坦、夫罗曲普坦和其它曲普坦类(triptans)；α-肾上腺素能受体拮抗剂(也称作α-肾上腺素能阻断剂、阻断剂或α-受体阻断剂)；合适的α1-肾上腺素能受体拮抗剂包括酚妥拉明、哌唑嗪、甲磺酸酚妥拉明、曲唑酮、阿夫唑嗪、吲哚拉明、萘哌地尔、坦洛新、酚苄明、罗芙木(rauwolfa)生物碱、Recordati 15/2739、SNAP 1069、SNAP 5089、RS17053、SL 89.0591、多沙唑嗪、特拉唑嗪和阿巴诺喹；合适的α2-肾上腺素能受体拮抗剂，包括二苄明(dibenarnine)、妥拉唑林、曲马唑嗪、依法克生、育亨宾、咪唑克生、可乐定和肾上腺素能受体拮抗剂；合适的非选择性α-肾上腺素能受体拮抗剂包括达哌唑；其它α-肾上腺素能受体拮抗剂描述在WO99/30697、US4,188,390、US4,026,894、US3,511,836、US4,315,007、US3,527,761、US3,997,666、US2,503,059、US4,703,063、US3,381,009、US4,252,721和US2,599,000中，将这些文献各自引入本文作为参考；·缩宫素受体拮抗剂，例如L-368899(Williams等(1994)在《有机化学杂志》(J.Med.Chem.)37，565-571中教导了L-368,899的合成)。
·加压素受体拮抗剂。
将公开专利申请的内容且特别是权利要求中的治疗活性化合物的一般通式和其中的典型化合物的全部内容引入本文作为参考。
本文所述的化合物和组合的用途具有比现有技术的用途更高的功效、更长的作用期限、更低的副作用、改善的选择性或其它更有用的特性的优点。
可以通过使用早泄的麻醉大鼠模型证实使用α-2-δ配体治疗早泄的功效(Yonezawa等(2000)《生命科学》(Life Sciences)67，3031-3039)。
已经证实α-2-δ配体可有效治疗使用这类模型的早泄。
可以单独给予本发明的化合物，不过，一般将其以根据所用给药途径和标准制药实践选择的合适药物赋形剂、稀释剂或载体的混合物给药。
例如，可以通过口服、颊或舌下以可以含有香味剂或着色剂的片剂、胶囊、阴道栓、酏剂、溶液或混悬液的形式给予本发明的化合物，这些制剂用于即刻-、延缓-、改进-、缓释-、脉冲-或受控释放用途。
这类片剂可以含有赋形剂，诸如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、二碱价磷酸钙和甘氨酸；崩解剂，诸如淀粉(优选玉米淀粉、马铃薯淀粉或木薯淀粉)、羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠和某些复合硅酸盐；以及成粒粘合剂，诸如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外，可以包括润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸、山萮酸甘油酯和滑石。
还可以将相似类型的固体组合物用作胶囊的填充剂。在这方面优选的赋形剂包括乳糖、淀粉、纤维素、乳糖或高分子量聚乙二醇类。就含水混悬液和/或酏剂而言，可以将本发明的化合物与各种增甜剂或香味剂、着色物质或染料、与乳化剂和/或悬浮剂和与诸如水、乙醇、丙二醇和甘油这类稀释剂及其组合混合。
还可以通过例如静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内或皮下这类非肠道给予本发明的化合物或可以通过输注技术给予它们。为了这类非肠道给药，最好以无菌水溶液形式使用它们，这类水溶液可以含有其它物质，例如使该溶液与血液等渗的足量盐或葡萄糖。如果必要，应适当缓冲该水溶液(优选使pH达到3-9)。易于通过本领域技术人员众所周知的标准制药技术在无菌条件下制备合适的非肠道制剂。
还可以通过鼻内或通过吸入给予本发明的化合物且便利的是以干粉吸入器或来自加压容器、泵、喷雾器、雾化器或雾化吸入器的气溶胶喷雾剂形式递药，所述的加压容器、泵、喷雾器、雾化器或雾化吸入器中使用或不使用合适的抛射剂，例如二氯二氟甲烷；三氯氟甲烷；二氯四氟乙烷；氢氟烷，诸如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134A[商标])或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227EA[商标])；二氧化碳；或其它合适的气体。就加压气溶胶而言，可以通过安装递送计量量的阀来测定剂量单位。加压容器、泵、喷雾器、雾化器或雾化吸入器可以含有例如使用乙醇和抛射剂混合物作为溶剂的活性化合物溶液或混悬液，还可以含有润滑剂，例如失水山梨醇三油酸酯。可以将用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(例如由明胶制成)制成含有治疗剂与诸如乳糖或淀粉这类合适的粉末基质的粉末混合物。
另一方面，可以以栓剂或阴道栓的形式给予本发明的化合物或可以以凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、霜剂、软膏或扑粉形式局部施用它们。还可以通过真皮或透皮、例如通过使用皮肤贴剂给予本发明的化合物。还可以通过肺或直肠途径给予它们。
为了对皮肤局部施用，可以将本发明的化合物制成含有悬浮于或溶于下列组分的一种或多种的混合物中的活性化合物的合适的软膏矿物油、液体石蜡、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。另一方面，可以将它们制成活性成分悬浮于或溶于例如下列组分的一种或多种的混合物中的合适的洗剂或霜剂矿物油、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚乙二醇、液体石蜡、聚山梨醇酯60、鲸蜡基酯类蜡、cetearyl alcohol、2-辛基十二醇、苄醇和水。
还可以将本发明的化合物与环糊精联用。已知环糊精与药物分子形成包合和非包合复合物。药物-环糊精复合物的形成可以改变药物分子的溶解度、溶出率、生物利用度和/或稳定性。药物-环糊精一般用于大部分剂型和给药途径。作为与药物直接复合的选择，可以将环糊精用作辅助添加剂，例如作为载体、稀释剂或增溶剂。α-、β-和γ-环糊精是最常用的且合适的实例描述在WO-A-91/11172、WO-A-94/02518和WO-A-98/55148中。
可以如下所述或上述专利参考文献中所述制备本发明的合适的α-2-δ配体化合物。
实施例1(2S，4S)-4-(3-氯-苯氧基)-吡咯烷-2-甲酸 将制备2的溶液(29.25mol)溶于THF(20L)并过滤。向该溶液中加入4M在二噁烷中的HCl(30L)并搅拌过夜。向所得混悬液中加入叔丁基甲基醚(70L)并通过过滤收集产物(7.06kg，86.7％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝2.65(m，2H)，3.60(dd，1H)，3.70(d，1H)，4.60(dd，1H)，5.02(m，1H)，6.88(m，1H)，6.97(s，1H)，7.03(d，1H)，7.29(dd，1H)。
LRMS(电喷雾[MH+]242，[M-1]240。
微量分析测定值C，46.97；H，4.70；N，4.90。C11H12ClNO3.HCl0.1H2O理论值C，47.20；H，4.75；N，5.00。
实施例2(2S，4S)-4-(3-氟-苄基)-吡咯烷-2-甲酸一盐酸盐 将4-(3-氟-苄基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-(2-异丙基-5-甲基-环己基)酯(制备3，0.91g，1.96mmol)溶于甲苯(2ml)。加入6N盐酸(50ml)并在回流状态下搅拌18小时。将该反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(3×20ml)提取。通过在减压下蒸发浓缩水层而得到标题化合物(417mg，81％)，为白色固体。1H NMR显示顺式反式非对映体的比例为7∶1，由此使产物从异丙醇中重结晶而得到标题化合物(170mg，65％)，如通过NMR测定的，顺式∶反式之比为14∶1。
1H NMR(400MHz，CD3OD)(非对映体2S，4S∶2S，4R混合物(14∶1))δ＝1.85(q，1H)，2.51(五重峰，1H)，2.69-2.85(m，3H)，3.07(t，1H)，3.41(dd，1H)，4.38和4.48(t，1H)，6.90-7.04(m，3H)，7.32(q，1H)。
LRMS(APCI)m/z[MH]+224。D25-1.27°(c＝9.00，在甲醇中)。
微量分析测定值C，55.56；H，5.81；N，5.34％。C12H14FNO2.HCl理论值C，55.50；H，5.82；N，5.39％。
实施例3(2S，4S)-4-(2，3-二氟-苄基)-吡咯烷-2-甲酸一盐酸盐 通过实施例2的方法、以制备4的标题化合物为原料制备标题化合物，并通过使用丙酮/乙醚重结晶进行纯化而得到标题化合物，通过1H NMR测定为非对映体的混合物(2S，4S∶2S，4R(12∶1)(500mg，60％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)(非对映体顺式∶反式混合物(12∶1))δ＝0.80-1.90(m，0.92H)，2.12-2.20(m，0.08H)，2.28-2.36(m，0.08H)，2.49-2.58(q，0.92H)，2.66-2.81(m，1H)，2.83-2.95(m，2H)，3.02-3.13(t，1H)，3.46(dd，1H)，4.40(dd，0.92H)，4.48-4.54(m，0.08H)，7.03-7.20(m，3H)。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+242。
微量分析测定值C，51.42；H，5.08；N，5.01％。C12H13NO2F2.HCl理论值C，51.90；H，5.08；N，5.04％。
实施例4(2S，4S)-4-(3-氟-苯氧基甲基)-吡咯烷-2-甲酸 将4-(3-氟-苯氧基甲基)-吡咯啉-1，2-二甲酸二叔丁酯(制备5，475mg，1.2mmol)溶于无水氯化氢在二噁烷(4M，15ml)中的溶于并在50℃下和氮气环境中搅拌1小时。在减压下除去溶剂并将所得半固体与乙酸乙酯一起研制而得到白色固体，使其从乙酸乙酯/异丙醇中重结晶而得到标题化合物，为非对映体的混合物(～5∶12S，4S∶2S，4R)，为白色固体盐酸盐(90mg，35％)1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ＝2.04-2.09(m，0.8H)；2.33-2.47(m，0.4H)；2.65-2.75(m，0.8H)；2.88-3.00(m，1H)；3.33-3.40(m，1H)；3.52-3.60(m，0.8H)；3.60-3.68(0.2H)；3.96-4.04(m，1H)；4.04-4.12(m，1H)；4.42-4.51(m，0.8H)；4.40-4.56(m，0.2H)；6.65-6.80(m，3H)，7.21-7.30(m，1H)LRMS(电喷雾)[M+1]240；[M+23]262；[M-1]238.
制备1(2S，4S)-4-(3-氯-苯氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
向0℃下搅拌的(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(CAS Reg74844-91-0)(6.1kg，24.87mol)、3-氯苯酚(3.52kg，27.39mol)和三苯基膦(7.18kg，27.37mol)在叔丁基甲基醚(30.5L)的溶液中滴加(5.53kg，27.35mol)在叔丁基甲基醚(15L)中的二异丙基偶氮二羧酸酯。将该混合物在20℃下搅拌过夜。过滤该反应体系并用0.5M氢氧化钠(水溶液)(2×12.5L)和水(12.2L)洗涤水溶液。通过常压蒸馏用正庚烷(42.7L)取代叔丁基甲基醚溶剂并冷却以使粗产物结晶，将其通过过滤收集(11.1kg，125％污染有约35％还原的二羧酸二异丙酯和三苯基膦氧化物-校准产率＝86％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.46，1.49(2×s，9H)，2.47(2H，m)，3.71(5H，m)，4.42(1H，m)，4.42，4.54(1H，2×m)，4.87(1H，m)，6.68(1H，m)，6.79(1H，s)，6.92(1H，m)，7.18(1H，m).
LRMS(电喷雾)m/z 378(MNa+).
制备2(2S，4S)-4-(3-氯-苯氢基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯 向在THF(26.6L)中的制备1产物(11.1kg，20.28mol)中加入LiOH.H2O(4.86kg，115.4mol)在水(55.5L)中的溶液中。将该混合物在25℃下搅拌过夜。通过蒸馏除去THF并用二氯甲烷(33.3L&16.7L)提取所得水溶液。用水(33L&16.7L)提取合并的二氯甲烷层。用1M盐酸(水溶液)将合并的水相调节至pH 3-3.5并用二氯甲烷(2×22.2L)提取。用甲苯(33.3L)取代合并的二氯甲烷相，将其冷却至使产物结晶，通过过滤收集(6.1kg，98％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.42，1.48(2×s，9H)，2.30-2.70(m，2H)，3.60-3.80(m，2H)，4.40-4.60(m，1H)，4.86(m，1H)，6.71(m，1H)，6.82(m，1H)，6.94(m，1H)，7.16(m，1H).
LRMS(电喷雾)m/z[MNa+]364，340[M-1]340.
制备34-(3-氟-苄基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-(2-异丙基-5-甲基-环己基)酯 将4-(3-氟-亚苄基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-(2-异丙基-5-甲基-环己基)酯(1.20g，2.61mmol)溶于乙酸乙酯∶甲苯(1∶1，12ml)。使该溶液在25℃和15psi下在氧化铂(120mg，10％重量)上氢化1小时。将该反应混合物通过arbocel过滤并在压力下减少滤液。通过闪蒸标准色谱法(flashmaster chromatography)纯化残余物，用庚烷∶乙酸乙酯(15∶1)洗脱而得到标题化合物，为无色油状物(1.11g，91％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ＝0.72-1.37(m，13H)，1.44(d，9H)，1.43-1.75(m，4H)，1.87-2.01(m，2H)，2.31-2.58(m，2H)，2.83(d，2H)，3.07(t，1H)，3.50-3.65(m，1H)，4.13-4.30(dt，1H)，4.71(td，1H)，6.90(d，2H)，7.00(d，1H)，7.30(q，1H).
LRMS(APCl)m/z[MH-BOC]+362.
制备44-(3-氟-苄基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-(2-异丙基-5-甲基-环己基)酯
按照与制备3类似的方法、使用合适的原料烯薄荷醇酯(alkenicmenthol ester)制备该化合物；[MH]480微量分析(顺式(主要)和反式非对映体混合物)测定值C，67.74；H，8.30；N，2.90％。C27H39F2NO4。理论值C，67.62；H，8.20；N，2.92％；[α]D25-71.92°(c＝3.26，在甲醇中)。
制备5(2S，4S)-吡咯烷-1，2，4-三甲酸1，2-二叔丁酯 向在0℃下和氮气环境中搅拌的4-苯基-吡咯烷-1，2-二甲酸二叔丁酯(CAS Reg.No.344 286-69-7)5(0.78g，2.24mmol)和高碘酸钠(5.77g，27mmol)在乙酸乙酯(5.5ml)、乙腈(5.5ml)和水(8.5ml)中的混合物中加入三氯化钌(10mg，0.05mmol)并在室温下搅拌18小时以上。加入乙醚(20ml)并再搅拌1小时。加入1M盐酸(5ml)并用乙酸乙酯(3×30ml)提取该混合物。合并有机提取物、干燥(MgSO4)、过滤并在减压下蒸发。通过硅胶色谱法纯化残余物，用50∶50∶1乙酸乙酯∶庚烷∶冰醋酸洗脱而得到标题化合物，为无色树胶状(501mg，78％)1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝1.40-1.49(m，18H)；2.26-2.40(m，1H)；2.42-2.56(m，1H)；3.02-3.12(m，1H)；3.65-3.80(m，1.4H) & 3.80-3.88(m，0.6H)[旋转异构体]；4.09-4.20(m，0.7H) & 4.20-4.26(m，0.3H)[旋转异构体]LRMS(电喷雾)[M-1]3145《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)，2001，3593-3596。
生物学数据实施例1α-2-δ配体在麻醉的早泄大鼠模型中延缓射精为了研究阴茎勃起和射精，采用基于Yonezawa等在(2000)《生命科学》(Life Sciences)67，3031-3039中教导的方法。为便于参考，将该方法描述如下使用体重为350-450g的雄性Sprague Dawley大鼠。在进行本实验前，使动物分组(2只大鼠/笼)圈养在受控的12小时光照-黑暗循环(光照在07:00时开始)和恒定温度(23±1℃)和湿度(55±5％)下。使它们自由获得标准食物颗粒和饮水。
用戊巴比妥钠(50mg/kg腹膜内)麻醉大鼠并使其处于仰卧位置。将阴茎从其护鞘中挤出并轻柔地固定在位于阴茎底部的木制涂药器上。通过口服给予测试化合物并在护鞘回缩和阴茎反应前立即经腹膜内给予对氯安非他命(PCA)(5-10mg/kg)，所述的阴茎反应包括阴茎勃起、阴茎体发红和膨胀，并记录在有测试化合物或载体存在下的阴茎头勃起、阴茎头和杯样凹陷处充血和轻度潮红、带有阴茎头强烈潮红的阴茎头勃起。另外，在有测试化合物或载体存在下测定了按秒计的从PCA给药到阴茎开始反应和射精之间的潜伏期。
还通过对30分钟内累积的射出的精液进行称重来评价测试化合物对氯安非他命(PCA)诱发的射精的作用。采用有意识大鼠的合适方法描述在Renyi(1985)《神经药理学》(Neuropharmacology)，Vol.24.No.8，pp 697-704中。
还在用戊巴比妥钠(50mg/kg腹膜内)麻醉大鼠中测定了海绵体内压。从护鞘中挤出阴茎并通过将不锈钢针(23-号针头)插入海绵体测定海绵体内压(ICP)。将针头与填充了肝素化盐水(10U/ml)的特氟隆管连接，并连接压力传感器(NEC-San-Ei 7500)。
为了进行所有的性行为测试，将快速射精的雄性大鼠用作早泄动物模型(在基线评价过程中分类为射精潜伏期＜300s)。将快速射精的大鼠放入观察场所(50-60cm直径)，开始后5小时进入黑暗循环并在红色照明灯下观察。在将雄性大鼠放入观察场所后3-4分钟，将有接受能力的雌性大鼠(实施卵巢切除的在行为研究前48小时注射了苯甲酸雌二醇/孕酮的大鼠)引入观察场所并注意下列参数i)射精潜伏期(EJL；从将有接受能力的雌性大鼠放入观察场所到射精之间所需的时间)；ii)交配效率(CE；射精潜伏期/插入至射精的次数，即两次插入之间的秒数)；iii)插入频率(IF；插入至射精的次数)；iv)交配(mount)频率(MF；交配射精的次数)；v)射精后的间隔(PEI；从射精交配行为开始所需的时间)。
下列实施例中所用的化合物如下(1R，5R，6S)-[6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-6-基]乙酸 实施例1a.α-2-δ配体(化合物(XI))存在下的射精延缓α-2-δ配体、即化合物(XI)显著延缓了对氯安非他命(PCA)-诱发的麻醉大鼠射精。口服给予化合物(XI)并在PCA给药前60分钟以口服1、3、10或30mg/kg进行测试。化合物1以剂量依赖性方式使射精潜伏期增加达250％。载体治疗的动物在约300s内射精，而用高于3mg/kg口服剂量的化合物1治疗的动物显示出射精潜伏期显著增加至约1000s(参见附
图1)。在3和10mg/kg的研究中，7只动物中有3只在30分钟内没有射精，这些动物在研究结束时被指定为1800s的射精潜伏期以便可以计算平均延缓时间。化合物(XI)没有影响勃起质量-尽管在10和30mg/kg下观察到了实现勃起所需时间有较小的延缓。
我们已经使用反映人体射精生理学的啮齿动物射精模型证实α-2-δ配体可延缓射精。此外，本研究显示α-2-δ配体可通过延缓射精治疗早泄。
实施例1bα-2-δ配体(化合物XI)对快速射精大鼠交配行为的作用啮齿动物交配行为的特征在于一系列具有和不具有阴道插入的交配(50-80％的交配发生插入[阴道插入])并在6-12次插入后发生射精。每次插入持续约数秒-不能量化插入时间长度、即在阴道内的潜伏期。评价化合物(XI)对大量交配参数(参见上文)的作用。我们将注意力集中在射精潜伏期作为实现射精所需时间的临床生物标记。在作为早泄模型的快速射精大鼠中进行本研究(大鼠的特征在于在基线时的射精潜伏期＜300s)。
化合物(XI)、即α-2-δ配体在有意识的快速射精的大鼠中将射精潜伏期增加了58％(P＜0.01)；即用化合物(XI)(10mg/kg，口服给药后60分钟)-治疗的动物需要219s才能射精，而用载体治疗的动物需要139s(参见下文的表2)。对交配行为没有其它显著影响。
表2
平均值±sem(n＝6)我们已经使用反映人体早泄病理生理学的有意识的快速射精的啮齿动物早泄模型证实α-2-δ配体可通过延缓射精治疗早泄。
权利要求
1.α-2-δ配体或其药物上可接受的衍生物用于制备治疗早泄的药物的用途。
2.权利要求1的用途，其中根据需要进行给药。
3.权利要求1或2的用途，其中α-2-δ配体选自 或其药物上可接受的衍生物；其中R1和R2各自独立地选自H、1-6个碳原子的直链或支链烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基和苄基，条件是除通式(XVIII)的三环辛烷化合物外，R1和R2不同时为氢； 通式(XXXVIII)的化合物或其药物上可接受的盐 其中X为羧酸或羧酸生物等排物；n为0、1或2；且R1、R1a、R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a独立地选自H和C1-C6烷基或R1和R2或R2和R3一起形成C3-C7环烷基环，其任选被一个或两个选自C1-C6烷基的取代基取代；通式(XXXIX)的化合物或其药物上可接受的盐 其中n为0或1，R1为氢或(C1-C6)烷基；R2为氢或(C1-C6)烷基；R3为氢或(C1-C6)烷基；R4为氢或(C1-C6)烷基；R5为氢或(C1-C6)烷基且R2为氢或(C1-C6)烷基。
4.权利要求1或2的用途，其中α-2-δ配体选自 或其药物上可接受的衍生物；其中R1和R2各自独立地选自H、1-6个碳原子的直链或支链烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基和苄基，条件是除通式(XVIII)的三环辛烷化合物外，R1和R2不同时为氢；和 通式(XXXVIII)的化合物或其药物上可接受的盐 其中X为羧酸或羧酸生物等排物；n为0、1或2；且R1、R1a、R2a、R3a、R4和R4a为H且R2和R3独立地选自H和甲基，或R1a、R2a、R3a和R4a为H且R1和R2或R2和R3一起形成C4-C5环烷基环；通式(XXXIX)的化合物或其药物上可接受的盐 其中R1为甲基、乙基、正丙基或正丁基，R2为甲基，R3-R6为氢且n为0或1，其中化合物为3S，5R构型。
5.权利要求1或2的用途，其中α-2-δ配体选自普加巴林(II)；(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸(III′) [(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-6-基]乙酸(XI)；和 (2S，4S)-4-(3-氯-苯氧基)-吡咯烷-2-甲酸(XXXIV)
全文摘要
α－2－δ配体或其药物上可接受的衍生物用于制备治疗早泄的药物的用途。
文档编号A61K31/4015GK1726021SQ200380106009
公开日2006年1月25日 申请日期2003年12月3日 优先权日2002年12月13日
发明者C·P·小泰勒, A·J·索普, P·H·范德格拉夫, C·P·韦曼, D·J·伍斯特罗 申请人:沃尼尔·朗伯有限责任公司