专利名称：用碱使增溶视黄类化合物在溶剂中的化学稳定方法
技术领域：
本发明涉及通过添加一种能使视黄类化合物成盐的碱而使医药组合物内的增溶视黄类化合物化学稳定的方法，并涉及用这种方法得到的水性组合物。
已知某些视黄类化合物是不容易溶解的，而且在医药组合物或化妆学组合物内缺乏化学稳定性(Szuts“solubility of retinoids inwater”，Arch.Biochem.Biophys.1991，287297-304)。这个问题的一种可能解决方案是以分散形式掺入该有效成分以使其增溶。然而，分散的有效成分，与增溶的有效成分相比，是不容易从局部配方中释放出来的。因此，为了增加该有效成分的释放，已经证明有利的是努力以增溶形式配制该有效成分。
进而，一种成品，尤其在医药组合物或化妆品组合物的情况下，必须在其整个寿命期间保全准确的物理化学基准，使得能保证其医药品质或化妆品质。在这些基准当中，流变学性能必须得到保全。它们定义了该组合物施用时的行为和质地，以及该主成分的释放性能。
具体地说，该视黄类化合物作为凝胶或水包油型乳状液的配方有利于局部处理例如痤疮治疗，尤其因为它避免了在皮肤上留下油腻感觉。作为油包水型乳状液的配方对于牛皮癣的治疗来说可能是较好的。
现在，按照本发明的视黄类化合物，在油性溶剂介质中以及在与凝胶型或乳状液型的局部组合物的配方兼容的水性溶剂中，是不容易溶解且缺乏稳定性的。
在题为“含有在水中不稳定或贫溶的药物的医药组合物及其制备方法”的专利申请WO 85/02767中，Janssen Pharmaceutica公司指出，“如果该分子有酸性基或碱性基，则有可能通过生成一种盐来提高其在水中的溶解度，但这引起药效降低或化学稳定性降低”。因此，根据这项先有技术，并不鼓励业内技术人员使其有效成分成盐，以期给它们以化学稳定性。
现在，令人惊讶的是，本申请者已经发展了一种添加能使其成盐的碱的增溶视黄类化合物化学稳定方法，所述视黄类化合物变得在凝胶型或乳液型水性组合物内可溶和化学稳定的。用按照本发明的方法得到的组合物包含至少一种因此而具有良好化学稳定性的增溶视黄类化合物，即它并不显示出该有效成分在4～40℃的温度随时间推移而降解；该组合物进一步具有良好物理稳定性，即它并不显示出在4～40℃温度粘度随时间推移而下降，而且并不显示出在高温下随时间推移而相分离或渗出。
令人惊讶的是，本申请者已经发现一种通过添加一种碱而使其在水性组合物中原位成盐从而提供该增溶视黄类化合物的优异化学稳定作用的方法。
因此，本发明涉及一种通过添加一种碱的增溶视黄类化合物在水性组合物内的化学稳定方法。本发明进一步涉及用本发明方法得到的水性组合物，包含在一种生理上可接受介质中至少一种视黄类化合物和至少一种能使该有效成分成盐的碱，使得有可能使其增溶并给它以化学稳定性。
有利地是，按照本发明的水性组合物包含一个含有视黄类化合物、助溶剂和能使该视黄类化合物成盐的碱的有效相，一个含有水和任选地另一种溶剂、凝胶化剂和乳状液情况下的乳化剂的水相，和一个在乳状液的情况下也可以含有乳化剂和添加剂的油相。“按照本发明的水性组合物”要理解为系指一种含有理想地超过50％的高百分率水的组合物。
按照本发明的组合物、更准确地说该有效相含有至少一种视黄类化合物、一种视黄类化合物前体或一种视黄类化合物衍生物。
“视黄类化合物”(retinoid)要理解为系指任何一种含有能与碱生成盐的基团、能与RAR和/或RXR受体结合的化合物。“视黄类化合物前体”要理解为系指其瞬间生物学前体或底质以及其化学前体。“视黄类化合物衍生物”要理解为系指其代谢生物及其化学衍生物两者。
该视黄类化合物较好是一种炔丙醇衍生物、特别好地是下式的一种外消旋化合物或对映异构体之一
即2-羟基-4-[3-羟基-3-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基萘-2-基)-1-丙炔基]苯甲酸、S-(+)-2-羟基-4-[3-羟基-3-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基萘-2-基)-1-丙炔基]苯甲酸或R-(-)-2-羟基-4-[3-羟基-3-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基萘-2-基)-1-丙炔基]苯甲酸。
为了本发明之目的，可以使用这些化合物中的单个对映异构体或其混合物，包括外消旋混合物。
当然，按照本发明的组合物中视黄类化合物的数量将更具体地取决于所涉及的视黄类化合物和所希望的治疗的质量。
以该组合物的总重量为基准，较好的视黄类化合物浓度在0.0001～20wt％之间。
按照本发明的组合物的有效相也含有乙二醇型助溶剂或其它与该水性介质有亲合性的助溶剂。这些充当助溶剂的亲水溶剂也使得可以减少碱的数量，从而与无二醇组合物的pH相比能降低pH。因此，所得到的pH更接近于皮肤的pH。进而，已知二醇能改善有效成分的穿透作用。
可以提到的助溶剂的非限制性实例是PEG-6三(辛酸/癸酸)甘油酯(Softigen 767)、壬基酚聚氧乙烯(10)醚(Renex 690)、失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚硬脂酸酯(Tween 60)、失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚硬脂酸酯(Polysorbate 60)、Cremophore RH 60、PEG-35蓖麻油、Arlasolve、二甲基异山梨醇、Labeasol，PEG-8三(辛酸/癸酸)甘油酯，苯氧乙醇，或二醇例如丙二醇、二聚丙二醇、丁二醇、聚乙二醇400(PEO-400)和乙基二甘醇醚。按照本发明的较好助溶剂是丙二醇和二聚丙二醇。
在按照本发明的组合物中助溶剂的浓度是5～50％、较好10～20％。
按照本发明的组合物的有效相含有至少一种能使该视黄类化合物成盐的碱。
可以提到的碱的非限定性实例是无机碱例如氢氧化钠(NaOH)或氢氧化锂(LiOH)，有机碱例如N-甲基-D-葡糖胺或缓血酸胺、氨水(NH4OH)、碱性氨基酸例如L-赖氨酸、L-精氨酸、L-鸟氨酸或甘氨酸、或各种碱例如D-葡糖胺或N-甲基葡糖胺。
按照本发明的组合物的较好碱是氢氧化钠或L-赖氨酸。
以该视黄类化合物为基准，该碱较好以0.5～10摩尔当量范围内的浓度使用。
该视黄类化合物是在该碱的存在下增溶和成盐的，即a)在该助溶剂和该碱组成的有效相中，简单地通过磁力搅拌，b)在该溶剂、助溶剂和碱组成的水相中，该水相也可以含有添加剂例如本发明正文中所述的那些。
按照本发明的组合物的水相含有一种溶剂例如水、一种鲜花香水如矢车菊水、或一种天然热水或矿物质水，选自诸如Vittel水、Vichy源水、Uriage水、Roche Posay水、Bourboule水、Enghien-les-Bains水、Saint Gervais-les-Bains水、Néris-les-Bains水、Allevard-les-Bains水、Digne水、Maizières水、Neyeac-les-Bains水、Lons-le-Saunier水、Bonnes水、Rochefort水、Saint Christau水、Fumades水、Tercis-les-Bains水、Avène水和Aix-les-Bains水，一种醇如乙醇，或另一种亲水溶剂。
较好的溶剂是水，是以较好50％以上、尤其好75％以上的浓度以凝胶形式存在的。
按照本发明的组合物较好是以水凝胶的形式存在的。
“水凝胶”要理解为系指一种在水相中含有从胶体状悬浮液(凝胶化剂)形成的一种粘弹体的组合物。
可以提到的凝胶化剂的非限定性实例是Carbopol型(供应商NOvéon)或Sepigel 305型(供应商SEPPIC)的丙烯酸类衍生物，Natrosol型(供应商Aqualon)或Methocel型(供应商DowChemical)的纤维素类衍生物，Keltrol型(供应商KELCO)的黄原酸胶，或其混合物。
较好的凝胶化剂是从丙烯酸类衍生物家族例如Carbopol 980衍生的。
如上所述的凝胶化剂可以以较好0.05～15％范围内、尤其好0.1～5％范围内的浓度使用。
按照本发明的另一种组合物是一种乳状液，因而包含一种乳化剂在该水相内，和一个油相。
可以提到的乳化剂的非限定性实例是ICI公司以Arlacel 165名称或SEPPIC公司以Simusol 165名称销售的甘油(和)PEG-100硬脂酸酯，聚乙氧基化脂肪酸酯例如ICI公司的Arlatone 983，与ICI公司以Beij 721名称销售的聚乙氧基化(21)硬脂醇有关的、以Brij 72名称销售的聚乙氧基化(2)硬脂醇，失水山梨醇酯例如ICI公司以Arlacel 80名称销售或Croda公司以Crill 4名称销售的失水山梨醇油酸酯，ICI公司以Arlacel 83名称销售或SEPPIC公司以Montane 83名称销售的失水山梨醇半油酸酯，或失水山梨醇异硬脂酸酯、有高HLB即HLB大于或等于7的脂肪醇醚，例如Cognis公司以Eumulgin B2名称销售的十六/十八醇聚氧乙烯(20)醚(Ceteareth-20)或Cognis公司以Eumulgin B1名称销售的十六/十八醇聚氧乙烯(12)醚(Ceteareth-12)，或有低HLB即HLB低于7的脂肪醇醚，例如硬脂基聚氧乙烯(2)醚例如Steareth-2。
按照本发明的较好乳化剂是十六/十八醇聚氧乙烯(20)醚(Ceteareth-20)。
按照本发明的组合物，以该组合物的总重量为基准，有利的包含可多达15wt％适当乳化系统、较好0.05～8wt％、特别好0.1～2wt％。
可以提到的油相成分的实例是油类、尤其矿物油(液体石蜡)、植物源油类(鳄梨油、大豆油)、动物源油类(羊毛脂油)、合成油类(全氢角鲨烯)、硅油(环状聚二甲基硅氧烷)和氟化油(全氟聚醚)。可以使用的其它脂肪物质是脂肪醇例如鲸醇、脂肪酸、蜡和胶，尤其硅橡胶纯胶料。
较好的是使用液体石蜡。
按照本发明的组合物也可以包含化妆品或医药领域中通常使用的任何添加剂，例如环糊精、助乳化剂、螯合剂、抗氧剂、防晒剂、防腐剂、填料、电解质、保湿剂、着色剂、惯常矿物质或者有机碱或酸、香味剂、精油、化妆有效成分、水合剂、维生素、必需脂肪酸、鞘脂、人工晒黑化合物例如DHA、皮肤润滑和保护剂例如尿囊素。当然，业内技术人员将会小心选择这种或这些任选的辅助化合物和/或其数量，使得按照本发明的组合物的有利性能不受影响或实质上不受影响。
以该组合物的总重量为基准，这些添加剂可以以0～20wt％的数量存在于该组合物中。
可以提到的环糊精的实例是β-环糊精或羟丙基-β-环糊精。
可以提到的螯合剂的实例是乙二胺四乙酸(EDTA)及其衍生物或盐、二羟基乙基甘氨酸、柠檬酸、酒石酸或其混合物。
可以提到的防刺激剂的实例是芦荟、尿囊素、燕麦粉或生育酚乙酸酯。
可以提到的防腐剂的实例是烷基苄基二甲基氯化铵、苯氧基乙醇、苄醇、N-(羟甲基)-N-(1，3-双羟甲基-2，5-二氧-4-咪唑烷基)-N’-(羟甲基)脲、对羟基苯甲酸酯或其混合物。
可以提到的保湿剂的实例是甘油和山梨糖醇。
按照本发明的组合物的较好pH值是接近于皮肤pH的pH，即在5～7之间、较好在5.5～6之间。
因此，本发明涉及通过添加一种能使视黄类化合物成盐的碱而使医药组合物内的增溶视黄类化合物化学稳定的方法。
具体地说，本发明涉及通过添加一种能使视黄类化合物成盐的碱而使医药组合物内的下式增溶视黄类化合物化学稳定的方法 本发明进一步涉及用本发明的方法得到的医药或化妆品水性组合物。
具体地说，本发明涉及用本发明方法得到的、以水凝胶形式用于皮肤、皮肤外膜或粘膜局部施用的医药或化妆品水性组合物，其特征在于它在一种与对皮肤、皮肤外膜或粘膜的局部施用兼容的生理学上的可接受介质中含有下列成分a)0.01～5％下式视黄类化合物 b)1～10摩尔当量一种能使该视黄类化合物成盐的无机碱；c)0.01～5％一种作为凝胶化剂的丙烯酸类衍生物；d)40～80％作为主溶剂的水；和e)5～20％一种作为助溶剂的二醇。
按照本发明的一种较好水性组合物，其特征在于它包含a)0.1％S-(+)-2-羟基-4-[3-羟基-3-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基萘-2-基)-1-丙炔基]苯甲酸；b)2摩尔当量用于使该视黄类化合物成盐的氢氧化钠；c)0.5％Carbopol 980；d)65～75％水；和e)15％丙二醇。
本发明进一步涉及作为医药的如上所述组合物。
本发明进一步涉及如上所述新型组合物在化妆品和皮肤病学上的用途。
当按照本发明的组合物尤其意在用于皮肤病学用途时，一个重要参数是有效成分的释放和渗透参数，对此，本申请者也提出了借助于按照本发明的配方予以改善。
令人惊讶的是，本申请者已经发现，以上所述的较好配方就经由皮肤的释放和渗透而言提供了非常好的结果，这证明甚至优于含有高比例渗透性二醇的简单凝胶所提供的结果。因此，按照本发明得到的组合物，除该视黄类化合物的良好化学稳定性外，还具有良好的有效成分释放/渗透作用。
由于视黄类化合物在细胞分化和增殖领域的显著活性，本发明组合物尤其适用下列治疗领域1)用于治病与涉及分化和增殖的角质化失调相联系的皮肤病主诉，尤其用于治疗普通粉刺、黑头粉刺、多形态痤疮、红斑痤疮、结囊性痤疮、块状痤疮、老年性痤疮、继发性痤疮例如日晒痤疮、药物性痤疮或痤疮性瘢痕瘤，和化脓性汗腺炎；2)用于治疗其它类型的角质化失调，尤其鱼鳞癣(干皮病)、鱼鳞癣样状态、毛囊角化病、掌跖角化病、粘膜白斑病和粘膜白斑样状态、以及皮肤或粘膜(颊的)苔癣；3)用于治病与有炎性成分和/或免疫变应性成分的角质化失调相联系的其它皮肤病主诉，尤其所有形式的牛皮癣，无论皮的、粘膜的还是指(趾)甲的、甚至牛皮癣的风湿病，或特应性皮炎例如湿疹、或呼吸特应性、或龈肥大；这些化合物可以用于某些不显示角质化失调的炎性主诉，例如毛囊炎；4)用于治疗所有皮的或表皮的增殖，无论良性的还是恶性的、也无论是否为病毒源的，例如寻常疣、扁平疣、触染性软疣和疣状表皮发育不良，以及口腔的或鲜红的乳头状瘤病和能由紫外线诱发的增生，尤其在光化性角化病的情况下；5)用于修复或防治皮肤老化，无论光诱发的或慢性的，或用于减少色素沉着，或者与慢性老化或光化老化相联系的任何病理学症状；6)用于治疗预防或治愈能力方面的治愈失调或皮肤溃疡，用于防止或修复萎缩性条纹，或用于促进治愈；7)用于防治皮脂腺失调，例如痤疮样高皮脂溢性皮炎或简单皮脂溢性皮炎；8)用于治疗任何真菌源皮肤主诉，例如脚癣和花斑癣；9)用于治疗有免疫成分的皮肤病学主诉；10)用于治疗暴露于紫外辐射而引起的皮肤失调；和11)用于治疗与毛囊周围组织的炎症或感染相联系的皮肤病学主诉，尤其由于细生物集群或感染而引起的那些，特别是脓疱病、皮脂溢性皮炎、毛囊炎或寻常须疮，或者那些涉及任何细菌剂或真菌剂者。
按照本发明的组合物特别适用于普通粉刺或牛皮癣的预防性或治疗性处理。
按照本发明的组合物也适用于化妆品领域，尤其用于治疗易发生痤疮的皮肤、用于引起毛发再生长或防止脱发，用于防治皮肤或毛发的油脂性外观、用于提供对太阳有害影响的防护、用于治疗生理性皮肤干燥、或者用于预防和/或防治光诱发的或慢性的老化。
按照本发明的组合物也适用于身体和毛发卫生。
本发明也涉及碱用于包含至少一种视黄类化合物、主溶剂和助溶剂的医药组合物中增溶视黄类化合物通过成盐的化学稳定的用途。
以下给出的配方的实例提供了对按照本发明方法和用该方法得到的组合物的说明，但不限定其范围。涉及物理稳定性和化学稳定性的结果以及涉及有效成分的释放和渗透的结果也是以说明的方式给出的。
实施例1按照本发明的医药组合物内增溶视黄类化合物的化学稳定方法该视黄类化合物在该碱的存在下增溶和成盐，即a)在该助溶剂和碱组成的有效相中，简单地通过磁力搅拌；b)在该溶剂、助溶剂和碱组成的水相中，该水相也可以含有添加剂，例如本发明正文中所述的那些。
以下实施例涉及用所述方法制备其有效相和/或水相的组合物。
实施例2水凝胶
程序-有效相这是用实施例1a)的方法通过丙二醇、氢氧化钠和视黄类化合物的磁力增溶制备的。
-水相在热(80℃)的作用下，确保对羟基苯甲酸甲酯、甘油、尿囊素和EDTA的完全增溶。
然后，确保Carbopol在此相中的完全分散。中和该凝胶，并将有效相并入其中。
实施例3有环糊精的水凝胶
程序有效相-在这种情况下也是水相-是用实施例1b)的方法通过该视黄类化合物在氢氧化钠水溶液、丙二醇和环糊精的存在下的增溶制备的。
实施例4水包油型乳状液
程序-有效相这是用实施例1a)的方法通过丙二醇、氢氧化钠和视黄类化合物的磁力增溶制备的。
-水相将水、甘油和尿囊素称重并放入配方烧杯中，升温至80℃。
用Rayneri搅拌，确保Carbopol和Pemulen的完全溶解。
-油相称量包含Marcol 172、Eumulgin B2、BHT和对羟基苯甲酸丙酯的油相，并升温至80℃。
用Rayneri搅拌在80℃进行20分钟乳化，然后逐渐冷却到50℃。
在50℃，在搅拌下中和该凝胶化剂并添加该有效相。
实施例5水包油型乳化剂
程序-有效相这是用实施例1a)的方法通过二聚丙二醇、氢氧化钠和视黄类化合物的磁力增溶制备的。
-水相将水、甘油和苯氧乙醇称重到配方烧杯中并升温至80℃。
用Rayneri搅拌确保Carbopol和Pemulen的完全增溶。
-油相称量包含Marcol 172、Eumulgin B2、BHT的油相，并升温至80℃。
用Rayneri搅拌在80℃进行20分钟乳化，然后，逐渐冷却到50℃。
在50℃，边搅拌边中和该凝胶化剂并添加有效相。
实施例6水凝胶
程序-有效相这是用实施例1a)通过丙二醇、氢氧化钠和视黄类化合物的磁力增溶制备的。
-水相在热(80℃)的作用下，确保对羟基苯甲酸甲酯、尿囊素和BHT的完全溶解。然后确保这一相中Carbopol的完全分散。中和该凝胶，并将该有效相并入其中。
实施例7水凝胶
程序-有效相这是用实施例1a)的方法通过二聚丙二醇、氢氧化钠和视黄类化合物的磁力增溶制备的。
-水相在热(80℃)的作用下，确保对羟基苯甲酸甲酯、甘油、尿囊素和BHT的完全溶解。
然后，确保Carbopol在此相中的完全分散。使该凝胶中和并将该有效相并入其中。
实施例8水凝胶
程序-有效相这是用实施例1a)的方法通过二聚丙二醇、氢氧化钠和视黄类化合物的磁力增溶制备的。
-水相在热(80℃)的作用下，确保对羟基苯甲酸甲酯、甘油、芦荟、BHT和水的完全溶解。
然后，确保Carbopol在此相中的完全分散。中和该凝胶并将该有效相并入其中。
实施例9稳定性9.A.S-(+)-2-羟基-4-[3-羟基-3-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基萘-2-基)-1-丙炔基]苯甲酸(以下简称本实施例中的有效成分)在简单二醇凝胶中成盐和不成盐的化学稳定性为了验证该有效成分成盐或不成盐时的化学稳定性，制备了5个简单组合物。
这些配方的组成细节
有效成分浓度是在0、15和28天的时间测定的，结果列于以下表中
这些结果显示出在该有效成分以成盐形式存在的情况下化学稳定性优异。
9.B.实施例2水凝胶的物理和化学稳定性
9.C.实施例3环糊精凝胶的物理和化学稳定性
9.D.实施例5水包油型乳状液的物理化学稳定性
以上所述按照本发明的所有组合物都有增溶有效成分的优异物理和化学稳定性。
1NNC＝无显著变化。
实施例8与有效成分的释放/渗透有关的结果实施例6和7的2种凝胶通过与富含渗透性二醇的、有以下配方的简单二醇凝胶的比较进行测试，以期评估按照本发明的较好配方内有效成分的释放和渗透水平。
实验方案按照本发明的组合物内有效成分的离体释放/渗透可以用整体人皮进行评估。试验配方对玻璃扩散池(3ml；1cm2)作用16小时。使用无皮肤瘤的整皮。将该皮肤固定到扩散池上，使真皮与补加了0.25wt％乳化剂的生理食盐溶液(接受液体)接触。该系统以静态方式维持(该接受液体没有随时间推移而更新)。
使用源于化妆外科手术的腹部和/或乳房皮瓣。该配方以10mg配方/cm2的速率作用于这3种不同的皮肤样本。这些施用是无吸留地进行的。当这些施用重复进行时，这些配方总共施用6次。
当这些施用完成时，为每个扩散池都除去表面过量，并对接受液体和皮肤采样。将表皮(包括角质层)从真皮上分离出来。对每个试验配方都计算有效成分的总余额，要考虑过量部分和在皮肤中和接受液体中实测的数量。有效成分的浓度是用有APCI/MS/MS检测(量化极限1ng.ml-1)的HPLC测定的。
简单二醇凝胶
释放/渗透结果
这些结果显示，除该有效成分的化学稳定外，按照本发明的优化配方提高了皮肤中有效成分的生物有效度(与参照凝胶相比，分别为2～3倍)。
权利要求
1.在一种包含至少一种视黄类化合物、一种主溶剂和一种助溶剂的医药组合物内增溶视黄类化合物的化学稳定方法，其特征在于一种碱是为使该视黄类化合物成盐而添加的。
2.按照权利要求1的方法，其特征在于该视黄类化合物有式(Ia)
3.用权利要求1或2的方法得到的、用于局部用途的水性组合物，至少包含下列成分a)从炔丙醇衍生的视黄类化合物；b)用于使该视黄类化合物成盐的碱c)主溶剂；和d)助溶剂。
4.按照权利要求3的水性组合物，其特征在于该视黄类化合物有式(Ia)
5.按照权利要求3或4的组合物，其特征在于用于使该视黄类化合物成盐的碱选自无机碱、有机碱和碱性氨基酸。
6.按照权利要求5的组合物，其特征在于用于使该视黄类化合物成盐的碱是氢氧化钠。
7.按照权利要求6的组合物，其特征在于，以该有效成分为基准，该碱是以1～10摩尔当量的浓度存在的。
8.按照权利要求3～7中任何一项、呈局部施用凝胶形式的水性组合物，其特征在于它包含a)0.01～5wt％下式的视黄类化合物 b)1～10摩尔当量用于使该视黄类化合物成盐的无机碱；c)0.01～5wt％一种作为凝胶化剂的丙烯酸类衍生物；d)40～80wt％作为主溶剂的水；和e)5～20wt％作为助溶剂的二醇。
9.按照权利要求8的水性组合物，其特征在于它包含a)0.1％ S-(+)-2-羟基-4-[3-羟基-3-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基萘-2-基)-1-丙炔基]苯甲酸；b)2摩尔当量用于使该视黄类化合物成盐的氢氧化钠；c)0.5％ Carbopol 980；d)65～75％水；和e)15％丙二醇。
10.按照权利要求3～9中任何一项的组合物，作为一种药物。
11.按照权利要求3～10中任何一项的组合物的用途，用于制造一种医药制剂，该医药制剂可用于预防或治疗与细胞分化和/或增殖失调和/或角质化失调相联系的皮肤病学主诉。
12.按照权利要求3～11中任何一项的组合物的用途，用于制造一种医药制剂，该医药制剂用于预防或治疗粉刺或牛皮癣。
13.按照权利要求3～12中任何一项的组合物的化妆用途，用于治疗易发生痤疮的皮肤、用于引起毛发再生长或防止脱发，用于防治皮肤或头发的油脂性外观、用于提供对太阳有害影响的防护、用于治疗生理性干燥皮肤或用于预防和/或防治光诱发的或慢性的老化。
14.碱的用途，用于使包含至少一种视黄类化合物、主溶剂和助溶剂的医药组合物中的增溶视黄类化合物通过成盐而达到化学稳定。
全文摘要
本发明涉及医药组合物内增溶视黄类化合物的化学稳定方法，并涉及用这种方法得到的水性组合物。本发明进一步涉及该水性组合物在化妆品和皮肤病学上的用途。
文档编号A61K31/045GK1728983SQ200380106683
公开日2006年2月1日 申请日期2003年12月16日 优先权日2002年12月17日
发明者A·费兰迪斯, S·奥尔索尼, L·弗勒东 申请人:盖尔德马研究及发展公司