预防或治疗神经病的药剂的制作方法

专利名称：预防或治疗神经病的药剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种预防或治疗神经病的药剂，以及一种促进神经营养因子产生或分泌的药剂。
此外，本发明还涉及新的5-员芳杂环化合物，其具有促进神经营养因子产生或分泌的作用，可用于预防或治疗神经病等。
背景技术：
作为5-员芳杂环化合物，已经报道过下列化合物。
(1)作为腺苷A1受体拮抗剂，EP-A-630894已经报导过下式所示的化合物 式中A为芳环；X，Y和Z各自为碳，氮，氧或硫；R1为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；R2，R3和R4相同或相异，且各自为氢，低级烷基，低级链烯基，低级炔基等；R5和R6相同或相异，且各自为氢或低级烷基；B为氧或硫；R7和R8相同或相异，且各自为氢，低级烷基，低级烷氧基，任选取代的芳基，任选取代的芳基烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳基烷基，任选保护的羧基烷基等。
(2)作为抗高血脂的药剂和抗动脉硬化的药剂，WO86/00307已经报导过下式所示的化合物
式中R1为C1-6烷基；R2和R5各自独立地为氢，C1-4烷基，C1-4烷氧基(叔丁氧基除外)，三氟甲基，氟，氯，苯基，苯氧基或苄氧基；R3和R6各自独立地为氢，C1-3烷基，C1-3烷氧基，三氟甲基，氟，氯，苯氧基或苄氧基；R4和R7各自独立地为氢，C1-3烷基，C1-2烷氧基，氟或氯；X为-(CH2)m-或-(CH2)qCH＝CH(CH2)q-(m为0，1，2或3，每个q为0，或者一个为0而另一个为1)；及Z为-CH(OH)-CH2-C(OH)R10-CH2-COOH(R10为氢或C1-3烷基)；条件是环A和环B各自仅可以具有选自三氟甲基、苯氧基和苄氧基中的一种，且-X-Z存在于吡唑环的4-或5-位，以及R1的邻位。
(3)作为神经营养因子产生或分泌的促进剂，WO01/14372已经报道过下式所示的化合物 式中R1为卤原子，任选取代的杂环基，任选取代的羟基，任选取代的硫醇基或任选取代的氨基，A为任选取代的酰基，任选取代的杂环基，任选取代的羟基或者任选酯化或酰胺化的羧基，B为任选取代的芳基，X为氧原子，硫原子或任选取代的氮原子，及Y为二价烃基或杂环基。
(4)作为与类维生素A相关的受体功能调节剂，WO00/01679曾经报导过下式所示的化合物 式中R1为任选取代的芳烃基或任选取代的芳杂环基；R2为氢或任选取代的烃基；X为O，S或式-NR4-所示的基团，其中R4为氢或任选取代的烷基；A为任选取代的芳烃基或任选取代的芳杂环基；R3为下式所示的基团-OR5-，其中R5为氢或任选取代的烃基，或者-NR6R7，其中R6和R7相同或相异，且各自为氢或任选取代的烃基，或者R6和R7可与相邻的氮原子一起形成环。

发明内容
本发明的目的是提供一种预防或治疗神经病的药剂，以及一种促进神经营养因子产生和分泌的药剂，其具有优异的作用且毒性低。
本发明的进一步目的是提供一种5-员芳杂环化合物，其对神经病具有优异预防或治疗作用且毒性低。
本发明人发现，下式所示的化合物 式中环A为含有两个或多个氮原子的并且可以进一步具有取代基的5员芳杂环；B为任选取代的烃基或任选取代的杂环基；X，Z，Y和R1的定义同下，条件是当环A所示的5员芳杂环为咪唑时，Z不为-O-，其结构特征在于，式-X-Z-Y-R1[X为二价无环烃基；Z为-O-，-S-，-NR2-，-CONR2-或-NR2CO-(R2为氢原子或任选取代的烷基)；Y为化学键或二价无环烃基；R1为任选取代的环状基团，任选取代的氨基或任选取代的酰基]所示的基团结合在含两个或多个氮原子的5员芳杂环的成环碳原子上，并且因为这种特有的化学结构而具有优异的神经营养因子产生或分泌作用。本发明正是在这种发现的基础上完成的。
换言之，本发明涉及1)用于预防或治疗神经病的药剂，其包含下式所示的化合物或其盐
式中环A为含有两个或多个氮原子的并且可以进一步具有取代基的5员芳杂环；B为任选取代的烃基或任选取代的杂环基；X为二价无环烃基；Z为-O-，-S-，-NR2-，-CONR2-或-NR2CO-(R2为氢原子或任选取代的烷基)；Y为化学键或二价无环烃基；及R1为任选取代的环状基团，任选取代的氨基或任选取代的酰基，条件是当环A所示的5员芳杂环为咪唑时，Z不为-O-；2)根据前述1)的药剂，其中环A所示的5员芳杂环为吡唑，噁二唑，噻二唑，三唑或四唑环；3)根据前述1)的药剂，其中R1所示的任选取代的环状基团为下式所示的基团 式中D为任选进一步具有取代基的环；Y1为化学键或二价无环烃基；R3′为式-SO2R4，-SOR4或-PO3R4R5所示的基团，这里R4和R5相同或相异，并各自为氢原子，烃基或杂环基，而且R4和R5可与相邻的氧代磷原子及两个氧原子一起形成杂环，或任选取代的杂环基；4)一种促进神经营养因子产生和分泌的药剂，其包含下式所示的化合物或其盐 式中环A为含有两个或多个氮原子的并且可以进一步具有取代基的5员芳杂环；B为任选取代的烃基或任选取代的杂环基；X为二价无环烃基；
Z为-O-，-S-，-NR2-，-CONR2-或-NR2CO-(R2为氢原子或任选取代的烷基)；Y为化学键或二价无环烃基；及R1为任选取代的环状基团，任选取代的氨基或任选取代的酰基，条件是当环A所示的5员芳杂环为咪唑时，Z不为-O-；5)根据前述4)的药剂，其中环A所示的5员芳杂环为吡唑，噁二唑，噻二唑，三唑或四唑环；6)一种缓解疼痛的药剂，其包含下式所示的化合物或其盐 式中环A为含有两个或多个氮原子的并且可以进一步具有取代基的5员芳杂环；B为任选取代的烃基或任选取代的杂环基；X为二价无环烃基；Z为-O-，-S-，-NR2-，-CONR2-或-NR2CO-(R2为氢原子或任选取代的烷基)；Y为化学键或二价无环烃基；及R1为任选取代的环状基团，任选取代的氨基或任选取代的酰基，条件是当环A所示的5员芳杂环为咪唑时，Z不为-O-；7)根据前述6)的药剂，其中环A所示的5员芳杂环为吡唑，噁二唑，噻二唑，三唑或四唑环；8)一种神经保护性药剂，其包含下式所示的化合物或其盐 式中环A为含有两个或多个氮原子的并且可以进一步具有取代基的5员芳杂环；
B为任选取代的烃基或任选取代的杂环基；X为二价无环烃基；Z为-O-，-S-，-NR2-，-CONR2-或-NR2CO-(R2为氢原子或任选取代的烷基)；Y为化学键或二价无环烃基；及R1为任选取代的环状基团，任选取代的氨基或任选取代的酰基，条件是当环A所示的5员芳杂环为咪唑时，Z不为-O-；9)下式所示的化合物或其盐 式中环A为含有两个或多个氮原子的并且可以进一步具有取代基的5员芳杂环；B为任选取代的烃基或任选取代的杂环基；X为二价无环烃基；Z为-O-，-S-，-NR2-，-CONR2-或-NR2CO-(R2为氢原子或任选取代的烷基)；Y和Y1相同或相异，并且各自为化学键或二价无环烃基；及D为任选进一步具有取代基的环；R3为任选取代的酰基或任选取代的杂环基，条件是当环A所示的5员芳杂环为咪唑时，Z不为-O-，而且，如果环A所示的5员芳杂环为吡唑，X为亚甲基，Z为-S-，及Y为化学键，则D所示的环不为噁二唑；10)根据前述9)的化合物，其中环A所示的5员芳杂环为吡唑，噁二唑，噻二唑，三唑或四唑环；11)根据前述9)的化合物，其中R3所示的任选取代的酰基为下列各式所示的基团-SO2R4，-SOR4或-PO3R4R5，式中R4和R5相同或相异，并且各自为氢原子，烃基或杂环基，且R4和R5可与相邻的氧代磷原子及两个氧原子一起形成杂环；
12)根据前述9)的化合物，其中环A所示的5员芳杂环为吡唑环；13)根据前述9)的化合物，其中B为任选取代的芳烃基或任选取代的芳杂环基；14)根据前述9)的化合物，其中X为二价的C1-8脂肪烃基；15)根据前述9)的化合物，其中Z为-CONR2-(R2为氢原子或任选取代的烷基)；16)根据前述9)的化合物，其中Y为化学键或C1-4亚烷基；17)根据前述9)的化合物，其中Y1为化学键或C1-4亚烷基；18)根据前述9)的化合物，其中D所示的环为C6-14芳烃环；19)根据前述9)的化合物，该化合物为[4-({(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苄基]磷酸二乙酯；(2E)-N-{4-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-基)甲基]苯基}-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺；(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-[4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]丙烯酰胺；(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-[4-(1H-吡唑-1-基甲基)苯基]丙烯酰胺；[4-({(2E)-3-[1-甲基-5-(2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苄基]磷酸二乙酯；(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-{4-[(3-甲基-2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-基)甲基]苯基}丙烯酰胺；(2E)-N-[4-(1H-苯并咪唑-1-基甲基)苯基]-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺；(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-{4-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}丙烯酰胺；(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-{4-[羟基(2-吡啶基)甲基]苯基}丙烯酰胺；(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]丙烯酰胺；或者(2E)-N-{4-[(乙基磺酰基)甲基]苯基}-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺；20)一种药剂，其包含根据前述9)的化合物或其前药；21)一种预防或治疗哺乳动物神经病的方法，该方法包括将下式所示的化合物或其盐给药于所述哺乳动物 式中环A为含有两个或多个氮原子的并且可以进一步具有取代基的5员芳杂环；B为任选取代的烃基或任选取代的杂环基；X为二价无环烃基；Z为-O-，-S-，-NR2-，-CONR2-或-NR2CO-(R2为氢原子或任选取代的烷基)；Y为化学键或二价无环烃基；及R1为任选取代的环状基团，任选取代的氨基或任选取代的酰基，条件是当环A所示的5员芳杂环为咪唑时，Z不为-O-；22)一种促进哺乳动物产生或分泌神经营养因子的方法，该方法包括将下式所示的化合物或其盐给药于所述哺乳动物 式中环A为含有两个或多个氮原子的并且可以进一步具有取代基的5员芳杂环；B为任选取代的烃基或任选取代的杂环基；X为二价无环烃基；Z为-O-，-S-，-NR2-，-CONR2-或-NR2CO-(R2为氢原子或任选取代的烷基)；Y为化学键或二价无环烃基；及
R1为任选取代的环状基团，任选取代的氨基或任选取代的酰基，条件是当环A所示的5员芳杂环为咪唑时，Z不为-O-；23)一种缓解哺乳动物疼痛的方法，该方法包括将下式所示的化合物或其盐给药于所述哺乳动物 式中环A为含有两个或多个氮原子的并且可以进一步具有取代基的5员芳杂环；B为任选取代的烃基或任选取代的杂环基；X为二价无环烃基；Z为-O-，-S-，-NR2-，-CONR2-或-NR2CO-(R2为氢原子或任选取代的烷基)；Y为化学键或二价无环烃基；及R1为任选取代的环状基团，任选取代的氨基或任选取代的酰基，条件是当环A所示的5员芳杂环为咪唑时，Z不为-O-；24)一种保护哺乳动物神经的方法，该方法包括将下式所示的化合物或其盐给药于所述哺乳动物 式中环A为含有两个或多个氮原子的并且可以进一步具有取代基的5员芳杂环；B为任选取代的烃基或任选取代的杂环基；X为二价无环烃基；Z为-O-，-S-，-NR2-，-CONR2-或-NR2CO-(R2为氢原子或任选取代的烷基)；Y为化学键或二价无环烃基；及
R1为任选取代的环状基团，任选取代的氨基或任选取代的酰基，条件是当环A所示的5员芳杂环为咪唑时，Z不为-O-；25)下式所示的化合物或其盐在制备预防或治疗神经病的药剂中的应用 式中环A为含有两个或多个氮原子的并且可以进一步具有取代基的5员芳杂环；B为任选取代的烃基或任选取代的杂环基；X为二价无环烃基；Z为-O-，-S-，-NR2-，-CONR2-或-NR2CO-(R2为氢原子或任选取代的烷基)；Y为化学键或二价无环烃基；及R1为任选取代的环状基团，任选取代的氨基或任选取代的酰基，条件是当环A所示的5员芳杂环为咪唑时，Z不为-O-；26)下式所示的化合物或其盐在制备促进神经营养因子产生或分泌的药剂中的应用 式中环A为含有两个或多个氮原子的并且可以进一步具有取代基的5员芳杂环；B为任选取代的烃基或任选取代的杂环基；X为二价无环烃基；Z为-O-，-S-，-NR2-，-CONR2-或-NR2CO-(R2为氢原子或任选取代的烷基)；Y为化学键或二价无环烃基；及
R1为任选取代的环状基团，任选取代的氨基或任选取代的酰基，条件是当环A所示的5员芳杂环为咪唑时，Z不为-O-；27)下式所示的化合物或其盐在制备缓解疼痛的药剂中的应用 式中环A为含有两个或多个氮原子的并且可以进一步具有取代基的5员芳杂环；B为任选取代的烃基或任选取代的杂环基；X为二价无环烃基；Z为-O-，-S-，-NR2-，-CONR2-或-NR2CO-(R2为氢原子或任选取代的烷基)；Y为化学键或二价无环烃基；及R1为任选取代的环状基团，任选取代的氨基或任选取代的酰基，条件是当环A所示的5员芳杂环为咪唑时，Z不为-O-；28)下式所示的化合物或其盐在制备神经保护性药剂中的应用 式中环A为含有两个或多个氮原子的并且可以进一步具有取代基的5员芳杂环；B为任选取代的烃基或任选取代的杂环基；X为二价无环烃基；Z为-O-，-S-，-NR2-，-CONR2-或-NR2CO-(R2为氢原子或任选取代的烷基)；Y为化学键或二价无环烃基；及R1为任选取代的环状基团，任选取代的氨基或任选取代的酰基，条件是当环A所示的5员芳杂环为咪唑时，Z不为-O-；
29)一种制备下式所示的化合物或其盐的方法 式中环A为含有两个或多个氮原子的并且可以进一步具有取代基的5员芳杂环；B为任选取代的烃基或任选取代的杂环基；X为二价无环烃基；R2为氢原子或任选取代的烷基；Y和Y1相同或相异，并且各自为化学键或二价无环烃基；D为任选进一步具有取代基的环；及R3为任选取代的酰基或任选取代的杂环基，该方法包括使下式所示的化合物或其盐 式中各符号的定义同上，与下式所示的化合物或其盐反应 式中各符号的定义同上；30)一种制备下式所示的化合物或其盐的方法 式中B为任选取代的烃基或任选取代的杂环基，及alk4为C1-6烷基或C7-13芳烷基，
该方法包括使下式所示的化合物或其盐 式中W为-OH或-N(alk2)(alk3)，这里alk2和alk3相同或相异，且各自为C1-6烷基，及B的定义同上，在酸存在下，与C1-6烷基肼或C7-13芳烷基肼反应；等等。
具体实施例方式
下文中给出了本说明书中所用术语的具体的定义。
在环A所示的“含两个或多个氮原子且可进一步具有取代基的5员芳杂环”中，可以提及的“含两个或多个氮原子的5员芳杂环”的实例是，除碳原子之外还包含两个或多个氮原子作为成环原子的5员芳杂环，该5员芳杂环任选进一步包含1或2个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子。
举例来说，可以提及的“含两个或多个氮原子的5员芳杂环”的具体实例包括咪唑环，吡唑环，噁二唑环，噻二唑环，三唑环，四唑环等。其中，优选吡唑环，噁二唑环，噻二唑环，三唑环和四唑环，特别优选吡唑环。
“含两个或多个氮原子的5员芳杂环”在可取代的位置可进一步具有1或2个取代基。作为这种取代基，可以提及的实例包括卤原子，任选取代的烃基，任选取代的杂环基，任选取代的羟基，任选取代的硫醇基，任选取代的氨基等。
作为前述“卤原子”的实例，可以提及的有氟原子，氯原子，溴原子及碘原子。其中，优选氟原子和氯原子。
作为前述“任选取代的烃基”中的“烃基”，可以提及的实例包括脂肪烃基，脂环烃基，芳烃基，芳烃基脂肪烃基，脂环烃基脂肪烃基等。
作为脂肪烃基的实例，可以提及的是含有1～15个碳原子的直链或支链脂肪烃基，特别是烷基、链烯基、炔基等。
作为烷基的优选实例，可以提及的有C1-10烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，1-乙基丙基，己基，异己基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，2-乙基丁基，庚基，辛基，壬基，癸基等。
作为链烯基的优选实例，可以提及C2-10链烯基，例如乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-己烯基，3-己烯基，5-己烯基，1-庚烯基，1-辛烯基等。
作为炔基的优选实例，可以提及的有C2-10炔基，例如乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基，5-己炔基，1-庚炔基，1-辛炔基等。
作为脂环烃基的实例，可以提及的是包含3～12个碳原子的饱和或不饱和脂环烃基，特别是环烷基、环烯基、环二烯基等。
作为环烷基的优选实例，可以提及的是C3-10环烷基，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，二环[2.2.1]庚基，二环[2.2.2]辛基，二环[3.2.1]辛基，二环[3.2.2]壬基，二环[3.3.1]壬基，二环[4.2.1]壬基，二环[4.3.1]癸基等。
作为环烯基的优选实例，可以提及的是C3-10环烯基，例如2-环戊烯-1-基，3-环戊烯-1-基，2-环己烯-1-基，3-环己烯-1-基等。
作为环二烯基的优选实例，可以提及的是C4-10环二烯基，例如2，4-环戊二烯-1-基，2，4-环己二烯-1-基，2，5-环己二烯-1-基等。
作为芳烃基的实例，可以提及的是C6-14芳基等。作为芳基的优选实例，可以提及的是苯基，萘基，蒽基，菲基，苊烯基，联苯基，茚基等。其中，优选苯基，萘基等。芳基可以是部分饱和的，作为部分饱和的芳基的实例，可以提及的是二氢化茚基等。
作为芳烃基脂肪烃基的实例，可以提及C7-13芳烃基脂肪烃基，具体地包括芳烷基，芳基链烯基等。
作为芳烷基的优选实例，可以提及C7-13芳烷基，如苄基，苯乙基，苯丙基，萘甲基，二苯甲基等。
作为芳基链烯基的优选实例，可以提及C8-13芳基链烯基，如苯乙烯基等。
作为脂环烃基脂肪烃基的实例，可以提及C4-13脂环烃基脂肪烃基，具体地包括环烷基烷基，环烷基链烯基等。
作为环烷基烷基的优选实例，可以提及C4-13环烷基烷基，如环丙基甲基，环丙基乙基，环戊基甲基，环戊基乙基，环己基甲基，环己基乙基等。
作为环烷基链烯基的优选实例，可以提及C5-13环烷基链烯基，如环丙基乙烯基，环戊基乙烯基，环己基乙烯基等。
上述“烃基”在可取代的位置可以具有1～3个取代基。作为这种取代基的实例，可以提及的是卤原子，硝基，氧代基，C1-3亚烷二氧基，任选取代的芳杂环基，任选取代的非芳香性杂环基，任选取代的氨基，任选取代的羟基，任选取代的硫醇基，任选取代的酰基等。
作为卤原子的实例，可以提及氟原子，氯原子，溴原子和碘原子。特别优选的是氟原子和氯原子。
作为C1-3亚烷二氧基的实例，可以提及亚甲二氧基，亚乙二氧基等。
作为“任选取代的芳杂环基”的“芳香性杂环基”的实例，可以提及5-至7-员的单环芳香性杂环基，其除碳原子之外还包含1～4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为成环原子，或者稠合的芳香性杂环基。作为稠合的芳香性杂环基的实例，可以提及其中这些5-至7-员的单环芳香性杂环基与含1或2个氮原子的6-员环、苯环、含1个硫原子的5-员环稠合的基团等。
作为“芳香性杂环基”的优选实例，可以提及的有呋喃基(例如，2-呋喃基，3-呋喃基)，噻吩基(例如，2-噻吩基，3-噻吩基)，吡啶基(例如，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基)，嘧啶基(例如，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，6-嘧啶基)，哒嗪基(例如，3-哒嗪基，4-哒嗪基)，吡嗪基(例如，2-吡嗪基)，吡咯基(例如，1-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基)，咪唑基(例如，1-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基)，吡唑基(例如，1-吡唑基，3-吡唑基，4-吡唑基)，噁唑基(例如，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基)，异噁唑基，噻唑基(例如，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基)，异噻唑基，噁二唑基(例如，1，2，4-噁二唑-5-基，1，3，4-噁二唑-2-基)，噻二唑基(例如，1，3，4-噻二唑-2-基)，三唑基(例如，1，2，4-三唑-1-基，1，2，4-三唑-3-基，1，2，4-三唑-5-基，1，2，3-三唑-1-基，1，2，3-三唑-2-基，1，2，3-三唑-4-基)，四唑基(例如，四唑-1-基，四唑-5-基)，喹啉基(例如，2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)，喹唑啉基(例如，2-喹唑啉基，4-喹唑啉基)，喹喔啉基(例如，2-喹喔啉基)，苯并呋喃基(例如，2-苯并呋喃基，3-苯并呋喃基)，苯并噻吩基(例如，2-苯并噻吩基，3-苯并噻吩基)，苯并噁唑基(例如，2-苯并噁唑基)，苯并噻唑基(例如，2-苯并噻唑基)，苯并咪唑基(例如，苯并咪唑-1-基，苯并咪唑-2-基)，吲哚基(例如，吲哚-1-基，吲哚-3-基)，1H-吲唑基(例如，1H-吲唑-3-基)，1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪基(例如，1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)，1H-吡咯并吡啶基(例如，1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基)，1H-咪唑并吡啶基(例如，1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基，1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)，1H-咪唑并吡嗪基(例如，1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-基)，三嗪基，异喹啉基，苯并噁二唑基，苯并噻二唑基，苯并三唑基等。
作为“任选取代的非芳香性杂环基”的“非芳香性杂环基”的实例，可以提及5-至7-员的单环非芳香性杂环基，其除碳原子之外还包含1～4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为成环原子，或者稠合的芳香性杂环基。作为稠合的非芳香性杂环基的实例，可以提及其中这些5-至7-员的单环芳香性杂环基与含1或2个氮原子的6-员环、苯环、含1个硫原子的5-员环稠合的基团等。
作为非芳香性杂环基的优选实例，可以提及的有吡咯烷基(例如，1-吡咯烷基)，哌啶基(例如，哌啶子基)，吗啉基(例如，吗啉代)，硫代吗啉基(例如，硫代吗啉代)，哌嗪基(例如，1-哌嗪基)，六亚甲基亚氨基(例如，六亚甲基亚氨-1-基)，噁唑烷基(例如，噁唑烷-3-基)，噻唑烷基(例如，噻唑烷-3-基)，咪唑烷基(例如，咪唑烷-3-基)，咪唑啉基(例如，咪唑啉-1-基，咪唑啉-2-基)，噁唑啉基(例如，噁唑啉-2-基)，噻唑啉基(例如，噻唑啉-2-基)，噁嗪基(例如，噁嗪-2-基)，四氢呋喃基，氮杂环庚烷基，四氢吡啶基(例如，1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)，二氢苯并呋喃基，二氧杂环戊烷基，二硫杂环戊烷基，二氧代噻唑烷基，二氧代噁唑烷基等。
上述芳香性杂环基和非芳香性杂环基在可以取代的位置可以具有1～3个取代基。作为这种取代基的实例，可以提及的有硝基，羟基，氨基，氧代基，卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)，任选被1～3个卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)取代的C1-6烷基如甲基和乙基，任选被1～3个卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)取代的C1-6烷氧基如甲氧基和乙氧基，C6-14芳基(例如，苯基)等。
作为“任选取代的氨基”的实例，可以提及任选被下列基团单取代或二取代的氨基C1-10烷基，C2-10链烯基，C3-10环烷基，C3-10环烯基，C6-14芳基，C7-13芳烷基，C1-13酰基或杂芳基，各基团任选具有取代基。
这里，作为C1-10烷基，C2-10链烯基，C3-10环烷基，C3-10环烯基，C6-14芳基和C7-13芳烷基的实例，可以提及作为“任选取代的烃基”中的“烃基”而示例的那些基团，所述“任选取代的烃基”是作为环A的取代基而例举的。
作为前述的C1-13酰基，可以提及下文中作为“任选取代的酰基”中的酰基而例举的那些基团。该酰基优选为甲酰基，C1-10烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，C6-14芳基-羰基，C7-13芳烷基-羰基，5-或6-员芳杂环-羰基，5-或6-员非芳性杂环-羰基等。
这里，作为C1-10烷基-羰基的优选实例，可以提及乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，新戊酰基，己酰基，庚酰基，辛酰基等。
作为C1-6烷氧基-羰基的优选实例，可以提及叔丁氧基羰基等。
作为C6-14芳基-羰基的优选实例，可以提及苯甲酰基等。
作为C7-13芳烷基-羰基的优选实例，可以提及苄基羰基，苯乙基羰基等。
作为5-或6-员芳杂环基-羰基的优选实例，可以提及呋喃基羰基，吡咯基羰基，噻吩基羰基，吡啶基羰基等。
作为5-或6-员非芳香性杂环基-羰基的优选实例，可以提及四氢呋喃基羰基等。
作为前述杂芳基的实例，可以提及作为“任选取代的烃基”中的取代基而示例的芳香性杂环基，所述“任选取代的烃基”是作为环A的取代基而例举的。其中，优选吡啶基，咪唑基，三唑基，嘧啶基等。
这些C1-10烷基，C2-10链烯基，C3-10环烷基，C3-10环烯基，C6-14芳基，C7-13芳烷基，C1-13酰基和杂芳基，在可取代的位置可以具有1～6个，优选1或2个取代基。作为这种取代基的实例，可以提及卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)，任选被1～3个卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)取代的C1-6烷基如甲基和三氟甲基，任选被1～3个卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)取代的C1-6烷氧基如甲氧基和乙氧基，羟基，硝基，氨基，C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)等。
作为取代的氨基的实例，可以提及一或二-C1-10烷基氨基(例如，甲基氨基，二甲基氨基，乙基氨基，二乙基氨基，乙基甲基氨基，丙基氨基，二丁基氨基)，一或二-C2-10链烯基氨基(例如，二烯丙基氨基)，一或二-C3-10环烷基氨基(例如，环己基氨基)，一或二-C1-10烷基-酰氨基(例如，乙酰氨基，丙酰氨基)，一或二-C6-14芳基氨基(例如，苯基氨基)，N-C1-10烷基-N-C6-14芳基氨基(例如，N-甲基-N-苯基氨基)，N-C1-10烷基-N-C7-13芳烷基氨基(例如，N-甲基-N-苄基氨基)，一或二-C1-6烷氧基-酰氨基(例如，叔丁氧基酰氨基)，一或二-C6-14芳基-酰氨基(例如，苯基酰氨基)，一或二-C7-13芳烷基-酰氨基(例如，苄基酰氨基，苯乙基酰氨基)，一或二-5-或6-员芳杂环-酰氨基(例如，呋喃基酰氨基，吡咯基酰氨基，噻吩基酰氨基，吡啶基酰氨基)，一或二-5-或6-员非芳香性杂环基-酰氨基(例如，四氢呋喃基酰氨基)等。
作为“任选取代的羟基”的实例，可以提及任选被下列基团取代的羟基C1-10烷基，C2-10链烯基，C3-10环烷基，C3-10环烯基，C6-14芳基，C7-13芳烷基，C1-13酰基或杂芳基，这些基团中各基团任选被取代。
这里，作为C1-10烷基，C2-10链烯基，C3-10环烷基，C3-10环烯基，C6-14芳基和C7-13芳烷基，可以提及作为“任选取代的烃基”中的“烃基”而例举的那些基团，所述“任选取代的烃基”是作为环A的取代基而例举的。
作为C1-13酰基，可以提及作为前述“任选取代的氨基”的取代基二例举的那些基团。
作为杂芳基的实例，可以提及作为“任选取代的烃基”的取代基而示例的芳香性杂环基，所述“任选取代的烃基”是作为环A的取代基而例举的。其中，优选吡啶基，咪唑基，三唑基，嘧啶基等。
这些C1-10烷基，C2-10链烯基，C3-10环烷基，C3-10环烯基，C6-14芳基，C7-13芳烷基，C1-13酰基和杂芳基在可取代的位置可以具有1或2个取代基。作为这些取代基的实例，可以提及卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)，任选被1～3个卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)取代的C1-6烷基如甲基和三氟甲基，任选被1～3个卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)取代的C1-6烷氧基如甲氧基和乙氧基，羟基，硝基，氨基，C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)等。
作为取代的羟基的实例，可以提及烷氧基，链烯氧基，环烷氧基，环烯氧基，芳氧基，芳烷氧基，酰氧基，杂芳氧基等，这些基团中的各基团任选被取代。
作为烷氧基的优选实例，可以提及C1-10烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，异戊氧基，新戊氧基，己氧基，庚氧基，壬氧基等。
作为链烯氧基的优选实例，可以提及C2-10链烯氧基，如烯丙氧基，2-丁烯氧基，2-戊烯氧基，3-己烯氧基等。
作为环烷氧基的优选实例，可以提及C3-10环烷氧基，如环丁氧基，环戊氧基，环己氧基等。
作为环烯氧基的优选实例，可以提及C3-10环烯氧基，如2-环戊烯氧基，2-环己烯氧基等。
作为芳氧基的优选实例，可以提及C6-14芳氧基，如苯氧基和萘氧基等。
作为芳烷氧基的优选实例，可以提及C7-13芳烷氧基，如苄氧基，苯乙氧基，萘甲氧基等。
作为酰氧基的优选实例，可以提及C2-13酰氧基，如C1-6烷基-羰氧基(例如，乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，异丁酰氧基)等。
作为杂芳氧基的优选实例，可以提及5-至7-员的单环杂芳氧基，如2-吡啶氧基，3-吡啶氧基，2-咪唑氧基，2-嘧啶氧基，1，2，4-三唑-5-氧基等。
上述的烷氧基，链烯氧基，环烷氧基，环烯氧基，芳氧基，芳烷氧基，酰氧基和杂芳氧基，在可取代的位置，可以具有1～3个，优选1或2个取代基。作为这种取代基的实例，可以提及卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)，任选被1～3个卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)取代的C1-6烷基如甲基和三氟甲基，任选被1～3个卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)取代的C1-6烷氧基如甲氧基和乙氧基，羟基，硝基，氨基，C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)等。
作为任选取代的硫醇基的实例，可以提及任选被下列基团取代的硫醇基C1-10烷基，C2-10链烯基，C3-10环烷基，C3-10环烯基，C6-14芳基，C7-13芳烷基，C1-13酰基或杂芳基等，这些基团中的各基团任选被取代。
这里，作为C1-10烷基，C2-10链烯基，C3-10环烷基，C3-10环烯基，C6-14芳基，C7-13芳烷基，C1-13酰基和杂芳基，可以提及在前述“任选取代的羟基”中分别例举的那些基团。这些基团在可取代的位置可以具有1或2个取代基。作为这种取代基的实例，可以提及卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)，任选被1～3个卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)取代的C1-6烷基如甲基和三氟甲基，任选被1～3个卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)取代的C1-6烷氧基如甲氧基和乙氧基，羟基，硝基，氨基，C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，氧代基等。
作为取代的硫醇基的实例，可以提及烷基硫基，链烯基硫基，环烷基硫基，环烯基硫基，芳基硫基，芳烷基硫基，酰基硫基，杂芳基硫基等，这些基团中的各基团任选被取代。
作为烷基硫基的优选实例，可以提及C1-10烷基硫基，如甲基硫基，乙基硫基，丙基硫基，异丙基硫基，丁基硫基，异丁基硫基，仲丁基硫基，叔丁基硫基，戊基硫基，异戊基硫基，新戊基硫基，己基硫基，庚基硫基，壬基硫基等。
作为链烯基硫基的优选实例，可以提及C2-10链烯基硫基，如烯丙基硫基，2-丁烯基硫基，2-戊烯基硫基，3-己烯基硫基等。
作为环烷基硫基的优选实例，可以提及C3-10环烷基硫基，如环丁基硫基，环戊基硫基，环己基硫基等。
作为环烯基硫基的优选实例，可以提及C3-10环烯基硫基，如2-环戊烯基硫基，2-环己烯基硫基等。
作为芳基硫基的优选实例，可以提及C6-14芳基硫基，如苯基硫基，萘基硫基等。
作为芳烷基硫基的优选实例，可以提及C7-13芳烷基硫基，如苄基硫基，苯乙基硫基，萘甲基硫基等。
作为酰基硫基的优选实例，可以提及C2-13酰基硫基，如C1-6烷基-羰基硫基(例如，乙酰基硫基，丙酰基硫基，丁酰基硫基，异丁酰基硫基)等。
作为杂芳基硫基的优选实例，可以提及5-至7-员的单环杂芳基硫基，如2-吡啶基硫基，3-吡啶基硫基，2-咪唑基硫基，2-嘧啶基硫基，1，2，4-三唑-5-基硫基等。
上述的烷基硫基，链烯基硫基，环烷基硫基，环烯基硫基，芳基硫基，芳烷基硫基，酰基硫基和杂芳基硫基在可取代的位置可以具有1或2个取代基。作为这种取代基的实例，可以提及卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)，a任选被1～3个卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)取代的C1-6烷基如甲基和三氟甲基，任选被1～3个卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)取代的C1-6烷氧基如甲氧基和乙氧基，羟基，硝基，氨基，C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，氧代基等。
作为“任选取代的酰基”中的酰基的实例，可以提及下面各式所示的基团-COR4，-CO-OR4，-SO2R4，-SOR4，-PO3R4R5[即-P(＝O)(OR4)(OR5)]，-CO-NR4aR5a，-CS-NR4aR5a和-SO2-NR4aR5a等，式中R4和R5相同或相异，并且各自为氢原子，烃基或杂环基，或者R4和R5可与相邻的氧代磷原子及两个氧原子一起形成杂环；R4a和R5a相同或相异，并且各自为氢原子，烃基或杂环基，或者R4a和R5a可与相邻的氮原子一起形成含氮的杂环。
作为R4，R5，R4a或R5a的“烃基”，可以提及作为“任选取代的烃基”的“烃基”而例举的那些基团，所述“任选取代的烃基”是作为环A的取代基而例举的。
该烃基优选为C1-10烷基(优选甲基，乙基，丙基，丁基，叔丁基，戊基，1-乙基丙基，2，2-二甲基丙基)；C2-10炔基(优选2-丙炔基)；可与苯环稠合的C3-10环烷基(优选环丙基，环己基)；可与C3-10环烷烃(优选环戊烷)稠合的C6-14芳基(优选苯基，二氢化茚基，联苯基)；C7-13芳烷基(优选苄基，苯乙基，苯丙基，萘甲基，二苯甲基)等。
作为R4，R5，R4a或R5a的“杂环基”，可以提及作为“任选取代的烃基”中的取代基而示例的芳香性杂环基和非芳香性杂环基，所述“任选取代的烃基”是作为环A的取代基而例举的。
所述杂环基优选为噻唑基，噁唑基，异噻唑基，异噁唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，喹啉基，异喹啉基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基等。
作为R4和R5与其相邻的氧代磷原子及两个氧原子一起形成的杂环的实例，可以提及4-至7-员的杂环等，其除碳原子之外，还包含氧代磷原子和两个氧原子作为成环原子，其还可以包含1或2个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子。作为这种杂环的优选实例，可以提及2-氧化物-1，3，2-二氧杂磷杂壬环(dioxaphosphinane)；2-氧化物-1，3，2-二氧杂磷杂壬环，2-氧化物-4，7-二氢-1，3，2-二氧杂磷杂庚因(dioxaphosphepine)等。
作为由R4a和R5a与相邻的氮原子一起形成的“含氮杂环”的实例，可以提及5-至7-员的含氮杂环等，其除碳原子之外至少包含一个氮原子作为成环原子，其还可以包含1或2个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子。作为这种含氮杂环的优选实例，可以提及吡咯烷，咪唑烷，吡唑烷，哌啶，哌嗪，吗啉，硫代吗啉等。
所述酰基在可取代的位置可以具有1～3个取代基。作为这种取代基的实例，可以提及任选被1～3个卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)取代的C1-6烷基如甲基和乙基，任选被1～3个卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)取代的C1-6烷氧基如甲氧基和乙氧基，卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)，硝基，羟基，任选被C1-6烷基(例如，甲基，乙基)单取代或二取代的氨基等。
作为酰基的优选实例，可以提及甲酰基，羧基，氨甲酰基，硫代氨甲酰基，C1-10烷基-羰基(例如，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，新戊酰基，己酰基，庚酰基，辛酰基)，C2-10链烯基-羰基(例如，丁烯酰基)，C3-10环烷基-羰基(例如，环丁烷羰基，环戊烷羰基，环己烷羰基，环庚烷羰基)，C3-10环烯基-羰基(例如，2-环己烯羰基)，C6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基，1-萘甲酰基，2-萘甲酰基)，C7-13芳烷基-羰基(例如，苄基羰基，苯乙基羰基)，芳杂环羰基(例如，烟酰基，异烟酰基)，非芳香性杂环羰基(例如，吡咯烷基羰基，哌啶子基羰基)，C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基，叔丁氧基羰基)，C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧基羰基，萘氧基羰基)，C7-13芳烷氧基-羰基(例如，苄氧基羰基，苯乙氧基羰基)，一或二-(任选被1～3个选自卤原子及C1-6烷氧基-羰基的取代基取代的C1-6烷基)-氨甲酰基(例如，甲基氨甲酰基，乙基氨甲酰基，二甲基氨甲酰基，二乙基氨甲酰基，乙基甲基氨甲酰基，丙基氨甲酰基，三氟乙基氨甲酰基)，一或二-(任选被1～3个卤素取代的C1-6烷基)-硫代氨甲酰基(例如，甲基硫代氨甲酰基，乙基硫代氨甲酰基)，C6-14芳基-氨甲酰基(例如，苯基氨甲酰基)，C3-10环烷基-氨甲酰基(例如，环丙基氨甲酰基)，C7-13芳烷基-氨甲酰基(例如，苄基氨甲酰基)，C1-6烷氧基-氨甲酰基(例如，甲氧基氨甲酰基)，C1-10烷基亚硫酰基(例如，甲基亚硫酰基，乙基亚硫酰基)，C1-10烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基，乙基磺酰基)，C6-14芳基磺酰基(例如，苯基磺酰基)，任选成环的(一或二-C1-10烷基)膦酰基(例如，二甲基膦酰基；二乙基膦酰基；二异丙基膦酰基；二丁基膦酰基；2-氧化物-1，3，2-二氧杂磷杂壬环基)，一或二-(任选被1～3个卤素取代的C1-6烷基)-氨磺酰基(例如，甲基氨磺酰基，乙基氨磺酰基)等。
作为环A的取代基而示例的“任选取代的烃基”中的“烃基”，优选为C1-10烷基，C6-14芳基，C3-10环烷基，C7-13芳烷基，C8-13芳基链烯基，C4-13环烷基烷基等。更优选该烃基为C1-10烷基，C6-14芳基等。
“任选取代的烃基”中的取代基，优选为任选被1～3个卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)取代的C1-6烷氧基如甲氧基和乙氧基，卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)，硝基，羟基，氨基，C1-3亚烷二氧基(例如，亚甲二氧基，亚乙二氧基)等。取代基的数目，例如为1～3个。
作为环A之取代基而示例的“任选取代的杂环基”中的“杂环基”，可以提及作为前述R4的“杂环基”而示例的那些基团。
优选所述杂环基为任选与苯环稠合的唑基，如吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，四唑基等。
上述的杂环基在可取代的位置可以具有1～3个取代基。作为这种取代基的实例，可以提及任选取代的脂肪烃基，任选取代的脂环烃基，任选取代的芳烃基，任选取代的芳杂环基，任选取代的非芳香性杂环基，卤原子，硝基，任选取代的氨基，任选取代的羟基，任选取代的硫醇基，任选取代的酰基，C1-3亚烷二氧基，氧代基等。
这里，作为“任选取代的脂肪烃基”、“任选取代的脂环烃基”和“任选取代的芳烃基”的“脂肪烃基”、“脂环烃基”和“芳烃基”，可以提及作为“任选取代的烃基”中的“烃基”而示例的那些基团，所述“任选取代的烃基”是作为环A的取代基而例举的。
作为“脂肪烃基”、“脂环烃基”和“芳烃基”的取代基，可以提及作为“任选取代的烃基”中的“取代基”而示例的那些基团，所述“任选取代的烃基”是作为环A的取代基而例举的。对取代位置和取代基数目没有具体的限制。优选取代基数目为1～3。
作为“任选取代的芳杂环基”和“任选取代的非芳香性杂环基”，可以提及作为“任选取代的烃基”中的取代基而示例的那些基团，所述“任选取代的烃基”是作为环A的取代基而例举的。
此外，作为“卤原子”、“任选取代的氨基”、“任选取代的羟基”、“任选取代的硫醇基”、“任选取代的酰基”和“C1-3亚烷二氧基”，可以提及作为“任选取代的烃基”中的取代基而示例的那些基团，所述“任选取代的烃基”是作为环A的取代基而例举的。
作为环A的取代基而示例的“任选取代的羟基”、“任选取代的硫醇基”和“任选取代的氨基”，可以提及作为“任选取代的烃基”中的取代基而示例的那些基团，所述“任选取代的烃基”是作为环A的取代基而例举的。
优选环A的取代基为任选取代的烃基，更优选为C1-10烷基，C6-14芳基，C7-13芳烷基等。特别优选环A的取代基为C1-6烷基(优选甲基等)。
优选环A为咪唑环，吡唑环，噁二唑环，噻二唑环，三唑环或四唑环(优选吡唑环，噁二唑环，噻二唑环，三唑环或四唑环，更优选吡唑环)，每个环可以具有1或2个选自C1-10烷基，C6-14芳基和C7-13芳烷基的取代基(优选C1-6烷基如甲基等)。
作为B的“任选取代的烃基”和“任选取代的杂环基”，分别使用作为环A的取代基而示例的那些基团。这里，优选“任选取代的烃基”中的烃基为脂环烃基或芳烃基。另外，优选“任选取代的杂环基”中的杂环基为芳香性杂环基。
B优选为任选取代的芳烃基或任选取代的芳杂环基。
B进一步优选为任选取代的C6-14芳基，任选取代的5-至7-员的单环芳香性杂环基等。作为B的优选的具体实例，可以提及C6-14芳基(优选苯基，萘基)和5-至7-员的单环芳香性杂环基(优选呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基)，各基团任选具有1～3个取代基，该取代基选自任选被1～3个卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)取代的C1-6烷基如甲基和乙基，任选被1～3个卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)取代的C1-6烷氧基如甲氧基和乙氧基，卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)，硝基，甲酰基和C1-3亚烷二氧基(例如，亚甲二氧基)。
其中，优选C6-14芳基(优选苯基)和5-至7-员的单环芳香性杂环基(优选呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基)，各基团任选具有1～3个取代基，该取代基选自任选被1～3个卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)取代的C1-6烷基，任选被1～3个卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)取代的C1-6烷氧基及卤原子(优选氟原子，氯原子，溴原子)。
特别优选B为任选具有卤原子(优选氟原子)的C6-14芳基(优选苯基)。
X的“二价无环烃基”可以是直链或支链的，可以是饱和或不饱和的，只要其为无环的二价烃基。
作为“二价无环烃基”的实例，可以提及“二价脂肪烃基”。特别优选下面例举的二价C1-8脂肪烃基。
(1)C1-8亚烷基(例如，-CH2-，-(CH2)2-，-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH2)6-，-(CH2)7-，-(CH2)8-，-CH(CH3)-，-C(CH3)2-，-(CH(CH3))2-，-(CH2)2C(CH3)2-，-(CH2)3C(CH3)2-等)；(2)C2-8亚链烯基(例如，-CH＝CH-，-CH2-CH＝CH-，-C(CH3)2-CH＝CH-，-CH2-CH＝CH-CH2-，-CH2-CH2-CH＝CH-，-CH＝CH-CH＝CH-，-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-等)等。
C2-8亚链烯基包括其E构形和Z构形。
优选“二价无环烃基”为C1-4亚烷基或C2-4亚链烯基，更优选为-CH2-，-(CH2)2-，-CH＝CH-等。特别优选X为-CH＝CH-等。
Z为-O-，-S-，-NR2-，-CONR2-或-NR2CO-(R2为氢原子或任选取代的烷基)。
在R2的任选取代的烷基中，作为烷基的实例，可以提及C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基)。该烷基可具有1～3个取代基。作为这种取代基的实例，可以提及卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)，任选被1～3个卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)取代的C1-6烷氧基如甲氧基和乙氧基，羟基，硝基，氨基等。
优选R2为氢原子或C1-6烷基，更优选为氢原子。
优选Z为-CONR2-(R2的定义同上)，更优选为-CONH-(在本发明中，-CONR2-的碳原子(C)与X相连接，且其中的氮原子(N)与Y相连接)。
作为Y的二价无环烃基，可以提及作为前述X而示例的那些基团。
优选Y为化学键，C1-4亚烷基，更优选为化学键，-CH2-，-(CH2)2-，-(CH2)3-等。特别优选Y为化学键。
作为R1的“任选取代的环状基团”中的“环状基团”的实例，可以提及脂环烃基，芳烃基，芳香性杂环基，非芳香性杂环基等。
这里，作为“脂环烃基”将“芳烃基”，可以提及作为“任选取代的烃基”中的“烃基”而示例的那些基团，所述“任选取代的烃基”是作为环A的取代基而例举的。
作为“芳香性杂环基”和“非芳香性杂环基”，可以提及作为“任选取代的烃基”中的取代基而示例的那些基团，所述“任选取代的烃基”是作为环A的取代基而例举的。
优选所述环状基团为任选部分饱和的C6-14芳基(优选苯基，二氢化茚基)，C3-10环烷基(优选环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基)，C3-10环烯基(优选环己烯基)，任选与苯环稠合的5-或6-员芳香性杂环基(优选呋喃基，噻吩基，噁唑基，噻唑基，异噁唑基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基和苯并噻二唑基)，任选与苯环稠合的5-或6-员非芳香性杂环基(优选吡咯烷基，四氢呋喃基，噻唑啉基，噁唑啉基，噻唑烷基，噁唑烷基，二氧杂环戊烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，二氢苯并呋喃基，氧代二氢苯并噁唑基)等。更优选该环状基团为C6-14芳基，特别优选苯基。
R1的“环状基团”在可取代的位置可以具有1～4个取代基。作为这种取代基的实例，可以提及(1)硝基；(2)氧代基；(3)羟基；(4)氰基；(5)卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)；(6)C1-6亚烷二氧基(例如，亚甲二氧基，亚乙二氧基)；(7)羧基；(8)C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基，新戊基)，其任选具有1～3个取代基，所述取代基选自卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)；羟基；氰基；C1-6烷氧基(例如，甲氧基)；任选被C1-6烷基和C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，异戊酰基)单取代或二取代的氨基，如氨基，甲基氨基，二甲基氨基，乙酰氨基，丁酰基氨基，异丁酰基氨基和异戊酰基氨基；5-或6-员芳香性杂环基(例如，噻唑基，噁唑基，咪唑基，吡唑基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基)，其任选具有1～3个取代基，该取代基选自C1-6烷基，羟基-C1-6烷基，羧基，氨甲酰基和C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基)；芳香性稠杂环基(例如，苯并咪唑基，苯并吡唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并三唑基，喹啉基，吲唑基)，其任选具有1～3个取代基，该取代基选自C1-6烷基，羟基-C1-6烷基，羧基，氨甲酰基和C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基)；5-或6-员非芳香性杂环基(例如，四氢呋喃基，吗啉基，硫代吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基，二氧代噻唑烷基，二氧代噁唑烷基，氧代二氢噁二唑基，二氧代咪唑烷基，二氧代哌嗪基，二氧化硫代吗啉基)，其任选具有1～3个取代基，所述取代基选自C1-6烷基，羟基-C1-6烷基，羧基，氨甲酰基和C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基)；非芳香性稠杂环基(例如，氧代二氢苯并噁唑基，四氢苯并噻唑基)，其任选具有1～3个取代基，该取代基选自C1-6烷基，羟基-C1-6烷基，羧基，氨甲酰基和C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基)；羧基；C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基，叔丁氧基羰基)；任选成环的(一或二-C1-10烷基)膦酰基(例如，二甲基膦酰基；二乙基膦酰基；二异丙基膦酰基；二丁基膦酰基；2-氧化物-1，3，2-二氧杂磷杂壬环基)；任选被氨基取代的氨甲酰基；一或二-C1-6烷基-氨甲酰基，其任选被1～3个取代基所取代，所述取代基选自卤原子，羟基和C1-6烷氧基-羰基，如甲基氨甲酰基，乙基氨甲酰基，二甲基氨甲酰基，二乙基氨甲酰基，乙基甲基氨甲酰基，丙基氨甲酰基，三氟乙基氨甲酰基，甲氧基羰基乙基氨甲酰基，2-羟基-1-甲氧基羰基-乙基氨甲酰基和2-羟基-1-甲氧基羰基-丙基氨甲酰基；一或二-C6-14芳基-氨甲酰基，其任选被1～3个取代基所取代，该取代基选自任选卤代的C1-6烷基和C1-6烷氧基，如苯基氨甲酰基，甲氧基苯基氨甲酰基和三氟甲基苯基氨甲酰基；一或二-C7-13芳烷基-氨甲酰基，其任选被1～3个取代基所取代，该取代基选自任选被C1-6烷基单取代或二取代的氨基，任选卤代的C1-6烷基，羟基和C1-6烷氧基-羰基，如苄基氨甲酰基，苯乙基氨甲酰基，二甲基氨基苄基氨甲酰基，甲氧基羰基苯乙基氨甲酰基和三氟甲基苄基氨甲酰基；氨磺酰基；任选卤代的一或二-C1-6烷基氨磺酰基(例如，甲基氨磺酰基，乙基氨磺酰基)；C1-6烷基硫基(例如，甲基硫基，乙基硫基和叔丁基硫基)；C1-6烷基亚硫酰基(例如，甲基亚硫酰基，乙基亚硫酰基和叔丁基亚硫酰基)；C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基，乙基磺酰基和叔丁基磺酰基)；C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)；一或二-C6-14芳基-酰氨基(例如，苯基酰氨基)；C6-14芳基硫基(例如，苯基硫基)；任选被C1-6烷基取代的5-或6-员芳杂环硫基(例如，三唑基硫基和四唑基硫基)；C6-14芳基亚硫酰基(例如，苯基亚硫酰基)；任选被C1-6烷基取代的5-或6-员芳杂环亚硫酰基(例如，三唑基亚硫酰基和四唑基亚硫酰基)；C6-14芳基磺酰基(例如，苯基磺酰基)；任选被C1-6烷基取代的5-或6-员芳杂环磺酰基(例如，三唑基磺酰基和四唑基磺酰基)；(9)任选被1～3个卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)取代的C3-10环烷基(例如，环己基)；(10)任选被1～3个卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)取代的C6-14芳基(例如，苯基)；(11)任选被1～3个选自卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)和羟基的取代基取代的C7-13芳烷基(例如，苄基)；(12)5-或6-员芳香性杂环基(例如，噻二唑基和咪唑基)，其任选被1～3个取代基所取代，该取代基选自卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)，C1-6烷基和任选被1～3个卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子和碘原子)取代的C6-14芳基(例如，苯基)；(13)C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基)，其任选被1～3个取代基所取代，所述取代基选自卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)，任选被1～3个取代基取代的5-或6-员芳香性杂环基(例如，噻唑基，噁唑基，咪唑基，吡唑基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，四唑基，吡啶基和嘧啶基)，该取代基选自C1-6烷基，羟基-C1-6烷基，羧基，氨甲酰基和C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基)；芳香性稠杂环基(例如，苯并咪唑基，苯并吡唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并三唑基，喹啉基和吲唑基)，其任选被1～3个取代基所取代，该取代基选自C1-6烷基，羟基-C1-6烷基，羧基，氨甲酰基和C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基)；5-或6-员非芳香性杂环基(例如，四氢呋喃基，吗啉基，硫代吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基，二氧代噻唑烷基，二氧代噁唑烷基，氧代二氢噁二唑基，二氧代咪唑烷基，二氧代哌嗪基，二氧化硫代吗啉基)，其任选被1～3个取代基所取代，该取代基选自C1-6烷基，羟基-C1-6烷基，羧基，氨甲酰基和C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基)；非芳香性稠杂环基(例如，氧代二氢苯并噁唑基和四氢苯并噻唑基)，其任选被1～3个取代基所取代，该取代基选自C1-6烷基，羟基-C1-6烷基，羧基，氨甲酰基和C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基)；(14)C1-6烷基硫基(例如，甲基硫基)，其任选被1～3个取代基所取代，该取代基选自任选被C1-6烷基取代的5-或6-员芳香性杂环基(例如，噻唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基)和卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)；(15)C6-14芳氧基(例如，苯氧基)，其任选被1～3个卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)所取代；(16)任选被C1-6烷基单取代或二取代的氨基，如氨基，甲基氨基，二甲基氨基，乙基氨基，二乙基氨基，乙基甲基氨基，丙基氨基和二丁基氨基；(17)任选被C1-10烷基单取代或二取代的膦酰基-C1-6烷基氨基，如膦酰基甲基氨基和二乙基膦酰基甲基氨基；
(18)一或二-C1-6烷基-酰氨基，其任选被1～6个，优选1～3个取代基所取代，该取代基选自卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)，C1-6烷基和C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基和乙氧基羰基)，如乙酰氨基，己酰基氨基，三氟乙酰氨基，N-乙酰基-N-甲基氨基，五氟丙酰基氨基和乙氧基羰基丙酰基氨基；(19)任选成环的(一或二-C1-10烷基)膦酰基(例如，二甲基膦酰基；二乙基膦酰基；二异丙基膦酰基；二丁基膦酰基；2-氧化物-1，3，2-二氧杂磷杂壬环基)；(20)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，其任选被被1～3个卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)所取代；(21)C1-6烷基亚硫酰基(例如，甲基亚硫酰基)，其任选被5-或6-员芳香性杂环基(例如，噻唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基)所取代，所述5-或6-员芳香性杂环基任选被C1-6烷基所取代；(22)C1-6烷基-磺酰基(例如，甲基磺酰基和乙基磺酰基)，其任选被5-或6-员芳香性杂环基(例如，噻唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基)所取代，所述5-或6-员芳香性杂环基任选被C1-6烷基所取代；(23)C3-10环烷基-羰基(例如，环己基羰基)，其任选被1～3个卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)所取代；(24)C6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基)其任选被1～3个卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)所取代；(25)C7-13芳烷基-羰基(例如，苄基羰基和苯乙基羰基)，其任选被1～3个卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)所取代；(26)C6-14芳基-C2-6链烯基-羰基(例如，苯乙烯基羰基)，其任选被1～3个卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)所取代；(27)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基和叔丁氧基羰基)，其任选被1～3个卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)所取代；(28)5-或6-员芳杂环-羰基(例如，呋喃甲酰基，吡咯基羰基和吡啶基羰基)，其任选被C1-6烷基所取代；(29)5-或6-员非芳性杂环-羰基(例如，四氢呋喃甲酰基)，其任选被C1-6烷基所取代；(30)任选被C1-6烷基单取代或二取代的氨甲酰基，如氨甲酰基和二甲基氨甲酰基；(31)氨磺酰基，其任选被1或2个选自5-或6-员芳香性杂环基(例如，噻唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基)和C1-6烷基的取代基所取代，所述5-或6-员芳香性杂环基任选被C1-6烷基所取代，如氨磺酰基和二甲基氨磺酰基；(32)C7-13芳烷氧基-羰基硫基(例如，苄氧基羰基硫基和苯乙氧基羰基硫基)，其任选被1～3个卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)所取代；(33)C1-6烷氧基-酰氨基(例如，叔丁氧基酰氨基)；(34)C6-14芳基-磺酰基(例如，苯基磺酰基)，其任选被1～3个卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子和碘原子)所取代；等。
优选上述“环状基团”的取代基为(1)C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基，新戊基)，其任选被1～3个选自下列的取代基所取代羟基；5-或6-员芳香性杂环基(例如，噻唑基，噁唑基，咪唑基，吡唑基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，四唑基，吡啶基和嘧啶基)，其任选被1～3个取代基所取代，该取代基选自C1-6烷基，羟基-C1-6烷基，羧基，氨甲酰基和C1-6烷氧基-羰基；芳香性稠杂环基(例如，苯并咪唑基，苯并吡唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并三唑基，喹啉基和吲唑基)，其任选被1～3个取代基所取代，该取代基选自C1-6烷基，羟基-C1-6烷基，羧基，氨甲酰基和C1-6烷氧基-羰基；5-或6-员非芳香性杂环基(例如，四氢呋喃基，吗啉基，硫代吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基，二氧代噻唑烷基，二氧代噁唑烷基，氧代二氢噁二唑基，二氧代咪唑烷基，二氧代哌嗪基和二氧化硫代吗啉基)，其任选被1～3个取代基所取代，该取代基选自C1-6烷基，羟基-C1-6烷基，羧基，氨甲酰基和C1-6烷氧基-羰基；非芳香性稠杂环基(例如，氧代二氢苯并噁唑基和四氢苯并噻唑基)，其任选被1～3个取代基所取代，该取代基选自C1-6烷基，羟基-C1-6烷基，羧基，氨甲酰基和C1-6烷氧基-羰基；任选成环的(一或二-C1-10烷基)膦酰基(例如，二甲基膦酰基，二乙基膦酰基，二异丙基膦酰基，二丁基膦酰基，2-氧化物-1，3，2-二氧杂磷杂壬环基)；C1-6烷基硫基；C1-6烷基亚硫酰基；及C1-6烷基磺酰基；(2)5-或6-员芳香性杂环基(例如，噻二唑基和咪唑基)，其任选被1～3个取代基所取代，该取代基选自卤原子，C1-6烷基及任选被1～3个卤原子取代的C6-14芳基；或者(3)C1-6烷基-磺酰基(例如，甲基磺酰基和乙基磺酰基)，其任选被5-或6-员芳香性杂环基(例如，噻唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，吡啶基和嘧啶基)所取代，所述5-或6-员芳香性杂环基任选被C1-6烷基所取代。
更优选“环状基团”的取代基为C1-6烷基，其任选被1～3个取代基所取代，所述取代基选自5-或6-员芳香性杂环基(例如，噻唑基，噁唑基，咪唑基，吡唑基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，四唑基，吡啶基和嘧啶基)，其任选被C1-6烷基所取代；芳香性稠杂环基(例如，苯并咪唑基，苯并吡唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并三唑基，喹啉基和吲唑基)，其任选被C1-6烷基所取代；5-或6-员非芳香性杂环基(例如，四氢呋喃基，吗啉基，硫代吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基，二氧代噻唑烷基，二氧代噁唑烷基，氧代二氢噁二唑基，二氧代咪唑烷基，二氧代哌嗪基和二氧化硫代吗啉基)，其任选被C1-6烷基所取代；任选成环的(一或二-C1-10烷基)膦酰基(例如，二甲基膦酰基，二乙基膦酰基，二异丙基膦酰基，二丁基膦酰基，2-氧化物-1，3，2-二氧杂磷杂壬环基)；C1-6烷基亚硫酰基；及C1-6烷基磺酰基。
作为R1的“任选取代的氨基”和“任选取代的酰基”，可以使用作为“任选取代的烃基”中的取代基而示例的那些基团，所述“任选取代的烃基”是作为环A的取代基而例举的。
作为R1的“任选取代的氨基”的优选实例，可以提及1)任选被取代基单取代或二取代的氨基，所述取代基选自任选被羟基取代的C1-6烷基，C6-14芳基，及任选被硝基取代的5-或6-员芳香性杂环基(例如，吡啶基)，如氨基，甲基氨基，二甲基氨基，二异丙基氨基，苯基氨基和N-苯基-N-甲基氨基；2)一或二-C1-6烷基-酰氨基，其任选被1～3个取代基所取代，所述取代基选自卤原子(例如，氟，氯，溴，碘)和C1-6烷基，如乙酰氨基，己酰基氨基，三氟乙酰氨基，N-乙酰基-N-甲基氨基和五氟丙酰基氨基；3)C1-6烷氧基-酰氨基，其任选被C1-6烷基所取代，如叔丁氧基酰氨基和N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基；4)C6-14芳基-酰氨基(例如，苯基酰氨基)，其任选被C1-6烷基所取代；5)C7-13芳烷基-酰氨基(例如，苄基酰氨基和苯乙基酰氨基)，其任选被C1-6烷基所取代；6)5-或6-员芳杂环-酰氨基(例如，呋喃基酰氨基，吡咯基酰氨基，噻吩基酰氨基，吡啶基酰氨基)，其任选被C1-6烷基所取代；7)5-或6-员非芳性杂环-酰氨基(例如，四氢呋喃基酰氨基)，其任选被C1-6烷基所取代；等。
作为R1的“任选取代的酰基”的优选实例，可以提及(1)羧基；(2)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)；(3)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基)；(4)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基，乙基磺酰基)；(5)任选被C1-6烷基单取代或二取代的氨甲酰基，如氨甲酰基和二甲基氨甲酰基；(6)任选被C1-6烷基单取代或二取代的氨磺酰基，如氨磺酰基和二甲基氨磺酰基；(7)一或二-C6-14芳基-氨甲酰基(例如，苯基氨甲酰基)；(8)一或二-C7-13芳烷基-氨甲酰基(例如，苄基氨甲酰基)；(9)任选成环的(一或二-C1-10烷基)膦酰基(例如，二甲基膦酰基，二乙基膦酰基，二异丙基膦酰基，二丁基膦酰基，2-氧化物-1，3，2-二氧杂磷杂壬环基等。
优选R1为任选取代的环状基团，更优选为任选被C1-6烷基取代的C6-14芳基(优选苯基)，该C1-6烷基任选被1～3个选自5-或6-员芳香性杂环基(例如，噻唑基，噁唑基，咪唑基，吡唑基，噁二唑基，噻唑基，三唑基，四唑基，吡啶基和嘧啶基)的取代基所取代，所述5-或6-员芳香性杂环基任选被C1-6烷基所取代；任选被C1-6烷基取代的芳香性稠杂环基(例如，苯并咪唑基，苯并吡唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并三唑基，喹啉基和吲唑基)；任选被C1-6烷基取代的5-或6-员非芳香性杂环基(例如，四氢呋喃基，吗啉基，硫代吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基，二氧代噻唑烷基，二氧代噁唑烷基，氧代二氢噁二唑基，二氧代咪唑烷基，二氧代哌嗪基和二氧化硫代吗啉基)；任选成环的(一或二-C1-10烷基)膦酰基(例如，二甲基膦酰基，二乙基膦酰基，二异丙基膦酰基，二丁基膦酰基，2-氧化物-1，3，2-二氧杂磷杂壬环基)；C1-6烷基亚硫酰基；及C1-6烷基磺酰基。
在式(I)中，当环A所示的5员芳杂环为咪唑时，Z不应为-O-。
作为式(I)所示化合物的优选实例，可以提及下列化合物。
其中各结构部分如下的化合物环A为咪唑环，吡唑环，噁二唑环，噻二唑环，三唑环或四唑环(优选吡唑环，噁二唑环，噻二唑环，三唑环和四唑环，更优选吡唑环)，各环可以具有1或2个选自C1-10烷基、C6-14芳基和C7-13芳烷基的取代基；B为C6-14芳基(优选苯基)或5-至7-员的单环芳香性杂环基(优选呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基)，各基团任选具有1～3个取代基，该取代基选自任选被1～3个卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)取代的C1-6烷基，任选被1～3个卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)取代的C1-6烷氧基和卤原子(优选氟原子，氯原子，溴原子)；X为C1-4亚烷基或C2-4亚链烯基；Z为-CONR2-(式中R2的定义同上，优选氢原子或C1-6烷基，且-CONR2-中的碳原子(C)与X相连，其中的氮原子(N)与Y相连)；Y为化学键或C1-4亚烷基；以及R1为任选被C1-6烷基取代的C6-14芳基(优选苯基)，该C1-6烷基任选被1～3个选自5-或6-员芳香性杂环基(例如，噻唑基，噁唑基，咪唑基，吡唑基，噁二唑基，噻唑基，三唑基，四唑基，吡啶基和嘧啶基)的取代基所取代，所述5-或6-员芳香性杂环基任选被C1-6烷基所取代；芳香性稠杂环基(例如，苯并咪唑基，苯并吡唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并三唑基，喹啉基和吲唑基)，其任选被C1-6烷基所取代；5-或6-员非芳香性杂环基(例如，四氢呋喃基，吗啉基，硫代吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基，二氧代噻唑烷基，二氧代噁唑烷基，氧代二氢噁二唑基，二氧代咪唑烷基，二氧代哌嗪基和二氧化硫代吗啉基)，其任选被C1-6烷基所取代；任选成环的(一或二-C1-10烷基)膦酰基(例如，二甲基膦酰基，二乙基膦酰基，二异丙基膦酰基，二丁基膦酰基，2-氧化物-1，3，2-二氧杂磷杂壬环基)；C1-6烷基亚硫酰基；及1-6烷基磺酰基。
作为R1的任选取代的环状基团，优选下式所示的基团
式中的定义如下，D为任选进一步具有取代基的环；Y1为化学键或二价无环烃基；R3′为式-SO2R4，-SOR4或-PO3R4R5所示的基团，这里R4和R5相同或相异，并各自为氢原子，烃基或杂环基，且R4和R5可与相邻的氧代磷原子及两个氧原子一起形成杂环，或者任选取代的杂环基。
R4或R5的“烃基”的定义同上。
R4或R5的“杂环基”的定义同上。
由R4和R5与相邻的氧代磷原子和两个氧原子一起形成的杂环的定义同上。
作为Y1的二价无环烃基，可以提及作为前述X而示例的那些基团。
优选Y1为化学键或C1-4亚烷基，更优选为化学键，-CH2-，-(CH2)2-，-(CH2)3-等。
作为D的“任选进一步具有取代的环”中的环的实例，可以提及与前述R1的“环状基团”相对应的环。
优选D的环为任选部分饱和的C6-14芳烃环(优选苯，二氢化茚)，C3-10环烷烃(优选环丙烷，环丁烷，环戊烷，环己烷，环庚烷，环辛烷)，C3-10环烯烃(优选环己烯)，任选与苯环稠合的5-或6-员芳杂环(优选呋喃，噻吩，噁唑，噻唑，异噁唑，咪唑，吡唑，吡啶，吡嗪，吲哚，喹啉，异喹啉和苯并噻二唑)，任选与苯环稠合的5-或6-员非芳香性杂环(优选吡咯烷，四氢呋喃，噻唑啉，噁唑啉，噻唑烷，噁唑烷，二氧戊环，哌啶，哌嗪，吗啉，硫代吗啉，二氢苯并呋喃和氧代二氢苯并噁唑)等。上述的环更优选为C6-14芳烃，特别优选苯。
上述的环在可取代的位置可以具有1～3个取代基。作为这种取代基的实例，可以提及卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)，任选被1～3个卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)取代的C1-6烷基如甲基和三氟甲基，任选被1～3个卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)取代的C1-6烷氧基如甲氧基和乙氧基等。
作为R3的“任选取代的酰基”的实例，可以提及作为“任选取代的烃基”中的取代基而示例的那些基团，所述“任选取代的烃基”是作为环A的取代基而例举的。作为R3或R3′的“任选取代的杂环基”的实例，可以提及作为环A的取代基而示例的那些基团。
作为R3的“任选取代的酰基”的优选实例，可以提及羧基；C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基，叔丁氧基羰基)；任选成环的(一或二-C1-10烷基)膦酰基(例如，二甲基膦酰基，二乙基膦酰基，二异丙基膦酰基，二丁基膦酰基，2-氧化物-1，3，2-二氧杂磷杂壬环基)；任选被氨基取代的氨甲酰基；一或二-C1-6烷基-氨甲酰基，其任选被1～3个取代基所取代，该取代基选自卤原子，羟基和C1-6烷氧基-羰基，如甲基氨甲酰基，乙基氨甲酰基，二甲基氨甲酰基，二乙基氨甲酰基，乙基甲基氨甲酰基，丙基氨甲酰基，三氟乙基氨甲酰基，甲氧基羰基乙基氨甲酰基，2-羟基-1-甲氧基羰基-乙基氨甲酰基和2-羟基-1-甲氧基羰基-丙基氨甲酰基；一或二-C6-14芳基-氨甲酰基，其任选被1～3个取代基所取代，该取代基选自任选卤代的C1-6烷基和C1-6烷氧基，如苯基氨甲酰基，甲氧基苯基氨甲酰基和三氟甲基苯基氨甲酰基；一或二-C7-13芳烷基-氨甲酰基，其任选被1～3个取代基所取代，该取代基选自任选被C1-6烷基单取代或二取代的氨基，任选卤代的C1-6烷基，羟基和C1-6烷氧基-羰基，如苄基氨甲酰基，苯乙基氨甲酰基，二甲基氨基苄基氨甲酰基，甲氧基羰基苯乙基氨甲酰基和三氟甲基苄基氨甲酰基；氨磺酰基；任选卤代的一或二-C1-6烷基氨磺酰基(例如，甲基氨磺酰基，乙基氨磺酰基)；C1-6烷基亚硫酰基(例如，甲基亚硫酰基，乙基亚硫酰基，叔丁基亚硫酰基)；C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基，乙基磺酰基，叔丁基磺酰基)；C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)；任选被C1-6烷基取代的5-或6-员芳杂环亚硫酰基(例如，三唑基亚硫酰基和四唑基亚硫酰基)；C6-14芳基磺酰基(例如，苯基磺酰基)；任选被C1-6烷基取代的5-或6-员芳杂环磺酰基(例如，三唑基磺酰基和四唑基磺酰基)等。作为R3的“任选取代的酰基”，优选下面各式所示的基团-SO2R4，-SOR4或-PO3R4R5(其中各符号的定义同上)。
特别优选R3的“任选取代的酰基”为C1-6烷基磺酰基；及任选成环的(一或二-C1-10烷基)膦酰基(例如，二甲基膦酰基，二乙基膦酰基，二异丙基膦酰基，二丁基膦酰基，2-氧化物-1，3，2-二氧杂磷杂壬环基)。
R3或R3′的“任选取代的杂环基”的优选实例包括5-或6-员芳香性杂环基(例如，噻唑基，噁唑基，咪唑基，吡唑基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基)；芳香性稠杂环基(例如，苯并咪唑基，苯并吡唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并三唑基，喹啉基，吲唑基)；5-或6-员非芳香性杂环基(例如，四氢呋喃基，吗啉基，硫代吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基，二氧代噻唑烷基，二氧代噁唑烷基，氧代二氢噁二唑基，二氧代咪唑烷基，二氧代哌嗪基，二氧化硫代吗啉基)；及非芳香性稠杂环基(例如，氧代二氢苯并噁唑基，四氢苯并噻唑基)，各基团任选被1～3个取代基所取代，该取代基选自C1-6烷基，羟基-C1-6烷基，羧基，氨甲酰基和C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基)。
其中，优选5-或6-员芳香性杂环基(例如，噻唑基，噁唑基，咪唑基，吡唑基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基)，芳香性稠杂环基(例如，苯并咪唑基，苯并吡唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并三唑基，喹啉基，吲唑基)，及5-或6-员非芳香性杂环基(例如，四氢呋喃基，吗啉基，硫代吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基，二氧代噻唑烷基，二氧代噁唑烷基，氧代二氢噁二唑基，二氧代咪唑烷基，二氧代哌嗪基，二氧化硫代吗啉基)，各基团任选被C1-6烷基所取代。
在式(II)中，当环A所示的5员芳杂环为咪唑时，Z不应为-O-；当环A所示的5员芳杂环为吡唑，X为亚甲基，Z为-S-，且Y为化学键时，D所示的环不应为噁二唑。
作为式(II)所示化合物的优选实例，可以提及下列化合物。
其中各结构部分如下的化合物，环A为咪唑环，吡唑环，噁二唑环，噻二唑环，三唑环或四唑环(优选吡唑环，噁二唑环，噻二唑环，三唑环和四唑环，更优选吡唑环)，各环可以具有1或2个选自C1-10烷基、C6-14芳基和C7-13芳烷基的取代基；B为任选取代的芳烃基或任选取代的芳杂环基，更优选为C6-14芳基(优选苯基)或5-至7-员的单环芳香性杂环基(优选呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基)，各基团任选具有1～3个取代基，该取代基选自任选被1～3个卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)取代的C1-6烷基，任选被1～3个卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)取代的C1-6烷氧基，及卤原子(优选氟原子，氯原子，溴原子)；X为二价的C1-8脂肪烃基，更优选为C1-4亚烷基或C2-4亚链烯基；Z为-CONR2-(其中R2的定义同上，并优选为氢原子或C1-6烷基，-CONR2-中的碳原子(C)与X相连，且其中的氮原子(N)与Y相连)；Y和Y1相同或相异，各自为化学键或C1-4亚烷基；
D为任选进一步具有取代基的C6-14芳烃基，更优选为任选具有1～3个取代基的C6-14芳烃(优选苯)，该取代基选自卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)，任选被1～3个卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)取代的C1-6烷基如甲基和三氟甲基，及任选被1～3个卤原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)取代的C1-6烷氧基如甲氧基和乙氧基；R3为任选成环的(一或二-C1-10烷基)膦酰基(例如，二甲基膦酰基，二乙基膦酰基，二异丙基膦酰基，二丁基膦酰基，2-氧化物-1，3，2-二氧杂磷杂壬环基)；或者5-或6-员芳香性杂环基(例如，噻唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基)，或者5-或6-员非芳香性杂环基(例如，四氢呋喃基，吗啉基，硫代吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基，二氧代噻唑烷基，二氧代噁唑烷基)，各基团任选被1～3个C1-6烷基所取代。
其中各结构部分如下的化合物，环A为咪唑环，吡唑环，噁二唑环，噻二唑环，三唑环或四唑环(优选吡唑环，噁二唑环，噻二唑环，三唑环或四唑环，更优选吡唑环)，各基团任选具有1或2个取代基，该取代基选自C1-10烷基，C6-14芳基和C7-13芳烷基(优选C1-6烷基如甲基等)；B为C6-14芳基(优选苯基)或者5-至7-员的单环芳香性杂环基(优选呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基)，各基团任选具有1～3个取代基，该取代基选自任选被1～3个卤原子取代的C1-6烷基，任选被1～3个卤原子取代的C1-6烷氧基，及卤原子；更优选为任选具有卤原子(优选氟原子)的C6-14芳基(优选苯基)；X为C1-4亚烷基或C2-4亚链烯基；更优选为-CH2-，-(CH2)2-，-CH＝CH-；特别优选为-CH＝CH-；Z为-CONR2-(其中R2的定义同上，-CONR2-中的碳原子(C)与X相连，且其中的氮原子(N)与Y相连)；更优选为-CONH-；Y为化学键或C1-4亚烷基；更优选为化学键，-CH2-，-(CH2)2-，-(CH2)3-；特别优选为化学键；Y1为化学键或C1-4亚烷基；更优选为化学键，-CH2-，-(CH2)2-，-(CH2)3-；D为C6-14芳烃(优选苯)，其任选具有1～3个取代基，该取代基选自卤原子，任选被1～3个卤原子取代的C1-6烷基，及任选被1～3个卤原子取代的C1-6烷氧基；以及
R3为羧基；C1-6烷氧基-羰基；任选成环的(一或二-C1-10烷基)膦酰基(例如，二甲基膦酰基，二乙基膦酰基，二异丙基膦酰基，二丁基膦酰基，2-氧化物-1，3，2-二氧杂磷杂壬环基)；任选被氨基取代的氨甲酰基；一或二-C1-6烷基-氨甲酰基，其任选被1～3个取代基所取代，所述取代基选自卤原子，羟基，及C1-6烷氧基-羰基；一或二-C6-14芳基-氨甲酰基，其任选被1～3个取代基所取代，所述取代基选自任选卤代的C1-6烷基和C1-6烷氧基；一或二-C7-13芳烷基-氨甲酰基，其任选被1～3个取代基所取代，所述取代基选自任选被C1-6烷基单取代或二取代的氨基，任选卤代的C1-6烷基，羟基和C1-6烷氧基-羰基；氨磺酰基；任选卤代的一或二-C1-6烷基氨磺酰基；C1-6烷基亚硫酰基；C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基，乙基磺酰基)；C1-6烷基-羰基；任选被C1-6烷基取代的5-或6-员芳杂环亚硫酰基(例如，三唑基亚硫酰基，四唑基亚硫酰基)；C6-14芳基磺酰基(例如，苯基磺酰基)；任选被C1-6烷基取代的5-或6-员芳杂环磺酰基(例如，三唑基磺酰基，四唑基磺酰基)；更优选为C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基，乙基磺酰基)；任选成环的(一或二-C1-10烷基)膦酰基(例如，二甲基膦酰基，二乙基膦酰基，二异丙基膦酰基，二丁基膦酰基，2-氧化物-1，3，2-二氧杂磷杂壬环基)。
其中各结构部分如下的化合物，环A为咪唑环，吡唑环，噁二唑环，噻二唑环，三唑环或四唑环(优选吡唑环，噁二唑环，噻二唑环，三唑环和四唑环，更优选吡唑环)，各基团任选具有1或2个选自C1-10烷基、C6-14芳基和C7-13芳烷基的取代基(优选C1-6烷基如甲基等)；B为C6-14芳基(优选苯基)或者5-至7-员的单环芳香性杂环基(优选呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基)，各基团任选具有1～3个取代基，该取代基选自任选被1～3个卤原子取代的C1-6烷基，任选被1～3个卤原子取代的C1-6烷氧基，及卤原子；更优选为任选具有卤原子(优选氟原子)的C6-14芳基(优选苯基)；X为C1-4亚烷基或C2-4亚链烯基；更优选为-CH2-，-(CH2)2-，-CH＝CH-；特别优选-CH＝CH-；Z为-CONR2-(其中R2的定义同上，-CONR2-中的碳原子(C)与X相连，且其中的氮原子(N)与Y相连)；更优选-CONH-；Y为化学键或C1-4亚烷基；更优选为化学键，-CH2-，-(CH2)2-，-(CH2)3-；特别优选化学键；Y1为化学键或C1-4亚烷基；更优选为化学键，-CH2-，-(CH2)2-，-(CH2)3-；D为C6-14芳烃(优选苯)，其任选被1～3个取代基所取代，所述取代基选自卤原子，任选被1～3个卤原子取代的C1-6烷基，及任选被1～3个卤原子取代的C1-6烷氧基；以及R3为5-或6-员芳香性杂环基(例如，噻唑基，噁唑基，咪唑基，吡唑基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基)；芳香性稠杂环基(例如，苯并咪唑基，苯并吡唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并三唑基，喹啉基，吲唑基)；5-或6-员非芳香性杂环基(例如，四氢呋喃基，吗啉基，硫代吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基，二氧代噻唑烷基，二氧代噁唑烷基，氧代二氢噁二唑基，二氧代咪唑烷基，二氧代哌嗪基，二氧化硫代吗啉基)；非芳香性稠杂环基(例如，氧代二氢苯并噁唑基，四氢苯并噻唑基)，各基团任选被1～3个取代基所取代，该取代基选自C1-6烷基，羟基-C1-6烷基，羧基，氨甲酰基和C1-6烷氧基-羰基；更优选为5-或6-员芳香性杂环基(例如，噻唑基，噁唑基，咪唑基，吡唑基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基)，芳香性稠杂环基(例如，苯并咪唑基，苯并吡唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并三唑基，喹啉基，吲唑基)，或者5-或6-员非芳香性杂环基(例如，四氢呋喃基，吗啉基，硫代吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基，二氧代噻唑烷基，二氧代噁唑烷基，氧代二氢噁二唑基，二氧代咪唑烷基，二氧代哌嗪基，二氧化硫代吗啉基)，各基团任选被C1-6烷基所取代。
[4-({(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苄基]磷酸二乙酯(实施例2)；(2E)-N-{4-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-基)甲基]苯基}-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺(实施例60)；(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-[4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]丙烯酰胺(实施例159)；(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-[4-(1H-吡唑-1-基甲基)苯基]丙烯酰胺(实施例161)；[4-({(2E)-3-[1-甲基-5-(2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苄基]磷酸二乙酯(实施例149)；(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-{4-[(3-甲基-2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-基)甲基]苯基}丙烯酰胺(实施例110)；(2E)-N-[4-(1H-苯并咪唑-1-基甲基)苯基]-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺(实施例185)；(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-{4-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}丙烯酰胺(实施例222)；(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-{4-[羟基(2-吡啶基)甲基]苯基}丙烯酰胺(实施例49)；(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]丙烯酰胺(实施例192)；及(2E)-N-{4-[(乙基磺酰基)甲基]苯基}-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺(实施例223)。
式(I)或(II)所示化合物，用于合成式(I)或(II)所示化合物的化合物，以及用于本发明的化合物的盐，均优选为药学上可接受的盐，例如，与无机碱的盐，与有机碱的盐，与无机酸的盐，与有机酸的盐，以及与碱性或酸性氨基酸的盐。
与无机碱的盐的优选实例包括碱金属盐如钠盐，钾盐等；碱土金属盐如钙盐，镁盐等；以及铝盐，铵盐等。
与有机碱的盐的优选实例包括与三甲基胺，三乙基胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二环己基胺，N，N-二苄基乙二胺等的盐。
与无机酸的盐的优选实例包括于盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，及磷酸等的盐。
与有机酸的盐的优选实例包括与甲酸，乙酸，三氟乙酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，苹果酸，甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸等的盐。
与碱性氨基酸的盐的优选实例包括与精氨酸，赖氨酸和鸟氨酸等的盐。
与酸性氨基酸的盐的优选实例包括与天冬氨酸，谷氨酸等的盐。
在这些盐中，最优选钠盐、钾盐、盐酸盐等。
式(I)或(II)所示化合物或其盐(下文中有时简称为本发明的化合物)的前药，意指在生理条件下通过酶或胃液的作用，能够在体内转化成本发明的化合物的化合物，即能够通过酶性氧化、还原或水解作用等而转化成本发明的化合物的化合物，或者能够通过胃液的水解作用等而转化成本发明的化合物的化合物等。作为本发明的化合物的前药，可以提及源于本发明的化合物的氨基的酰化作用、烷基化作用或磷酸化作用的化合物(例如，源于本发明的化合物的氨基的二十烷基化，丙氨酰化，戊氨酰化，(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化，四氢呋喃基化，吡咯烷基甲基化，新戊酰氧基甲基化或叔丁基化的化合物等)；源于本发明的化合物的羟基的酰化，烷基化，磷酸化或硼化作用的化合物(例如，源于本发明的化合物的羟基的乙酰化，棕榈酰化，丙酰化，新戊酰化，琥珀酰化，富马酰化，丙氨酰化或二甲基氨基甲基羰基化作用的化合物等)；及源于本发明的化合物的羧基的酯化或酰胺化作用的化合物(例如，源于本发明的化合物的羧基的乙基酯化，苯基酯化，羧甲基酯化，二甲基氨基甲基酯化，新戊酰氧基甲基酯化，乙氧基羰氧基乙基酯化，酞基酯化，(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化，环己氧基羰基乙基酯化，或者甲基酰胺化的化合物等)等。这些化合物可根据本身已知的方法由本发明的化合物制备。
本发明的化合物的前药，可以是能在生理条件下转化成本发明的化合物的前药，参见″Iyakuhin no Kaihatsu(Development of Drugs)″，vol.7，MolecularDesigning，published by Hirokawa Shoten，1990，pages 163-198。
本发明的化合物可以用同位素(如3H，14C，35S，125I等)等进行标记。
此外，本发明的化合物可以是脱水物或水合物。
本发明的化合物及其前药低毒性，可以用于哺乳动物(例如，人，小鼠，大鼠，兔，狗，猫，牛，马，猪，猴等)，作为预防或治疗神经病的药剂，促进神经营养因子产生或分泌的药剂等，其或者照此使用，或者通过与药学上可接受的载体混合进而得到药物组合物。
作为上述的药学上可接受的载体，可以提及身为常用的制药材料的各种有机或无机载体物质。它们在固体制剂中以赋形剂，润滑剂，粘结剂，崩解剂等形式加入；在液体制剂中以溶剂，增溶剂，悬浮剂，等渗剂，缓冲剂，抚慰剂等形式加入。需要时，还可以使用诸如防腐剂，抗氧剂，着色剂，甜味剂等添加剂。
作为赋形剂的优选实例，可以提及乳糖，蔗糖，D-甘露醇，D-山梨醇，淀粉，预胶质化的淀粉，糊精，结晶纤维素，低取代的羟丙基纤维素，羧甲基纤维素钠，粉状阿拉伯树胶，支链淀粉，轻质硅酐，合成硅酸铝，偏硅酸铝镁等。
作为润滑剂的优选实例，可以提及硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石，胶体二氧化硅等。
作为粘结剂的优选实例，可以提及预胶质化的淀粉，蔗糖，明胶，粉状阿拉伯树胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，结晶纤维素，蔗糖，D-甘露醇，海藻糖，糊精，支链淀粉，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮等。
作为崩解剂的优选实例，可以提及乳糖，蔗糖，淀粉，羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钙，交联羧甲基纤维素钠，羧甲基淀粉钠，轻质硅酐，低取代的羟丙基纤维素等。
作为溶剂的优选实例，可以提及注射用水，生理盐水，林格氏(Ringer)溶液，醇，丙二醇，聚乙二醇，香油，玉米油，橄榄油，棉花籽油等。
作为增溶剂的优选实例，可以提及聚乙二醇，丙二醇，D-甘露醇，海藻糖，苯甲酸苄酯，乙醇，三氨基甲烷，胆固醇，三乙醇胺，碳酸钠，柠檬酸钠，水杨酸钠，乙酸钠等。
作为悬浮剂的优选实例，可以提及表面活性剂如硬脂基三乙醇胺，月桂基硫酸钠，月桂基氨基丙酸，卵磷脂，洁尔灭，苄索氯铵，甘油单硬脂酸酯等；亲水性聚合物如聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟基甲基纤维素，羟基乙基纤维素，羟丙基纤维素等；聚山梨醇酯，聚氧乙烯硬化的蓖麻油等。
作为等渗剂的优选实例，可以提及氯化纳，甘油，D-甘露醇，D-山梨醇，葡萄糖等。
作为缓冲剂的优选实例，可以提及磷酸盐，乙酸盐，碳酸盐，柠檬酸盐等的缓冲溶液。
作为抚慰剂的优选实例，可以提及苄基醇等。
作为防腐剂的优选实例，可以提及对羟基苯甲酸酯，氯丁醇，苄基醇，苯乙基醇，脱氢乙酸，山梨酸等。
作为抗氧剂的优选实例，可以提及亚硫酸盐，抗坏血酸盐等。
作为着色剂的优选实例，可以提及水溶性可食用的焦油色素(例如，食用色素如食用色素红2号将3号，食用色素黄4号和5号，食用色素蓝1号和2号)，非水溶性色淀颜料(例如，上述水溶性可食用的焦油色素的铝盐等)，天然色素(例如，β-胡罗卜素，叶绿素，氧化铁红等)等。
作为甜味剂的优选实例，可以提及糖精钠，甘草皂苷二钾盐，天冬酰苯丙氨酸甲酯，甜菊苷(stevia)等。
作为前述药物组合物的剂型，可以提及经口剂型如片剂(包括舌下片剂和口内崩解片剂)，胶囊(包括软胶囊和微胶囊)，粒剂，粉剂，锭剂，糖浆剂，乳剂，悬浮液等；或者非经胃肠的剂型如注射剂(例如，皮下注射剂，静脉注射剂，肌肉注射剂，腹膜内注射剂，点滴剂等)，外用剂型(例如经皮剂型，软膏等)，栓剂(例如，直肠栓剂，阴道栓剂等)，丸剂，经鼻药剂，经肺药剂(吸入剂)，滴眼剂等，这些制剂可以安全地经口或非经胃肠给药。
这些剂型可以是受控释放的剂型(例如，缓释微胶囊等)如迅速释放的剂型、缓释剂型等。
该药物组合物可以根据制药领域中已经完全确立的方法制备，例如，可根据日本药典等所述的方法制备。下文中详述了制备这些制剂的一些具体方法。本发明的化合物在药物组合物中的含量，随着剂型、本发明的化合物的剂量等而变化，但是，例如为约0.1～100wt％。
举例来说，经口剂型可以如此制备，即将赋形剂(例如，乳糖，蔗糖，淀粉，D-甘露醇等)，崩解剂(例如，羧甲基纤维素钙等)，粘结剂(例如，预胶质化的淀粉，粉状阿拉伯树胶，羧甲基纤维素，羟丙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮等)，润滑剂(例如，滑石，硬脂酸镁，聚乙二醇6000等)等添加至活性成分中，模压该混合物，然后在需要时，根据已知的方法，用包衣基料涂布所模制的产物，以达到掩蔽味道或者赋予肠特性或耐久性的目的。
作为包衣基料的实例，可以提及糖包衣基料，水溶性膜包衣基料，肠衣包衣基料，缓释膜包衣基料等。
作为糖包衣基料，使用蔗糖，而且还可以组合使用一种或多种选自滑石，沉淀碳酸钙，明胶，粉状阿拉伯树胶，支链淀粉，巴西棕榈蜡等的成分。
作为水溶性膜包衣基料的实例，可以提及纤维素聚合物如羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟基乙基纤维素，甲基羟基乙基纤维素等；合成聚合物如聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯，甲基丙烯选氨基烷基酯共聚物E[Eudragit E(商标)，Rohm Pharma]，聚乙烯吡咯烷酮等；多糖如支链淀粉等，等。
作为肠衣包衣基料的实例，可以提及纤维素聚合物如酞酸羟丙基甲基纤维素，乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，羧甲基乙基纤维素，醋酞纤维素等；丙烯酸聚合物如甲基丙烯酸共聚物L[Eudragit L(商标)，Rohm Pharma]，甲基丙烯酸共聚物LD[Eudragit L-30D55(商标)，Rohm Pharma]，甲基丙烯酸共聚物S[Eudragit S(商标)，Rohm Pharma]等；天然产物如虫胶等，等。
作为缓释膜包衣基料的实例，可以提及纤维素聚合物如乙基纤维素等；丙烯酸聚合物如甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS [Eudragit RS(商标)，RhomPharma]，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物悬浮液[Eudragit NE(商标)，Rohm Pharma]等；等。
可以适当的比例混合使用上述包衣基料中的两种或多种。在涂布的时候，可以使用荫蔽剂如氧化钛、氧化铁等。
注射剂可以如此制备，即将活性成分溶解、分散或乳化于水性溶剂(例如，蒸馏水，生理盐水，林格氏溶液)或者油性溶剂(例如，植物油如橄榄油，香油，棉花籽油，玉米油等；丙二醇等)中，同时溶解、分散或乳化分散剂(例如，聚山梨醇酯80，聚氧乙烯硬化的蓖麻油60，聚乙二醇，羧甲基纤维素，藻酸钠等)，防腐剂(例如，羟苯甲酸甲酯，羟苯甲酸丙酯，苄基醇，氯丁醇，苯酚等)，等渗剂(例如，氯化纳，甘油，D-甘露醇，D-山梨醇，葡萄糖等)等。如果需要，还可以使用诸如增溶剂(如水杨酸钠，乙酸钠等)，稳定剂(如人血清白蛋白等)，抚慰剂(如苄基醇等)等的添加剂。
本发明的化合物具有优异的促进神经营养因子产生或分泌的作用。
作为神经营养因子的实例，可以提及神经营养因子，TGF-β总科，神经节细胞因子属，生长因子等。
神经营养因子是神经生长因子(NGF)基因家族的通称，是指在中枢神经和周围神经系统的细胞的分化和功能性动态平衡、突触的形成、损坏的再生和修复等中发挥重要作用的蛋白质。作为神经营养因子的具体实例，可以提及NGF，BDNF(脑源性神经营养因子)，NT-3(神经营养因子-3)，NT-4/5(神经营养因子-4/5)，NT-6(神经营养因子-6)等。优选神经营养因子包括NGF，BDNF，NT-3等。
TGF-β总科是指这样的一组蛋白，已知其具有以半胱氨酸在成熟分子中的位置为特征的结构，而且对不同细胞和组织的作用具有巨大的差异性。作为它的具体实例，可以提及TGF-β1，TGF-β2，TGF-β3，BMP(成骨因子，骨形态形成蛋白)-2，BMP-3，BMP-4，BMP-5，BMP-6，BMP-7，BMP-8A，BMP-8B，BMP-14(GDF-5)，GDNF(神经胶质细胞系衍生的神经营养因子)，neurturin，artemin，persephin，GDF-1，GDF-8，GDF(生长/分化因子)-15，抑制素α，抑制素β，DAF(永久形成，dauer formation)7等。优选TGF-β总科为GDNF，GDF-15等。
作为神经节细胞因子属的实例，可以提及纤毛状神经营养因子(CNTF)，白细胞介素6(IL-6)等。
作为生长因子的实例，可以提及胰岛素生长因子-1(IGF-1)，基本成纤维细胞生长因子等。
优选所述神经营养因子为神经营养因子，TGF-β总科等，更优选为NGF，BDNF，NT-3，GDNF，GDF-15等。
本发明的化合物具有改善神经功能的作用。
而且，本发明的化合物具有提高运动神经或感觉神经的传导速度的作用，疼痛(如神经性疼痛)缓解作用，及神经保护作用。
这里，“神经保护性作用”是指神经突长出作用，神经突网络形成作用，抑制神经突回缩的作用，抑制神经最终变性的作用等。
本发明的化合物可用作预防或治疗下列疾病的药剂，例如各种神经病(例如，周围神经系统的神经病如糖尿病性神经病，癌症治疗引起的神经病等，格-巴二氏综合症)；神经变性疾病(例如，阿尔茨海默式老年痴呆，帕金森氏综合症，亨廷顿舞蹈症，肌萎缩侧索硬化(ALS)，唐氏综合症)；糖尿病性心肌病；周围神经损伤；脊髓损伤；椎管狭窄症；多发性硬化；大脑局部缺血疾病；]癫痫；抑郁症；震颤；多动腿综合症；炎性肠病(例如，炎性结肠炎)；神经性疼痛(例如，疼痛性神经病，疱疹后神经痛，背痛，三叉神经痛，腕管综合症，幻肢痛，脊髓损伤，多发性硬化)；慢性痛(例如，癌痛)；与痴呆相伴随的行为异常(例如，徘徊，攻击行为)；焦虑障碍；损伤导致的麻木；自律性异常(例如，糖尿病型自律异常，无症状低血糖，胃轻瘫，神经性腹泻和便秘，勃起机能障碍，直立性低血压，心律失常，心力衰竭，无痛性心脏梗塞，出汗障碍，神经病性膀胱，突发性耳聋，慢性动脉闭塞，面部潮红)；膀胱功能障碍(例如，膀胱反射紊乱)；听力减退；糖尿病性足损伤；骨疾病(例如，骨质疏松症)；关节疾病(例如，夏科氏关节，骨关节炎，风湿症)；赫希施普龙氏病等。
另外，本发明的化合物还可用于预防或治疗下列疾病，如糖尿病(例如，1-型糖尿病，2-型糖尿病，妊娠糖尿病等)，葡萄糖耐受性损伤(IGT)，高血脂症(例如，高甘油三酯血(症)，高胆固醇症，高HDL症，饭后高血脂症)，高胰岛素血症，肥胖症，食欲过盛，高血压，心血管疾病(例如，动脉粥样硬化)等；或者综合症(例如，综合症X，内脏肥胖综合症)，包括一些这类疾病的组合。
此外，本发明的化合物可用于上述各种疾病(例如，心脏梗塞)发展的二次预防和抑制(例如，抑制葡萄糖耐受性损伤发展成糖尿病)。
而且，本发明的化合物可用作改善周围性神经病或脑代谢失调的药剂；用于治疗因代谢或内分泌系统的疾病如糖尿病以及创伤导致的皮肤损伤的促进剂；胰腺再生的药剂(胰腺功能恢复剂)；肾脏再生的药剂(肾功能恢复剂)；缓解或抑制疼痛(例如，神经痛)的药剂；预防下肢截肢的药剂；预防猝死的药剂等。
尽管本发明的化合物的剂量随给药对象，给药途径，目标疾病，症状等而变化，但是，在例如经口给药于患有周围神经性疾病(例如，糖尿病性神经病)的成年患者时，其一般为每个剂量约0.01～100mg/kg体重，优选0.05～30mg/kg体重，更优选0.1～2mg/kg体重，优选该剂量每日给药1～3次。
本发明的化合物可以与下列药剂组合使用(下文中简称为组合药剂)，例如治疗糖尿病的药剂，治疗糖尿病并发症的药剂，抗癫痫药，抗抑郁剂，鸦片类物质激动剂，抗高血脂药，抗高血压剂，抗心律不齐药，抗肥胖药，利尿剂，化学治疗药物，免疫治疗药，抗血栓药，治疗骨质疏松症的药剂，抗痴呆药，改善勃起机能障碍的药剂，治疗失禁或尿频的药剂，治疗排尿困难的药剂，非甾体抗炎药，局部麻醉药，维生素等。这些组合药剂可以是低分子量化合物，也可以是高分子量的蛋白、多肽、抗体、疫苗等。
作为治疗糖尿病的药剂，可以提及胰岛素制剂(例如，得自牛或猪胰腺提取物的动物胰岛素制剂；利用大肠杆菌或酵母通过基因工程技术合成的人胰岛素制剂；胰岛素-锌；鱼精蛋白-胰岛素-锌，胰岛素的片段或衍生物(例如，INS-1等)，经口的胰岛素制剂等)，胰岛素敏化剂(例如匹格列酮或其盐(优选盐酸盐)，罗格列酮或其盐(优选马来酸盐)，reglixane(JTT-501)，GI-262570，netoglitazone(MCC-555)，YM-440，DRF-2593，BM-13.1258，KRP-297，R-119702，CS-011，FK-614，WO99/58510中所述的化合物(例如，(E)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸)，WO01/38325中所述的化合物，tesaglitazar(AZ-242)，ragaglitazar(NN-622)，BMS-298585，ONO-5816，BM-13-1258，LM-4156，MBX-102，LY-519818，MX-6054，LY-510929，balaglitazone(NN-2344)，T-131或其盐，THR-0921等)，α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如，伏格列波糖，阿卡玻糖，米格列醇，乙格列酯等)，双胍(例如，苯乙双胍，二甲双胍，丁二胍等)，胰岛素促分泌素，[磺酰脲(例如，甲磺丁脲，格列本脲，格列齐特，氯磺丙脲，妥拉磺脲，醋酸己脲，格列吡脲，格列美脲，格列吡嗪，格列丁唑等)，瑞格列奈，色那列奈，那格列奈，米格列奈或其钙盐水合物等]，GPR40激动剂，GLP-1受体激动剂[例如，GLP-1，GLP-1MR，NN-2211，AC-2993(exendin-4)，BIM-51077，Aib(8，35)hGLP-1(7，37)NH2，CJC-1131等]，香树脂素激动剂(例如，普兰林肽等)，磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂(例如，钒酸等)，二肽基肽酶IV抑制剂(例如，NVP-DPP-278，PT-100，P32/98，NVP-DDP-728，LAF237，TS-021等)，β3激动剂(例如，CL-316243，SR-58611-A，UL-TG-307，SB-226552，AJ-9677，BMS-196085，AZ40140等)，葡萄糖异生抑制剂(例如，正磷酸酯葡糖基转移酶抑制剂，葡萄糖-6-磷酸酯抑制剂，胰高血糖素拮抗剂等)，SGLT(钠-葡萄糖协同转运蛋白)抑制剂(例如，T-1095等)，11β-羟基胆固醇脱氢酶抑制剂(例如，BVT-3498等)，脂肪结合素或其激动剂，IKK抑制剂(例如，AS-2868等)，改善来普汀(leptin)耐药性的药剂，生长激素抑制素受体激动剂(WO01/25228和WO03/42204中所述的化合物，WO98/44921，WO98/45285和WO99/22735中所述的化合物等)，葡糖激酶活化剂(例如，Ro-28-1675)等。
作为治疗糖尿病并发症的药剂，可以提及醛糖还原酶抑制剂(例如，托瑞司他，依帕司他，折那司他，唑泊司他，米那司他，非达司他，SNK-860，CT-112等)，神经营养因子及其改善药剂(例如，NGF，NT-3，BDNF，WO01/14372中所述的神经营养因子产生或分泌促进剂(例如，4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑等)等)，神经再生增强剂(例如，Y-128等)，PKC抑制剂(例如，LY-333531等)，AGE抑制剂(例如，ALT946，匹马吉定，pyratoxanthine，溴化N-苯甲酰甲基噻唑鎓(ALT766)，ALT-711，EXO-226，维他命B6，吡哆胺，等)，活泼氧清扫剂(例如，硫辛酸等)，脑血管扩张药(例如，硫必利，美西律等)，生长激素抑制素受体激动剂(BIM23190)，细胞凋亡信号调节激酶-1(ASK-1)抑制剂等。
作为抗癫痫药的实例，可以提及加巴喷丁，加巴喷丁MR，确乐多，keppra，zonegran，普瑞巴林，harkoseride，卡马西平等。
作为抗抑郁药的实例，可以提及阿米替林，丙米嗪等。
作为鸦片类物质激动剂的实例，可以提及吗啡等。
作为抗高血脂药剂，可以提及抑制素类化合物(例如，西立伐他汀，普伐他汀，辛伐他汀，洛伐他汀，阿伐他汀，氟伐他汀，伊伐他汀及其盐(例如，钠盐)等)，角鲨烯合酶抑制剂(例如，WO97/10224中所述的化合物，如N-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氮杂庚因-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸等)，贝特类化合物(例如，苯扎贝特，氯贝丁酯，双贝特，克利贝特等)，抗氧剂(例如，硫辛酸，普罗布考)等。
作为抗高血压剂，可以提及血管紧张素转换酶抑制剂(例如，卡托普利，依那普利，地拉普利等)或血管紧张素II拮抗剂(例如，坎地沙坦，氯沙坦，依普罗沙坦，缬沙坦，替米沙坦，厄贝沙坦，他索沙坦，1-[[2′-(2，5-二氢-5-氧代-4H-1，2，4-噁二唑-3-基)二苯基-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸等)，钙拮抗剂(例如，马尼地平，硝苯地平，氨氯地平，依福地平，尼卡地平等)，可乐定等。
作为抗心律不齐药的实例，可以提及美西律等。
作为抗肥胖药剂的实例，可以提及作用于中枢神经系统的抗肥胖药(例如右芬氟拉明，芬氟拉明，芬特明，西布曲明，anfepramon，右旋苯丙，氯苯咪吲哚，苯丙醇胺，氯苄雷司；MCH受体拮抗剂(例如，SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925和WO01/87834中的化合物等)；神经肽Y拮抗剂(例如，CP-422935等)；大麻素受体拮抗剂s(例如，SR-141716，SR-147778等)；ghrelin拮抗剂；11β-羟基胆固醇脱氢酶抑制剂(例如，BVT-3498等)等)，胰脂肪酶抑制剂(例如，奥利司他，ALT-962等)，β3激动剂(例如，CL-316243，SR-58611-A，UL-TG-307，SB-226552，AJ-9677，BMS-196085，AZ40140等)，厌食肽(例如，来普汀，CNTF(纤毛神经营养因子)等)，胆囊收缩素激动剂(例如，林替曲特，FPL-15849等)，减食欲药(例如，P-57等)等。
作为利尿剂的实例，可以提及黄嘌呤衍生物(例如，水杨酸钠和可可碱，水杨酸钙和可可碱等)，噻嗪类制剂(例如，乙噻嗪，环戊噻嗪，三氯甲基噻嗪，氢氯噻嗪，氢氟噻嗪，苄基氢氯噻嗪，戊氟噻嗪，泊利噻嗪，甲氯噻嗪等)，抗醛固酮制剂(例如，螺内酯，氨苯蝶啶等)，碳酸酐酶抑制剂(例如，乙酰唑胺等)，氯苯磺酰胺制剂(例如，氯噻酮，美夫西特，吲达帕胺等)，阿佐塞米，异山梨醇，依他尼酸，吡咯他尼，布美他尼，呋塞米等。
作为化疗药剂的实例，可以提及烷基化药剂(例如，环磷酰胺，异环磷酰胺等)，代谢拮抗剂(例如，甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶等)，抗癌抗生素(例如，丝裂霉素，阿霉素等)，源于植物的抗癌药剂(例如，长春新碱，长春地辛，紫杉醇等)，顺铂，卡铂，依托泊苷(etopoxide)等。其中，优选去氧氟尿苷和neofurtulon等，它们均为5-氟尿嘧啶衍生物。
作为免疫治疗药剂的实例，可以提及微生物或细菌组分(例如，胞壁酰二肽衍生物，溶链菌等)，具有免疫增强活性的多糖(例如，蘑菇多糖，西佐喃，西佐喃等)，得自基因工程技术的细胞活素(例如，干扰素，白细胞介素(IL)等)，集落刺激因子(例如，粒细胞集落刺激因子，集落刺激因子等)等，优选白细胞介素如IL-1，IL-2，IL-12等。
作为抗血栓药的实例，可以提及肝素(例如，肝素钠，肝素钙，达特肝素钠等)，华法林(例如，苄丙酮香豆素钾等)，抗凝血酶药(例如，aragatroban等)，血栓溶解剂(例如，尿激酶，替来激酶，阿替普酶，那替普酶，孟替普酶，帕米普酶等)，血小板凝聚抑制剂(例如，盐酸氯苄噻唑啶，西洛他唑，二十肽乙酯(ethyl icosapentate)，贝拉普罗钠，盐酸沙格雷酯等)等。
作为治疗骨质疏松症的药剂的实例，可以提及阿法骨化醇，骨化三醇，依降钙素，降钙素鲑精组蛋白，雌三醇，依普黄酮，帕米膦酸二钠，水合阿仑膦酸钠，英卡膦酸二钠等。
作为抗痴呆药剂的实例，可以提及他克林，多奈哌齐，利凡斯的明，加兰他敏等。
作为改善勃起机能障碍的药剂的实例，可以提及阿朴吗啡，枸橼酸西地那非等。
作为治疗失禁或尿频的药剂的实例，可以提及黄酮哌酯盐酸盐，盐酸奥昔布宁，盐酸丙哌凡林等。
作为治疗排尿困难的药剂的实例，可以提及乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如，distigmine)等。
作为非甾体抗炎药的实例，可以提及阿斯匹林，扑热息痛，吲哚美辛等。
作为局部麻醉剂的实例，可以提及利多卡因，辣椒碱等。
作为维生素的实例，可以提及维生素B1，维生素B12等。
此外，下列药物也可以与本发明的化合物组合使用具有改善建立于动物模型中或临床情况下的恶病质作用的药物，如环氧合酶抑制剂(例如，消炎痛等)[Cancer Research，Vol.49，5935-5939，1989]，黄体酮衍生物(例如，乙酸甲地孕酮)[Journal of Clinical Oncology，Vol.12，213-225，1994]，糖甾类(例如，地塞米松等)，甲氧氯普胺药剂，四氢大麻酚药剂(出处同上)，脂肪代谢改进剂(例如，二十碳五烯酸等)[British Journal of Cancer，Vol.68，314-318，1993]，生长激素，IGF-1，或者引起恶病质因素的抗体如TNF-α，LIF，IL-6，制瘤素M等。
优选组合药剂为胰岛素制剂，胰岛素敏化剂，α-葡萄糖苷酶抑制剂，双胍，胰岛素促分泌剂(优选磺酰脲)，醛糖还原酶抑制剂，PKC抑制剂，抗癫痫药剂，抗抑郁药剂，抗心律不齐药，鸦片类物质激动剂，抗氧剂，非甾体抗炎药等。
对前述组合药剂的给药时间没有限制，本发明的化合物和组合药剂可以同时给药于给药对象，也可以交错地给药。组合药剂的剂量可以根据临床所用剂量确定，也可以依据给药对象、给药途径、疾病、组合等情况适当地选择。
对组合药剂的给药方式没有特别的限制，只要本发明的化合物与组合药剂以组合的方式给药。这种给药方式的实例包括下列方法(1)本发明的化合物和组合药剂同时加工，得到单一的给药制剂。(2)本发明的化合物和组合药剂单独加工，得到通过相同给药途径同时给药的两种制剂。(3)本发明的化合物和组合药剂单独加工，得到通过相同给药途径交错给药的两种制剂。(4)本发明的化合物和组合药剂单独加工，得到通过不同给药途径同时给药的两种制剂。(5)本发明的化合物和组合药剂单独加工，得到通过不同给药途径交错给药的两种制剂(例如，本发明的化合物和组合药剂按该顺序或相反的顺序给药)等。
本发明的化合物到组合药剂的制备方法可以根据给药对象、给药途径、疾病等适当地选取。例如，当给药对象为人时，相对于1重量份的本发明的化合物，使用0.01～100重量份的组合药剂。
当本发明的化合物与组合药剂组合使用时，考虑到各组分的相反作用，可以将两个组分的剂量都减少至安全范围内。具体地，可以降低组合药剂如胰岛素敏化剂，胰岛素促分泌素(优选磺酰脲)，双胍，醛糖还原酶抑制剂，PKC抑制剂，抗癫痫药，抗抑郁剂，抗心律不齐药，鸦片类物质激动剂，抗氧剂，非甾体抗炎药等的剂量，使之低于正常剂量。因此，可以安全地防止组合药剂导致的相反作用。
本发明的化合物可与包括非药物手段如脊柱电刺激、针灸等治疗方法组合使用。
下文中将说明本发明的化合物的制备方法。
化合物(I)可以根据本身已知的方法，例如下文中将要说明的方法A、方法D和方法F，或与其相类似的方法制备。
其中Z为-CONR2-(R2的定义同上)的式(I)的化合物(Ia)，可以根据例如下面的方法A来制备。
式中所有符号的定义同上。
在该方法中，化合物(III)经酰胺化反应，生成化合物(Ia)。该反应是根据本身已知的方法进行的，如直接缩合化合物(III)与化合物(IV)的方法，使化合物(III)的反应性衍生物与化合物(IV)反应的方法等。
直接缩合化合物(III)与化合物(IV)的方法一般在缩合剂存在下，于不对反应产生不利影响的溶剂中进行。
作为缩合剂，可以提及常规的缩合剂，例如碳化二亚胺型缩合剂，如二环己基碳化二亚胺，二异丙基碳化二亚胺，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺或其盐酸盐等；磷酸型缩合剂，如氰基磷酸二乙酯，二苯基磷酰基叠氮化物等；羰基二咪唑，四氟硼酸2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓等。
作为不对反应产生不利影响的溶剂的实例，可以提及酰胺如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等；卤代烃如氯仿，二氯甲烷等；芳烃如苯，甲苯等；醚如四氢呋喃，二氧六环，二乙基醚等；乙酸乙酯，水等。可以适当比例使用两种或多种这些溶剂的混合物。
化合物(IV)的用量一般为0.1～10摩尔当量，优选为0.3～3摩尔当量，相对于化合物(III)。
缩合剂的用量一般为0.1～10摩尔当量，优选为0.3～3摩尔当量，相对于化合物(III)。
如果使用上述的碳化二亚胺型缩合剂，则在需要时，可通过使用适宜的缩合促进剂(例如，1-羟基-1H-1，2，3-苯并三唑水合物，1-羟基-7-氮杂苯并三唑，1-羟基苯并三唑，N-羟基琥珀酰亚胺，N-羟基邻苯二甲酰亚胺等)，来提高反应效率。如果使用上述的磷酸型缩合剂，则一般可以通过添加有机胺型碱如三乙基胺等，来提高反应效率。
上述的缩合促进剂和有机胺型碱的用量一般为0.1～10摩尔当量，优选0.3～3摩尔当量，相对于化合物(III)。
反应温度一般为-30℃～100℃。
反应时间一般为0.5～60小时。
作为前述化合物(III)的反应性衍生物，例如，可以提及酸酐，酰卤(酰氯，酰溴)，咪唑化物(imidazolide)，或者混合酸酐(例如，与碳酸甲酯、碳酸乙酯或碳酸异丁酯的酸酐等)等。
例如，当使用酸酐或酰卤作为反应性衍生物时，该反应一般可以在碱存在下，于不对反应产生不利影响的溶剂中进行。
作为所述碱的实例，可以提及三乙基胺，二异丙基乙基胺，吡啶，N-甲基吗啉，N，N-二甲基苯胺，4-二甲基氨基吡啶，氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯等。
作为不对反应产生不利影响的溶剂，例如，可以提及酰胺如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等；卤代烃如氯仿，二氯甲烷等；芳烃如苯，甲苯等；醚如四氢呋喃，二氧六环，二乙基醚等；乙酸乙酯，乙腈，水等。可以适当比例使用两种或多种这些溶剂的混合物。当使用上述的酰胺作为不对反应产生不利影响的溶剂时，反应也可以在没有碱的情况下进行。
化合物(IV)的用量一般为0.1～10摩尔当量，优选为0.3～3摩尔当量，相对于化合物(III)。
碱的用量一般为0.1～10摩尔当量，优选0.3～3摩尔当量，相对于化合物(III)。
反应温度一般为-30℃～100℃。
反应时间一般为0.5～20小时。
当使用混合酸酐作为反应性衍生物时，使化合物(III)在碱存在下与氯甲酸酯反应，然后再与化合物(IV)反应。
作为氯甲酸酯，例如，可以提及氯甲酸甲酯，氯甲酸乙酯，氯甲酸异丁酯等。
作为所述的碱，例如，可以提及三乙基胺，苯胺，N-甲基吗啉，N，N-二甲基苯胺，4-二甲基氨基吡啶，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯等。
化合物(IV)的用量一般为0.1～10摩尔当量，优选为0.3～3摩尔当量，相对于化合物(III)。
反应温度一般为-30℃～100℃。
反应时间一般为0.5～20小时。
如此得到的化合物(Ia)可以通过已知的分离和纯化方法进行分离与纯化，如浓缩，减压浓缩，溶剂萃取，结晶，重结晶，相转移，色谱等。
在上述方法A中，作为起始化合物使用的化合物(IV)，可以根据本身已知的方法制备。
在上述方法A中，作为起始化合物使用的化合物(III)，可以根据例如下面的方法B来制备。
式中R6为任选取代的烃基，任选取代的杂环基或任选取代的酰基，其它符号的定义同上。
作为R6的“任选取代的烃基”和“任选取代的杂环基”，可以使用作为前述B而分别示例的那些基团。
作为R6的“任选取代的酰基”，可以使用作为前述R1而示例的那些基团。
优选R6为C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基)，C7-13芳烷基(例如，苄基)，C6-14芳基(例如，苯基)等。
在该方法中，化合物(V)经水解反应，生成化合物(III)。
该反应是根据常规方法，在酸或碱存在下，于含水溶剂中进行的。
作为所述的酸，例如，可以提及盐酸，硫酸，乙酸，氢溴酸等。
作为所述的碱，例如，可以提及碱金属碳酸盐如碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯等；碱土金属碳酸盐如碳酸钡，碳酸钙等；碱金属醇盐如甲醇钠等；碱金属氢氧化物如氢氧化钾，氢氧化钠，氢氧化锂等；碱土金属氢氧化物如氢氧化钡，氢氧化钙等；等。
相对于化合物(V)，所述酸或碱的用量一般是过量的。优选酸的用量为约2～约50当量，相对于化合物(V)；碱的用量为约1.2～约10当量，相对于化合物(V)。
作为所述含水溶剂的实例，可以提及水与选自下列的一种或多种的混合溶剂醇如甲醇，乙醇等；醚如四氢呋喃，二氧六环，二乙基醚等；二甲亚砜和丙酮等；等。如果水解反应中使用酸，则可以使用过量的酸作为溶剂。
反应温度一般为约-20～约150℃，优选为约-10～约100℃。
反应时间一般为约0.1～约20小时。
如此得到的化合物(III)可以通过已知的分离和纯化方法进行分离和纯化，如浓缩，减压浓缩，溶剂萃取，结晶，重结晶，相转移，色谱等。
在上述的方法B中，用作起始化合物的化合物(V)可以通过本身已知的方法制备。例如，其中X为-CH＝CH-或-(CH2)2-的化合物(V)[分别为化合物(V-1)或(V-2)]可以根据下面的方法C制备。

式中R7为任选取代的烃基，任选取代的杂环基或任选取代的酰基，其它符号的定义同上。
作为R7的”任选取代的烃基”，“任选取代的杂环基”和“任选取代的酰基”，可以使用作为前述R6而分别示例的那些基团。
优选R7为C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基)，C7-13芳烷基(例如，苄基)，C6-14芳基(例如，苯基)等。
(步骤1a)还原反应该反应是根据常规方法，在还原剂存在下，于不对反应产生不利影响的溶剂中进行的。
作为所述还原剂的实例，可以提及硼氢化钠，硼氢化锂，氢化铝锂，二异丁基氢化铝锂，二氢二(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠，硼烷及其络合物(例如，硼烷-四氢呋喃，硼烷-吡啶，硼烷-二甲基硫醚等)等。
优选还原剂的用量为约0.5～约10摩尔当量，相对于化合物(VI)。
作为不对反应产生不利影响的溶剂，例如，可以提及芳烃如苯，甲苯，二甲苯等；卤代烃如氯仿，二氯甲烷等；醚如四氢呋喃，二氧六环，二乙基醚等；水；醇如甲醇，乙醇，异丙醇等；等。可以适当比例使用两种或多种这些溶剂的混合物。
反应温度一般为约-50～约150℃，优选为约-10～约100℃。
反应时间一般为约0.5～约20小时。
如此得到的化合物(VII)可以根据已知的分离和纯化方法进行分离与纯化，如浓缩，减压浓缩，溶剂萃取，结晶，重结晶，相转移，色谱等。也可以使用含化合物(VII)的反应混合物，作为下一步反应的原料，而无需对化合物(VII)进行分离或纯化。
作为上述步骤1a中的起始化合物的化合物(VI)可以根据本身已知的方法制备，例如Tetrahedron Letters，Vol.41，p.5453(2000)；WO 99/52882；Journal of Chemical Society，Perkin Trans.Vol.1，No.2，pp.642-645(1981)等中所述的方法，或者与其相类似的方法。
(步骤1b)卤化和羟基化反应在该步骤中，化合物(VIII)先经过卤化反应，然后经过羟基化反应，得到化合物(VII)。
这里，所述卤化反应是在卤化剂存在下，及需要时的适宜的反应引发剂的存在下，于不对反应产生不利影响的溶剂中进行的。
作为卤化剂，例如，可以提及N-卤代酰亚胺如N-溴琥珀酰亚胺，N-氯琥珀酰亚胺等，等。
卤化剂的用量优选为约1～约10摩尔当量，相对于化合物(VIII)。
作为反应引发剂，例如，可以提及有机偶氮化合物如偶氮二异丁腈等；有机过氧化物如苯甲酰基过氧化物等；等。
反应引发剂的用量优选为约0.001～约1摩尔当量，相对于化合物(VIII)。
作为不对反应产生不利影响的溶剂，例如，可以提及醚如四氢呋喃，二氧六环，二乙基醚等；卤代烃如四氯化碳，1，2-二氯乙烷，氯仿，二氯甲烷等，乙腈，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺等。可以适当比例使用两种或多种这些溶剂的混合物。
反应温度一般为-50～200℃，优选为0～120℃。
反应时间一般为0.1～48小时。
羟基化反应适于在适宜碱存在下，于不对反应产生不利影响的溶剂中进行。
作为所述的碱，例如，可以提及碱金属乙酸盐或甲酸盐如乙酸钠，乙酸钾，甲酸钠等；碱金属碳酸盐如碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯等；碱土金属碳酸盐如碳酸钡，碳酸钙等；碱金属醇盐如甲醇钠等；碱金属氢氧化物如氢氧化钾，氢氧化钠，氢氧化锂等；碱土金属氢氧化物如氢氧化钡，氢氧化钙等；等。
相对于化合物(VIII)，碱的用量一般是过量的。优选碱的用量为约1.2～约30当量，相对于化合物(VIII)。
作为不对反应产生不利影响的溶剂，例如，可以提及醇如甲醇，乙醇等；醚如四氢呋喃，二氧六环，二乙基醚等；二甲亚砜，丙酮等。可以适当比例使用两种或多种这些溶剂的混合物，也可以使用它们与水的混合物。当前述溶剂以与水的混合物的形式使用时，水相对于所述溶剂的体积混合比，例如为0.1～1000％，优选为1～100％。
反应温度一般为约-20～约150℃，优选为约-10～约100℃。
反应时间一般为约0.1～约20小时。
如此得到的化合物(VII)可以根据已知的分离和纯化方法进行分离与纯化，如浓缩，减压浓缩，溶剂萃取，结晶，重结晶，相转移，色谱等。也可以使用含化合物(VII)的反应混合物，作为下一步反应的原料，无需对化合物(VII)进行分离或纯化。
(步骤1c)二卤化和水解反应在该步骤中，化合物(VIII)经过二卤化反应，然后经过水解反应，得到化合物(IX)。
二卤化反应是在卤化剂存在下，及需要时适宜的反应引发剂的存在下，于不对反应产生不利影响的溶剂中进行的。
作为卤化剂，反应引发剂和不对反应产生不利影响的溶剂，可以使用在前述步骤1b的卤化反应中而分别示例的那些。
卤化剂的用量优选为约2～约20摩尔当量，相对于化合物(VIII)。
反应引发剂的用量优选为约0.001～约1摩尔当量，相对于化合物(VIII)。
反应温度一般为-50～200℃，优选为0～120℃。
反应时间一般为0.1～48小时。
水解反应按与前述步骤1b的羟基化反应相同的方式进行。
如此得到的化合物(IX)可以根据已知的分离和纯化方法进行分离与纯化，如浓缩，减压浓缩，溶剂萃取，结晶，重结晶，相转移，色谱等。也可以使用含化合物(IX)的反应混合物，作为下一步反应的原料，无需对化合物(IX)进行分离或纯化。
在上述的步骤1b和1c中，用作起始化合物的化合物(VIII)可以根据本身已知的方法制备，例如，Journal of Organic Chemistry，Vol.51，p.4075(1986)等中所述的方法，或者与其相类似的方法。
(步骤2)氧化反应该反应可根据常规方法，在氧化剂存在下，于不对反应产生不利影响的溶剂中进行。
作为氧化剂的实例，可以提及金属氧化剂如二氧化锰，氯铬酸吡啶鎓，重铬酸吡啶鎓，钌氧化物等；等。
氧化剂的用量优选为约1～约10摩尔当量，相对于化合物(VII)。
作为不对反应产生不利影响的溶剂，可以提及芳烃如苯，甲苯，二甲苯等；醚如四氢呋喃，二氧六环，二乙基醚等；卤代烃如氯仿，二氯甲烷等；等。可以适当比例使用两种或多种这些溶剂的混合物。
反应温度一般为约-50～约150℃，优选为约-10～约100℃。
反应时间一般为约0.5～约20小时。
另外，化合物(IX)还可以如此制备将反应试剂如三氧化硫-吡啶络合物或草酰氯等加到化合物(VII)中，该化合物(VII)处于亚砜如二甲亚砜等与卤代烃如氯仿、二氯甲烷等的混合溶剂中，然后与有机碱如三乙基胺、N-甲基吗啉等反应。
反应试剂的用量优选为约1～约10摩尔当量，相对于化合物(VII)。
有机碱的用量优选为约1～约10摩尔当量，相对于化合物(VII)。
反应温度一般为约-50～约150℃，优选为约-10～约100℃。
反应时间一般为约0.5～约20小时。
如此得到的化合物(IX)可以根据已知的分离和纯化方法进行分离与纯化，如浓缩，减压浓缩，溶剂萃取，结晶，重结晶，相转移，色谱等。也可以使用含化合物(IX)的反应混合物，作为下一步反应的原料，无需对化合物(IX)进行分离或纯化。
(步骤3)碳-加成反应在该步骤中，化合物(V-1)可通过化合物(IX)与有机磷试剂在碱存在下，于不对反应产生不利影响的溶剂中的反应来制备。
作为有机磷试剂的实例，可以提及二甲基膦酰基乙酸甲酯，二乙基膦酰基乙酸乙酯，二甲基膦酰基乙酸乙酯等。
有机磷试剂的用量优选为约1～约10摩尔当量，相对于化合物(IX)。
作为所述碱的实例，可以提及碱金属盐如氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸氢钠，碳酸钾等；碱土金属盐如碳酸钡，碳酸钙，氢氧化钡，氢氧化钙等；胺如吡啶，三乙基胺，N，N-二甲基苯胺，1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯等；金属氢化物如氢化钾，氢化钠等；碱金属醇盐如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等；等。
这类碱的用量优选为约1～约5摩尔当量，相对于化合物(IX)。
作为不对反应产生不利影响的溶剂，例如，可以提及芳烃如苯，甲苯，二甲苯等；醚如四氢呋喃，二氧六环，二乙基醚等；卤代烃如氯仿，二氯甲烷等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺等；亚砜类如二甲亚砜等；等。可以适当比例使用两种或多种这些溶剂的混合物。
反应温度一般为约-50～约150℃，优选为约-10～约100℃。
反应时间一般为约0.5～约20小时。
如此得到的化合物(V-1)可以根据已知的分离和纯化方法进行分离与纯化，如浓缩，减压浓缩，溶剂萃取，结晶，重结晶，相转移，色谱等。也可以使用含化合物(V-1)的反应混合物，作为下一步反应的原料，无需对化合物(V-1)进行分离或纯化。
(步骤4)氢化反应该反应可以根据常规方法，在氢气氛下或者在甲酸等氢源和金属催化剂存在下，于不对反应产生不利影响的溶剂中进行。
作为金属催化剂，例如，可以提及过渡金属催化剂如钯-碳，钯-碳酸钡，钯黑，铂氧化物，铂-碳，Raney-镍，Wilkinson催化剂等，等。
金属催化剂的用量优选为约0.01～约10摩尔当量，相对于化合物(V-1)。
作为不对反应产生不利影响的溶剂，例如，可以提及芳烃如苯，甲苯，二甲苯等；醚如四氢呋喃，二氧六环，二乙基醚等；卤代烃如氯仿，二氯甲烷等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺等；醇如甲醇，乙醇，异丙醇等；等。可以适当比例使用两种或多种这些溶剂的混合物。
反应温度一般为约-50～约150℃，优选为约-10～约100℃。
反应时间一般为约0.5～约20小时。
如此得到化合物(V-2)可以根据已知的分离和纯化方法进行分离与纯化，如浓缩，减压浓缩，溶剂萃取，结晶，重结晶，相转移，色谱等。
其中Z为Za[Za为-O-，-S-或-NR2-(R2的定义同上)]的式(I)的化合物(Ib)可以根据例如下面的方法D来制备。
式中L为离去基团，其它符号的定义同上。
作为L的离去基团，例如，可以提及卤原子，-OSO2R8(R8为氢原子，C1-4烷基，任选被C1-4烷基取代的C6-10芳基，任选被C1-4烷基取代的C7-14芳烷基)等。
这里，作为卤原子，可以提及氟，氯，溴，碘等。
作为R8的“C1-4烷基”，“任选被C1-4烷基取代的C6-10芳基”和“任选被C1-4烷基取代的C7-14芳烷基”中的C1-4烷基，可以提及甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基。其中，优选甲基。
作为R8的“任选被C1-4烷基取代的C6-10芳基”中的C6-10芳基，可以提及苯基和萘基。其中，优选苯基。
作为R8的“任选被C1-4烷基取代的C7-14芳烷基”中的C7-14芳烷基，可以提及苄基，苯乙基和萘甲基。其中，优选苄基。
优选L的离去基团为卤原子(优选氯)，甲磺酰氧基等。
化合物(Ib)可通过，例如，使化合物(X)与化合物(XI)进行Mitsunobu反应来制备。
该反应可根据常规方法，在膦和偶氮化合物存在下，于不对反应产生不利影响的溶剂中进行。
作为所述膦化合物，例如，可以提及三甲基膦，三乙基膦，三丁基膦，三苯基膦，二苯基吡啶基膦，氰基亚甲基三丁基正膦等。
作为所述偶氮化合物，例如，可以提及偶氮二羧酸二乙酯，偶氮二羧酸二异丙酯，偶氮二羰基二哌啶等。
当使用氰基亚甲基三丁基正膦作为膦化合物时，反应可以在无偶氮化合物的情况下进行。
化合物(XI)的用量一般为1～20当量，优选为1～10当量，相对于化合物(X)。
膦化合物和偶氮化合物的用量一般为1～50当量，优选为1～10当量，相对于化合物(X)。
作为不对反应产生不利影响的溶剂，例如，可以提及芳烃如苯，甲苯，二甲苯等；醚如四氢呋喃，二氧六环，二乙基醚等；卤代烃如氯仿，二氯甲烷等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺等；等。可以适当比例使用两种或多种这些溶剂的混合物。
反应温度一般为约-20～约150℃，优选为约-10～约100℃。
反应时间一般为约0.1～约20小时。
如此得到的化合物(Ib)可以根据已知的分离和纯化方法进行分离与纯化，如浓缩，减压浓缩，溶剂萃取，结晶，重结晶，相转移，色谱等。
化合物(Ib)还可以通过将化合物(X)转化成其反应性衍生物即化合物(XII)，并使化合物(XII)与化合物(XI)反应来制备。
化合物(XII)可如此制备使化合物(X)与适宜的活化试剂在不对反应产生不利影响的溶剂中，以及需要时在碱存在下进行反应。
这里，作为活化试剂，可以使用与前述离去基团L相应的那些试剂。活化试剂的具体实例包括亚硫酰氯，甲磺酰氯等。
活化试剂的用量优选为约1～约10摩尔当量，相对于化合物(X)。
作为所述的碱，例如，可以提及碱金属盐如氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸氢钠，碳酸钾等；碱土金属盐如碳酸钡，碳酸钙，氢氧化钡，氢氧化钙等；胺如吡啶，三乙基胺，N，N-二甲基苯胺，1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯等；金属氢化物如氢化钾，氢化钠等；碱金属醇盐如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等；等。
这些碱的用量优选为约1～约10摩尔当量，相对于化合物(X)。
作为不对反应产生不利影响的溶剂，例如，可以提及芳烃如苯，甲苯，二甲苯等；醚如四氢呋喃，二氧六环，二乙基醚等；卤代烃如氯仿，二氯甲烷等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺等；等。可以适当比例使用两种或多种这些溶剂的混合物，或者使用其与水的混合物。当前述溶剂以其与水的混合物使用时，水相对于所述溶剂的体积比为，例如0.1～1000％，优选为1～100％。
反应温度一般为约-20～约150℃，优选为约-10～约100℃。
反应时间一般为约0.1～约20小时。
如此得到的化合物(XII)可以根据已知的分离和纯化方法进行分离与纯化，如浓缩，减压浓缩，溶剂萃取，结晶，重结晶，相转移，色谱等。也可以使用含化合物(XII)的反应混合物，作为下一步反应的原料，无需对化合物(XII)进行分离或纯化。
化合物(XII)与化合物(XI)的反应可在不对反应产生不利影响的溶剂中，并且在需要时于碱存在下进行。
作为这种碱，例如，可以提及碱金属盐如氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸氢钠，碳酸钾等；碱土金属盐如碳酸钡，碳酸钙，氢氧化钡，氢氧化钙等；胺如吡啶，三乙基胺，N，N-二甲基苯胺，1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯等；金属氢化物如氢化钾，氢化钠等；碱金属醇盐如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等；等。
这类碱的用量优选为约1～约10摩尔当量相对于化合物(XII)。
作为不对反应产生不利影响的溶剂，例如，可以提及芳烃如苯，甲苯，二甲苯等；醚如四氢呋喃，二氧六环，二乙基醚等；卤代烃如氯仿，二氯甲烷等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺等；等。可以适当比例使用两种或多种这些溶剂的混合物，或者使用其与水的混合物。当前述溶剂以其与水的混合物使用时，水相对于所述溶剂的体积比为，例如0.1～1000％，优选为1～100％。
化合物(XI)的用量一般为1～20当量，优选为1～10当量，相对于化合物(XII)。
反应温度一般为约-20～约150℃，优选为约-10～约100℃。
反应时间一般为约0.1～约20小时。
如此得到的化合物(Ib)可以根据已知的分离和纯化方法进行分离与纯化，如浓缩，减压浓缩，溶剂萃取，结晶，重结晶，相转移，色谱等。
在上述的方法D中用作起始化合物的化合物(X)和化合物(XI)可根据本身已知的方法或与之相类的方法制备。
在化合物(X)中，其中X为-(CH2)3-的化合物(Xa)可以根据例如下面的方法E制备。
式中所有符号的定义同上。
在该方法中，化合物(V-2)经过还原反应，得到化合物(Xa)。
该反应按与前述方法C之步骤1a中相同的方法进行。
如此得到的化合物(Xa)可以根据已知的分离和纯化方法进行分离与纯化，如浓缩，减压浓缩，溶剂萃取，结晶，重结晶，相转移，色谱等。
在化合物(X)中，其中X为-(CH2)3-之外的基团的化合物还可以根据上述的方法E，或者与之相类似的方法制备。
其中Z为-NR2CO-(R2的定义同上)的式(I)的化合物(Ic)可以根据例如下面的方法F来制备。
式中所有符号的定义同上。
在该方法中，化合物(XIII)经过酰胺化反应，得到化合物(Ic)。该反应是按与前述方法A中相同的方法进行的。
化合物(XIII)和化合物(XIV)可根据本身已知的方法制备。
如此得到的化合物(Ic)可以根据已知的分离和纯化方法进行分离与纯化，如浓缩，减压浓缩，溶剂萃取，结晶，重结晶，相转移，色谱等。
在前述化合物(Ia)中，下式所示的化合物(Iaa) 式中各符号的定义同上，可通过使前述化合物(III)与下式所示的化合物反应来制备 式中各符号的定义同上。
该反应按与前述方法A中相同的方法进行。在该反应中，作为起始化合物使用的化合物(IV′)可根据本身已知的方法制备。
如此得到的化合物(Iaa)可通过已知的分离与纯化方法，如浓缩，减压浓缩，溶剂萃取，结晶，重结晶，相转移，色谱等进行分离与纯化。
在前述的化合物(IX)中，其中环A为C1-6烷基取代的吡唑的化合物(IXa)，可以根据例如下面的方法G来制备。
式中B的定义同上；W为-OH或-N(alk2)(alk3)；alk1，alk2，alk3和alk4相同或相异，且各自为C1-6烷基。
作为alk1，alk2，alk3或alk4的C1-6烷基，例如，可以提及甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基等。其中，优选甲基。
作为alk4的C7-13芳烷基，例如，可以提及苄基等。
(步骤1)该步骤可以根据本身已知的方法，如Inorganic Chemistry，28，1093(1989)中所述的方法或者与之相类似的方法来进行。
首先，使化合物(XIV)与甲酸酯(例如，低级烷基酯，如甲酸甲酯，甲酸乙酯，甲酸丙酯等)在碱存在下反应，得到其中W为-OH的化合物(XV)。
该反应一般在不对反应产生不利影响的溶剂中进行。作为不对反应产生不利影响的溶剂，例如，可以使用醇(例如，甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，叔丁醇，甲氧基乙醇等)，卤代烃(例如，二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，1，1，2，2-四氯乙烷等)，芳烃(例如，苯，甲苯，二甲苯，氯苯，二氯苯，硝基苯等)，醚(例如，乙醚，异丙基醚，叔丁基甲基醚，四氢呋喃，二氧六环等)，腈(例如，乙腈，丙腈等)，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲亚砜，六甲基磷酰胺等。可以适当比例使用两种或多种这些溶剂的混合物。
作为碱，例如，可以使用叔胺(例如，三甲基胺，三乙基胺，三丁基胺，N-乙基二异丙基胺，N-甲基吗啉，DBU(1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一烯)，DBN(1，5-二氮杂二环[4.3.0]-5-壬烯)等)，碱金属碳酸盐(例如，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯等)，碱金属氢氧化物(例如，氢氧化钾，氢氧化钠，氢氧化钙等)，醇盐(例如，甲醇钠，乙醇钠，丙醇钠，叔丁醇钾，叔丁醇钠等)，氢化钾，氢化钠，氨基化钠，钾金属，钠金属等。
甲酸酯和碱的用量各自一般为1～10当量，优选为1～5当量，相对于化合物(XIV)。
反应温度一般为-20～150℃，优选为-10～100℃。
反应时间一般为30分钟～24小时，优选为1小时～15小时。
另外，其中W为-N(alk2)(alk3)(alk2和alk3相同或相异，且各自为C1-6烷基)的化合物(XV)可如此制备使化合物(XIV)与二甲基甲酰胺二-C1-6烷基乙缩醛(例如，二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛，二甲基甲酰胺二乙基乙缩醛，二甲基甲酰胺二丙基乙缩醛，二甲基甲酰胺二异丙基乙缩醛等)，双(二甲基氨基甲氧基)甲烷或三(二甲基氨基)甲烷反应。
该反应一般在不对反应产生不利影响的溶剂中进行。作为不对反应产生不利影响的溶剂，例如，可以使用醇(例如，甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，叔丁醇，甲氧基乙醇等)，卤代烃(例如，二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，1，1，2，2-四氯乙烷等)，芳烃(例如，苯，甲苯，二甲苯，氯苯，二氯苯，硝基苯等)，醚(例如，乙醚，异丙基醚，叔丁基甲基醚，四氢呋喃，二氧六环等)，腈(例如，乙腈，丙腈等)，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲亚砜，六甲基磷酰胺等。可以适当比例使用两种或多种这些溶剂的混合物。该反应也可以在不使用溶剂的情况下进行。
上述的二甲基甲酰胺二-C1-6烷基乙缩醛，双(二甲基氨基甲氧基)甲烷和三(二甲基氨基)甲烷的用量一般各自为1～10当量，优选为1～5当量，相对于化合物(XIV)。
反应温度一般为-20～200℃，优选为-10～150℃。
反应时间一般为30分钟～24小时，优选为1小时～15小时。
如此得到的化合物(XV)可通过已知的分离与纯化方法，如浓缩，减压浓缩，溶剂萃取，结晶，重结晶，相转移，色谱等进行分离与纯化。也可以使用含化合物(XV)的反应混合物，作为下一步反应的原料，无需对化合物(XV)进行分离或纯化。
在该反应中，作为起始化合物使用的化合物(XIV)可根据本身已知的方法制备。
(步骤2)然后，在酸存在下，使化合物(XV)与C1-6烷基肼或C7-13芳烷基肼反应，得到化合物(XVI)。
作为C1-6烷基肼，例如，可以提及甲基肼，乙基肼等。
作为C7-13芳烷基肼，例如，可以提及苄基肼等。
该反应通常在不对反应产生不利影响的溶剂中进行。作为不对反应产生不利影响的溶剂，例如，醇可以使用(例如，甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，叔丁醇，甲氧基乙醇等)，卤代烃(例如，二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，1，1，2，2-四氯乙烷等)，芳烃(例如，苯，甲苯，二甲苯，氯苯，二氯苯，硝基苯等)，醚(例如，乙醚，异丙基醚，叔丁基甲基醚，四氢呋喃，二氧六环等)，腈(例如，乙腈，丙腈等)，酯(例如，乙酸甲酯，乙酸乙酯，丙酸乙酯等)，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲亚砜，六甲基磷酰胺等。可以适当比例使用两种或多种这些溶剂的混合物。
作为该反应所用的酸，例如，可以提及无机酸(例如，盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸等)，有机酸(例如，甲酸，乙酸，丙酸，丁酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸等，樟脑磺酸等)等。其中，优选磺酸，特别优选对甲苯磺酸。
C1-6烷基肼，C7-13芳烷基肼和酸的用量一般各自为1～10当量，优选为1～5当量，相对于化合物(XV)。
在该反应中，C1-6烷基肼和C7-13芳烷基肼可以酸加成盐的形式使用。作为酸加成盐，可以提及作为式(I)所示化合物的盐而示例的与无机酸的盐(例如，盐酸盐，硫酸盐)以及与有机酸的盐(例如，对甲苯磺酸盐)。当C1-6烷基肼和C7-13芳烷基肼以酸加成盐的形式使用时，该反应还可以在不加酸的情况下进行。
在该反应中，酸(包括形成酸加成盐的酸)的用量优选为1当量，相对于C1-6烷基肼或C7-13芳烷基肼，该用量使得目标化合物能够以高收率制备。
反应温度一般为-20～150℃，优选为-10～100℃。
反应时间一般为30分钟～24小时，优选为1小时～15小时如此得到的化合物(XVI)可根据已知的分离与纯化方法，如浓缩，减压浓缩，溶剂萃取，结晶，重结晶，相转移，色谱等进行分离与纯化。也可以使用含化合物(XVI)的反应混合物，作为下一步反应的原料，无需对化合物(XVI)进行分离或纯化。
(步骤3)此外，化合物(XVI)在卤化剂(例如，磷酰氯，磷酰溴，三氯化磷，五氯化磷，亚硫酰氯，光气等)等存在下，经过甲酰化反应得到化合物(IXa)。
该反应可以根据本身已知的Vilsmeier-Haack反应，例如，J.Chem.Soc.，Perkin I，2334(1979)[D.Reid，R.Webster，S.McKenzie]中报导的方法，或者与之相类似方法来进行。
所述甲酰化反应可利用甲酰化试剂如二甲基甲酰胺，N-甲基乙酰替苯胺，N-乙基乙酰替苯胺等来进行。
该反应通常在不对反应产生不利影响的溶剂中进行。作为不对反应产生不利影响的溶剂，例如，可以使用卤代烃(例如，二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，1，1，2，2-四氯乙烷等)，芳烃(例如，氯苯，二氯苯，硝基苯等)，醚(例如，乙醚，异丙基醚，叔丁基甲基醚，二(2-甲氧基乙基)醚，四氢呋喃，二氧六环等)，腈(例如，乙腈，丙腈等)，酯(例如，乙酸甲酯，乙酸乙酯，丙酸乙酯等)等。可以适当比例使用两种或多种这些溶剂的混合物。另外，上述的甲酰化试剂可以作为溶剂来使用。作为用于该反应的卤化剂与甲酰化试剂的组合，优选磷酰氯与二甲基甲酰胺的组合。
甲酰化试剂和卤化剂各自的用量一般为1～10当量，优选为1～5当量，相对于化合物(XVI)。
反应温度一般为-20～200℃，优选为-10～150℃。
反应时间一般为30分钟～24小时，优选为1小时～15小时。
如此得到的化合物(IXa)可根据已知的分离与纯化方法，如浓缩，减压浓缩，溶剂萃取，结晶，重结晶，相转移，色谱等进程分离与纯化。
在用作上述方法A中的起始化合物的化合物(III)中，其中X为-CH＝CH-的化合物(III-1)还可以根据下面的方法H来制备。
式中各符号的定义同上。
在该方法中，化合物(IX)与丙二酸反应，得到化合物(III-1)。该反应可以根据本身已知的方法，例如，New Courses in Experiment Chemistry；14.Synthesis and Reaction of Organic Compounds[II]pp.980-981；OrganicSyntheses，Coll.Vol.4，731(1963)；J.Am.Chem.Soc.，80，3645(1958)等中所述的方法，或者与之相类似的方法来进行。
例如，该反应可以在碱存在下，于不对反应产生不利影响的溶剂中进行。
作为碱，例如，可以使用芳胺(例如，吡啶，二甲基吡啶，喹啉)，仲胺(例如，哌啶，吡咯烷，吗啉，二环己基胺)，叔胺(例如，三甲基胺，三乙基胺，三丁基胺，N-乙基二异丙基胺，N-甲基吗啉，DBU(1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一烯)，DBN(1，5-二氮杂二环[4.3.0]-5-壬烯)等)，碱金属碳酸盐(例如，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯等)，碱金属氢氧化物(例如，氢氧化钾，氢氧化钠，氢氧化钙等)，醇盐(例如，甲醇钠，乙醇钠，丙醇钠，叔丁醇钾，叔丁醇钠等)，氢化钾，氢化钠，氨基化钠，钾金属，钠金属等。在上述的碱中，可以使用液态胺作为溶剂。
作为不对反应产生不利影响的溶剂，例如，可以使用醇(例如，甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，叔丁醇，甲氧基乙醇等)，卤代烃(例如，二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，1，1，2，2-四氯乙烷等)，芳烃(例如，苯，甲苯，二甲苯，氯苯，二氯苯，硝基苯等)，醚(例如，乙醚，异丙基醚，叔丁基甲基醚，二(2-甲氧基乙基)醚，四氢呋喃，二氧六环等)，腈(例如，乙腈，丙腈等)，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲亚砜，六甲基磷酰胺，水等。可以适当比例使用两种或多种这些溶剂的混合物。
丙二酸的用量一般为1～10当量，优选为1～5当量，相对于化合物(IX)。
碱的用量一般为1～10当量，优选为1～5当量，相对于化合物(IX).
反应温度一般为-20～180℃，优选为0～120℃。
反应时间一般为30分钟～36小时，优选为1小时～18小时如此得到的化合物(III-1)可根据已知的分离与纯化方法，如浓缩，减压浓缩，溶剂萃取，结晶，重结晶，相转移，色谱等进行分离与纯化。
在前述各反应中，当起始化合物具有氨基，羧基，羟基或羰基取代基时，这些基团可以具有引入其中的保护基，如在肽化学等中常用的保护基。反应之后，目标化合物可以根据需要通过除去保护基而得到。
作为氨基-保护基，例如，可以提及甲酰基，C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基，丙酰基等)，C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，叔丁氧基羰基等)，苯甲酰基，C7-13芳烷基-羰基(例如，苄基羰基等)，C7-13芳烷氧基-羰基(例如，苄氧基羰基，9-芴基甲氧基羰基等)，三苯甲基，邻苯二甲酰基，N，N-二甲基氨基亚甲基，甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，二甲基苯基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二乙基甲硅烷基等)，C2-6链烯基(例如，1-烯丙基等)等。这些基团任选被1～3个卤原子(例如，氟，氯，溴，碘等)，C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基等)或硝基等所取代。
作为羧基-保护基，例如，可以提及C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基等)，C7-13芳烷基(例如，苄基等)，苯基，三苯甲基，甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，二甲基苯基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二乙基甲硅烷基等)，C2-6链烯基(例如，1-烯丙基等)等。这些基团任选被1～3个卤原子(例如，氟，氯，溴，碘等)，C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基等)或硝基等所取代。
作为羟基-保护基，例如，可以提及C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基等)，苯基，三苯甲基，C7-13芳烷基(例如，苄基等)，甲酰基，C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基，丙酰基等)，苯甲酰基，C7-13芳烷基-羰基(例如，苄基羰基等)，2-四氢吡喃基，2-四氢呋喃基，甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，二甲基苯基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二乙基甲硅烷基等)，C2-6链烯基(例如，1-烯丙基等)等。这些基团任选被1～3个卤原子(例如，氟，氯，溴，碘等)，C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基等)，C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基等)或硝基等所取代。
作为羰基-保护基，例如，可以提及环状乙缩醛(例如，1，3-二氧六环等)，非环状乙缩醛(例如，二-C1-6烷基乙缩醛等)等。
除去这些保护基的方法可以根据本身已知的方法，例如，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，published by John Wiley and Sons，1980等中所述的方法来进行。例如，采用使用酸、碱、紫外线、肼、苯肼、N-甲基二硫代氨基甲酸钠、四丁基氟化铵、乙酸钯、三烷基甲硅烷基卤(例如，三甲基甲硅烷基碘，三甲基甲硅烷基溴等)等的方法；以及还原方法等。
在前述各反应中，当起始化合物可以成盐时，可以盐的形式使用该化合物。作为这种盐，例如，可以使用作为式(I)化合物而示例的那些。
本发明的化合物包括光学异构体，立体异构体，区域异构体及旋转异构体，这些异构体均包括在本发明的化合物之中，并且可以通过本身已知的合成方法和分离方法，以单独的化合物的形式得到。例如，当本发明的化合物存在光学异构体时，由该化合物拆分得到的光学异构体也包括在本发明的化合物之中。
光学异构体可以根据本身已知的方法制备。具体地，光活性异构体可以利用光活性合成中间体，或者通过采用常规方法对最终外消旋体进行光学拆分而得到。
对于光学拆分，可以使用本身已知的方法，如部分重结晶法，手性柱法，非对映异构体法等。
1)部分重结晶法该方法包括使外消旋体与光活性化合物(例如，(+)-苦杏仁酸，(-)-苦杏仁酸，(+)-酒石酸，(-)-酒石酸，(+)-1-苯乙胺，(-)-1-苯乙胺，辛可宁，(-)-辛可尼定，二甲马钱子碱等)成盐，然后通过部分重结晶法分离该盐，接着在需要时，使该盐经受中和步骤，得到游离的光学异构体。
2)手性柱法通过将外消旋体或其盐施加于分馏光学异构体的柱子(手性柱)而进行分离的方法。例如，在液体柱色谱的情况下，光学异构体如此进行分离将光学异构体的混合物施加于手性柱，如ENANTIO-OVM(Tosoh公司制造)，CHIRAL SERIES(Daicel有限公司制造)等，并单独地用水、不同的缓冲剂(例如，磷酸盐缓冲剂)和有机溶剂(例如，乙醇，甲醇，异丙醇，乙腈，三氟乙酸，二乙基胺等)或其适宜的混合物进行展开。对于气相色谱而言，使用诸如CP-Chirasil-DeX CB(GL Science有限公司制造)等进行分离。
3)非对映异构体法该方法使外消旋混合物与光活性试剂发生化学反应，得到非对映异构体的混合物，该混合物经过普通的分离方法(例如，部分重结晶，色谱等)，得到单一的化合物，然后使该化合物经受化学处理(例如，水解反应等)，从化合物中分离出光活性试剂的位置，得到光学异构体。例如，当本发明的化合物分子中具有羟基或者伯胺基或仲胺基时，将该化合物与光活性有机酸(例如，MTPA[α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基-乙酸]，(-)-孟氧基乙酸等)等进行缩合反应，得到各自对应的酯或酰胺非对映异构体。另一方面，如果本发明的化合物具有羧酸基，则将该化合物与光活性胺或醇试剂进行缩合反应，得到酰胺或酯非对映异构体。然后，是所分离的非对映异构体经过酸或碱的水解反应，由此被转化成原始化合物的光学异构体。
实施本发明的最佳方式现将参照下面的非限定性的参考例、实施例、实验例和制剂例，详述本发明。
在下面的参考例和实施例中，“％”意指重量百分比，除非具体地指出。另外，室温是指1～30℃的温度。
在参考例和实施例中，HPLC是在下列条件下测量的。
测量工具LC-10Avp system，Shimadzu Seisakusho柱子CAPSEL PAK C18UG120S-3μm，2.0×50mm溶剂溶液A；0.1％含三氟乙酸的水，溶液B；0.1％含三氟乙酸的乙腈梯度循环0.00分钟(溶液A/溶液B＝90/10)，4.00分钟(溶液A/溶液B＝5/95)，5.50分钟(溶液A/溶液B＝5/95)，5.51分钟(溶液A/溶液B＝90/10)，8.00分钟(溶液A/溶液B＝90/10)注入量2μl，流速0.5ml/分钟，检测方法UV 220nm在参考例和实施例中，质谱(MS)是在下列条件下测量的。
测量工具Micromass Ltd.，platform II，Waters Corporation ZQ，或者Waters Corporation ZMD离子化方法大气压化学离子化(APCI)或者电子喷射离子化(ESI)制备HPLC装置Gilson，Inc.，高处理量纯化系统柱子YMC Combiprep ODS-A S-5μm，20×50mm溶剂溶液A；0.1％含三氟乙酸的水溶液B；0.1％含三氟乙酸的乙腈梯度循环0.00分钟(溶液A/溶液B＝90/10)，1.20分钟(溶液A/溶液B＝90/10)，4.75分钟(溶液A/溶液B＝0/100)，7.30分钟(溶液A/溶液B＝0/100)，7.40分钟(溶液A/溶液B＝90/10)，7.50分钟(溶液A/溶液B＝90/10)流速25ml/分钟，检测方法UV 220nm参考例1将4-氟苯甲酰基乙酸乙酯(20.0g)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(24.5g)的混合物在加热回流下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，并加入甲基肼(9.3g)和乙醇(100mL)。将该混合物在加热回流下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并浓缩，得到黄色油状物(20.1g)。将该黄色油状物溶解于四氢呋喃(100mL)中，并在0℃下小心地加入氢化铝锂(3.26g)。将该混合物在0℃下搅拌1小时。将十水合硫酸钠(38g)小心滴加到反应混合物中，并将该混合物在室温下搅拌30分钟并过滤。浓缩滤液，得到15.1g的黄色油状物。由该黄色油状物，取14.0g溶解于四氢呋喃(200mL)并向其中加入活化的二氧化锰(50g)。将该混合物在室温下搅拌14小时。将反应混合物过滤并浓缩滤液。剩余物经过硅胶柱色谱，得到5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(4.25g)，其为无色的结晶，并得自用己烷-乙酸乙酯(2∶1，v/v)洗脱的馏分。
NMR(CDCl3)δ3.81(3H，s)，7.2-7.3(2H，m)，7.35-7.45(2H，m)，8.03(1H，s)，9.60(1H，s)。
自前述化合物之后洗脱的馏分中，得到3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(3.60g)，其为无色的结晶。
NMR(CDCl3)δ3.99(3H，s)，7.1-7.2(2H，m)，7.7-7.8(2H，m)，7.98(1H，s)，9.90(1H，s).
利用已知的β-酮酯(包括商业上可得到的产品)作为原料，并按与参考例1相同的方式，制备参考例2～13和16中所述的化合物。
参考例25-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛收率41％。无色棱形结晶。熔点82～83℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
参考例35-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛收率28％。无色棱形结晶。熔点78～80℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
参考例45-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛收率25％。无色棱形结晶。熔点91～92℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
参考例55-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛收率36％。无色的固体。
NMR(CDCl3)δ3.82(3H，s)，7.25-7.35(2H，m)，7.7-7.75(2H，m)，8.05(1H，s)，9.62(1H，s)。
参考例61-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-甲醛收率31％。无色棱形结晶。熔点66～67℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
参考例75-(2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛收率48％。淡黄色的油状物。
H-NMR(CDCl3)δ3.80(3H，s)，7.25-7.4(3H，m)，7.5-7.6(1H，m)，8.06(1H，s)，9.61(1H，s)。
参考例85-(3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛收率20％。无色棱形结晶。熔点115～116℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
参考例91-甲基-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲醛收率33％。无色棱形结晶。熔点55～56℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
参考例101-甲基-5-(1-萘基)-1H-吡唑-4-甲醛收率60％。无色棱形结晶。熔点95～97℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
参考例111-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-甲醛收率34％。无色棱形结晶。熔点100～101℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
参考例125-(2-呋喃基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛收率37％。无色棱形结晶。熔点121～122℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
参考例131-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲醛收率24％。淡黄色的油状物。
NMR(CDCl3)δ1.42(3H，t，J＝7Hz)，4.08(2H，q，J＝7Hz)，7.2-7.3(2H，m)，7.35-7.45(2H，m)，8.06(1H，s)，9.58(1H，s)。
参考例14将4-氟苯甲酰基乙酸乙酯(10.0g)与N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(8.54g)的混合物在加热回流下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，并加入苄肼-草酸盐(15.2g)和乙醇(100mL)。将该混合物在加热回流下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。剩余物经过硅胶柱色谱，自用己烷-乙酸乙酯(4∶1，v/v)洗脱的馏分中，得到1-苄基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和1-苄基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的混合物(11.83g)。
NMR(CDCl3)δ1.17(3Hx0.7，t，J＝7.2Hz)，1.26(3Hx0.3，t，J＝7.2Hz)，4.10-4.28(2H，m)，5.17(2Hx0.7，s)，5.32(2Hx0.3，s)，6.94-7.82(9H，m)，7.90(1Hx0.3，s)，8.05(1Hx0.7，s)。
将该混合物(11.83g)溶解于四氢呋喃(200mL)，在0℃下小心加入氢化铝锂(1.38g)，并将该混合物在0℃下搅拌1小时。将1N的氢氧化钠水溶液小心地加到反应混合物中，直至固体停止沉淀。将该混合物在室温下搅拌30分钟并过滤。浓缩滤液，得到10.29g的黄色油状物。将该黄色油状物溶解于四氢呋喃(200mL)，加入活化的二氧化锰(30g)，并将该混合物在室温下搅拌14小时。过滤反应混合物，并浓缩滤液。剩余物经过硅胶柱色谱，自用己烷-乙酸乙酯(4∶1～2∶1，v/v)洗脱的馏分中，得到1-苄基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲醛和1-苄基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲醛的混合物(7.8g，收率59％)。
NMR(CDCl3)δ5.24(2Hx0.7，s)，5.35(2Hx0.3，s)，6.98-7.80(9H，m)，7.92(1Hx0.3，s)，8.11(1Hx0.7，s)，9.59(1Hx0.7，s)，9.87(1Hx0.3，s)。
参考例15将4-氟-N-甲基苯甲酰肼(benzohydrazide)(5.0g)，乙酰乙酸乙酯(4.84g)和乙醇(140ml)的混合物在加热回流下搅拌14小时。将反应混合物浓缩，加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。剩余物经过硅胶柱色谱，自用己烷-乙酸乙酯(4∶1～1∶1，v/v)洗脱的馏分中，得到油状物。将该油状物溶解于乙醇(50ml)，加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一烯(0.5ml)，并将该混合物在加热回流下搅拌4小时。向反应混合物中加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩，得到5-(4-氟苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(3.41g，收率44％)，其为无色的结晶。
NMR(CDCl3)δ1.11(3H，t，J＝7.0Hz)，2.50(3H，s)，3.63(3H，s)，4.11(2H，q，J＝7.0Hz)，7.10-7.24(2H，m)，7.26-7.38(2H，m)。
将5-(4-氟苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(3.25g)溶解于四氢呋喃(200mL)，在0℃下小心地加入氢化铝锂(0.47g)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将2N的氢氧化钠水溶液小心地加到反应混合物中，直至固体停止沉淀，并且在室温下搅拌30分钟之后，过滤该混合物。浓缩滤液，得到2.59g的淡黄色油状物。将该淡黄色的油状物溶解于四氢呋喃(200mL)，并加入活化的二氧化锰(20g)。将该混合物在室温下搅拌14小时。将反应混合物过滤并浓缩滤液。剩余物经过硅胶柱色谱，自用己烷-乙酸乙酯(4∶1～1∶1，v/v)洗脱的馏分中，得到5-(4-氟苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(1.63g，收率61％)，其为无色的粉末。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点130～131℃。
参考例165-环己基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛收率36％。无色棱形结晶。熔点83～84℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
参考例17-1将4-氟苯胺(11.1g)，甲酸乙酯(25.0g)和乙醇(150ml)的混合物在65℃搅拌2小时。向反应混合物中加入甲苯磺酰基甲基胩(23.4g)，并将该混合物在加热回流下搅拌2小时。将反应混合物浓缩并倒入水中。通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤并干燥，得到1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(19.8g，85％)。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到淡黄色的棱形结晶。熔点114～115℃。
参考例17-20℃下，向1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(9.37g)的四氢呋喃(100ml)溶液中滴加二异丁基氢化铝锂(1.5mol/l甲苯溶液，60ml)。将该混合物在0℃下搅拌1小时，加入十水合硫酸钠(13.0g)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。过滤反应混合物，并浓缩有机层，得到[1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基]甲醇(4.10g，53％)，其为结晶。用乙酸乙酯-异丙基醚对其进行重结晶，得到淡黄色的棱形结晶。熔点96～98℃。
参考例17-3将[1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基]甲醇(2.50g)，活化的二氧化锰(10g)和四氢呋喃(150ml)的混合物在室温下搅拌3小时。过滤反应混合物，并浓缩有机层，得到1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-甲醛(2.20g，89％)，其为结晶。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到淡黄色的棱形结晶。熔点131～133℃。
参考例18将4′-氟苯基乙基酮(7.50g)，对甲苯磺酰肼(9.30g)，乙醇(100ml)和乙酸(1ml)的混合物在加热回流下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，滤集沉淀的固体并干燥，得到N′-[1-(4-氟苯基)亚丙基]-4-甲基苯磺酰肼(12.0g，收率73％)，其为白色的结晶。
NMR(CDCl3)δ1.09(3H，t，J＝7.5Hz)，2.42(3H，s)，2.58(2H，q，J＝7.5Hz)，6.95-7.05(2H，m)，7.32(2H，d，J＝8.5Hz)，7.55-7.65(2H，m)，7.90(2H，d，J＝8.5Hz)，8.07(1H，宽s)。
将N′-[1-(4-氟苯基)亚丙基]-4-甲基苯磺酰肼(12.0g)溶解于亚硫酰氯(30ml)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入1N的氢氧化钠水溶液中。通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，并通过气流进行干燥，得到4-(4-氟苯基)-5-甲基-1，2，3-噻二唑(6.19g，65％)，其为黄色的固体。
NMR(CDCl3)δ2.71(3H，s)，7.151-7.25(2H，m)，7.7-7.8(2H，m)。
将4-(4-氟苯基)-5-甲基-1，2，3-噻二唑(6.19g)，N-溴琥珀酰亚胺(12.4g)，2，2′-偶氮二(异丁腈)(100mg)和四氯化碳(100ml)的混合物在加热回流下搅拌6小时。反应混合物用水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。向剩余物中加入乙酸钠(30g)和乙酸(100ml)，并将该混合物在加热回流下搅拌12小时。加入6N的盐酸(50ml)，并将该混合物在加热回流下进一步搅拌1小时。将反应混合物浓缩，倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。剩余物经过硅胶柱色谱，自用己烷-乙酸乙酯(2∶1，v/v)洗脱的馏分中，得到4-(4-氟苯基)-1，2，3-噻二唑-5-甲醛(360mg，收率5.4％)，其为淡黄色的结晶。
NMR(CDCl3)δ7.25-7.35(2H，m)，7.8-7.9(2H，m)，10.11(1H，s)。
参考例19将二乙氧基乙酸乙酯(17.6g)，一水合肼(5.50g)和乙醇(100ml)的混合物在加热回流下搅拌6小时。将反应混合物浓缩，并将剩余物溶解于乙醇(50ml)。加入4-氟苯基异硫氰酸酯(15.3g)，并将该混合物在室温下搅拌15分钟。加入2N的氢氧化钠水溶液(200ml)，并将该混合物在加热回流下搅拌90分钟。反应混合物倒入6N的盐酸水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥并浓缩，得到5-(二乙氧基甲基)-4-(4-氟苯基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮(29.3g，收率99％)，其为黄色油状物。
NMR(CDCl3)δ1.13(6H，t，J＝7Hz)，3.45-3.5(2H，m)，3.6-3.7(2H，m)，5.29(1H，s)，7.15-7.25(2H，m)，7.3-7.4(2H，m)，11.21(1H，宽s)。
将3.5N硝酸水溶液(含0.3％的亚硝酸钠)加到5-(二乙氧基甲基)-4-(4-氟苯基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮(25.7g)中，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入饱和的碳酸钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥并浓缩，得到黄色油状物(19.0g)。该黄色油状物溶解于10％的硫酸水溶液(100ml)，加热至70～75℃并搅拌2小时。将反应混合物倒入10％的磷酸氢二钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥并浓缩，得到4-(4-氟苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醛(7.25g，43％)，其为黄色结晶。
NMR(CDCl3)δ7.15-7.25(2H，m)，7.3-7.4(2H，m)，8.38(1H，s)，10.14(1H，s)。
参考例20将4-氟苯甲酰基乙酸甲酯(3.92g)，对甲苯磺酰基叠氮化物(4.00g)，三乙基胺(2.02g)和乙腈(30ml)的混合物在0℃下搅拌1小时。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩，得到黄色油状物。向该黄色油状物中加入Lawesson试剂(8.10g)和四氢呋喃(50ml)，并将该混合物加热回流16小时。将反应混合物浓缩，剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化，自用乙酸乙酯-己烷(1∶3，v/v)洗脱的馏分中，得到5-(4-氟苯基)-1，2，3-噻二唑-4-羧酸甲酯(1.95g，收率41％)，其为无色的结晶。
NMR(CDCl3)δ3.99(3H，s)，7.15-7.25(2H，m)，7.55-7.6(2H，m)。
0℃下，将二异丁基氢化铝锂(1.5N甲苯溶液，10ml)加到5-(4-氟苯基)-1，2，3-噻二唑-4-羧酸甲酯(1.19g)的四氢呋喃(30ml)溶液中，并将该混合物在0℃下搅拌1小时。将反应混合物倒入稀盐酸水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥并浓缩，得到[5-(4-氟苯基)-1，2，3-噻二唑-4-基]甲醇(0.80g，收率76％)，其为黄色油状物。
NMR(CDCl3)δ5.05(2H，s)，7.15-7.25(2H，m)，7.55-7.6(2H，m)。
将[5-(4-氟苯基)-1，2，3-噻二唑-4-基]甲醇(0.75g)溶解于四氢呋喃(30ml)并加入活化的二氧化锰(3g)。将该混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物过滤并浓缩滤液。向剩余物中加入二乙基膦酰基乙酸乙酯(0.50g)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)。在0℃下，向该混合物中加入氢化钠(60％于油中，80mg)，并将该混合物在0℃下搅拌1小时。将反应混合物倒入稀盐酸水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥并浓缩，得到黄色油状物。将6N的盐酸水溶液(10ml)和乙酸(5ml)加到该黄色油状物中，并将该混合物在加热回流下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，倒入水中，并过滤沉淀的固体，用水洗涤并干燥，得到(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1，2，3-噻二唑-4-基]丙烯酸(190mg，收率21％)，其为淡黄色的结晶。
NMR(DMSO-d6)δ6.98(1H，d，J＝15.5Hz)，7.3-7.5(3H，m)，7.6-7.8(2H，m)，12.67(1H，宽s)。
参考例21将5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(350mg)，氢化钠(60％于油中，120mg)，二乙基膦酰基乙酸乙酯(673mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入水中，并滤集沉淀的固体。待用气流干燥之后，将该固体溶解于四氢呋喃(10ml)和乙醇(10ml)的混合溶剂中。加入1N的氢氧化钠水溶液(5ml)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入10％的柠檬酸水溶液中，并通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤并用气流进行干燥，得到(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酸(354mg，84％)，其为结晶。用甲醇-异丙基醚对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点212～213℃。
按与参考例21相同的方式，制备参考例22-31，33-35，37和40中所述的化合物。
参考例22(2E)-3-[5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酸收率28％。无色棱形结晶。熔点190～192℃(用甲醇-二异丙基醚重结晶)。
参考例23(2E)-3-[5-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酸收率68％。无色棱形结晶。熔点185～187℃(用甲醇-二异丙基醚重结晶)。
参考例24(2E)-3-[5-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酸收率59％。无色棱形结晶。熔点237～239℃(用甲醇-二异丙基醚重结晶)。
参考例25
(2E)-3-(1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸收率70％。无色棱形结晶。熔点215～216℃(用甲醇-二异丙基醚重结晶)。
参考例26(2E)-3-{1-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}丙烯酸收率73％。无色棱形结晶。熔点195～196℃(用甲醇-二异丙基醚重结晶)。
参考例27(2E)-3-[5-(2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酸收率30％。无色棱形结晶。熔点186～187℃(用甲醇-二异丙基醚重结晶)。
参考例28(2E)-3-[5-(3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酸收率38％。无色棱形结晶。熔点191～192℃(用甲醇-二异丙基醚重结晶)。
参考例29(2E)-3-[5-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酸收率46％。无色棱形结晶。熔点246～247℃(用甲醇-二异丙基醚重结晶)。
参考例30(2E)-3-[1-甲基-5-(1-萘基)-1H-吡唑-4-基]丙烯酸收率53％。无色棱形结晶。熔点216～217℃(用甲醇-二异丙基醚重结晶)。
参考例31(2E)-3-[1-甲基-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]丙烯酸收率43％。无色棱形结晶。熔点221～222℃(用甲醇-二异丙基醚重结晶)。
参考例32将在参考例14中制备的1-苄基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲醛和1-苄基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲醛的混合物(3.9g)，氢化钠(60％于油中，667mg)，二乙基膦酰基乙酸乙酯(3.43g)及N，N-二甲基甲酰胺(30ml)的混合物，在室温下搅拌3小时。将反应混合物倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩，得到(2E)-3-[1-苄基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]丙烯酸乙酯与(2E)-3-[1-苄基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]丙烯酸乙酯的混合物(4.0g，82％)。
NMR(CDCl3)δ1.20-1.30(3H，m)，4.08-4.24(2H，m)，5.20(2Hx0.7，s)，5.33(2Hx0.3，s)，6.08(1Hx0.3，d，J＝16.2Hz)，6.16(1Hx0.7，d，J＝15.9Hz)，6.96-7.60(10H，m)，7.62(1Hx0.3，s)，7.88(1Hx0.7，s)。
参考例33(2E)-3-[1-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]丙烯酸收率62％。无色棱形结晶。熔点160～161℃(用甲醇-二异丙基醚重结晶)。
参考例34(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酸收率63％。无色棱形结晶。熔点208～209℃(用甲醇-二异丙基醚重结晶)。
参考例35(2E)-3-(5-环己基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸收率85％。无色棱形结晶。熔点160℃(分解)(用甲醇-二异丙基醚重结晶)。
参考例36将在参考例32中制备的(2E)-3-[1-苄基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]丙烯酸乙酯和(2E)-3-[1-苄基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]丙烯酸乙酯的混合物(4.0g)，2N的氢氧化钠水溶液(11ml)及甲醇(20ml)的混合物，在60℃下搅拌14小时。将1N的盐酸(22ml)倒入反应混合物中。通过过滤收集沉淀的固体，用水和异丙基醚洗涤并用气流干燥，得到(2E)-3-[1-苄基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]丙烯酸与(2E)-3-[1-苄基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]丙烯酸的混合物(3.5g，95％)，其为粉末。
NMR(CDCl3)δ5.25(2Hx0.7，s)，5.38(2Hx0.3，s)，6.23(1Hx0.3，d，J＝15.6Hz)，6.25(1Hx0.7，d，J＝15.9Hz)，6.90-7.60(10H，m)，8.16(1Hx0.7，s)，8.51(1Hx0.3，s)。
参考例37
(2E)-3-[5-(2-呋喃基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酸收率63％。无色棱形结晶。熔点203～204℃(用甲醇-二异丙基醚重结晶)。
参考例38在-78℃下，将二(三甲基甲硅烷基)氨化钾(20％甲苯溶液，1.0g)加到二(2，2，2-三氟乙基)(甲氧基羰基甲基)磷酸酯(318mg)，18-冠醚-6(1.32g)和四氢呋喃(20mL)的混合物中。然后加入5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(216mg)，并将该混合物在-78℃搅拌4小时。将氯化铵水溶液加到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。向剩余物中加入甲醇(5mL)和1N的氢氧化钠水溶液(5mL)，并将该混合物在60℃搅拌1小时。将反应混合物浓缩，向剩余物中加入1N的盐酸，并用乙酸乙酯萃取该混合物。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。剩余用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到(2Z)-3-[5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酸结晶(77mg，收率30％)。熔点205～206℃。
参考例39将(2Z)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酸甲酯(300mg)，甲醇(5mL)和1N的氢氧化钠水溶液(5mL)的混合物在60℃搅拌30分钟。向反应混合物中加入1N的盐酸，并用乙酸乙酯萃取该混合物。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。剩余用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到(2Z)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酸结晶(220mg，收率78％)。熔点205～206℃。
参考例40(2E)-3-[1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基]丙烯酸收率85％。无色的结晶。熔点在250℃分解。
NMR(DMSO-d6)δ6.17(1H，d，J＝15.5Hz)，7.16(1H，d，J＝15.5Hz)，7.35-7.6(4H，m)，7.76(1H，宽峰，s)，8.02(1H，宽峰，s)，12.35(1H，宽峰，s)。
参考例41将4-(4-氟苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲醛(3.83g)，二乙基膦酰基乙酸乙酯(5.60g)，氢化钠(60％于油中，0.88g)和四氢呋喃(130ml)的混合物在0℃搅拌1小时。将反应混合物倒入稀盐酸水溶液中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。将剩余物溶解于6N的盐酸水溶液(100ml)，并在加热回流下搅拌2小时。加入磷酸氢二钠以中和反应混合物。通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤并干燥，得到(2E)-3-[4-(4-氟苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]丙烯酸(3.60g，收率76％)，其为淡黄色的结晶。熔点226～229℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
参考例420℃下，将氢化钠(60％于油中，60mg)加到4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醛(168mg)，二乙基膦酰基乙酸乙酯(400mg)和N，N-二甲基甲酰胺(3ml)的混合物中，并将该混合物在室温下搅拌15分钟。将反应混合物倒入1N的盐酸水溶液中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。浓缩乙酸乙酯层，并将剩余物溶解于6N的盐酸(18ml)和乙酸(2ml)的混合物中。将该混合物在加热回流下搅拌1小时。将反应混合物浓缩并倒入水中。加入1N的氢氧化钠进行中和。通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤并干燥，得到(2E)-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]丙烯酸(159mg，78％)，其为无色的结晶。
NMR(DMSO-d6)δ3.99(3H，s)，6.17(1H，d，J＝16Hz)，7.2-7.3(2H，m)，7.35-7.45(2H，m)，7.49(1H，d，J＝16Hz)，7.61(1H，s)。
参考例43根据参考例42中示例的方法，由4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛合成(2E)-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]丙烯酸。收率56％。无色的结晶。
NMR(DMSO-d6)δ3.91(3H，s)，6.38(1H，d，J＝15.5Hz)，7.2-7.3(2H，m)，7.3-7.4(2H，m)，7.41(1H，d，J＝15.5Hz)，7.95(1H，s)。
参考例44在压力为大气压的氢气氛中，将(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酸(0.80g)，5％钯-碳(0.30g)，四氢呋喃(10ml)和乙醇(10ml)的混合物在室温下搅拌6小时。滤除钯-碳，并浓缩滤液，得到3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙酸(0.78g，收率97％)，其为无色的固体。
NMR(CDCl3)δ2.50(2H，t，J＝7Hz)，2.69(2H，t，J＝7Hz)，3.71(3H，s)，7.1-7.25(2H，m)，7.25-7.3(2H，m)，7.42(1H，s)。
参考例45
将2-(4-硝基苯基)乙基硫酰胺(1.50g)，1-溴-2-丁酮(1.27g)和乙醇(50mL)和混合物加热回流30分钟。将反应混合物浓缩，并向剩余物中加入乙酸乙酯。该混合物依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。剩余物经过硅胶柱色谱，自用己烷-乙酸乙酯(7∶1-4∶1，v/v)洗脱的馏分中，得到4-乙基-2-(4-硝基苄基)-1，3-噻唑(1.59g，收率84％)，其为棕色的油状物。
NMR(CDCl3)δ1.30(3H，t，J＝7.6Hz)，2.80(2H，qd，J＝7.6，1.0Hz)，4.41(2H，s)，6.80(1H，t，J＝1.0Hz)，7.44-7.51(2H，m)，8，15-8.22(2H，m)。
参考例46将2-(4-硝基苯基)乙基硫酰胺(1.50g)，溴丙酮酸乙酯(1.64g)和乙醇(50mL)的混合物加热回流30分钟。将反应混合物浓缩，并向剩余物中加入乙酸乙酯。该混合物依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。剩余物经过硅胶柱色谱，自用己烷-乙酸乙酯(1∶1，v/v)洗脱的馏分中，得到2-(4-硝基苄基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯，其为淡黄色的结晶(1.79g，收率81％)。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到淡黄色的棱形结晶。熔点122～123℃。
参考例47将2-(4-硝基苯基)乙基硫酰胺(0.50g)，1-溴-2-丙酮(0.43g)和乙醇(20mL)的混合物加热回流1小时。将反应混合物浓缩，并向剩余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液。将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。剩余物经过硅胶柱色谱，自用己烷-乙酸乙酯(2∶1～1∶1，v/v)洗脱的馏分中，得到4-甲基-2-(4-硝基苄基)-1，3-噻唑，其为淡黄色的结晶(0.37g，收率63％)。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点81～82℃。
参考例48将2-(4-硝基苯基)乙基硫酰胺(0.80g)，氯乙醛(40％水溶液，2.88g)和乙醇(20mL)的混合物加热回流15小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。剩余物经过硅胶柱色谱，自用己烷-乙酸乙酯(9∶1～2∶1，v/v)洗脱的馏分中，得到2-(4-硝基苄基)-1，3-噻唑，其为橙色的油状物(0.35g，收率39％)。
NMR(CDCl3)δ4.45(2H，s)，7.26(1H，d，J＝3.8Hz)，7.45-7.52(2H，m)，7.74(1H，d，J＝3.8Hz)，8.16-8.23(2H，m)。
参考例49将2-(4-硝基苯基)乙酰基肼(2.50g)，原甲酸三乙酯(5.69g)，甲磺酸(0.25g)和四氢呋喃(50mL)的混合物加热回流1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。该混合物依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。剩余物经过硅胶柱色谱，自用己烷-乙酸乙酯(3∶1～1∶1，v/v)洗脱的馏分中得到2-(4-硝基苄基)-1，3，4-噁二唑，其为淡黄色的结晶(1.92g，收率73％)。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点104～105℃。
参考例50将2-(4-硝基苯基)乙酰肼(7.0g)，原丁酸三甲酯(16.01g)，甲磺酸(0.69g)和四氢呋喃(200mL)的混合物加热回流2小时。将水倒入反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。剩余物经过硅胶柱色谱，自用己烷-乙酸乙酯(3∶2-1∶2，v/v)洗脱的馏分中得到2-(4-硝基苄基)-5-丙基-1，3，4-噁二唑，其为无色的油状物(7.73g，收率87％)。
NMR(CDCl3)δ1.00(3H，t，J＝7.2Hz)，1.69-1.89(2H，m)，2.79(2H，t，J＝7.2Hz)，4.28(2H，s)，7.47-7.53(2H，m)，8.18-8.25(2H，m)。
参考例51将4-硝基苯甲醛(15.1g)，1，3-噻唑烷-2，4-二酮(11.70g)，哌啶(1.70g)和乙醇(300mL)的混合物加热回流24小时。浓缩反应混合物。所得剩余物用乙醇洗涤，得到5-(4-硝基苯亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮，其为黄色的结晶(14.8g，收率59％)。用丙酮-己烷对其进行重结晶，得到淡黄色的棱形结晶。熔点272～273℃。
参考例52室温下，向5-(4-硝基苯亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮(4.0g)和N，N-二甲基甲酰胺(100mL)的混合物中加入氢化钠(60％于油中，0.7g)。反应混合物在室温下搅拌30分钟，并向反应混合物中加入碘甲烷(6.81g)。将该混合物在室温下进一步搅拌15小时。向反应混合物中加水，并滤集沉淀的结晶，得到3-甲基-5-(4-硝基苯亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮，其为黄色的结晶(4.02g，收率95％)。用四氢呋喃-己烷对其进行重结晶，得到黄色的棱形结晶。熔点233～234℃。
参考例53室温下，向5-(4-硝基苯亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮(3.50g)和N，N-二甲基甲酰胺(100mL)的混合物中加入氢化钠(60％于油中，0.62g)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，并向反应混合物中加入碘乙烷(6.55g)。将该混合物在室温下搅拌15小时。向反应混合物中加水，并滤集沉淀的结晶，得到3-乙基-5-(4-硝基苯亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮，其为黄色的结晶(3.81g，收率98％)。用丙酮-己烷对其进行重结晶，得到黄色的棱形结晶。熔点217～218℃。
参考例54在5.0kgf·cm-2的氢压下，使3-甲基-5-(4-硝基苯亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮(1.0g)，5％钯碳(1.0g)和四氢呋喃(150mL)的混合物进行催化还原反应。滤除催化剂，并浓缩滤液，得到5-(4-氨基苄基)-3-甲基-1，3-噻唑烷-2，4-二酮，其为无色的结晶(0.71g，收率79％)。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点91～92℃。
参考例55在5.0kgf·cm-2的氢压下，使3-乙基-5-(4-硝基苯亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮(3.60g)，5％钯碳(5.0g)和四氢呋喃(300mL)的混合物进行催化还原反应。滤除催化剂，并浓缩滤液。剩余物经过硅胶柱色谱，自用己烷-乙酸乙酯(3∶1～1∶1，v/v)洗脱的馏分中得到5-(4-氨基苄基)-3-乙基-1，3-噻唑烷-2，4-二酮，其为黄色的结晶(3.05g，收率94％)。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到黄色的棱形结晶。熔点103～104℃。
参考例56将2-(4-硝基苯基)乙酰肼(0.50g)，氯甲酸乙酯(0.34g)和N，N-二甲基乙酰胺(10mL)的混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥并浓缩，得到无色的结晶。将所得结晶，五氧化二磷(1.50g)，六甲基二硅氧烷(2.96g)和1，2-二氯苯(10mL)的混合物在160℃下搅拌2小时。向反应混合物中加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥并浓缩，得到5-(4-硝基苄基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮，其为淡黄色的结晶(0.29g，收率50％)。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到淡黄色的棱形结晶。熔点170～171℃。
参考例570℃下，向3-(4-硝基苯基)丙酸(3.00g)，4-甲基吗啉(2.02g)和四氢呋喃(100mL)的混合物中滴加氯甲酸异丁酯(2.95g)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，并滤除不溶物。在0℃下，将滤液加到水合肼(3.85g)和四氢呋喃(100mL)的混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。将所得剩余物，原丙酸三乙酯(8.14g)，甲磺酸(0.30g)和四氢呋喃(100mL)的混合物加热回流1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。所得剩余物经过硅胶柱色谱，自用己烷-乙酸乙酯(1∶2，v/v)洗脱的馏分中得到2-乙基-5-[2-(4-硝基苯基)乙基]-1，3，4-噁二唑，其为无色的结晶(2.28g，收率60％)。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点65～66℃。
参考例580℃下，向3-(4-硝基苯基)丙酸(3.00g)，4-甲基吗啉(2.02g)和四氢呋喃(100mL)的混合物中滴加氯甲酸异丁酯(2.95g)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，并滤除不溶物。在0℃下，将滤液加到水合肼(3.85g)和四氢呋喃(100mL)的混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，并向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液。将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。将所得剩余物，原甲酸三乙酯(6.84g)，甲磺酸(0.30g)和四氢呋喃(100mL)的混合物加热回流1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。所得剩余物经过硅胶柱色谱，自用己烷-乙酸乙酯(1∶2，v/v)洗脱的馏分中得到2-[2-(4-硝基苯基)乙基]-1，3，4-噁二唑，其为无色的结晶(2.70g，收率80％)。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点93～94℃。
参考例59将4-氯甲基-1，3-噁唑盐酸盐(5.16g)，碳酸钾(4.19g)，水(60mL)和乙酸乙酯(60mL)搅拌15分钟。用乙酸乙酯萃取反应混合物。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥并浓缩。将所得剩余物，三苯基膦(7.95g)和乙腈(200mL)的混合物加热回流15小时。将反应混合物冷却，并用二乙基醚洗涤沉淀的结晶，得到[(1，3-噁唑-4-基)甲基]三苯基氯化鏻，其为无色的结晶(8.11g，收率68％)。熔点268～270℃。
参考例60将4-氯甲基-2-乙基-1，3-噁唑(4.87g)，三苯基膦(7.89g)和乙腈(100mL)的混合物加热回流15小时。将反应混合物浓缩，所得结晶用二乙基醚洗涤，得到[(2-乙基-1，3-噁唑-4-基)甲基]三苯基氯化鏻，其为无色的结晶(10.02g，收率79％)。用乙腈-二乙基醚对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点222～223℃。
参考例61将4-硝基苯甲醛(0.42g)，碳酸钾(0.58g)，[(1，3-噁唑-4-基)甲基]三苯基氯化鏻(1.65g)和N，N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物在室温下搅拌15小时。将水倒入反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。所得剩余物经过硅胶柱色谱，自用己烷-四氢呋喃(1∶1，v/v)洗脱的馏分中得到黄色的结晶。所得的结晶，5％钯碳(1.00g)和四氢呋喃(50mL)在压力为大气压的氢气氛下进行催化还原反应。滤除催化剂，并浓缩滤液。所得剩余物经过硅胶柱色谱，用己烷-乙酸乙酯(2∶1～1∶1，v/v)洗脱的馏分得到4-[2-(1，3-噻唑-4-基)乙基]苯胺，其为无色的结晶(0.27g，收率47％)。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点69～70℃。
参考例62将4-硝基苯甲醛(1.0g)，碳酸钾(1.37g)，[(2-乙基-1，3-噁唑-4-基)甲基]三苯基氯化鏻(4.20g)和N，N-二甲基甲酰胺(50mL)的混合物在室温下搅拌40小时。将水倒入反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。所得剩余物经过硅胶柱色谱，自用己烷-乙酸乙酯(3∶1～2∶1，v/v)洗脱的馏分中得到黄色油状物。所得油状物，5％钯碳(2.00g)和四氢呋喃(200mL)在压力为大气压的氢气氛下进行催化还原反应。滤除催化剂，并浓缩滤液。所得剩余物经过硅胶柱色谱，自用己烷-乙酸乙酯(2∶1，v/v)洗脱的馏分中得到4-[2-(2-乙基-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯胺，其为棕色的油状物(1.11g，收率73％)。
NMR(CDCl3)δ1.39(3H，t，J＝7.6Hz)，2.84-3.08(6H，m)，3.56(2H，brs)，6.59-6.66(3H，m)，6.95-7.00(2H，m)。
参考例63将5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲醛(1.0g)，丙二酸(0.67g)，哌啶(0.54g)和二(2-甲氧基乙基)醚(10mL)的混合物在110℃下搅拌6小时。加入水和1N的盐酸，以酸化反应混合物，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。所得剩余物经过硅胶柱色谱，自用己烷-乙酸乙酯(1∶9，v/v)洗脱的馏分中得到(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]丙烯酸，其为无色的结晶(0.12g，收率10％)。用丙酮-二异丙基醚对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点276～277℃。
参考例64室温下，向3-(4-硝基苯基)丙酸(13.45g)，N，N-二甲基甲酰胺(0.1mL)和四氢呋喃(300mL)的混合物中滴加草酰氯(10.5g)。将反应混合物在室温下搅拌1小时并浓缩。将所得剩余物溶解于四氢呋喃(50mL)，并在室温下滴加到25％氨水(100mL)和四氢呋喃(100mL)的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，并用乙酸乙酯萃取该混合物。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥并浓缩，得到3-(4-硝基苯基)丙酰胺，其为无色的结晶(11.80g，收率88％)。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点177～178℃。
参考例65将3-(4-硝基苯基)丙酰胺(0.50g)，2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂丁环-2，4-二硫化物(0.81g)和吡啶(5mL)的混合物在50℃下搅拌15小时。将反应混合物浓缩，向所得剩余物中加入1N的盐酸，并用乙酸乙酯萃取该混合物。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。剩余物经过硅胶柱色谱，自用己烷-乙酸乙酯(2∶1～1∶1，v/v)洗脱的馏分中得到3-(4-硝基苯基)丙基硫酰胺，其为无色的结晶(0.40g，收率73％)。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点157～158℃。
参考例66将3-(4-硝基苯基)丙基硫酰胺(1.0g)，氯乙醛(40％水溶液，2.83g)和叔丁醇(20mL)的混合物加热回流2小时。将反应混合物浓缩，并向剩余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液。将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。剩余物经过硅胶柱色谱，自用己烷-乙酸乙酯(3∶1，v/v)洗脱的馏分中得到2-[2-(4-硝基苯基)乙基]-1，3-噻唑，其为淡黄色的结晶(0.31g，收率28％)。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到淡黄色的棱形结晶。熔点92～93℃。
参考例67将3-(4-硝基苯基)丙基硫酰胺(1.25g)，1-溴-2-丁酮(0.98g)和叔丁醇(30mL)的混合物加热回流30分钟。将反应混合物浓缩，并向剩余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液。将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。剩余物经过硅胶柱色谱，自用己烷-乙酸乙酯(4∶1～2∶1，v/v)洗脱的馏分中得到4-乙基-2-[2-(4-硝基苯基)乙基]-1，3-噻唑，其为黄色油状物(1.48g，收率95％)。
NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7.6Hz)，2.78(2H，qd，J＝7.6，1.0Hz)，3.17-3.37(4H，m)，6.73(1H，t，J＝1.0Hz)，7.32-7.39(2H，m)，8.10-8.18(2H，m)。
参考例68将4-硝基苯酚(3.92g)，4-氯甲基-1，3-噻唑盐酸盐(4.0g)，碳酸钾(8.13g)和N，N-二甲基甲酰胺(100mL)的混合物在室温下搅拌40小时。将水倒入反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯-四氢呋喃萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩，得到4-[(4-硝基苯氧基)甲基]-1，3-噻唑，其为无色的结晶(3.38g，收率61％)。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点175～176℃。
参考例69将4-硝基苯酚(5.48g)，4-氯甲基-2-乙基-1，3-噻唑(7.40g)，碳酸钾(5.45g)和N，N-二甲基甲酰胺(50mL)的混合物在室温下搅拌15小时。将水倒入反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层依次用1N的氢氧化钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。剩余物经过硅胶柱色谱，自用己烷-乙酸乙酯(4∶1，v/v)洗脱的馏分中得到2-乙基-4-[(4-硝基苯氧基)甲基]-1，3-噻唑，其为无色的结晶(3.60g，收率35％)。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点79～80℃。
参考例70
在0℃下，向2-(4-硝基苯氧基)乙酸(5.0g)，4-甲基吗啉(3.34g)和四氢呋喃(100mL)的混合物中滴加氯甲酸异丁酯(4.86g)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，并滤除不溶物。0℃下，将滤液滴加到一水合肼(6.36g)和四氢呋喃(50mL)的混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液，并滤集沉淀的结晶，得到2-(4-硝基苯氧基)乙酰肼，其为无色的结晶(1.30g，收率24％)。用四氢呋喃-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点191～192℃。
参考例71将2-(4-硝基苯氧基)乙酰肼(1.10g)，甲磺酸(0.10g)，原甲酸三乙酯(2.31g)和四氢呋喃(50mL)的混合物加热回流1小时。向反应混合物中加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。剩余物经过硅胶柱色谱，自用己烷-乙酸乙酯(1∶1，v/v)洗脱的馏分得到2-[(4-硝基苯氧基)甲基]-1，3，4-噁二唑，其为无色的结晶(0.79g，收率69％)。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点125～126℃。
参考例72将2-(4-硝基苯基)乙酰胺(15.0g)，1-溴-2-丙酮(19.03g)，及N，N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合物在120℃下搅拌3小时。加入水，碳酸钾和乙酸乙酯，以使反应混合物碱化，并用乙酸乙酯萃取该混合物。滤除不溶物，并分出有机层。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。剩余物经过硅胶柱色谱，自用己烷-乙酸乙酯(2∶1，v/v)洗脱的馏分中得到4-甲基-2-(4-硝基苄基)-1，3-噁唑，其为橙色的结晶(1.50g，收率8.2％)。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点67～68℃。
参考例73室温下，向2-(4-硝基苯氧基)乙酰肼(1.57g)和N，N-二甲基乙酰胺(50mL)的混合物中滴加乙酰氯(0.70g)。将反应混合物搅拌2小时。向反应混合物中加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。将所得剩余物，五氧化二磷(1.76g)，六甲基二硅氧烷(4.03g)和1，2-二氯苯(10mL)的混合物在140℃下搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。剩余物经过硅胶柱色谱，自用己烷-乙酸乙酯(3∶2-1∶1，v/v)洗脱的馏分中得到2-甲基-5-[(4-硝基苯氧基)甲基]-1，3，4-噁二唑，其为无色的结晶(0.41g，收率56％)。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点105～106℃。
参考例74将2-(4-硝基苯基)乙酰胺(14.6g)，1-溴-2-丁酮(20.46g)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合物在140℃搅拌2小时。加水，碳酸钾和乙酸乙酯，以使反应混合物碱化，并用乙酸乙酯萃取该混合物。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。剩余物经过硅胶柱色谱，自用己烷-乙酸乙酯(2∶1，v/v)洗脱的馏分中得到4-乙基-2-(4-硝基苄基)-1，3-噁唑，其为棕色的结晶(2.65g，收率14％)。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到棕色的棱形结晶。熔点58～59℃。
参考例750℃下，向(4-{[(苄氧基)羰基]氨基}苯基)乙酸乙酯(0.30g)和四氢呋喃(10mL)的混合物中滴加1M的甲基溴化镁(1M四氢呋喃溶液，10mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入1N的盐酸，并用乙酸乙酯萃取该混合物。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。剩余物经过硅胶柱色谱，自用己烷-乙酸乙酯(4∶1～2∶1，v/v)洗脱的馏分中得到4-(2-羟基-2-甲基丙基)苯基氨基甲酸苄酯，其为无色的结晶(0.17g，收率59％)。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点117～118℃。
参考例760℃下，向(4-{[(苄氧基)羰基]氨基}苯基)乙酸乙酯(15.3g)和四氢呋喃(100mL)的混合物中滴加1M的乙基溴化镁(1M四氢呋喃溶液，500g)。将反应混合物在室温下搅拌15小时。向反应混合物中加入1N的盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。剩余物经过硅胶柱色谱，自用己烷-乙酸乙酯(2∶1～1∶1，v/v)洗脱的馏分中得到4-(2-乙基-2-羟基丁基)苯基氨基甲酸苄酯，其为无色的结晶。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶(6.86g，收率43％)。熔点99～100℃。
参考例77在压力为大气压的氢气氛下，使4-(2-羟基-2-甲基丙基)苯基氨基甲酸苄酯(8.60g)，10％钯碳(9.0g)和四氢呋喃(300mL)的混合物进行催化还原反应。滤除催化剂，并浓缩滤液。剩余物经过硅胶柱色谱，自用己烷-乙酸乙酯(1∶1，v/v)洗脱的馏分中，得到1-(4-氨基苯基)-2-甲基丙-2-醇，其为无色的结晶(3.54g，收率75％)。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点107～108℃。
参考例78在压力为大气压的氢气氛下，使4-(2-乙基-2-羟基丁基)苯基氨基甲酸苄酯(6.30g)，10％钯碳(5.0g)和四氢呋喃(150mL)的混合物进行催化还原反应。滤除催化剂，并浓缩滤液，得到3-(4-氨基苄基)-3-戊醇，其为无色的结晶(3.51g，收率95％)。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点85～86℃。
参考例79室温下，向羟胺盐酸盐(21.5g)和二甲亚砜(50mL)的混合物中滴加28％的甲醇钠-甲醇溶液(59.6g)。向反应混合物中进一步滴加(4-硝基苯基)乙腈(10.0g)于二甲亚砜中的溶液(50mL)。将反应混合物在100℃搅拌3小时。向反应混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥并浓缩，得到N′-羟基-2-(4-硝基苯基)乙酰亚胺酰胺(ethanimidamide)，其为棕色的结晶(7.10g，收率59％)。用乙酸乙酯-二异丙基醚对其进行重结晶，得到棕色的棱形结晶。熔点170～171℃。
参考例80室温下，向N′-羟基-2-(4-硝基苯基)乙酰亚胺酰胺(2.38g)和N，N-二甲基乙酰胺(30mL)的混合物中加入乙酰氯(0.96g)，并将该混合物在室温下搅拌15小时。将水倒入反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。将所得剩余物和二甲苯(100mL)的混合物加热回流24小时。将反应混合物浓缩，并向所得剩余物中加入乙酸乙酯。将该混合物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥并浓缩。剩余物经过硅胶柱色谱，自用己烷-乙酸乙酯(4∶1-3∶1，v/v)洗脱的馏分中得到5-甲基-3-(4-硝基苄基)-1，2，4-噁二唑，其为橙色的结晶(1.00g，收率37％)。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到橙色的棱形结晶。熔点66～67℃。
参考例81在压力为大气压的氢气氛下，使5-甲基-3-(4-硝基苄基)-1，2，4-噁二唑(3.89g)，Lindlar催化剂(2.0g)和四氢呋喃(200mL)的混合物进行催化还原反应。滤除催化剂，并浓缩滤液。剩余物经过硅胶柱色谱，自用己烷-乙酸乙酯(3∶1～2∶1，v/v)洗脱的馏分中得到4-[(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基]苯胺，其为棕色的油状物(0.33g，收率10％)。
NMR(CDCl3)δ2.52(3H，s)，3.62(2H，brs)，3.92(2H，s)，6.62-6.66(2H，m)，7.08-7.12(2H，m)。
参考例82将1-溴-3-(4-硝基苯基)-2-丙酮(0.50g)，丙基硫酰胺(0.17g)和乙醇(10mL)的混合物加热回流2小时。将饱和碳酸氢钠水溶液倒入反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。剩余物经过硅胶柱色谱，自用己烷-乙酸乙酯(9∶1-4∶1，v/v)洗脱的馏分中得到2-乙基-4-(4-硝基苄基)-1，3-噻唑，其为无色的油状物(0.45g，收率96％)。
NMR(CDCl3)δ1.38(3H，t，J＝7.5Hz)，3.02(2H，q，J＝7.5Hz)，4.19(2H，s)，6.74(1H，s)，7.40-7.44(2H，m)，8.15-8.18(2H，m)。
参考例83室温下，向N′-羟基-2-(4-硝基苯基)乙酰亚胺酰胺(6.17g)和N，N-二甲基乙酰胺(50mL)的混合物中加入丙酰氯(3.22g)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。将所得剩余物和二甲苯(200mL)的混合物加热回流15小时，以共沸脱水。将反应混合物浓缩，所得剩余物经过硅胶柱色谱，自用己烷-乙酸乙酯(3∶1～2∶1，v/v)洗脱的馏分中得到5-乙基-3-(4-硝基苄基)-1，2，4-噁二唑，其为棕色的结晶(4.40g，收率60％)。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到淡黄色的棱形结晶。熔点69～70℃。
参考例84将5-乙基-3-(4-硝基苄基)-1，2，4-噁二唑(4.30g)，铁(还原的，5.14g)，氯化钙(0.20g)和80％乙醇(50mL)的混合物加热回流2小时。滤除不溶物，并浓缩滤液。向剩余物中加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。剩余物经过硅胶柱色谱，自用己烷-乙酸乙酯(2∶1～1∶1，v/v)洗脱的馏分中，得到4-[(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基]苯胺，其为橙色的油状物(2.73g，收率73％)。
NMR(CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.6Hz)，2.86(2H，q，J＝7.6Hz)，3.62(2H，brs)，3.93(2H，s)，6.61-6.66(2H，m)，7.08-7.12(2H，m)。
参考例85将1-溴-3-(4-硝基苯基)-2-丙酮(0.80g)，硫代乙酰胺(0.23g)和乙醇(20mL)的混合物加热回流2小时。将反应混合物浓缩，并向剩余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液。将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。剩余物经过硅胶柱色谱，自用己烷-乙酸乙酯(3∶1～2∶1，v/v)洗脱的馏分中，得到2-甲基-4-(4-硝基苄基)-1，3-噻唑，其为淡黄色的结晶(0.58g，收率79％)。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到淡黄色的棱形结晶。熔点118～119℃。
参考例86室温下，向5-(4-硝基苄基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(1.0g)，碘甲烷(0.97g)和N，N-二甲基甲酰胺(30mL)的混合物中加入氢化钠(60％于油中，0.20g)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将水倒入反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。剩余物经过硅胶柱色谱，自用己烷-乙酸乙酯(3∶1～2∶1，v/v)洗脱的馏分中，得到3-甲基-5-(4-硝基苄基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮，其为无色的结晶(0.75g，收率71％)。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点115～116℃。
参考例87室温下，向5-(4-硝基苄基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(1.50g)，碘乙烷(1.59g)和N，N-二甲基甲酰胺(50mL)的混合物中加入氢化钠(60％于油中，0.30g)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将水倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。剩余物经过硅胶柱色谱，自用己烷-乙酸乙酯(3∶1～2∶1，v/v)洗脱的馏分中，得到3-乙基-5-(4-硝基苄基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮，其为无色的结晶(0.99g，收率59％)。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点108～109℃。
参考例880℃下，向5-(4-硝基苄基)-1H-四唑(5.0g)和N，N-二甲基甲酰胺(200mL)的混合物中加入氢化钠(60％于油中，1.17g)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，并在0℃下加入碘乙烷(5.69g)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，并将水倒入反应混合物中。将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。剩余物经过硅胶柱色谱，自用己烷-乙酸乙酯(2∶1～1∶2，v/v)洗脱的馏分中，得到2-乙基-5-(4-硝基苄基)-2H-四唑，其为棕色的油状物(2.70g，收率48％)。
NMR(CDCl3)δ1.63(3H，t，J＝7.5Hz)，4.35(2H，s)，4.63(2H，q，J＝7.5Hz)，7.48-7.52(2H，m)，8.16-8.20(2H，m)。
另外，自其后接续洗脱的馏分中，得到1-乙基-5-(4-硝基苄基)-1H-四唑，其为棕色的结晶(0.65g，收率11％)。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到棕色的棱形结晶。熔点104～105℃。
NMR(CDCl3)δ1.44(3H，t，J＝7.4Hz)，4.25(2H，q，J＝7.4Hz)，4.40(2H，s)，7.40-7.44(2H，m)，8.20-8.24(2H，m)。
参考例89将2-(4-硝基苯基)乙基硫酰胺(1.11g)，2-氯-3-丁酮(0.75g)和叔丁醇(50mL)的混合物加热回流4天。将反应混合物浓缩，并向剩余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液。将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。剩余物经过硅胶柱色谱，自用己烷-乙酸乙酯(2∶1～1∶1，v/v)洗脱的馏分中，得到4，5-二甲基-2-(4-硝基苄基)-1，3-噻唑，其为淡黄色的结晶(0.67g，收率47％)。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到淡黄色的棱形结晶。熔点93～94℃。
参考例90将2-(4-硝基苯基)乙基硫酰胺(7.0g)，2-氯-环己酮(7.28g)和叔丁醇(100mL)的混合物加热回流3天。将反应混合物浓缩，并向剩余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液。将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。剩余物经过硅胶柱色谱，自用己烷-乙酸乙酯(3∶1，v/v)洗脱的馏分中，得到2-(4-硝基苄基)-4，5，6，7-四氢-1，3-苯并噻唑，其为淡棕色的结晶(6.58g，收率66％)。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到淡黄色的棱形结晶。熔点118～119℃。
参考例91在压力为大气压的氢气氛下，使2-(4-硝基苄基)-5-丙基-1，3，4-噁二唑(7.70g)，5％钯碳(7.0g)和四氢呋喃(200mL)的混合物进行催化还原反应。滤除催化剂，并浓缩滤液。剩余物经过硅胶柱色谱，自用己烷-乙酸乙酯(1∶1～1∶2，v/v)洗脱的馏分中，得到4-[(5-丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]苯胺，其为淡黄色的结晶(3.74g，收率55％)。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到淡黄色的棱形结晶。熔点60～61℃。
按类似于参考例91的方法，制备参考例92～112中所述的化合物。
参考例92得到5-(4-氨基苄基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮，其为无色的结晶(收率75％)。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点267～268℃。
参考例93得到4-[2-(5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基]苯胺，其为无色的油状物(收率97％)。
NMR(CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.6Hz)，2.83(2H，q，J＝7.6Hz)，2.92～3.11(4H，m)，3.61(2H，brs)，6.58-6.66(2H，m)，6.95-7.02(2H，m)。
参考例94得到4-[2-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基]苯胺，其为无色的结晶(收率77％)。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点73～74℃。
参考例95得到4-[2-(4-乙基-1，3-噻唑-2-基)乙基]苯胺，其为棕色的油状物(收率96％)。
NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7.6Hz)，2.73-2.85(2H，m)，2.93-3.07(2H，m)，3.18-3.27(2H，m)，3.58(2H，brs)，6.59-6.71(3H，m)，6.90-7.11(2H，m)。
参考例96得到4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯胺，其为淡黄色的结晶(收率78％)。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到淡黄色的棱形结晶。熔点114～115℃。
参考例97得到4-[(2-乙基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]苯胺，其为棕色的油状物(收率83％)。
NMR(CDCl3)δ1.40(3H，t，J＝7.2Hz)，3.04(2H，q，J＝7.2Hz)，3.44(2H，brs)，5.08(2H，d，J＝0.9Hz)，6.60-6.65(2H，m)，6.79-6.84(2H，m)，7.14(1H，d，J＝0.9Hz)。
参考例98得到4-(1，3，4-噁二唑-2-基甲氧基)苯胺，其为无色的结晶(收率83％)。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点56～57℃。
参考例99得到4-[(4-甲基-1，3-噁唑-2-基)甲基]苯胺，其为无色的结晶(收率80％)。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点84～85℃。
参考例100得到4-[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲氧基]苯胺，其为无色的油状物(收率87％)。
NMR(CDCl3)δ2.55(3H，s)，3.49(2H，brs)，5.13(2H，s)，6.60-6.65(2H，m)，6.80-6.86(2H，m)。
参考例101得到4-[(4-乙基-1，3-噁唑-2-基)甲基]苯胺，其为无色的油状物(收率94％)。
NMR(CDCl3)δ1.20(3H，t，J＝7.5Hz)，2.52(2H，q，J＝7.5Hz)，3.63(2H，brs)，3.96(2H，s)，6.61-6.66(2H，m)，7.06-7.09(2H，m)，7.23(1H，s)。
参考例102得到4-[(2-乙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]苯胺，其为无色的油状物(收率92％)。
NMR(CDCl3)δ1.37(3H，t，J＝7.5Hz)，3.01(2H，q，J＝7.5Hz)，3.59(2H，brs)，3.98(2H，s)，6.56(1H，s)，6.62-6.67(2H，m)，7.04-7.08(2H，m)。
参考例103得到{4-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]苯胺，其为无色的油状物(收率95％)。
NMR(CDCl3)δ2.68(3H，s)，3.59(2H，brs)，3.97(2H，s)，6.56(1H，s)，6.63-6.67(2H，m)，7.04-7.07(2H，m)。
参考例104得到5-(4-氨基苄基)-3-乙基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮，其为无色的结晶(收率71％)。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点88～89℃。
参考例105得到4-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基]苯胺，其为淡黄色的结晶(收率81％)。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到淡黄色的棱形结晶。熔点104～105℃。
参考例106
得到4-[(2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基]苯胺，其为无色的油状物(收率94％)。
NMR(CDCl3)δ3.61(2H，brs)，4.11(2H，s)，4.28(3H，s)，6.62-6.65(2H，m)，7.08-7.13(2H，m)。
参考例107得到4-[(1-乙基-1H-四唑-5-基)甲基]苯胺，其为淡黄色的结晶(收率78％)。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到淡黄色的棱形结晶。熔点94～95℃。
参考例108得到4-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]苯胺，其为无色的油状物(收率98％)。
NMR(CDCl3)δ1.60(3H，t，J＝7.4Hz)，3.61(2H，brs)，4.12(2H，s)，4.59(2H，q，J＝7.4Hz)，6.60-6.65(2H，m)，7.09-7.13(2H，m)。
参考例109得到6-氨基-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮，其为无色的结晶(收率96％)。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点205～207℃(分解)。
参考例110得到4-(1，3-苯并噁唑-2-基甲基)苯胺，其为无色的结晶(收率78％)。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点105～106℃。
参考例111得到4-[(4，5-二甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基]苯胺，其为无色的结晶(收率82％)。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点91～92℃。
参考例112得到4-(4，5，6，7-四氢-1，3-苯并噻唑-2-基甲基)苯胺，其为淡黄色的结晶(收率95％)。
NMR(CDCl3)δ1.80-1.85(4H，m)，2.64-2.76(4H，m)，3.62(2H，brs)，4.12(2H，s)，6.62-6.66(2H，m)，7.08-7.20(2H，m)。
参考例113将4′-氟苯乙酮(4.00g)，N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(4.48g)和N，N-二甲基甲酰胺(4ml)的混合物在110℃搅拌1小时。将该混合物在大气压下进一步搅拌6小时，以除去甲醇。待冷却至25℃之后，加入乙酸乙酯(48ml)进行溶解。通过溶解一水合对甲苯磺酸(6.06g)于水(7ml)中并滴加乙基肼(1.91g)单独制得一溶液，并将该溶液在25～30℃下于约5分钟内加到前述的乙酸乙酯溶液中。将该混合物在室温下搅拌5.5小时，并通过加入5％碳酸氢钠水溶液进行分配。水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，并依次用水和10％的盐水洗涤。蒸发溶剂，以定量地得到1-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑油状物。
NMR(CDCl3)δ1.38-1.43(3H，m)，4.09-4.17(2H，m)，6.24(1H，s)，7.14-7.17(2H，m)，7.34-7.39(2H，m)，7.53(1H，s)。
在70～80℃下，于约2小时内向所得油状物的N，N-二甲基甲酰胺(16ml)溶液中滴加磷酰氯(7.55g)。将该混合物在80～85℃下搅拌1小时，并在90～95℃下搅拌3小时。在40℃或更低的温度下，滴加水(16ml)，并在30℃或更低的温度下，滴加4N的氢氧化钾水溶液，以将pH调节至7～8。将该混合物用乙酸乙酯萃取，并用水洗涤有机层。蒸发溶剂，剩余物经过硅胶柱色谱，并以乙酸乙酯-己烷(1∶5，v/v)洗脱，得到1-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲醛(3.66g，收率58％)，其为油状物。
NMR(CDCl3)δ1.39-1.45(3H，m)，4.05-4.16(2H，m)，7.26-7.29(2H，m)，7.40-7.46(2H，m)，8.05(1H，s)，9.58(1H，s)。
参考例114将4′-氟苯乙酮(3.95g)，N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(4.43g)和N，N-二甲基甲酰胺(4ml)的混合物在110℃搅拌1小时。将该混合物进一步搅拌6小时，以在大气压下除去甲醇。待冷却至25℃，加入乙酸乙酯(48ml)进行溶解。通过将苄肼单盐酸盐(4.99g)溶解于水(5ml)单独制得一溶液，将该溶液在25～30℃下于约5分钟内加到前述的乙酸乙酯溶液中。将该混合物在室温下搅拌17小时，并通过加入5％碳酸氢钠水溶液进行分配。水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，并依次用水和10％的盐水洗涤。蒸发溶剂，以定量地得到1-苄基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑油状物。
NMR(CDCl3)δ5.32(2H，s)，6.32(1H，d，J＝1.84Hz)，7.02-7.10(4H，m)，7.24-7.31(5H，m)，7.60(1H，d，J＝1.82Hz)。
在70～80℃下，于约2小时内，向所得油状物的N，N-二甲基甲酰胺(16ml)溶液中滴加磷酰氯(7.45g)。将该混合物在80～85℃搅拌1小时，并在90～95℃搅拌4小时。在40℃或更低的温度下滴加水(16ml)，并在30℃或更低的温度下滴加4N氢氧化钾水溶液，以将pH调节至7～8。将该混合物用乙酸乙酯萃取，并用水洗涤有机层。蒸发溶剂，剩余物经过硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷(1∶5，v/v)洗脱，得到1-苄基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲醛(5.18g，收率65％)，其为油状物。
NMR(CDCl3)δ5.24(2H，s)，7.02-7.05(2H，m)，7.15-7.21(2H，m)，7.27-7.33(5H，m)，8.10(1H，s)，9.60(1H，s)。
参考例115将对甲基苯乙酮(5.00g)，N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(6.66g)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)的混合物在110℃搅拌1小时。将该混合物进一步搅拌10小时，以在大气压下除去甲醇。待冷却至25℃，加入乙酸乙酯(60ml)进行溶解。通过将一水合对甲苯磺酸(7.80g)溶解于水(7ml)中并滴加甲基肼(1.89g)单独制得一溶液，将该溶液在25～30℃于约5分钟内，加到前述乙酸乙酯溶液中。将该混合物在室温下搅拌5小时，并通过加入5％碳酸氢钠水溶液进行分配。水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，并依次用水和10％的盐水洗涤。蒸发溶剂，以定量地得到1-甲基-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑油状物。
NMR(CDCl3)δ2.37(3H，s)，3.86(3H，s)，6.26(1H，d，J＝1.88Hz)，7.23-7.33(4H，m)，7.49(1H，d，J＝1.86Hz)。
在70～80℃，于约2小时内，向所得油状物的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中滴加磷酰氯(9.71g)。将该混合物在80～85℃搅拌1小时，并在90～95℃搅拌3.5小时。在40℃或更低的温度下滴加水(16ml)，并在30℃或更低的温度下滴加4N的氢氧化钾水溶液，以将pH调节至7～8。将该混合物用乙酸乙酯萃取，并用水洗涤有机层。蒸发溶剂，剩余物经过硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷(1∶7-1∶5，v/v)洗脱，得到1-甲基-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲醛(4.52g，收率61％)，其为油状物。
NMR(CDCl3)δ2.47(3H，s)，3.82(3H，s)，7.31-7.38(4H，m)，8.03(1H，s)，9.61(1H，s)。
参考例116将对甲氧基苯乙酮(5.00g)，N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(5.95g)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)的混合物在110℃搅拌1小时。将该混合物进一步搅拌10小时，以在大气压下除去甲醇。待冷却至25℃，加入乙酸乙酯(60ml)进行溶解。通过将一水合对甲苯磺酸(6.97g)溶解于水(7ml)并滴加甲基肼(1.69g)单独制得一溶液，将该溶液在25～30℃于约5分钟内，加到前述的乙酸乙酯溶液中。将该混合物在室温下搅拌18小时，并通过加入5％碳酸氢钠水溶液进行分配。水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，并依次用水和10％的盐水洗涤。蒸发溶剂，以定量地得到5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑油状物。
NMR(CDCl3)δ3.85(3H，s)，3.87(3H，s)，6.25(1H，s)，6.97-7.00(2H，m)，7.33-7.36(2H，m)，7.49(1H，s)。
在70～80℃，于约2小时内，向所得油状物的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中滴加磷酰氯(8.55g)。将该混合物在80～85℃搅拌1小时，并在90～95℃搅拌3小时。在40℃或更低的温度下滴加水(20ml)，并在30℃或更低的温度下滴加4N的氢氧化钾水溶液，以将pH调节至7～8。将该混合物用乙酸乙酯萃取，并用水洗涤有机层。蒸发溶剂，剩余物经过硅胶柱色谱，并用乙酸乙酯-己烷(1∶7-1∶4，v/v)洗脱，得到5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(4.05g，收率56％)，其为油状物。
NMR(CDCl3)δ3.81(3H，s)，3.89(3H，s)，7.04-7.08(2H，m)，7.33-7.38(2H，m)，8.02(1H，s)，9.61(1H，s)。
参考例117将4′-氟苯乙酮(10.00g)，N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(11.21g)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在110℃搅拌1小时。将该混合物进一步搅拌8小时，以在大气压下除去甲醇。待冷却至25～30℃，加入乙酸乙酯(120mL)进行溶解。通过将一水合对甲苯磺酸(15.1g)溶解于水(3mL)并在25℃或更低的温度下滴加35％甲基肼水溶液(10.48g)单独制得一溶液，将该溶液在25℃的内部温度下，于约10分钟内，加到前述的乙酸乙酯溶液中。将该混合物在室温下搅拌4小时，加入5％碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。有机层依次用水和5％盐水洗涤。蒸发溶剂，以定量地得到5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑油状物。
NMR(CDCl3)δ3.86(3H，s)，6.27(1H，s)，7.11-7.18(2H，m)，7.36-7.41(2H，m)，7.50(1H，s)。
在70～80℃下，于约3小时内，向所得油状物的二甲基甲酰胺(40mL)溶液中滴加磷酰氯(18.87g)。将该混合物在80℃搅拌1小时，并在90℃搅拌4小时。在40℃或更低的温度下，滴加水(20mL)，并在30℃或更低的温度下滴加4N的氢氧化钾水溶液，以将pH调节至7.5～8.0。滴加水(28mL)，并将该混合物在25℃搅拌1小时。滤集沉淀的结晶，并用20％的乙醇洗涤。所得结晶用乙醇-水重结晶，得到5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(11.01g，收率74％)。
NMR(CDCl3)δ3.80(3H，s)，7.22-7.28(2H，m)，7.39-7.44(2H，m)，8.03(1H，s)，9.61(1H，s)。
参考例118于约10分钟内，向5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(3.00g)，丙二酸(1.99g)和(2-甲氧基乙基)醚(9mL)的混合物中滴加哌啶(1.89mL)。将该混合物在90～95℃搅拌1小时，并在105～110℃进一步搅拌4小时。待冷却至25℃，加入甲苯(12mL)和1N的氢氧化钠水溶液(15mL)，并搅拌该混合物。分出水层，有机层用1N的氢氧化钠水溶液(6mL)萃取。合并水层，并用甲苯洗涤。在20～30℃，用2N的盐酸，将该层的pH调节至3.5～4.0，并滴加水(9mL)。待在25℃搅拌1小时之后，滤集沉淀的结晶，并用20％乙醇洗涤，得到(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酸(3.24g，收率90％)。
NMR(DMSO-d6)δ3.73(3H，s)，6.25(1H，d，J＝15.9Hz)，7.14(1H，d，J＝15.9Hz)，7.41-7.56(4H，m)，8.09(1H，s)，12.11(1H，br)。
参考例119将3-(3-呋喃基)-3-氧代丙酸乙酯(7.8g)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(6.15g)的混合物在加热回流下搅拌1小时。将反应混合物浓缩并加入甲基肼(5.92g)和乙醇(50mL)。该混合物在加热回流下搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，向剩余物中加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。剩余物经过硅胶柱色谱，自用己烷-乙酸乙酯(4∶1，v/v)洗脱的馏分中得到淡红色的油状物(7.55g)。将该淡红色的油状物溶解于四氢呋喃(250mL)，在0℃下小心地加入氢化铝锂(1.3g)，并将该混合物在0℃下搅拌30分钟。向反应混合物中小心地加入1N的氢氧化钠水溶液，直至固体停止沉淀，并在室温进一步搅拌30分钟，之后，过滤该混合物。浓缩滤液，得到黄色油状物(4.89g)。将该黄色油状物溶解于四氢呋喃(200mL)，向其中加入活化的二氧化锰(10g)，并将该混合物在室温下搅拌14小时。过滤该反应混合物。浓缩滤液，剩余物经过硅胶柱色谱，自用己烷-乙酸乙酯(2∶1，v/v)洗脱的馏馏分中，得到5-(3-呋喃基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(4.25g)结晶。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点70～71℃。
自前述化合物之后洗脱的馏分中，得到3-(3-呋喃基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(0.60g)结晶。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点77～78℃。
参考例120将5-(3-呋喃基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(900mg)，氢化钠(60％于油中，245mg)，二乙基磷酰基乙酸乙酯(1.26g)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。剩余用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到(2E)-3-[5-(3-呋喃基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酸乙酯(866mg，69％)，其为无色的棱形结晶。熔点82～83℃。
参考例121向(2E)-3-[5-(3-呋喃基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酸乙酯(800mg)，四氢呋喃(10ml)和乙醇(10ml)的混合物中加入2N的氢氧化钠水溶液(6.5ml)，并将该混合物在60℃搅拌1小时。将1N的盐酸倒入反应混合物中，所沉淀的固体通过过滤收集，用水洗涤并用气流进行干燥，得到(2E)-3-[5-(3-呋喃基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酸(703mg，99％)，其为结晶。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点218～219℃。
参考例122将3-氧代-3-(2-噻吩基)丙酸乙酯(10.3g)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(7.28g)的混合物在加热回流下搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，并加入甲基肼(7.19g)和乙醇(50mL)。将该混合物在加热回流下搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，并将水倒入剩余物中。将该混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥并浓缩。剩余物经过硅胶柱色谱，自用己烷-乙酸乙酯(4∶1，v/v)洗脱的馏分中得到淡红色的油状物(9.37g)。将该淡红色的油状物溶解于四氢呋喃(250mL)，在0℃下小心地加入氢化铝锂(1.5g)，并将该混合物在0℃下搅拌30分钟。向反应混合物中，小心地加入1N的氢氧化钠水溶液，直至固体停止沉淀为止，待在室温下搅拌30分钟之后，过滤。浓缩滤液，得到黄色油状物(6.53g)。将该黄色油状物溶解于四氢呋喃(250mL)。加入活化的二氧化锰(15g)，并将该混合物在室温下搅拌14小时。过滤反应混合物。浓缩滤液，剩余物经过硅胶柱色谱，自用己烷-乙酸乙酯(2∶1，v/v)洗脱的馏分中，得到1-甲基-5-(2-噻吩基)-1H-吡唑-4-甲醛(3.10g)，其为淡黄色的油状物。
NMR(CDCl3)δ3.92(3H，s)，7.20-7.30(2H，m)，7.62(1H，dd，J＝5.1，1.2Hz)，8.03(1H，s)，9.74(1H，s)。
自前述化合物之后洗脱的馏分中，得到1-甲基-3-(2-噻吩基)-1H-吡唑-4-甲醛(1.81g)结晶。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点71～72℃。
参考例123将1-甲基-5-(2-噻吩基)-1H-吡唑-4-甲醛(2.0g)，氢化钠(60％于油中，0.5g)，二乙基膦酰基乙酸乙酯(2.57g)和N，N-二甲基甲酰胺(20ml)的混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。剩余用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到(2E)-3-[1-甲基-5-(2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]丙烯酸乙酯(2.09g，77％)，其为淡黄色的棱形结晶。熔点73～74℃。
参考例124向(2E)-3-[1-甲基-5-(2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]丙烯酸乙酯(2.0g)和甲醇(20ml)的混合物中加入2N的氢氧化钠水溶液(7.6ml)，并将该混合物在60℃搅拌30分钟。将1N的盐酸倒入反应混合物中，所沉淀的固体通过过滤收集，用水洗涤并用气流进行干燥，得到(2E)-3-[1-甲基-5-(2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]丙烯酸(1.69g，95％)，其为结晶。用甲醇-异丙基醚对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点210～212℃。
参考例125将3-氧代-3-(3-吡啶基)丙酸乙酯(7.58g)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(6.07g)的混合物在加热回流下搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，并加入甲基肼(5.85g)和甲醇(50mL)。将该混合物在加热回流下搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，并将水倒入剩余物中。将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥并浓缩。剩余物经过硅胶柱色谱，自用己烷-乙酸乙酯(2∶1，v/v)洗脱的馏分中，得到1-甲基-5-(3-吡啶基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(1.15g，13％)，其为淡黄色的油状物。
NMR(CDCl3)δ3.71(3H，s)，3.78(3H，s)，7.44-7.50(1H，m)，7.76-7.82(1H，m)，8.01(1H，s)，8.64(1H，s)，8.72-8.76(1H，m)。
参考例1260℃下，向1-甲基-5-(3-吡啶基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(1.1g)和四氢呋喃(20mL)的混合物中，小心地加入氢化铝锂(192mg)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入1N的氢氧化钠水溶液，直至固体停止沉淀为止，待在室温搅拌30分钟之后，过滤。浓缩滤液，得到黄色油状物(0.95g)。将该黄色油状物溶解于四氢呋喃(50mL)。加入活化的二氧化锰(3g)，并将该混合物在室温下搅拌14小时。过滤反应混合物，并浓缩滤液。剩余用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到1-甲基-5-(3-吡啶基)-1H-吡唑-4-甲醛(770mg，82％)，其为淡黄色的棱形结晶。熔点118～119℃。
参考例127将1-甲基-5-(3-吡啶基)-1H-吡唑-4-甲醛(750mg)，氢化钠(60％于油中，176mg)，二乙基膦酰基乙酸乙酯(1.08g)和N，N-二甲基甲酰胺(8ml)在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥并浓缩。剩余用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到(2E)-3-[1-甲基-5-(3-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]丙烯酸乙酯(770mg，75％)，其为淡黄色的棱形结晶。熔点159～160℃。
参考例128向(2E)-3-[1-甲基-5-(3-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]丙烯酸乙酯(700mg)和甲醇(5ml)的混合物中加入2N的氢氧化钠水溶液(2.7ml)，并将该混合物在40℃搅拌14小时。将饱和的柠檬酸水溶液倒入反应混合物中，以将pH调节至5，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥并浓缩。剩余物用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶，得到(2E)-3-[1-甲基-5-(3-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]丙烯酸(296mg，47％)，其为淡黄色的棱形结晶。熔点236～237℃。
参考例129将1，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(400mg)，氢化钠(60％于油中，155mg)，二乙基膦酰基乙酸乙酯(795mg)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)的混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥并浓缩。剩余用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到(2E)-3-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸乙酯(304mg，49％)，其为无色的棱形结晶。熔点82～83℃。
参考例130向(2E)-3-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸乙酯(380mg)和甲醇(20ml)的混合物中加入2N的氢氧化钠水溶液(2.0ml)，并将该混合物在60℃搅拌14小时。将1N的盐酸倒入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。有机层用水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥并浓缩。剩余用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到(2E)-3-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸(283mg，87％)，其为无色的棱形结晶。熔点217～219℃。
参考例131将1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(2.59g)，氢化钠(60％于油中，1.13g)，二乙基膦酰基乙酸乙酯(5.8g)和N，N-二甲基甲酰胺(50ml)的混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。有机层用水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥并浓缩。剩余物经过硅胶柱色谱，自用己烷-乙酸乙酯(1∶1，v/v)洗脱的馏分中，得到(2E)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸乙酯(2.72g，64％)，其为结晶。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点43～44℃。
参考例132向(2E)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸乙酯(2.5g)，甲醇(20ml)和四氢呋喃(20ml)的混合物中加入2N的氢氧化钠水溶液(13.9ml)，并将该混合物在60℃搅拌3小时。将1N的盐酸倒入反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥并浓缩，得到(2E)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙烯酸(1.75g，83％)，其为无定形物。
NMR(CDCl3)δ3.93(3H，s)，6.16(1H，d，J＝15.8Hz)，7.57(1H，s)，7.65(1H，d，J＝15.8Hz)，7.72(1H，s)。
参考例133将[3-(溴甲基)苄基]磷酸二乙酯(10g)，邻苯二甲酰亚氨化钾(5.77g)和N，N-二甲基甲酰胺(100ml)的混合物在室温下搅拌14小时。将反应混合物倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥并浓缩。剩余用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到{3-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]苄基}磷酸二乙酯(9.40g，78％)，其为无色的棱形结晶。熔点100～101℃。
参考例134将[2-(溴甲基)苄基]磷酸二乙酯(11.2g)，邻苯二甲酰亚氨化钾(6.46g)和N，N-二甲基甲酰胺(100ml)的混合物在室温下搅拌14小时。将反应混合物倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥并浓缩。剩余用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到{2-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]苄基}磷酸二乙酯(11.3g，83％)，其为无色的棱形结晶。熔点91～92℃。
参考例135将1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯(7.06g)，4-硝基苄基溴(10g)，碳酸钾(16.6g)和N，N-二甲基甲酰胺(60ml)的混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥并浓缩。剩余物经过硅胶柱色谱，自用己烷-乙酸乙酯(1∶1，v/v)洗脱的馏分中，得到1-(4-硝基苄基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸甲酯(1.50g，12％)，其为结晶。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点126～130℃。
自前述化合物之后洗脱的馏分中，得到1-(4-硝基苄基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯(1.49g，12％)结晶。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点175～177℃。
参考例136在氢气氛和室温下，将1-(4-硝基苄基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸甲酯(1.3g)，10％钯碳(130mg)和乙醇(200ml)的混合物搅拌2小时。通过过滤从反应混合物中除去钯碳，并浓缩滤液。剩余物经过硅胶柱色谱，自用己烷-乙酸乙酯(1∶2，v/v)洗脱的馏分中，得到1-(4-氨基苄基)-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸甲酯(0.88g，76％)，其为结晶。用乙酸乙酯-异丙基醚对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点101～103℃。
参考例137将1-(2-溴乙基)-4-硝基苯(18.7g)，吡唑(5.53g)和氢氧化钾(4.56g)的混合物在140℃搅拌8分钟。将反应混合物倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥并浓缩。剩余物经过硅胶柱色谱，自用己烷-乙酸乙酯(1∶2，v/v)洗脱的馏分中，得到1-[2-(4-硝基苯基)乙基]-1H-吡唑(1.37g，8％)。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到黄色的棱形结晶。熔点92～93℃。
参考例138在氢气氛和室温下，将1-[2-(4-硝基苯基)乙基]-1H-吡唑(0.8g)，10％钯碳(80mg)和乙醇(200ml)的混合物搅拌6小时。通过过滤从反应混合物中除去钯碳，并浓缩滤液。剩余用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到1-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1H-吡唑(520mg，75％)，其为无色的棱形结晶。熔点73～74℃。
参考例139将4-硝基苄基胺盐酸盐(8.0g)，4-氯-4-氧代丁酸乙酯(10.47g)，饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)和乙酸乙酯(100ml)的混合物在室温下搅拌2小时。用乙酸乙酯萃取反应混合物。有机层用水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥并浓缩。剩余用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到4-[(4-硝基苄基)氨基]-4-氧代丁酸乙酯(10.3g，87％)，其为无色的棱形结晶。熔点104～106℃。
参考例140在氢气氛和室温下，将4-[(4-硝基苄基)氨基]-4-氧代丁酸乙酯(10g)，10％钯碳(1g)和乙醇(300ml)的混合物搅拌14小时。通过过滤从反应混合物中除去钯碳，并浓缩滤液。剩余用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到4-[(4-氨基苄基)氨基]-4-氧代丁酸乙酯(3.6g，40％)，其为无色的棱形结晶。熔点62～64℃。
参考例141在氢气氛和室温下，将2-(4-硝基苄基)-2H-四唑(5g)，10％钯碳(500mg)，乙醇(100ml)和四氢呋喃(100ml)的混合物搅拌4小时。通过过滤从反应混合物中除去钯碳，并浓缩滤液。剩余用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到2-(4-氨基苄基)-2H-四唑(2.83g，66％)，其为黄色的棱形结晶。熔点86～87℃。
参考例142在氢气氛和室温下，将1-(4-硝基苄基)-1H-四唑(5g)，10％钯碳(500mg)，乙醇(100ml)和四氢呋喃(100ml)的混合物搅拌4小时。通过过滤从反应混合物中除去钯碳，并浓缩滤液。剩余用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到1-(4-氨基苄基)-1H-四唑(3.03g，71％)，其为黄色的棱形结晶。熔点138～140℃。
参考例143在氢气氛和室温下，将[1-(4-硝基苄基)-1H-咪唑-2-基]甲醇(3.6g)，10％钯碳(400mg)和乙醇(50ml)的混合物搅拌4小时。通过过滤从反应混合物中除去钯碳，并浓缩滤液。剩余用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到[1-(4-氨基苄基)-1H-咪唑-2-基]甲醇(2.53g，95％)，其为无色的棱形结晶。熔点125℃(分解)参考例144将4-甲基-1H-咪唑(25.5g)，4-硝基苄基溴(56g)，碳酸钾(86g)和N，N-二甲基甲酰胺(500ml)的混合物在室温下搅拌14小时。将反应混合物倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥并浓缩。剩余物经过硅胶柱色谱，自用甲醇-乙酸乙酯(1∶20，v/v)洗脱的馏分中，得到5-甲基-1-(4-硝基苄基)-1H-咪唑(1.6g，3％)，其为结晶。用乙酸乙酯-异丙基醚对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点120～121℃。
自前述化合物之前洗脱的馏分中，得到4-甲基-1-(4-硝基苄基)-1H-咪唑和5-甲基-1-(4-硝基苄基)-1H-咪唑的混合物(25g，含约75％的4-甲基-1-(4-硝基苄基)-1H-咪唑)。
参考例145将得自参考例44的4-甲基-1-(4-硝基苄基)-1H-咪唑和5-甲基-1-(4-硝基苄基)-1H-咪唑的混合物(25g，含约75％的4-甲基-1-(4-硝基苄基)-1H-咪唑)，10％钯碳(3g)和乙醇(500ml)的混合物，在氢气氛和室温下搅拌14小时。通过过滤从反应混合物中除去钯碳，并浓缩滤液。剩余物用乙酸乙酯重结晶，得到1-(4-氨基苄基)-4-甲基-1H-咪唑(3.91g)，其为无色的棱形结晶。熔点141～142℃。
参考例146将5-甲基-1-(4-硝基苄基)-1H-咪唑(1.4g)，10％钯碳(200mg)和乙醇(20ml)的混合物在氢气氛和室温下搅拌4小时。通过过滤从反应混合物中除去钯碳，并浓缩滤液。剩余用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到1-(4-氨基苄基)-5-甲基-1H-咪唑(1.17g，97％)，其为无色的棱形结晶。熔点124～125℃。
参考例147将4-乙基-1H-咪唑(2.46g)，4-硝基苄基溴(6.08g)，碳酸钾(7.08g)和N，N-二甲基甲酰胺(50ml)的混合物在室温下搅拌14小时。将反应混合物倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥并浓缩。剩余物经过硅胶柱色谱，自用乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)洗脱的馏分中，得到4-乙基-1-(4-硝基苄基)-1H-咪唑(1.95g)，其为黄色油状物。将4-乙基-1-(4-硝基苄基)-1H-咪唑(1.95g)，10％钯碳(200mg)和乙醇(50ml)的混合物在氢气氛和室温下搅拌4小时。通过过滤从反应混合物中除去钯碳，并浓缩滤液。剩余用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到1-(4-氨基苄基)-5-甲基-1H-咪唑(1.44g)，其为无色的棱形结晶。熔点137～138℃。
参考例148将5，6-二甲基-1H-苯并咪唑(5.0g)，4-硝基苄基溴(6.16g)，碳酸钾(7.88g)和N，N-二甲基甲酰胺(60ml)的混合物在60℃搅拌14小时。将反应混合物倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥并浓缩。剩余物经过硅胶柱色谱，自用甲醇-乙酸乙酯(1∶20，v/v)洗脱的馏分中，得到5，6-二甲基-1-(4-硝基苄基)-1H-苯并咪唑(2.6g，32％)，其为结晶。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到淡红色的棱形结晶。熔点175～177℃。
参考例149将5，6-二甲基-1-(4-硝基苄基)-1H-苯并咪唑(2.5g)，10％钯碳(300mg)，乙醇(150ml)和四氢呋喃(150ml)的混合物在氢气氛和室温下搅拌4小时。通过过滤从反应混合物中除去钯碳，并浓缩滤液。剩余物用乙酸乙酯-甲醇重结晶，得到1-(4-氨基苄基)-5，6-二甲基-1H-苯并咪唑(1.88g，84％)，其为无色的棱形结晶。熔点238～239℃。
参考例150将1-(4-硝基苄基)-1H-吲唑(9.25g)，10％钯碳(1g)，乙醇(100ml)和四氢呋喃(100ml)的混合物在氢气氛和室温下搅拌4小时。通过过滤从反应混合物中除去钯碳，并浓缩滤液。剩余物用丙酮-己烷重结晶，得到4-(1H-吲唑-1-基甲基)苯胺(6.77g，83％)，其为无色的棱形结晶。熔点110～111℃。
参考例151将2-(4-硝基苄基)-2H-1，2，3-苯并三唑(1.0g)，10％钯碳(100mg)和乙醇(20ml)的混合物在氢气氛和室温下搅拌4小时。通过过滤从反应混合物中除去钯碳，并浓缩滤液。剩余物经过硅胶柱色谱，自用乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)洗脱的馏分中，得到4-(2H-1，2，3-苯并三唑-2-基甲基)苯胺(313mg，35％)。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点229～230℃。
参考例1520℃下，向5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(4.50g)和四氢呋喃(50ml)的混合物中滴加甲基溴化镁(1mol/L四氢呋喃溶液，25ml)，并将该混合物在0℃下搅拌30分钟。将反应混合物倒入饱和的氯化铵水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥并浓缩，且将剩余物溶解于丙酮(60ml)。将该溶液冷却至0℃并滴加Jones试剂(根据New Coursesin Experiment Chemistrv，Vol.15，p.151，published by Maruzen Company，Limited中所述的方法制备)，直至试剂的红色不再消失为止。向反应混合物中加入异丙醇和水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥并浓缩。将剩余物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)。向该溶液中加入二乙基膦酰基乙酸乙酯(6.0g)和氢化钠(60％于油中，1.0g)，并将该混合物在80℃搅拌12小时。将反应混合物倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥并浓缩，剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化，自用乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)洗脱的馏分中，得到黄色油状物。将该黄色油状物溶解于乙酸-37％盐酸的混合物(20-20ml)中，并将该混合物在120℃搅拌3小时。将反应混合物浓缩并倒入水中。滤集沉淀的结晶，用水洗涤并干燥，得到(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丁-2-烯酸(4.60g，80％)，其为无色的结晶。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点123～124℃。
参考例153根据参考例44中所述的方法，由(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丁-2-烯酸得到3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丁酸，收率为85％。无色棱形结晶。熔点90～91℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
参考例154在冰冷却下，向1，5-二苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(14.9g)和四氢呋喃(250ml)的混合物中滴加二异丁基氢化铝锂(1mol/l甲苯溶液，120ml)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，并倒入1N的盐酸水溶液中。将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层依次用1N的盐酸水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥并浓缩，得到(1，5-二苯基-1H-吡唑-4-基)甲醇(12.6g，99％)，其为无色的结晶。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点147～148℃。
参考例1550℃下，向(1，5-二苯基-1H-吡唑-4-基)甲醇(11.78g)，三乙基胺(10ml)和乙酸乙酯(300ml)的混合物中滴加甲磺酰氯(4.5ml)。将该混合物在室温下搅拌1小时，乙酸乙酯层依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥并浓缩，得到油状物。将该油状物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(100ml)，并在0℃下，将所得溶液滴加到丙二酸二乙酯钠的N，N-二甲基甲酰胺溶液(利用丙二酸二乙酯20.33g，氢化钠(60％于油中，4.88g)和N，N-二甲基甲酰胺200ml制得)中。将该混合物在室温下搅拌5小时，并倒入1N的盐酸水溶液中。将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层依次用1N的盐酸水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥并浓缩，得到油状物。将该油状物，6N的盐酸水溶液(100ml)和乙酸(50ml)的混合物加热回流5小时。将反应混合物冷却、浓缩并倒入水中。滤集沉淀的结晶，用水洗涤并干燥，得到3-(1，5-二苯基-1H-吡唑-4-基)丙酸。
收率68％。无色的针状结晶。熔点159～160℃(用丙酮-己烷重结晶)。
参考例156将5-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(6.68g)，二乙基膦酰基乙酸乙酯(7.47g)，氢化钠(60％于油中，1.30g)和N，N-二甲基甲酰胺(100ml)的混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥并浓缩，得到无色的结晶(8.37g)。在压力为大气压的氢气氛下，将该结晶(4.55g)，二氧化铂(228mg)和乙醇(50ml)的混合物在室温搅拌2小时。滤除催化剂并浓缩滤液，且通过硅胶柱色谱进行纯化，自用己烷-乙酸乙酯(1∶2，v/v)洗脱的馏分中，得到3-[5-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(4.70g)，其为无色的油状物。
元素分析计算值(C15H17ClN2O2)C，61.54；H，5.85；N，9.57。测量值C，61.28；H，5.95；N，9.21。
参考例157将3-[5-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙酸乙酯(2.35g)，1N的氢氧化钠水溶液(16ml)，四氢呋喃(30ml)和乙醇(30ml)的混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物倒入硫酸氢钾水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥并浓缩，得到3-[5-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙酸(1.46g，69％)，其为无色的粉末。熔点138～140℃(用丙酮-己烷重结晶)。
参考例158在-78℃下，将二(三甲基甲硅烷基)氨化钾(20％甲苯溶液，3.05g)加到二(2，2，2-三氟乙基)(甲氧基羰基甲基)磷酸酯(973mg)，18-冠醚-6(4.04g)和四氢呋喃(50mL)的混合物中。而且，加入5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(312mg)，并将该混合物搅拌过夜，同时使温度由-78℃升高至室温。向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。有机层依次用1N的盐酸、水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥并浓缩。剩余物经过硅胶柱色谱，自用己烷-乙酸乙酯(4∶1～1∶1，v/v)洗脱的馏分中，得到(2Z)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酸甲酯结晶(0.35g，收率95％)(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。熔点108～109℃。
参考例159将1-(4-氟苯基)-2-丙酮(10.0g)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(8.00g)的混合物在120℃搅拌2小时。将反应混合物冷却，并向沉淀的固体中加入己烷，所述固体通过过滤收集，得到4-(二甲基氨基)-3-(4-氟苯基)丁-3-烯2-酮(11.3g，收率83％)，其为淡黄色的固体。
NMR(CDCl3)δ1.94(3H，s)，2.70(6H，宽s)，6.95-7.05(2H，m)，7.1-7.2(2H，m)，7.58(1H，s)。
参考例160将4-(二甲基氨基)-3-(4-氟苯基)丁-3-烯2-酮(10.36g)，甲基肼(2.31g)和乙醇(50ml)的混合物在加热回流下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩，得到黄色油状物。将该黄色油状物溶解于四氯化碳(100ml)，并加入N-溴琥珀酰亚胺(9.79g)和2，2′-偶氮二(异丁腈)(50mg)。将该混合物在加热回流下搅拌5小时。将反应混合物浓缩，倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩，得到黄色油状物。将该黄色油状物溶解于甲醇(100ml)，并加入甲酸钠(10.0g)。将该混合物在加热回流下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化，并用己烷-乙酸乙酯(100∶0-0∶100，v/v)洗脱，分离出下列两种化合物。
甲醇(311mg)。淡黄色的固体。
NMR(CDCl3)δ3.99(3H，s)，4.74(2H，s)，7.05-7.15(2H，m)，7.3-7.4(2H，m)，7.53(1H，s)。
甲醇(60mg)。淡黄色的固体。
NMR(CDCl3)δ3.92(3H，s)，4.72(2H，s)，7.0-7.1(2H，m)，7.4-7.5(2H，m)，7.45(1H，s)。
参考例161将[4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]甲醇(250mg)，活化的二氧化锰(1.0g)和四氢呋喃(10ml)的混合物在室温下搅拌3小时。过滤反应混合物，并浓缩有机层，得到4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醛(172mg，收率70％)，其为淡黄色的结晶。
NMR(CDCl3)δ4.23(3H，s)，7.1-7.2(2H，m)，7.35-7.45(2H，m)，7.59(1H，s)，9.84(1H，s)。
参考例1624-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛根据参考例161中所示的方法，由[4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]甲醇合成标题化合物。
收率80％。淡黄色的固体。
NMR(CDCl3)δ4.05(3H，s)，7.05-7.15(2H，m)，7.52(1H，s)，7.55-7.6(2H，m)，10.04(1H，s)。
参考例163将4-(4-氟苯基)-1，2，3-噻二唑-5-甲醛(180mg)，二乙基膦酰基乙酸乙酯(450mg)，氢化钠(60％于油中，40mg)和N，N-二甲基甲酰胺(3ml)的混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入1N的盐酸水溶液中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。浓缩乙酸乙酯层，并向剩余物中加入6N的盐酸水溶液(3ml)和乙酸(3ml)。将该混合物在加热回流下搅拌3小时。将反应混合物浓缩并倒入水中。通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤并干燥，得到(2E)-3-[4-(4-氟苯基)-1，2，3-噻二唑-5-基]丙烯酸(130mg，收率60％)，其为淡黄色的固体。
NMR(DMSO-d6)δ6.69(1H，d，J＝15.5Hz)，7.45-7.6(3H，m)，7.75-7.85(2H，m)。
实施例1将4-氨基苄基磷酸二甲酯(0.86g)，(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酸(0.74g)，1-羟基-1H-1，2，3-苯并三唑水合物(0.61g)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.77g)和N，N-二甲基甲酰胺(8ml)的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入0.5N的盐酸水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。所得固体用丙酮-水重结晶，得到(2E)-N-[4-(二甲基膦酰基甲基)苯基]-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺(0.86g，收率65％)，其为无色的棱形结晶。熔点209～210℃。
按与实施例1相同的方法，制备实施例2-33，36-50，54-62，65，66，69-77及80-82中所述的化合物。
实施例2(2E)-N-[4-(二乙基膦酰基甲基)苯基]-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺收率68％。无色棱形结晶。熔点208～209℃(用丙酮-异丙基醚重结晶)。
实施例3(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-{4-[(2-氧化物-1，3，2-二氧磷杂壬环-2-基)甲基]苯基}丙烯酰胺收率25％。无色棱形结晶。熔点223～227℃(用丙酮-异丙基醚重结晶)。
实施例4(2E)-N-[4-(二甲基膦酰基甲基)苯基]-3-[5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺收率55％。无色棱形结晶。熔点199～200℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例5(2E)-N-[4-(二乙基膦酰基甲基)苯基]-3-[5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺收率57％。无色棱形结晶。熔点199～200℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例6(2E)-3-[5-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-[4-(二甲基膦酰基甲基)苯基]丙烯酰胺收率39％。无色棱形结晶。熔点248～249℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例7(2E)-3-[5-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-[4-(二乙基膦酰基甲基)苯基]丙烯酰胺收率51％。无色棱形结晶。熔点214～216℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例8(2E)-3-[5-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-[4-(二甲基膦酰基甲基)苯基]丙烯酰胺收率61％。无色棱形结晶。熔点209～210℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例9
(2E)-3-[5-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-[4-(二乙基膦酰基甲基)苯基]丙烯酰胺收率45％。无色棱形结晶。熔点217～218℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例10(2E)-N-[4-(二甲基膦酰基甲基)苯基]-3-(1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺收率20％。无色棱形结晶。熔点219～220℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例11(2E)-N-[4-(二乙基膦酰基甲基)苯基]-3-(1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯酰胺收率61％。无色棱形结晶。熔点239～240℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例12(2E)-N-[4-(二甲基膦酰基甲基)苯基]-3-{1-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}丙烯酰胺收率49％。无色棱形结晶。熔点212～213℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例13(2E)-N-[4-(二乙基膦酰基甲基)苯基]-3-{1-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}丙烯酰胺收率58％。无色棱形结晶。熔点200～201℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例14(2E)-N-[4-(二甲基膦酰基甲基)苯基]-3-[5-(2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺收率67％。无色棱形结晶。熔点220～221℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例15(2E)-N-[4-(二乙基膦酰基甲基)苯基]-3-[5-(2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺收率43％。无色棱形结晶。熔点238～240℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例16(2E)-3-[5-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-[4-(二甲基膦酰基甲基)苯基]丙烯酰胺收率57％。无色棱形结晶。熔点212～214℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例17(2E)-3-[5-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-[4-(二乙基膦酰基甲基)苯基]丙烯酰胺收率52％。无色棱形结晶。熔点229～231℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例18(2E)-N-[4-(二甲基膦酰基甲基)苯基]-3-[1-甲基-5-(1-萘基)-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺收率30％。无色棱形结晶。熔点207～209℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例19(2E)-N-[4-(二乙基膦酰基甲基)苯基]-3-[1-甲基-5-(1-萘基)-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺收率33％。无色棱形结晶。熔点229～231℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例20(2E)-N-[4-(二甲基膦酰基甲基)苯基]-3-[5-(3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺收率35％。无色棱形结晶。熔点224～226℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例21(2E)-N-[4-(二乙基膦酰基甲基)苯基]-3-[5-(3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺收率56％。无色棱形结晶。熔点205～206℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例22(2E)-N-[4-(二甲基膦酰基甲基)苯基]-3-[1-甲基-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺收率58％。无色棱形结晶。熔点207～209℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例23(2E)-N-[4-(二乙基膦酰基甲基)苯基]-3-[1-甲基-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺收率57％。无色棱形结晶。熔点243～245℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例24(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-{4-[(5-甲基-2-氧化物-1，3，2-二氧磷杂壬环-2-基)甲基]苯基}丙烯酰胺收率36％。无色棱形结晶。熔点253～254℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例25(2E)-N-{4-[(5，5-二甲基-2-氧化物-1，3，2-二氧磷杂壬环-2-基)甲基]苯基}-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺收率69％。无色棱形结晶。熔点271～273℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例26(2E)-N-{4-[(4，6-二甲基-2-氧化物-1，3，2-二氧磷杂壬环-2-基)甲基]苯基}-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺收率62％。无色棱形结晶。熔点250～252℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例27(2E)-N-{4-[(5-丁基-5-乙基-2-氧化物-1，3，2-二氧磷杂壬环-2-基)甲基]苯基}-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺收率53％。无色棱形结晶。熔点220～222℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例28(2E)-N-[3-(二乙基膦酰基甲基)苯基]-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺收率76％。无色棱形结晶。熔点170～172℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例29(2E)-N-[2-(二乙基膦酰基甲基)苯基]-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺收率65％。无色棱形结晶。熔点168～169℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例30(2E)-N-[4-(二丁基膦酰基甲基)苯基]-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺收率50％。无色的固体。
NMR(CDCl3)δ0.89(6H，t，J＝7Hz)，1.3-1.4(4H，m)，1.5-1.65(4H，m)，3.11(2H，d，J＝21.5Hz)，3.78(3H，s)，3.9-4.00(4H，m)，6.35(1H，d，J＝15Hz)，7.18-7.38(6H，m)，7.40(1H，d，J＝15Hz)，7.51(2H，d，J＝8.Hz)，7.66(1H，s)，7.82(1H，s)。
实施例31(2E)-N-[4-(二乙基膦酰基)苯基]-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺收率6％。无色棱形结晶。熔点174～176℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例32(2E)-N-{4-[2-(二乙基膦酰基)乙基]苯基}-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺收率19％。无色棱形结晶。熔点157～158℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例33(2E)-N-[4-(二乙基膦酰基甲基)-2-甲基苯基]-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺收率50％。无色棱形结晶。熔点154～155℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例34将在参考例36中制备的(2E)-3-[1-苄基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]丙烯酸和(2E)-3-[1-苄基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]丙烯酸的混合物(250mg)，1-羟基-1H-1，2，3-苯并三唑水合物(142mg)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(178mg)，4-氨基苄基磷酸二乙酯(283mg)和N，N-二甲基甲酰胺(20ml)的混合物，在室温下搅拌14小时。将反应混合物倒入1N的盐酸水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。剩余物经过硅胶柱色谱，自用乙酸乙酯洗脱的馏分中，得到(2E)-3-[1-苄基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-[4-(二乙基膦酰基甲基)苯基]丙烯酰胺(106mg)，其为无色的粉末。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点207～208℃。
实施例35从得自实施例34的(2E)-3-[1-苄基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-[4-(二乙基膦酰基甲基)苯基]丙烯酰胺之后洗脱的馏分中，得到(2E)-3-[1-苄基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-[4-(二乙基膦酰基甲基)苯基]丙烯酰胺(242mg)，其为无色的粉末。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点199～200℃。
实施例36(2E)-N-[4-(二甲基膦酰基甲基)苯基]-3-[1-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺收率73％。淡黄色的棱形结晶。熔点187～189℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例37(2E)-N-[4-(二乙基膦酰基甲基)苯基]-3-[1-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺收率74％。淡黄色的棱形结晶。熔点226～227℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例38(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-N-[4-(二甲基膦酰基甲基)苯基]丙烯酰胺收率70％。淡黄色的棱形结晶。熔点195～198℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例39(2E)-N-[4-(二乙基膦酰基甲基)苯基]-3-[5-(4-氟苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺收率16％。淡黄色的棱形结晶。熔点159～160℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例40(2E)-3-(5-环己基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-[4-(二甲基膦酰基甲基)苯基]丙烯酰胺收率19％。淡黄色的固体。
NMR(CDCl3)δ1.2-1.85(10H，m)，2.7-3.0(1H，m)，3.15(2H，d，J＝21.5Hz)，3.65(3H，s)，3.69(3H，s)，3.87(3H，s)，6.15(1H，d，J＝15.9Hz)，7.1-7.8(7H，m)。
实施例41(2E)-3-(5-环己基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-[4-(二乙基膦酰基甲基)苯基]丙烯酰胺收率13％。淡黄色的固体。
NMR(CDCl3)δ1.2-1.85(16H，m)，2.70-3.00(1H，m)，3.13(2H，d，J＝21.5Hz)，3.65(3H，s)，3.95-4.1(4H，m)，6.15(1H，d，J＝16Hz)，7.1-7.8(7H，m)。
实施例42
(2E)-N-[4-(二甲基膦酰基甲基)苯基]-3-[5-(2-呋喃基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺收率72％。无色棱形结晶。熔点201～202℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例43(2E)-N-[4-(二乙基膦酰基甲基)苯基]-3-[5-(2-呋喃基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺收率84％。无色棱形结晶。熔点195～196℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例44(2E)-N-{4-[(5-丁基-5-乙基-2-氧化物-1，3，2-二氧磷杂壬环-2-基)甲基]苯基}-3-[5-(2-呋喃基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺收率88％。无色棱形结晶。熔点201～202℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例45(2E)-N-{4-[(二乙基膦酰基)(甲氧基)甲基]苯基}-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺收率60％。无色棱形结晶。熔点200～201℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例46(2E)-N-{4-[(二乙基膦酰基)(羟基)甲基]苯基}-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺收率15％。无色棱形结晶。熔点194～195℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例47(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-{4-[(2-氧化物-4，7-二氢-1，3，2-二氧磷杂庚因-2-基)甲基]苯基}丙烯酰胺收率65％。无色棱形结晶。熔点169～171℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例48(2E)-N-{4-[(苄氧基羰基)硫基(sulfanyl)]苯基}-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺收率36％。无色的固体。
NMR(CDCl3)δ3.78(3H，s)，5.24(2H，s)，6.27(1H，d，J＝15.5Hz)，7.15-7.3(4H，m)，7.3-7.4(6H，m)，7.5-7.6(2H，m)，7.61(2H，d，J＝8.5Hz)，7.83(1H，s)。
实施例49
(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-{4-[羟基(2-吡啶基)甲基]苯基}丙烯酰胺收率23％。淡黄色的结晶。
NMR(CDCl3)δ3.75(3H，s)，5.30(1H，宽s)，5.72(1H，s)，6.27(1H，d，J＝15.5Hz)，7.1-7.4(9H，m)，7.40(1H，d，J＝15.5Hz)，7.5-7.65(3H，m)，7.80(1H，s)，8.56(1H，d，J＝5Hz)。
实施例50(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-{4-[羟基(6-甲基-2-吡啶基)甲基]苯基}丙烯酰胺收率68％。无色的结晶。
NMR(DMSO-d6)δ2.59(3H，s)，3.74(3H，s)，5.81(1H，s)，6.52(1H，d，J＝15.5Hz)，7.14(1H，d，J＝15.5Hz)，7.3-7.65(11H，m)，7.89(1H，s)，8.03(1H，宽s)，10.06(1H，s)。
实施例51将(2E)-N-{4-[(苄氧基羰基)硫基]苯基}-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺(488mg)，3-(氯甲基)-4-丙基-4H-1，2，4-三唑(240mg)，1N的氢氧化钠水溶液(3ml)和乙醇(30ml)的混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩，得到(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-(4-{[(4-丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)甲基]硫基}苯基)丙烯酰胺(310mg，65％)，其为淡黄色的结晶。
NMR(CDCl3)δ1.00(3H，t，J＝7Hz)，1.8-1.95(2H，m)，3.77(3H，s)，3.97(2H，t，J＝7Hz)，4.19(2H，s)，6.34(1H，d，J＝15.5Hz)，7.15-7.4(8H，m)，7.51(1H，d，J＝8.5Hz)，7.78(1H，s)，8.02(1H，宽s)，8.08(1H，s)。
实施例52将(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-(4-{[(4-丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)甲基]硫基}苯基)丙烯酰胺(96mg)，间氯过苯甲酸(40mg)和四氢呋喃(3ml)的混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，并通过HPLC进行纯化，得到(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-(4-{[(4-丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)甲基]亚硫酰基}苯基)丙烯酰胺(36mg，37％)，其为淡黄色的结晶。
NMR(CDCl3)δ0.96(3H，t，J＝7Hz)，1.7-1.9(2H，m)，3.79(3H，s)，3.98(2H，t，J＝7.5Hz)，4.21(1H，d，J＝9Hz)，4.32(1H，d，J＝9Hz)，6.34(1H，d，J＝15.5Hz)，7.2-7.5(8H，m)，7.73(1H，d，J＝8.5Hz)，7.82(1H，s)，8.01(1H，宽s)，8.14(1H，s)。
实施例53按与实施例52相同的方法，只是间氯过苯甲酸的用量为60mg，合成(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-(4-{[(4-丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)甲基]磺酰基}苯基)丙烯酰胺。
收率30％。淡黄色的结晶。
NMR(CDCl3)δ1.05(3H，t，J＝7Hz)，1.9～2.0(2H，m)，3.79(3H，s)，4.18(2H，t，J＝7.5Hz)，4.64(2H，s)，6.37(1H，d，J＝15.5Hz)，7.2-7.45(6H，m)，7.5-7.6(2H，m)，7.7-7.8(3H，m)，8.24(1H，s)。
实施例54(2E)-N-[4-(二乙基膦酰基甲基)苯基]-3-[3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺收率60％。淡黄色的棱形结晶。熔点197～198℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例55(2E)-N-[4-(二乙基膦酰基甲基)苯基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]丙烯酰胺收率74％。淡黄色的棱形结晶。熔点138～139℃(用丙酮-己烷重结晶)。
实施例56(2E)-N-[4-(二乙基膦酰基甲基)苯基]-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]丙烯酰胺收率62％。淡黄色的棱形结晶。熔点203～204℃(用丙酮-己烷重结晶)。
实施例57N-[4-(二乙基膦酰基甲基)苯基]-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙酰胺收率53％。无色棱形结晶。熔点143～144℃(用丙酮-己烷重结晶)。
实施例58N-[4-(二甲基膦酰基甲基)苯基]-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙酰胺收率47％。无色棱形结晶。熔点142～143℃(用丙酮-己烷重结晶)。
实施例593-[5-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-[4-(二乙基膦酰基甲基)苯基]丙酰胺收率53％。无色的结晶。
NMR(CDCl3)δ1.24(6H，t，J＝7Hz)，2.53(2H，t，J＝7Hz)，2.82(2H，t，J＝7Hz)，3.10(2H，d，J＝21.5Hz)，3.73(3H，s)，3.95-4.1(4H，m)，7.17(1H，dd，J＝1.5/8.5Hz)，7.2-7.3(2H，m)，7.37(2H，d，J＝8.5Hz)，7.4-7.5(4H，m)，7.72(1H，宽s)。
实施例60(2E)-N-{4-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-基)甲基]苯基}-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺收率53％。无色棱形结晶。熔点149～150℃(用丙酮-己烷重结晶)。
实施例61(2E)-N-[4-(二乙基膦酰基甲基)苯基]-3-[1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基]丙烯酰胺收率68％。无色棱形结晶。熔点165～166℃(用丙酮-异丙基醚重结晶)。
实施例62(2E)-N-[4-(二甲基膦酰基甲基)苯基]-3-[1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基]丙烯酰胺收率62％。无色棱形结晶。熔点108～109℃(用甲醇-水重结晶)。
实施例63将(2E)-N-[4-(二乙基膦酰基甲基)苯基]-3-[1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基]丙烯酰胺(92mg)，5％钯-碳(100mg)和乙醇(10ml)的混合物在室温及压力为大气压的氢气氛下搅拌3小时。过滤反应混合物，并浓缩有机层，得到N-[4-(二乙基膦酰基甲基)苯基]-3-[1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基]丙酰胺(60mg，65％)，其为无色的固体。
NMR(CDCl3)δ1.24(6H，t，J＝7Hz)，2.63(2H，t，J＝7Hz)，2.92(2H，t，J＝7Hz)，3.10(2H，d，J＝21.5Hz)，3.9-4.1(4H，m)，6.94(1H，s)，7.15-7.25(4H，m)，7.25-7.35(2H，m)，7.39(2H，d，J＝8Hz)，7.53(1H，s)，7.86(1H，宽s)。
按与实施例63相同的方法，合成实施例64，67和68的化合物。
实施例64N-[4-(二甲基膦酰基甲基)苯基]-3-[1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基]丙酰胺收率63％。无色的固体。
NMR(CDCl3)δ2.64(2H，t，J＝7Hz)，2.91(2H，t，J＝7Hz)，3.12(2H，d，J＝21.5Hz)，3.64(3H，s)，3.68(3H，s)，6.94(1H，s)，7.15-7.25(4H，m)，7.25-7.35(2H，m)，7.41(2H，d，J＝8Hz)，7.53(1H，s)，8.11(1H，宽s)。
实施例65(2E)-N-[4-(二乙基膦酰基甲基)苯基]-3-[4-(4-氟苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]丙烯酰胺收率64％。无色棱形结晶。熔点217～218℃(用丙酮-异丙基醚重结晶)。
实施例66(2E)-N-[4-(二甲基膦酰基甲基)苯基]-3-[4-(4-氟苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]丙烯酰胺收率81％。无色棱形结晶。熔点在250℃或更高的温度下分解(用甲醇-丙酮重结晶)。
NMR(DMSO-d6)δ3.21(2H，d，J＝21.5Hz)，3.57(3H，s)，3.62(3H，s)，7.08(1H，d，J＝15.5Hz)，7.2-7.4(3H，m)，7.4-7.7(6H，m)，8.90(1H，s)，10.46(1H，宽s)。
实施例67N-[4-(二乙基膦酰基甲基)苯基]-3-[4-(4-氟苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]丙酰胺收率77％。淡黄色的固体。
NMR(CDCl3)δ1.24(6H，t，J＝7Hz)，3.0-3.1(4H，m)，3.10(2H，d，J＝21Hz)，3.9-4.1(4H，m)，7.15-7.3(4H，m)，7.3-7.4(2H，m)，7.48(2H，d，J＝8.5Hz)，8.21(1H，s)，8.8-9.0(1H，m)。
实施例68N-[4-(二甲基膦酰基甲基)苯基]-3-[4-(4-氟苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]丙酰胺收率54％。淡黄色的固体。
NMR(DMSO-d6)δ3.0-3.1(4H，m)，3.11(2H，d，J＝21.5Hz)，3.64(3H，s)，3.67(3H，s)，7.15-7.3(4H，m)，7.3-7.4(2H，m)，7.48(2H，d，J＝8.5Hz)，8.20(1H，s)，9.22(1H，宽s)。
实施例69(2E)-N-[4-(二乙基膦酰基甲基)苯基]-3-[5-(4-氟苯基)-1，2，3-噻二唑-4-基]丙烯酰胺收率45％。淡黄色的固体。
NMR(CDCl3)δ1.30(6H，t，J＝7Hz)，3.15(2H，d，J＝21.5Hz)，4.05-4.2(4H，m)，7.15-7.3(4H，m)，7.4-7.5(2H，m)，7.5-7.6(2H，m)，7.65-7.75(2H，m)，9.29(1H，宽s)。
实施例70(2E)-N-[4-(二甲基膦酰基甲基)苯基]-3-[5-(4-氟苯基)-1，2，3-噻二唑-4-基]丙烯酰胺收率54％。淡黄色的结晶。
NMR(CDCl3)δ3.20(2H，d，J＝22Hz)，3.71(3H，s)，3.75(3H，s)，7.2-7.3(4H，m)，7.4-7.5(3H，m)，7.58(2H，d，J＝8.5Hz)，7.73(1H，d，J＝15Hz)，8.06(1H，宽s)。
实施例71(2E)-N-[4-(二乙基膦酰基甲基)苯基]-3-[4-(4-氟苯基)-1，2，3-噻二唑-5-基]丙烯酰胺收率37％。淡黄色的棱形结晶。熔点173～175℃(用丙酮-己烷重结晶)。
实施例72(2E)-N-[4-(二甲基膦酰基甲基)苯基]-3-[4-(4-氟苯基)-1，2，3-噻二唑-5-基]丙烯酰胺收率53％。淡黄色的棱形结晶。熔点196～197℃(用丙酮-己烷重结晶)。
实施例73(2E)-N-[4-(二乙基膦酰基甲基)苯基]-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丁-2-烯酰胺收率65％。淡黄色的结晶。
NMR(CDCl3)δ1.23(6H，t，J＝7Hz)，2.29(3H，s)，3.10(2H，d，J＝21.5Hz)，3.70(3H，s)，3.95-4.15(4H，m)，5.78(1H，s)，7.1-7.4(7H，m)，7.4-7.5(2H，m)，7.64(1H，s)。
实施例74N-[4-(二乙基膦酰基甲基)苯基]-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丁酰胺收率68％。无色的结晶。
NMR(CDCl3)δ1.2-1.3(9H，m)，2.4-2.6(2H，m)，3.10(2H，d，J＝21.5Hz)，3.15-3.25(1H，m)，3.68(3H，s)，3.95-4.1(4H，m)，7.1-7.2(4H，m)，7.2-7.3(2H，m)，7.34(2H，d，J＝8.5Hz)，7.48(1H，s)，7.5-7.6(1H，m)。
实施例75(2Z)-N-[4-(二乙基膦酰基甲基)苯基]-3-[5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺收率76％。无色棱形结晶。熔点187～188℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例76(2Z)-N-[4-(二甲基膦酰基甲基)苯基]-3-[5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺收率76％。无色棱形结晶。熔点172～173℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例77(2Z)-N-[4-(二乙基膦酰基甲基)苯基]-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺收率68％。无色棱形结晶。熔点208～209℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例78按与实施例51相同的方法，制备(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-(4-{[(1-丙基-1H-咪唑-5-基)甲基]硫基}苯基)丙烯酰胺。
收率65％。淡黄色的无定形物。
NMR(CDCl3)δ0.97(3H，t，J＝7Hz)，1.8-1.9(2H，m)，3.77(3H，s)，3.92(2H，t，J＝7Hz)，3.97(2H，s)，6.33(1H，d，J＝15.5Hz)，6.67(1H，s)，7.15-7.4(7H，m)，7.4-7.45(2H，m)，7.51(1H，d，J＝8.5Hz)，7.78(1H，s)，7.95-8.05(1H，m)。
实施例79将2-(乙氧基羰氧基)-3-[4-({(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-丙烯酰基}氨基)苯基]丙酰胺(420mg)，1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一烯(266mg)和乙腈(10ml)的混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，并用乙酸乙酯稀释。该混合物依次用1N的盐酸水溶液、水和饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥并浓缩，得到(2E)-N-{4-[(2，4-二氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]苯基}-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺(293mg，77％)，其为无色的结晶。
NMR(CDCl3)δ2.95-3.2(2H，m)，3.74(3H，s)，5.15-5.25(1H，m)，6.52(1H，d，J＝15.5Hz)，7.05-7.2(3H，m)，7.35-7.6(6H，m)，7.89(1H，s)，10.04(1H，s)，11.70(1H，宽s)。
实施例80N-[4-(二乙基膦酰基甲基)苯基]-3-(1，5-二苯基-1H-吡唑-4-基)丙酰胺收率92％。无色棱形结晶。熔点157～159℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例81N-[4-(乙氧基羰基甲基)苯基]-3-(1，5-二苯基-1H-吡唑-4-基)丙酰胺收率92％。无色棱形结晶。熔点143～144℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例82N-[4-(甲氧基羰基)苯基]-3-(1，5-二苯基-1H-吡唑-4-基)丙酰胺收率97％。无色棱形结晶。熔点196～197℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例83将N-[4-(乙氧基羰基甲基)苯基]-3-(1，5-二苯基-1H-吡唑-4-基)丙酰胺(0.76g)，1N的氢氧化钠水溶液(5ml)和乙醇(5ml)的混合物在50℃搅拌3小时。将反应混合物倒入1N的盐酸水溶液中，并滤集沉淀的结晶，用水洗涤并干燥，得到(4-{[3-(1，5-二苯基-1H-吡唑-4-基)丙酰基]氨基}苯基)乙酸。
收率94％。无色棱形结晶。熔点199～201℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例84按与实施例83相同的方法，制备4-{[3-(1，5-二苯基-1H-吡唑-4-基)丙酰基]氨基}苯甲酸。
收率93％。无色棱形结晶。熔点254～256℃(用丙酮-己烷重结晶)。
实施例85室温下，向(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酸(0.50g)，N，N-二甲基甲酰胺(0.05mL)和四氢呋喃(15mL)的混合物中滴加草酰氯(0.30g)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟并浓缩。将所得剩余物，4-[(5-丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]苯胺(0.48g)和N，N-二甲基乙酰胺(20mL)的混合物在室温下搅拌2小时。将水倒入反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层依次用1N的盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥并浓缩，得到(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-{4-[(5-丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]苯基}丙烯酰胺，其为无色的结晶(0.81g，收率91％)。用丙酮-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点154～155℃。
按与实施例85相同的方法，制备实施例86-108中所述的化合物。
实施例86得到(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-{4-[(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]苯基}丙烯酰胺，其为无色的结晶(收率83％)。用丙酮-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点262～263℃。
实施例87得到(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-[4-(1H-四唑-5-基甲基)苯基]丙烯酰胺，其为淡黄色的结晶(收率84％)。用丙酮-甲醇对其进行重结晶，得到淡黄色的棱形结晶。熔点252～253℃。
实施例88得到(2E)-N-{4-[2-(5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基]苯基}-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺，其为无色的结晶(收率93％)。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点167～168℃。
实施例89得到(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-{4-[2-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基]苯基}丙烯酰胺，其为无色的结晶(收率87％)。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点177～178℃。
实施例90得到(2E)-N-{4-[2-(2-乙基-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺，其为无色的结晶(收率74％)。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点190～191℃。
实施例91得到(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-{4-[2-(1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}丙烯酰胺，其为无色的结晶(收率65％)。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点211～212℃。
实施例92得到(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-[4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]丙烯酰胺，其为淡黄色的结晶(收率91％)。用丙酮-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点171～172℃。
实施例93得到(2E)-N-{4-[(2-乙基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]苯基}-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺，其为无色的结晶(收率97％)。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点98～99℃。
实施例94得到(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-[4-(1，3，4-噁二唑-2-基甲氧基)苯基]丙烯酰胺，其为无色的结晶(收率76％)。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点154～155℃。
实施例95得到(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-{4-[(4-甲基-1，3-噁唑-2-基)甲基]苯基}丙烯酰胺，其为无色的结晶(收率68％)。用乙酸乙酯-二异丙基醚对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点220～221℃。
实施例96得到(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-[4-(吡啶-2-基甲基)苯基]丙烯酰胺，其为无色的结晶(收率87％)。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点215～216℃。
实施例97得到(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-{4-[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲氧基]苯基}丙烯酰胺，其为无色的结晶(收率74％)。用丙酮-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点117～118℃。
实施例98得到(2E)-N-{4-[(4-乙基-1，3-噁唑-2-基)甲基]苯基}-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺，其为无色的结晶(收率88％)。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点174～175℃。
实施例99
得到(2E)-N-{4-[(2-乙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]苯基}-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺，其为无色的结晶(收率35％)。
用丙酮-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点178～179℃。
实施例100得到(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-{4-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]苯基}丙烯酰胺，其为无色的结晶(收率63％)。用丙酮-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点192～193℃。
实施例101得到(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-{4-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基]苯基}丙烯酰胺，其为无色的结晶(收率32％)。用丙酮-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点243～244℃。
实施例102得到(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-{4-[(2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基]苯基}丙烯酰胺，其为无色的结晶(收率96％)。用丙酮-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点159～161℃。
实施例103得到(2E)-N-{4-[(1-乙基-1H-四唑-5-基)甲基]苯基}-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺，其为无色的结晶(收率87％)。用丙酮-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点206～207℃。
实施例104得到(2E)-N-{4-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]苯基}-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺，其为无色的结晶(收率61％)。用丙酮-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点187～188℃。
实施例105得到(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-(4-新戊基苯基)丙烯酰胺，其为无色的结晶(收率27％)。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点150～151℃。
实施例106得到(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-6-基)丙烯酰胺，其为无色的结晶(收率70％)。用四氢呋喃-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点＞300℃。
实施例107得到(2E)-N-[4-(1，3-苯并噁唑-2-基甲基)苯基]-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺，其为无色的结晶(收率50％)。用丙酮-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点195～196℃。
实施例108得到(2E)-N-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)苯基]-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺，其为无色的结晶(收率56％)。用N，N-二甲基甲酰胺-水对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点＞300℃。
实施例109将(4-氨基苯基)乙酸乙酯(0.88g)，(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酸乙酯(1.0g)，1-羟基-1H-1，2，3-苯并三唑水合物(0.81g)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(1.02g)和N，N-二甲基甲酰胺(30mL)的混合物在室温下搅拌15小时。将水倒入反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层依次用1N的盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥并浓缩，得到[4-({(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苯基]乙酸乙酯，其为无色的结晶(1.49g，收率89％)。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点177～178℃。
按与实施例109相同的方法，制备实施例110-124中所述的化合物。
实施例110得到(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-{4-[(3-甲基-2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-基)甲基]苯基}丙烯酰胺，其为无色的结晶(收率65％)。用丙酮-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点228～229℃。
实施例111得到(2E)-N-{4-[(3-乙基-2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-基)甲基]苯基}-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺，其为无色的结晶(收率40％)。用丙酮-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点214～215℃。
实施例112得到4-({(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苄基磷酸二乙酯，其为无色的结晶(收率50％)。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点181～182℃。
实施例113得到(2E)-N-{4-[2-(4-乙基-1，3-噻唑-2-基)乙基]苯基}-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺，其为无色的结晶(收率38％)。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点200～201℃。
实施例114得到(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-[4-(2-羟基-2-甲基丙基)苯基]丙烯酰胺，其为无色的结晶(收率89％)。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点188～189℃。
实施例115得到(2E)-N-[4-(2-乙基-2-羟基丁基)苯基]-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺，其为无色的结晶(收率55％)。用丙酮-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点150-151℃。
实施例116得到(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-{4-[(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基]苯基}丙烯酰胺，其为淡黄色的结晶(收率57％)。用丙酮-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点183～184℃。
实施例117得到(2E)-N-(4-{[乙酰基(甲基)氨基]甲基}苯基)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺，其为无色的结晶(收率58％)。用丙酮-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点192～193℃。
实施例118得到(2E)-N-{4-[(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基]苯基}-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺，其为无色的结晶(收率51％)。用丙酮-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点150～152℃。
实施例119得到(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-{4-[(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]苯基}丙烯酰胺，其为无色的结晶(收率54％)。用丙酮-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点200～201℃。
实施例120得到(2E)-N-{4-[(4-乙基-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]苯基}-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺，其为无色的结晶(收率73％)。用丙酮-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点149～150℃。
实施例121得到(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-[4-(2-氧代丙基)苯基]丙烯酰胺，其为无色的结晶(收率17％)。用丙酮-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点186～187℃。
实施例122得到(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-6-基)丙烯酰胺，其为无色的结晶(收率56％)。用四氢呋喃-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点265～266℃。
实施例123得到(2E)-N-{4-[(4，5-二甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基]苯基}-3-{5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基}丙烯酰胺，其为无色的结晶(收率56％)。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点210～211℃。
实施例124得到(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-[4-(4，5，6，7-四氢-1，3-苯并噻唑-2-基甲基)苯基]丙烯酰胺，其为无色的结晶(收率73％)。用丙酮-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点205～206℃。
实施例125在压力为大气压的氢气氛下，使4-乙基-2-(4-硝基苄基)-1，3-噻唑(0.50g)，5％钯碳(0.50g)和四氢呋喃(30mL)进行催化还原反应。滤除催化剂，并浓缩滤液。将所得剩余物，(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酸(0.49g)，1-羟基-1H-1，2，3-苯并三唑水合物(0.46g)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.58g)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在室温下搅拌15小时。将水倒入反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层依次用0.1N的盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。剩余物经过硅胶柱色谱，自用己烷-乙酸乙酯(1∶5，v/v)洗脱的馏分中，得到(2E)-N-{4-[(4-乙基-1，3-噻唑-2-基)甲基]苯基}-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺，其为无色的结晶(0.35g，收率39％)。用丙酮-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点211～212℃。
按与实施例125相同的方法，制备实施例126-130中所述的化合物。
实施例126
得到2-[4-({(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苄基]-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯，其为无色的结晶(收率23％)。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点189-190℃。
实施例127得到(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-{4-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基]苯基}丙烯酰胺，其为无色的结晶(收率31％)。用丙酮-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点217～218℃。
实施例128得到(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-{4-[(1，3-噻唑-2-基)甲基]苯基}丙烯酰胺，其为无色的结晶(收率22％)。用丙酮-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点209～210℃。
实施例129得到(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-[4-(1，3，4-噁二唑-2-基甲基)苯基]丙烯酰胺，其为无色的结晶(收率63％)。用丙酮-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点223～224℃。
实施例130得到(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-{4-[2-(1，3-噻唑-2-基)乙基]苯基}丙烯酰胺，其为无色的结晶(收率24％)。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点201～202℃。
实施例131将2-[4-({(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苄基]-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(0.52g)，1N的氢氧化钠水溶液(2mL)，四氢呋喃(2mL)和乙醇(2mL)的混合物在50℃搅拌30分钟。向反应混合物中加入1N的盐酸(2mL)和水，并滤集沉淀的结晶，得到2-[4-({(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苄基]-1，3-噻唑-4-羧酸，其为无色的结晶(0.41g，收率80％)。用丙酮-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点226-227℃。
实施例132将2-[4-({(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苄基]-1，3-噻唑-4-羧酸(0.24g)，1-羟基-1H-1，2，3-苯并三唑氨络合物(0.12g)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.15g)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物在室温下搅拌3天。将水倒入反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层依次用0.1N的盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥并浓缩，得到2-[4-({(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苄基]-1，3-噻唑-4-酰氨基，其为无色的结晶(0.21g，收率88％)。用丙酮-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点159-160℃。
实施例133将[4-({(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苯基]乙酸乙酯(1.33g)，1N的氢氧化钠水溶液(5mL)，四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物在室温下搅拌1小时。将1N的盐酸(5mL)和水加到反应混合物中，并滤集沉淀的结晶，得到[4-({(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基]氨基}苯基]乙酸，其为无色的结晶(1.14g，收率91％)。用丙酮-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点245～246℃。
实施例1340℃下，向[4-({(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苯基]乙酸(0.40g)，4-甲基吗啉(0.14g)和四氢呋喃(10mL)的混合物中滴加氯甲酸异丁酯(0.20g)的四氢呋喃溶液(5mL)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，并滤除不溶物。在0℃下，将滤液加到水合肼(0.28g)和四氢呋喃(10mL)的混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，并向其中加入饱和的氯化铵水溶液。过滤沉淀的结晶，得到无色的结晶。将所得结晶，原丙酸三乙酯(0.58g)，甲磺酸(0.02g)和四氢呋喃(10mL)的混合物加热回流1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。所得剩余物经过硅胶柱色谱，自用乙酸乙酯-甲醇(20∶1，v/v)洗脱的馏分中，得到(2E)-N-{4-[(5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]苯基}-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺，其为无色的结晶(0.24g，收率51％)。用丙酮-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点164～165℃。
实施例1350℃下，向[4-({(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苯基]乙酸(5.5g)，4-甲基吗啉(1.91g)和四氢呋喃(100mL)的混合物中滴加氯甲酸异丁酯(2.98g)的四氢呋喃溶液(10mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，并滤除不溶物。在0℃下，将滤液滴加到一水合肼(3.63g)和四氢呋喃(30mL)的混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，并加入饱和碳酸氢钠水溶液。滤集沉淀的结晶，得到(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-[4-(2-肼基-2-氧代乙基)苯基]丙烯酰胺，其为淡黄色的结晶(4.97g，收率87％)。用N，N-二甲基甲酰胺-水对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点273～274℃。
实施例136将(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-[4-(2-肼基-2-氧代乙基)苯基]丙烯酰胺(0.50g)，原乙酸三乙酯(0.63g)，甲磺酸(0.025g)和四氢呋喃(10mL)的混合物加热回流1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。剩余物经过硅胶柱色谱，自用乙酸乙酯-甲醇(100∶0-20∶1，v/v)洗脱的馏分中，得到(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-{4-[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]苯基}丙烯酰胺，其为淡黄色的结晶(0.25g，收率46％)。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到淡黄色的棱形结晶。熔点151～152℃。
实施例137将[4-({(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苄基]氨基甲酸叔丁酯(2.0g)和4N的氢氯酸乙酸乙酯溶液(80mL)的混合物在70℃搅拌15小时。滤集沉淀的结晶，并用乙酸乙酯洗涤。向所得的结晶(0.30g)中加入1N的氢氧化钠水溶液(50mL)，并将该混合物用乙酸乙酯-四氢呋喃萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥并浓缩，得到(2E)-N-[4-(氨基甲基)苯基]-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺，其为无色的结晶(0.18g)。用乙酸乙酯-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点201～202℃。
实施例138将[4-({(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苄基]氨基甲酸叔丁酯(2.0g)和4N氢氯酸乙酸乙酯溶液(80mL)的混合物在70℃搅拌15小时。滤集沉淀的结晶，并用乙酸乙酯洗涤。室温下，将三乙基胺(0.39g)加到所得结晶(1.00g)的N，N-二甲基乙酰胺溶液(10mL)中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，并加入丙酰氯(0.27g)。将反应混合物在室温下进一步搅拌2.5天。将水倒入反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯-四氢呋喃萃取。有机层依次用1N的盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥并浓缩，得到(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-{4-[(丙酰基氨基)甲基]苯基}丙烯酰胺，其为无色的结晶(0.51g)。用丙酮-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点271～272℃。
按与实施例138相同的方法，制备实施例139-142的化合物。
实施例139得到(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-{4-[(异丁酰基氨基)甲基]苯基}丙烯酰胺，其为无色的结晶。用丙酮-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点258～259℃。
实施例140得到(2E)-N-{4-[(丁酰基氨基)甲基]苯基}-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺，其为无色的结晶。用丙酮-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点259～260℃。
实施例141得到(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-(4-{[(3-甲基丁酰基)氨基]甲基}苯基)丙烯酰胺，其为无色的结晶。用丙酮-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点226-227℃。
实施例142得到N-[4-({(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苄基]苯甲酰胺，其为无色的结晶。用丙酮-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点250～251℃。
实施例143将二甲基胺(2M四氢呋喃溶液，1.7mL)，[4-({(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苯基]乙酸(0.70g)，1-羟基-1H-1，2，3-苯并三唑水合物(0.35g)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.44g)和N，N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物在室温下搅拌15小时。将水倒入反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层依次用1N的盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。剩余物经过硅胶柱色谱，自用乙酸乙酯-甲醇(20∶1，v/v)洗脱的馏分中，得到(2E)-N-{4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺，其为无色的结晶(0.36g，收率49％)。用丙酮-二异丙基醚对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点209～210℃。
实施例144将二乙基胺(0.17g)，[4-({(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苯基]乙酸(0.70g)，1-羟基-1H-1，2，3-苯并三唑水合物(0.35g)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.44g)和N，N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物在室温下搅拌15小时。将水倒入反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层依次用1N的盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。剩余物经过硅胶柱色谱，自用乙酸乙酯-甲醇(20∶1，v/v)洗脱的馏分中，得到((2E)-N-{4-[2-(二乙基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺，其为无色的结晶(0.48g，收率62％)。用丙酮-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点175～176℃。
实施例145在40～45℃下，向(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酸(35.0g)，乙腈(245mL)和二甲基甲酰胺(0.175mL)的混合物中加入亚硫酰氯(11.4mL)，并将该混合物搅拌1小时。然后在5℃下加入4-氨基苄基磷酸二乙酯(36.3g)，并进一步滴加二异丙基乙基胺(61.9mL)。将该混合物在室温下搅拌1小时。加入1N的氢氧化钠水溶液(140mL)，以中和反应混合物，并进一步加水(472.5mL)。将该混合物在室温下搅拌1小时。滤集沉淀的结晶，并用30％的乙腈洗涤，得到[4-({(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苄基]磷酸二乙酯(61.5g，收率92％)。
通过加热，将所得到的结晶溶解于90％的乙醇，并加入60-65℃的温水，通过搅拌加入晶种，将该混合物冷却至室温，得到结晶。熔点208～209℃。
实施例146将4-氨基苄基磷酸二甲酯(258mg)，(2E)-3-[5-(3-呋喃基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酸(218mg)，1-羟基-1H-1，2，3-苯并三唑水合物(184mg)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(230mg)和N，N-二甲基甲酰胺(8mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入0.5N的盐酸水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。所得固体用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到4-{[(2E)-3-[5-(3-呋喃基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基]氨基}苄基磷酸二甲酯(123mg，收率30％)，其为无色的棱形结晶。熔点176～177℃。
按与实施例146相同的方法，制备实施例147-155中所述的化合物。
实施例1474-[{(2E)-3-[5-(3-呋喃基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基]苄基磷酸二乙酯收率37％。无色棱形结晶。熔点208～210℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例1484-({(2E)-3-[1-甲基-5-(2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苄基磷酸二甲酯收率24％。无色棱形结晶。熔点247～248℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例149[4-({(2E)-3-[1-甲基-5-(2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苄基]磷酸二乙酯收率31％。无色棱形结晶。熔点262～263℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例1504-({(2E)-3-[1-甲基-5-(3-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苄基磷酸二乙酯收率37％。无色棱形结晶。熔点211～214℃(用乙醇-乙酸乙酯重结晶)。
实施例1514-{[(2E)-3-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-烯酰基]氨基}苄基磷酸二乙酯收率29％。无色棱形结晶。熔点228～230℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例1524-{[(2E)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-烯酰基]氨基}苄基磷酸二乙酯收率34％。无色棱形结晶。熔点201～202℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例153(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-[4-(羟基甲基)苯基]丙烯酰胺收率74％。无色棱形结晶。熔点117～118℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)。
实施例154
4-[({(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)甲基]苄基磷酸二乙酯收率74％。无定形的。
NMR(CDCl3)δ1.25(6H，t，J＝7.0Hz)，3.11(2H，d，J＝21.6Hz)，3.76(3H，s)，3.93-4.08(4H，m)，4.46-4.50(2H，m)，5.96～6.02(1H，m)，6.15(1H，d，J＝15.4Hz)，7.15-7.36(9H，m)，7.74(1H，s)。
实施例155(2E)-N-{4-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-3-基)甲基]苯基}-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺收率75％。无色棱形结晶。熔点245～247℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例156将(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-[4-(羟基甲基)苯基]丙烯酰胺(8.4g)，亚硫酰氯(2.59mL)和四氢呋喃(70mL)的混合物加热回流3小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水洗涤，然后用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到固体(6.22g)。向1，3-噁唑烷-2，4-二酮(123.3mg)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物中加入氢化钠(60％于油中，48.8mg)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。向该反应混合物加入所得的固体(300mg)，并将该混合物在室温下进一步搅拌过夜。向反应混合物中加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层依次用0.1N的盐酸、水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥并浓缩。剩余物用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到(2E)-N-{4-[(2，4-二氧代-1，3-噁唑烷-3-基)甲基]苯基}-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺，其为黄色的棱形结晶(132mg，收率37％)。熔点239～240℃。
按与实施例146相同的方法，制备实施例157-158的化合物。
实施例157(2E)-N-{4-[(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]苯基}-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺收率53％。黄色的棱形结晶。熔点249～250℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例158(2E)-N-{4-[(2，6-二氧代-1-哌啶基)甲基]苯基}-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺收率65％。无色棱形结晶。熔点218～220℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例159将(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酸(1.0g)，草酰氯(618mg)，四氢呋喃(60mL)和N，N-二甲基甲酰胺(2滴)的混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，并用N，N-二甲基乙酰胺(50mL)稀释。加入4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯胺(844mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将水倒入反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。所得固体用丙酮-己烷重结晶，得到(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-[4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]丙烯酰胺，其为淡黄色的棱形结晶(1.41g，收率86％)。熔点213～214℃。
按与实施例146相同的方法，制备实施例160-179的化合物。
实施例160(2E)-N-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基]-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺收率46％。无色棱形结晶。熔点253～255℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例161(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-[4-(1H-吡唑-1-基甲基)苯基]丙烯酰胺收率86％。无色棱形结晶。熔点189～191℃(用丙酮-己烷重结晶)。
实施例162(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-{4-[(2-异丙基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}丙烯酰胺收率74％。无色棱形结晶。熔点271～272℃(用丙酮-己烷重结晶)。
实施例163(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)苯基]丙烯酰胺收率90％。无色棱形结晶。熔点225～226℃(用丙酮-己烷重结晶)。
实施例1641-[4-({(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苄基]-1H-1，2，4-三唑-5-羧酸甲酯收率87％。无色棱形结晶。熔点203～205℃(用丙酮-己烷重结晶)。
实施例165(2E)-N-(4-乙酰基苯基)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺收率65％。无色棱形结晶。熔点204～205℃(用丙酮-己烷重结晶)。
实施例166(2E)-N-[4-(乙酰基氨基)苯基]-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺收率87％。无色棱形结晶。熔点281～282℃(用丙酮-己烷重结晶)。
实施例167(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-[4-(2-羟基乙基)苯基]丙烯酰胺收率85％。无色棱形结晶。熔点198～200℃(用丙酮-己烷重结晶)。
实施例168(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-(4-甲基苯基)丙烯酰胺收率85％。无色棱形结晶。熔点178～180℃(用丙酮-己烷重结晶)。
实施例169(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-[3-(羟基甲基)苯基]丙烯酰胺收率42％。无色棱形结晶。熔点130-132℃(用丙酮-己烷重结晶)。
实施例1704-({(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苄基氨基甲酸叔丁酯收率69％。无色棱形结晶。熔点222～223℃(用丙酮-异丙基醚重结晶)。
实施例171(2E)-N-{4-[(4-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺收率30％。无色棱形结晶。熔点224～226℃(用丙酮-己烷重结晶)。
实施例172(2E)-N-{4-[(5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]苯基}-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺收率74％。无色棱形结晶。熔点279～280℃(用丙酮-甲醇重结晶)。
实施例173(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-{4-[(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]苯基}丙烯酰胺收率58％。无色棱形结晶。熔点263～264℃(用丙酮-甲醇重结晶)。
实施例174(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-{4-[羟基(苯基)甲基]苯基}丙烯酰胺收率50％。无色棱形结晶。熔点192～195℃(用乙酸乙酯重结晶)。
实施例175(2E)-N-(4-苄基苯基)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺收率28％。无色棱形结晶。熔点226～227℃(用丙酮-己烷重结晶)。
实施例176(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-[4-(1H-吲唑-1-基甲基)苯基]丙烯酰胺收率71％。无色棱形结晶。熔点146～148℃(用丙酮-己烷重结晶)。
实施例177(2E)-N-[4-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基甲基)苯基]-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺收率41％。无色棱形结晶。熔点226～227℃(用丙酮-己烷重结晶)。
实施例178(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-[4-(2H-吲唑-2-基甲基)苯基]丙烯酰胺收率53％。无色棱形结晶。熔点231～232℃(用丙酮-己烷重结晶)。
实施例179(2E)-N-[4-(2H-1，2，3-苯并三唑-2-基甲基)苯基]-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺收率50％。无色棱形结晶。熔点222～223℃(用丙酮-己烷重结晶)。
实施例180将(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酸(600mg)，草酰氯(260μL)，四氢呋喃(10mL)和N，N-二甲基甲酰胺(2滴)的混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，并用N，N-二甲基乙酰胺(10mL)稀释。加入4-氨基苯甲酸乙酯(482mg)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物倒入0.1N的盐酸水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。所得固体用丙酮-己烷重结晶，得到4-({(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苯甲酸乙酯(810mg，收率84％)，其为无色的针状结晶。熔点202～203℃。
按与实施例180相同的方法，制备实施例181-206的化合物。
实施例181(2E)-N-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺收率39％。淡黄色的棱形结晶。熔点300～305℃(分解)(用丙酮-异丙基醚重结晶)。
实施例182(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-(4-羟基苯基)丙烯酰胺收率65％。无色棱形结晶。熔点259～260℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例1834-({(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苯甲酰胺收率76％。无色棱形结晶。熔点276～278℃(用丙酮-己烷重结晶)。
实施例184(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-[2-(羟基甲基)苯基]丙烯酰胺收率22％。无色棱形结晶。熔点119～120℃(用丙酮-己烷重结晶)。
实施例185(2E)-N-[4-(1H-苯并咪唑-1-基甲基)苯基]-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺收率79％。淡黄色的棱形结晶。熔点243～244℃(用丙酮-己烷重结晶)。
实施例186(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-{4-[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]苯基}丙烯酰胺收率82％。无色棱形结晶。熔点205～206℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例187(2E)-3-{5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-N-{4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]苯基}丙烯酰胺收率71％。无色棱形结晶。熔点160～162℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例1884-{[4-({(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苄基]氨基}-4-氧代丁酸乙酯收率57％。无色棱形结晶。熔点195～197℃(用丙酮-己烷重结晶)。
实施例189(2E)-N-{4-[(乙酰基氨基)甲基]苯基}-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺收率62％。无色棱形结晶。熔点233～234℃(用丙酮-己烷重结晶)。
实施例190(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-{4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}丙烯酰胺收率63％。无色棱形结晶。熔点232～233℃(用乙醇-己烷重结晶)。
实施例191(2E)-N-{4-[(2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺收率56％。无色棱形结晶。熔点237～238℃(用乙醇-己烷重结晶)。
实施例192(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]丙烯酰胺收率75％。无色棱形结晶。熔点202～203℃(用乙醇-己烷重结晶)。
实施例193(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]丙烯酰胺收率25％。无色棱形结晶。熔点192～193℃(用乙醇-己烷重结晶)。
实施例194(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)苯基]丙烯酰胺收率50％。无色棱形结晶。熔点252～253℃(用乙醇-己烷重结晶)。
实施例195(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]丙烯酰胺收率10％。无色棱形结晶。熔点238～239℃(用乙醇-乙酸乙酯重结晶)。
实施例196(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-[4-(2H-1，2，3-三唑-2-基甲基)苯基]丙烯酰胺收率74％。无色棱形结晶。熔点178～179℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例197(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]丙烯酰胺收率63％。淡黄色的棱形结晶。熔点200～201℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例198(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-[4-(2H-四唑-2-基甲基)苯基]丙烯酰胺收率83％。淡黄色的棱形结晶。熔点210～211℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例199(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-[4-(1H-四唑-1-基甲基)苯基]丙烯酰胺收率78％。无色棱形结晶。熔点233～234℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例200(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-(4-{[2-(羟基甲基)-1H-咪唑-1-基]甲基}苯基)丙烯酰胺收率38％。无色棱形结晶。熔点229～230℃(用丙酮-己烷重结晶)。
实施例201(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-{4-[(5-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}丙烯酰胺收率50％。无色棱形结晶。熔点260～261℃(用丙酮-己烷重结晶)。
实施例202(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-{4-[(4-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}丙烯酰胺收率57％。无色棱形结晶。熔点202～203℃(用丙酮-己烷重结晶)。
实施例203(2E)-N-{4-[(1，1-二氧化-4-硫代吗啉基)甲基]苯基}-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺收率73％。无色棱形结晶。熔点237～238℃(用丙酮-己烷重结晶)。
实施例204(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-[4-(甲基硫基)苯基]丙烯酰胺收率76％。无色棱形结晶。熔点164～165℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例205(2E)-N-(4-苯甲酰基苯基)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺收率82％。无色棱形结晶。熔点110～112℃(用丙酮-己烷重结晶)。
实施例206(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-[4-(苯基磺酰基)苯基]丙烯酰胺收率61％。无色棱形结晶。熔点169～172℃(用丙酮-己烷重结晶)。
实施例207将(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-[4-(羟基甲基)苯基]丙烯酰胺(8.4g)，亚硫酰氯(2.59mL)和四氢呋喃(70mL)的混合物加热回流3小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水洗涤，然后用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到固体(6.22g)。将该固体(1.0g)，甲硫醇钠(0.57g)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在40℃搅拌14小时。将反应混合物倒入0.1N的盐酸水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。剩余物经过硅胶柱色谱，自用己烷-乙酸乙酯(2∶1～1∶1，v/v)洗脱的馏分中，得到(2E)-3-{1-甲基-5-[4-(甲基硫基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-N-{4-[(甲基硫基)甲基]苯基}丙烯酰胺结晶(650mg)。用丙酮-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点145～146℃。
实施例208将(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-[4-(羟基甲基)苯基]丙烯酰胺(8.4g)，亚硫酰氯(2.59mL)和四氢呋喃(70mL)的混合物加热回流3小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水洗涤，然后用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到固体(6.22g)。将该固体(300mg)，甲硫醇钠(56.9mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物倒入0.1N的盐酸水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。剩余物经过硅胶柱色谱，自用己烷-乙酸乙酯(1∶1-0∶1，v/v)洗脱的馏分中，得到(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-{4-[(甲基硫基)甲基]苯基}丙烯酰胺结晶(125mg)。用丙酮-己烷对其进行重结晶，得到无色的棱形结晶。熔点165～168℃。
按与实施例208相同的方法，制备实施例209-214中所述的化合物。
实施例209(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]丙烯酰胺无色的棱形结晶。熔点170～171℃(用丙酮-己烷重结晶)。
实施例210(2E)-N-{4-[(乙基硫基)甲基]苯基}-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺无色的棱形结晶。熔点157～158℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例211(2E)-N-{4-[(叔丁基硫基)甲基]苯基}-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺无色的棱形结晶。熔点166～168℃(用丙酮-己烷重结晶)。
实施例212(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-{4-[(苯基硫基)甲基]苯基}丙烯酰胺无色的棱形结晶。熔点197～198℃(用丙酮-己烷重结晶)。
实施例213
(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-{4-[(1H-1，2，3-三唑-4-基硫基)甲基]苯基}丙烯酰胺无色的棱形结晶。熔点182～183℃(用丙酮-己烷重结晶)。
实施例214(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-(4-{[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫基]甲基}苯基)丙烯酰胺无色的棱形结晶。熔点150～152℃(用丙酮-己烷重结晶)。
实施例215将(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-{4-[(甲基硫基)甲基]苯基}丙烯酰胺(600mg)，间氯过苯甲酸(387mg)和四氢呋喃(50mL)的混合物在0℃下搅拌20分钟。将饱和的亚硫酸钠水溶液加到反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。所得固体用丙酮-己烷重结晶，得到(2E)-3-(5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-((甲基亚硫酰基)甲基)苯基)丙烯酰胺(340mg，收率54％)，其为无色的棱形结晶。熔点240～241℃。
按与实施例215相同的方法，制备实施例216-221中所述的化合物。
实施例216(2E)-N-{4-[(乙基亚硫酰基)甲基]苯基}-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺收率66％。无色棱形结晶。熔点228～229℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例217(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-[4-(甲基亚硫酰基)苯基]丙烯酰胺收率62％。无色棱形结晶。熔点260～261℃(用丙酮-己烷重结晶)。
实施例218(2E)-N-{4-[(叔丁基亚硫酰基)甲基]苯基}-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺收率33％。无色棱形结晶。熔点242～243℃(用丙酮-己烷重结晶)。
实施例219(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-{4-[(苯基亚硫酰基)甲基]苯基}丙烯酰胺收率47％。无色棱形结晶。熔点236～237℃(用丙酮-甲醇重结晶)。
实施例220(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-(4-{[(1-甲基-1H-四唑-5-基)亚硫酰基]甲基}苯基)丙烯酰胺收率66％。无色棱形结晶。熔点179～183℃(用丙酮-己烷重结晶)。
实施例221(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-{4-[(1H-1，2，3-三唑-4-基亚硫酰基)甲基]苯基}丙烯酰胺收率54％。无色棱形结晶。熔点179～183℃(用丙酮-己烷重结晶)。
实施例222将(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-{4-[(甲基硫基)甲基]苯基}丙烯酰胺(600mg)，间氯过苯甲酸(780mg)和四氢呋喃(50mL)的混合物在0℃下搅拌20分钟。将饱和的亚硫酸钠水溶液加到反应混合物中，将该混合物进一步搅拌10分钟，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。所得固体用丙酮-己烷重结晶，得到(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-{4-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}丙烯酰胺(490mg，收率75％)，其为无色的棱形结晶。熔点251～252℃。
按与实施例222相同的方法，制备实施例223～227中所述的化合物。
实施例223(2E)-N-{4-[(乙基磺酰基)甲基]苯基}-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺收率64％。无色棱形结晶。熔点257～258℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
实施例224(2E)-N-{4-[(叔丁基磺酰基)甲基]苯基}-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺收率71％。无色棱形结晶。熔点260～261℃(用丙酮-己烷重结晶)。
实施例225(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-{4-[(苯基磺酰基)甲基]苯基}丙烯酰胺收率66％。无色棱形结晶。熔点223～224℃(用丙酮-己烷重结晶)。
实施例226(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-(4-{[(1-甲基-1H-四唑-5-基)磺酰基]甲基}苯基)丙烯酰胺收率21％。无色棱形结晶。熔点224～225℃(用丙酮-己烷重结晶)。
实施例227(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-{4-[(1H-1，2，3-三唑-4-基磺酰基)甲基]苯基}丙烯酰胺收率45％。无色棱形结晶。熔点204～206℃(用丙酮-己烷重结晶)。
实施例228将{3-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]苄基}磷酸二乙酯(8.0g)，水合肼(4mL)和甲醇(100mL)的混合物加热回流14小时。将反应混合物冷却，并通过过滤除去沉淀的结晶。浓缩滤液，并向剩余物中加入1N的氢氧化钠水溶液(50mL)。将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水然后用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到无色的油状物(2.0g)。将该油状物(310mg)，(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酸(246mg)，1-羟基-1H-1，2，3-苯并三唑水合物(184mg)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(230mg)和N，N-二甲基甲酰胺(8mL)的混合物在室温下过夜。将反应混合物倒入0.5N的盐酸水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。剩余物经过硅胶柱色谱，自用己烷-乙酸乙酯(4∶1～1∶1，v/v)洗脱的馏分中，得到3-[({(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)甲基]苄基磷酸二乙酯(391mg)，其为无定形物。
NMR(CDCl3)δ1.24(6H，t，J＝7.0Hz)，3.12(2H，d，J＝21.6Hz)，3.76(3H，s)，3.93-4.08(4H，m)，4.27(2H，d，J＝5.8Hz)，5.95-6.10(1H，m)，6.16(1H，d，J＝15.6Hz)，7.15-7.37(9H，m)，7.76(1H，s)。
按与实施例228相同的方法，制备实施例229的化合物。
实施例229得到2-[({(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)甲基]苄基磷酸二乙酯，其为无定形物(357mg)。
NMR(CDCl3)δ1.28(6H，t，J＝7.0Hz)，3.23(2H，d，J＝21.6Hz)，3.74(3H，s)，3.91-4.11(4H，m)，4.52(2H，d，J＝5.4Hz)，6.22(1H，d，J＝15.4Hz)，7.14-7.42(9H，m)，7.79(1H，s)，7.89(1H，brs)。
按与实施例1相同的方法，制备实施例230～231的化合物。
实施例2303-[5-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-[4-(二甲基膦酰基甲基)苯基]丙酰胺收率97％。无色的结晶。
HPLC分析纯度99.6％(保留时间3.389分钟)MS(ESI+)462(M+H)实施例2313-[4-({(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苯基]-2-羟基丙酸甲酯收率97％。无色的结晶。
HPLC分析纯度80％(保留时间3.385分钟)MS(ESI+)424(M+H)实施例232将3-[4-({(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苯基]-2-羟基丙酸甲酯(1.34g)，2N的氢氧化钠水溶液(10ml)和甲醇(20ml)的混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入1N的盐酸水溶液(100ml)中。通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤并干燥，得到3-[4-({(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苯基]-2-羟基丙酸(800mg，62％)，其为无色的结晶。
HPLC分析纯度100％(保留时间3.216分钟)MS(ESI+)410(M+H)实施例233将3-[4-({(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苯基]-2-羟基丙酸(409mg)，氯甲酸乙酯(324mg)，三乙基胺(405mg)和乙酸乙酯(10ml)的混合物在0℃搅拌1小时。向反应混合物中加入浓氨水(10ml)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，所沉淀的固体通过过滤收集，用水洗涤并干燥，得到2-(乙氧基羰氧基)-3-[4-({(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苯基]丙酰胺(471mg，98％)，其为无色的结晶。
HPLC分析纯度94.7％(保留时间3.398分钟)MS(ESI+)481(M+H)实施例234将4-({(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苯甲酸乙酯(510mg)，2N的氢氧化钠水溶液(1.29mL)和乙醇(20mL)的混合物在50℃搅拌14小时。向反应混合物中加入1N的盐酸(2.6mL)，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。所得固体用丙酮-己烷重结晶，得到4-({(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苯甲酸(390mg，收率82％)，其为无色的棱形结晶。熔点291～292℃。
在得自前述实施例的化合物中，具有不同名称的化合物以不同的名称列举如下。
实施例1[4-({(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苄基]磷酸二甲酯实施例2[4-({(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苄基]磷酸二乙酯实施例4[4-({(2E)-3-[5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苄基]磷酸二甲酯实施例5[4-({(2E)-3-[5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苄基]磷酸二乙酯实施例6[4-({(2E)-3-[5-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苄基]磷酸二甲酯实施例7[4-({(2E)-3-[5-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苄基]磷酸二乙酯实施例8 丙-2-烯酰基}氨基)苄基]磷酸二甲酯实施例9[4-({(2E)-3-[5-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苄基]磷酸二乙酯实施例10(4-{[(2E)-3-(1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)丙-2-烯酰基]氨基}苄基)磷酸二甲酯实施例11(4-{[(2E)-3-(1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)丙-2-烯酰基]氨基}苄基)磷酸二乙酯实施例12{4-[((2E)-3-{1-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}丙-2-烯酰基)氨基]苄基}磷酸二甲酯实施例13{4-[((2E)-3-{1-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}丙-2-烯酰基)氨基]苄基}磷酸二乙酯实施例14[4-({(2E)-3-[5-(2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苄基]磷酸二甲酯实施例15[4-({(2E)-3-[5-(2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苄基]磷酸二乙酯实施例16[4-({(2E)-3-[5-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苄基]磷酸二甲酯实施例17[4-({(2E)-3-[5-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苄基]磷酸二乙酯实施例18[4-({(2E)-3-[1-甲基-5-(1-萘基)-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苄基]磷酸二甲酯实施例19[4-({(2E)-3-[1-甲基-5-(1-萘基)-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苄基]磷酸二乙酯实施例20[4-({(2E)-3-[5-(3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苄基]磷酸二甲酯实施例21[4-({(2E)-3-[5-(3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苄基]磷酸二乙酯实施例22[4-({(2E)-3-[1-甲基-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苄基]磷酸二甲酯实施例23[4-({(2E)-3-[1-甲基-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苄基]磷酸二乙酯实施例28[3-({(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苄基]磷酸二乙酯实施例29[2-({(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苄基]磷酸二乙酯实施例30[4-({(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苄基]磷酸二丁酯实施例31[4-({(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苯基]磷酸二乙酯实施例32{2-[4-({(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苯基]乙基}磷酸二乙酯实施例33[4-({(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)-3-甲基苄基]磷酸二乙酯实施例34[4-({(2E)-3-[1-苄基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苄基]磷酸二乙酯实施例35[4-({(2E)-3-[1-苄基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苄基]磷酸二乙酯实施例36[4-({(2E)-3-[1-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苄基]磷酸二甲酯实施例37[4-({(2E)-3-[1-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苄基]磷酸二乙酯实施例38[4-({(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苄基]磷酸二甲酯实施例39[4-({(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苄基]磷酸二乙酯实施例40{4-{[(2E)-3-(5-环己基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-烯酰基]氨基}苄基}磷酸二甲酯实施例41(4-{[(2E)-3-(5-环己基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-烯酰基]氨基}苄基)磷酸二乙酯实施例42[4-({(2E)-3-[5-(2-呋喃基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苄基]磷酸二甲酯实施例43 丙-2-烯酰基}氨基)苄基]磷酸二乙酯实施例45[{4-({(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苯基}(甲氧基)甲基]磷酸二乙酯实施例46{[4-({(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苯基](羟基)甲基}磷酸二乙酯实施例48S-[4-({(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苯基]硫代碳酸O-苄酯实施例54[4-({(2E)-3-[3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苄基]磷酸二乙酯实施例55[4-({(2E)-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]丙-2-烯酰基}氨基)苄基]磷酸二乙酯实施例56[4-({(2E)-3-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]丙-2-烯酰基}氨基)苄基]磷酸二乙酯实施例57[4-({3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙酰基}氨基)苄基]磷酸二乙酯实施例58[4-({3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙酰基}氨基)苄基]磷酸二甲酯实施例59[4-({3-[5-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙酰基}氨基)苄基]磷酸二乙酯实施例61[4-({(2E)-3-[1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基]丙-2-烯酰基}氨基)苄基]磷酸二乙酯实施例62[4-({(2E)-3-[1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基]丙-2-烯酰基}氨基)苄基]磷酸二甲酯实施例63[4-({3-[1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基]丙酰基}氨基)苄基]磷酸二乙酯实施例64[4-({3-[1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基]丙酰基}氨基)苄基]磷酸二甲酯实施例65[4-({(2E)-3-[4-(4-氟苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]丙-2-烯酰基}氨基)苄基]磷酸二乙酯实施例66[4-({(2E)-3-[4-(4-氟苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]丙-2-烯酰基}氨基)苄基]磷酸二甲酯实施例67[4-({3-[4-(4-氟苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]丙酰基}氨基)苄基]磷酸二乙酯实施例68[4-({3-[4-(4-氟苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]丙酰基}氨基)苄基]磷酸二甲酯实施例69[4-({(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1，2，3-噻二唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苄基]磷酸二乙酯实施例70[4-({(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1，2，3-噻二唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苄基]磷酸二甲酯实施例71[4-({(2E)-3-[4-(4-氟苯基)-1，2，3-噻二唑-5-基]丙-2-烯酰基}氨基)苄基]磷酸二乙酯实施例72[4-({(2E)-3-[4-(4-氟苯基)-1，2，3-噻二唑-5-基]丙-2-烯酰基}氨基)苄基]磷酸二甲酯实施例73 丁-2-烯酰基}氨基)苄基]磷酸二乙酯实施例74[4-({3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丁酰基}氨基)苄基]磷酸二乙酯实施例75[4-({(2Z)-3-[5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苄基]磷酸二乙酯实施例76[4-({(2Z)-3-[5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苄基]磷酸二甲酯实施例77[4-({(2Z)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苄基]磷酸二乙酯实施例80[4-{[3-(1，5-二苯基-1H-吡唑-4-基)丙酰基]氨基}苄基]磷酸二乙酯实施例81(4-{[3-(1，5-二苯基-1H-吡唑-4-基)丙酰基]氨基}苯基)乙酸乙酯实施例824-{[3-(1，5-二苯基-1H-吡唑-4-基)丙酰基]氨基}苯甲酸甲酯实验例1利用大鼠C6神经胶质瘤细胞，评价本发明的化合物对GDNF产生的促进作用。
将大鼠C6神经胶质瘤细胞(ATCC)培养于包含10％FBS(胎牛血清)、盛装在1-型胶原涂布的75cm2培养瓶(SUMITOMO BAKELITE有限公司)中的Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM)中，直至接近汇合处，通过胰蛋白酶处理进行分离，并用含10％FBS的DMEM洗涤一次。
洗涤之后的细胞用含10％FBS的DMEM稀释至5×104/mL的浓度，并按0.3mL/孔播种于每孔均涂有1-型胶原的48孔培养皿(SUMITOMOBAKELITE有限公司)中。3天后，将培养皿中的培养物放置在含1％BSA(牛血清蛋白，Sigma)、且补充有各种浓度的试验化合物的DMEM培养基中，进一步培养2天。回收培养物上清液并在-80℃下保藏至进行GDNF测量。
培养物上清液中GDNF的含量是通过下面的ELISA方法测量的。
将抗-GDNF抗体(MAB212，R&D)用TBS(Tris缓冲的生理盐水25mmol/L Tris-HCl(pH 8.0)，150mmol/L NaCl)稀释至2μg/mL，并按0.1mL/孔的量分配到96-孔免疫板的各个孔中。将该96-孔免疫板在4℃下培养，并用含0.05％土温20的TBS(下文中简称为TBST)洗涤一次。洗涤之后，将阻断溶液(TBS，含1％BSA和5％蔗糖)以0.2mL/孔的量加到各孔中，并将培养板在室温下培养1小时，其后，将各孔用TBST洗涤两次。洗涤之后，将前述C6细胞的培养物上清液(0.1mL)加到各孔中，并将培养板在室温下培养3小时，之后，将各孔用TBST洗涤5次。洗涤之后，将稀释500-倍抗-GDNF抗体(G2791，Promega)以0.1mL加到各孔中，在室温下培养2小时，并用TBST洗涤5次。洗涤之后，将稀释5000-倍的山葵过氧化物酶标记的抗-鸡IgY抗体(G1351，Promega)按0.1mL/孔的量加到各孔中，在室温下培养2小时，并用TBST洗涤5次。洗涤之后，将基质溶液(TMB基质溶液，BIO-RAD)按0.1mL/孔的量加到各孔中，并使之在室温下显色8分钟。为了终止反应，在色彩展开反应中，向每个孔中加入0.1mL的1mol/L磷酸。测量反应溶液在450nm波长下的吸光度。
按与上述相同的方式，只是不使用试验化合物，进行ELISA方法，并将其作为对照组。
利用不同浓度的GDNF(Promega)，按与上述相同的方式进行ELISA方法，并制成标准线。
由前述的吸光度和标准线，计算出样品中的GDNF含量，并由回归线计算出导致GDNF相对于对照组增加50％的浓度(EC50)。结果示于下面的表1中。



如表1所示，本发明的化合物具有促进GDNF产生的作用。
实验例2利用PC12细胞，评价本发明的化合物的神经保护作用。
将PC12细胞在含10％FCS(胎牛血清)的DMEM(Dulbecco′s ModifiedEagle′s Medium)培养液中，在37℃和5％CO2下，于培养箱中预培养1天，并以5×103/孔的量于相同的培养基中播种于24孔板(Falcon)中。待细胞附着在底表面之后，将培养物换成包含0.5％FCS和2ng/mL的NGF(Wako PureChemical Industries有限公司)的DMEM培养物溶液。过夜培养之后，以0.3～3.0μmol/L的浓度加入试验化合物，并将细胞再培养2天。将Gultalaldehyde加到培养物中至2％的最终浓度，并将细胞固定1小时，其后，用Diiff-Quick(International Reagents Corporation)染色。将细胞洗涤，空干，并在显微镜下观察。
结果，用实施例2、实施例49、实施例60、实施例110、实施例149、实施例159、实施例161、实施例185、实施例192、实施例222和实施例223的化合物处理过的细胞表明，其促进神经突网络的形成，这证实了这些化合物具有神经保护作用。
制剂例1(胶囊的制备)

将1)、2)、3)和4)混合并装填于明胶胶囊中。
制剂例2(片剂的制备)

将全部的1)、2)和3)以及30g的4)用水捏制，真空干燥之后，造粒。将所造颗粒与14g的4)和1g的5)混合，用制片机压制。按该方法，制得1000个片剂，每片含30mg实施例1的化合物。
工业实用性本发明的化合物具有优异的促进神经营养因子产生或分泌的作用，可用于预防或治疗神经病等。
本申请基于在日本提交的专利申请No.2002-320153，该申请的内容引入本文作为参考。
本文所引用的文献，包括专利和专利申请，均整体性地引入本文，如同其已经在本文中公开一样，作为参考。
权利要求
1.用于预防或治疗神经病的药剂，其包含下式所示的化合物或其盐 式中环A为含有两个或多个氮原子的并且可以进一步具有取代基的5员芳杂环；B为任选取代的烃基或任选取代的杂环基；X为二价无环烃基；Z为-O-，-S-，-NR2-，-CONR2-或-NR2CO-(R2为氢原子或任选取代的烷基)；Y为化学键或二价无环烃基；及R1为任选取代的环状基团，任选取代的氨基或任选取代的酰基，条件是当环A所示的5员芳杂环为咪唑时，Z不为-O-。
2.根据权利要求1的药剂，其中环A所示的5员芳杂环为吡唑，噁二唑，噻二唑，三唑或四唑环。
3.根据权利要求1的药剂，其中R1所示的任选取代的环状基团为下式所示的基团 式中D为任选进一步具有取代基的环；Y1为化学键或二价无环烃基；R3′为式-SO2R4，-SOR4或-PO3R4R5所示的基团，其中R4和R5相同或相异并且各自为氢原子，烃基或杂环基，且R4和R5可与相邻的氧代磷原子及两个氧原子一起形成杂环，或任选取代的杂环基。
4.一种促进神经营养因子产生或分泌的药剂，其包含下式所示的化合物或其盐 式中环A为含有两个或多个氮原子的并且可以进一步具有取代基的5员芳杂环；B为任选取代的烃基或任选取代的杂环基；X为二价无环烃基；Z为-O-，-S-，-NR2-，-CONR2-或-NR2CO-(R2为氢原子或任选取代的烷基)；Y为化学键或二价无环烃基；及R1为任选取代的环状基团，任选取代的氨基或任选取代的酰基，条件是当环A所示的5员芳杂环为咪唑时，Z不为-O-。
5.根据权利要求4的药剂，其中环A所示的5员芳杂环为吡唑，噁二唑，噻二唑，三唑或四唑环。
6.一种缓解疼痛的药剂，其包含下式所示的化合物或其盐 式中环A为含有两个或多个氮原子的并且可以进一步具有取代基的5员芳杂环；B为任选取代的烃基或任选取代的杂环基；X为二价无环烃基；Z为-O-，-S-，-NR2-，-CONR2-或-NR2CO-(R2为氢原子或任选取代的烷基)；Y为化学键或二价无环烃基；及R1为任选取代的环状基团，任选取代的氨基或任选取代的酰基，条件是当环A所示的5员芳杂环为咪唑时，Z不为-O-。
7.根据权利要求6的药剂，其中环A所示的5员芳杂环为吡唑，噁二唑，噻二唑，三唑或四唑环。
8.一种神经保护性药剂，其包含下式所示的化合物或其盐 式中环A为含有两个或多个氮原子的并且可以进一步具有取代基的5员芳杂环；B为任选取代的烃基或任选取代的杂环基；X为二价无环烃基；Z为-O-，-S-，-NR2-，-CONR2-或-NR2CO-(R2为氢原子或任选取代的烷基)；Y为化学键或二价无环烃基；及R1为任选取代的环状基团，任选取代的氨基或任选取代的酰基，条件是当环A所示的5员芳杂环为咪唑时，Z不为-O-。
9.下式所示的化合物或其盐 式中环A为含有两个或多个氮原子的并且可以进一步具有取代基的5员芳杂环；B为任选取代的烃基或任选取代的杂环基；X为二价无环烃基；Z为-O-，-S-，-NR2-，-CONR2-或-NR2CO-(R2为氢原子或任选取代的烷基)；Y和Y1相同或相异并且各自为化学键或二价无环烃基；及D为任选进一步具有取代基的环；R3为任选取代的酰基或任选取代的杂环基，条件是当环A所示的5员芳杂环为咪唑时，Z不为-O-，而且，如果环A所示的5员芳杂环为吡唑，X为亚甲基，Z为-S-，及Y为化学键，则D所示的环不为噁二唑。
10.根据权利要求9的化合物，其中环A所示的5员芳杂环为吡唑，噁二唑，噻二唑，三唑或四唑环。
11.根据权利要求9的化合物，其中R3所示的任选取代的酰基为下面各式所示的基团-SO2R4，-SOR4或-PO3R4R5，式中R4和R5相同或相异并且各自为氢原子，烃基或杂环基，且R4和R5可以与相邻的氧代磷原子及两个氧原子一起形成杂环。
12.根据权利要求9的化合物，其中环A所示的5员芳杂环为吡唑环。
13.根据权利要求9的化合物，其中B为任选取代的芳烃基或任选取代的芳杂环基。
14.根据权利要求9的化合物，其中X为二价的C1-8脂肪烃基。
15.根据权利要求9的化合物，其中Z为-CONR2-(R2为氢原子或任选取代的烷基)。
16.根据权利要求9的化合物，其中Y为化学键或C1-4亚烷基。
17.根据权利要求9的化合物，其中Y1为化学键或C1-4亚烷基。
18.根据权利要求9的化合物，其中D所示的环为C6-14芳烃环。
19.根据权利要求9的化合物，其为[4-({(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苄基]磷酸二乙酯；(2E)-N-{4-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-基)甲基]苯基}-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺；(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-[4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]丙烯酰胺；(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-[4-(1H-吡唑-1-基甲基)苯基]丙烯酰胺；[4-({(2E)-3-[1-甲基-5-(2-噻吩基)-1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)苄基]磷酸二乙酯；(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-{4-[(3-甲基-2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-基)甲基]苯基}丙烯酰胺；(2E)-N-[4-(1H-苯并咪唑-1-基甲基)苯基]-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺；(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-{4-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}丙烯酰胺；(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-{4-[羟基(2-吡啶基)甲基]苯基}丙烯酰胺；(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-N-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]丙烯酰胺；或者(2E)-N-{4-[(乙基磺酰基)甲基]苯基}-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺。
20.一种药剂，其包含根据权利要求9的化合物或其前药。
21.一种预防或治疗哺乳动物神经病的方法，该方法包括将下式所示的化合物或其盐给药于所述哺乳动物 式中环A为含有两个或多个氮原子的并且可以进一步具有取代基的5员芳杂环；B为任选取代的烃基或任选取代的杂环基；X为二价无环烃基；Z为-O-，-S-，-NR2-，-CONR2-或-NR2CO-(R2为氢原子或任选取代的烷基)；Y为化学键或二价无环烃基；及R1为任选取代的环状基团，任选取代的氨基或任选取代的酰基，条件是当环A所示的5员芳杂环为咪唑时，Z不为-O-。
22.一种促进哺乳动物产生或分泌神经营养因子的方法，该方法包括将下式所示的化合物或其盐给药于所述哺乳动物 式中环A为含有两个或多个氮原子的并且可以进一步具有取代基的5员芳杂环；B为任选取代的烃基或任选取代的杂环基；X为二价无环烃基；Z为-O-，-S-，-NR2-，-CONR2-或-NR2CO-(R2为氢原子或任选取代的烷基)；Y为化学键或二价无环烃基；及R1为任选取代的环状基团，任选取代的氨基或任选取代的酰基，条件是当环A所示的5员芳杂环为咪唑时，Z不为-O-。
23.一种缓解哺乳动物疼痛的方法，该方法包括将下式所示的化合物或其盐给药于所述哺乳动物 式中环A为含有两个或多个氮原子的并且可以进一步具有取代基的5员芳杂环；B为任选取代的烃基或任选取代的杂环基；X为二价无环烃基；Z为-O-，-S-，-NR2-，-CONR2-或-NR2CO-(R2为氢原子或任选取代的烷基)；Y为化学键或二价无环烃基；及R1为任选取代的环状基团，任选取代的氨基或任选取代的酰基，条件是当环A所示的5员芳杂环为咪唑时，Z不为-O-。
24.一种保护哺乳动物神经的方法，该方法包括将下式所示的化合物或其盐给药于所述哺乳动物 式中环A为含有两个或多个氮原子的并且可以进一步具有取代基的5员芳杂环；B为任选取代的烃基或任选取代的杂环基；X为二价无环烃基；Z为-O-，-S-，-NR2-，-CONR2-或-NR2CO-(R2为氢原子或任选取代的烷基)；Y为化学键或二价无环烃基；及R1为任选取代的环状基团，任选取代的氨基或任选取代的酰基，条件是当环A所示的5员芳杂环为咪唑时，Z不为-O-。
25.下式所示化合物或其盐在制备预防或治疗神经病的药剂中的应用 式中环A为含有两个或多个氮原子的并且可以进一步具有取代基的5员芳杂环；B为任选取代的烃基或任选取代的杂环基；X为二价无环烃基；Z为-O-，-S-，-NR2-，-CONR2-或-NR2CO-(R2为氢原子或任选取代的烷基)；Y为化学键或二价无环烃基；及R1为任选取代的环状基团，任选取代的氨基或任选取代的酰基，条件是当环A所示的5员芳杂环为咪唑时，Z不为-O-。
26.下式所示化合物或其盐在制备促进神经营养因子产生或分泌的药剂中的应用 式中环A为含有两个或多个氮原子的并且可以进一步具有取代基的5员芳杂环；B为任选取代的烃基或任选取代的杂环基；X为二价无环烃基；Z为-O-，-S-，-NR2-，-CONR2-或-NR2CO-(R2为氢原子或任选取代的烷基)；Y为化学键或二价无环烃基；及R1为任选取代的环状基团，任选取代的氨基或任选取代的酰基，条件是当环A所示的5员芳杂环为咪唑时，Z不为-O-。
27.下式所示化合物或其盐在制备缓解疼痛的药剂中的应用 式中环A为含有两个或多个氮原子的并且可以进一步具有取代基的5员芳杂环；B为任选取代的烃基或任选取代的杂环基；X为二价无环烃基；Z为-O-，-S-，-NR2-，-CONR2-或-NR2CO-(R2为氢原子或任选取代的烷基)；Y为化学键或二价无环烃基；及R1为任选取代的环状基团，任选取代的氨基或任选取代的酰基，条件是当环A所示的5员芳杂环为咪唑时，Z不为-O-。
28.下式所示化合物或其盐在制备神经保护性药剂中的应用 式中环A为含有两个或多个氮原子的并且可以进一步具有取代基的5员芳杂环；B为任选取代的烃基或任选取代的杂环基；X为二价无环烃基；Z为-O-，-S-，-NR2-，-CONR2-或-NR2CO-(R2为氢原子或任选取代的烷基)；Y为化学键或二价无环烃基；及R1为任选取代的环状基团，任选取代的氨基或任选取代的酰基，条件是当环A所示的5员芳杂环为咪唑时，Z不为-O-。
29.一种制备下式所示化合物或其盐的方法 式中环A为含有两个或多个氮原子的并且可以进一步具有取代基的5员芳杂环；B为任选取代的烃基或任选取代的杂环基；X为二价无环烃基；R2为氢原子或任选取代的烷基；Y和Y1相同或相异，并且各自为化学键或二价无环烃基；D为任选进一步具有取代基的环；及R3为任选取代的酰基或任选取代的杂环基，该方法包括使下式所示的化合物或其盐 式中各符号的定义同上，与下式所示的化合物或其盐反应 式中各符号的定义同上。
30.一种制备下式所示化合物或其盐的方法 式中B为任选取代的烃基或任选取代的杂环基，及alk4为C1-6烷基或C7-13芳烷基，该方法包括使下式所示的化合物或其盐 式中W为-OH或-N(alk2)(alk3)，这里的alk2和alk3相同或相异，且各自为C1-6烷基，B的定义同上，在酸存在下，与C1-6烷基肼或C7-13芳烷基肼反应。
全文摘要
本发明提供一种预防或治疗神经病作用优良且毒性低的药剂。该药剂包含下式所示的化合物或其盐，式中环A为含有两个或多个氮原子的并且可以进一步具有取代基的5员芳杂环；B为任选取代的烃基或任选取代的杂环基；X为二价无环烃基；Z为－O－，－S－，－NR
文档编号A61K31/4439GK1731994SQ20038010764
公开日2006年2月8日 申请日期2003年10月30日 优先权日2002年11月1日
发明者百瀬佑, 坂井望, 前川毅志, 波佐间正聪, 河村透, 瀬良美佐代 申请人:武田药品工业株式会社