含胶原和交织活性成分的可溶口腔贴剂的制作方法

专利名称：含胶原和交织活性成分的可溶口腔贴剂的制作方法
优先权本申请要求提交于2002年11月5日的美国专利申请10/287,843的优先权，后者在美国是提交于2002年9月4日10/236,289的部分继续申请(CIP)，并要求提交于2001年12月28日的美国专利申请60/344,577的优先权。
背景技术：
很多世纪以来，为了治疗口腔或咽喉的健康问题，人们在口腔中含服包含草药或其它药物的组合物，用于局部应用。这种组合物的最古老名称来自拉丁语，以前来自希腊语，叫做“药片”。药片的现代形式是止咳药片，之所以如此命名是因为它是这样形成的将热的粘性的基于糖的糖果“滴”在板上或模具内，在其中它冷却形成药片。药片的另一种现代形式是咽喉“锭剂”，之所以如此命名是因为它的形状是菱形(象扑克牌)，也就是单词“锭剂”的意思。这些类型的药片的结构特征取决于它们的主要结构成分，这些成分典型地为玉米糖浆或糖，包括糖醇。这些药片对牙齿只有中等的粘性，对牙龈、面颊、或嘴唇没有显著的粘性。
为了在口腔的特定位置获得比药片所递送的药物浓度更高的药物浓度，研制了粘性口腔贴剂。口腔贴剂典型地包括一层或多层不完全溶解的柔韧层，如由Anthony等人发明的、公开于美国专利5,713,852的那些。口腔贴剂的另一个例子是DentiPatch，它包含一层或多层不溶的热塑料层和利多卡因，由Noven Pharmaceuticals，Inc.提供出售。用于本文时，单词“贴剂”不包括在口腔内移动而不停留在一个位置的制剂，如止咳药片、咽喉锭剂、或其它药片。它也不包括如下剂型在放入口腔时，不能保持在一起作为单个物体，如粉末、液体、糊剂、粘性液体凝胶、或在咀嚼或放在唾液中时会破碎成粉末或糊的片剂或药片的制剂。
在用于本发明的口腔贴剂与其它形式的口腔药物的局部用制剂如药片之间最重要的区别在于，口腔贴剂被设计以(1)在相对长的时间段，如30分钟或更长的时间段内，向口腔释放药物，(2)具有至少中等的粘性，从而它可以被放置在优选的位置，不会因为重力或轻微的运动而脱落，和(3)在口腔保持为单个物体，不会同时散布到口腔的多个位置。
包含被局部递送到口腔的药物的制剂具有多种用途。在许多治疗情况下，与允许制剂在口腔中移动(如在谈话时)相比，让制剂保留在口腔的一个位置是有益的。授予Mark Friedman的美国专利6,139,861调查了将缓慢溶解的药物粘在口腔内位置的已知方法。这些方法包括两种形式的粘性可溶贴剂，被Friedman称为“粘膜粘附的可浸蚀片剂”。这些片剂是用聚合物羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、聚丙烯酸、和carbopol-934形成的。这些聚合物中没有一种在人口腔温度下熔化为液体。
发明概述本发明是包括在人口腔温度下为液体的亲水聚合物的粘性口腔贴剂。口腔贴剂由两种主要组分组成。
第一组分是成型为单一固体结构的多孔分子网络，该网络在人口腔温度下保持固态，而不是易碎的，也不是糊。优选网络是亲水的，从而即使它放在口腔的湿粘膜表面上时，它也会从粘膜表面吸收水分而变得粘着。优选地，网络在唾液中缓慢溶解，从而使贴剂只随时间消散，不必从口腔移出该贴剂。
第二组分是在人口腔温度下为液体的亲水聚合物。聚合物分布在网络的所有孔中。因为聚合物是亲水的，并且在人口腔温度下是液体，它会有效地粘附在口腔内的湿表面上，并且特别柔软，这为任何敏感组织如口疮提供了舒适感。优选第二组分为部分水解的胶原，如来自动物蛋白质的明胶。
使用者不必首先干燥来自组织的唾液，就可以将口腔贴剂粘在牙齿、牙龈、面颊、嘴唇、或舌头上。如果患者仅仅将口腔贴剂放在他或她的口腔中，并将它在所需位置压10至40秒，贴剂就会粘在它接触的位置而不移动，即使那些组织是湿的。与在放置粘性口腔贴剂前需要首先用毛巾将组织擦干相比，这对于患者使用更加方便。如果患者想在嘴唇里或舌头下使用口腔贴剂，在谈话时可以将口腔贴剂方便地移出，然后不使用毛巾或镜子就可方便地将它再次放置。
与亲水聚合物一起，所需药物也位于网络的孔内。
网络组分可以由熔化温度高于人口腔温度的热敏凝胶组成。优选地，热敏凝胶是弹塑性的，如通过将水凝胶魔芋胶和黄原胶的混合物溶于热水，然后冷却以形成弹塑性凝胶而形成。或者，网络可以由复合碳水化合物如纤维素、果胶、麦芽糖糊精合剂、或来自土豆、米、玉米、或小麦的淀粉组成。并且，网络可以由水凝胶组成，该水凝胶的熔化温度高于人口腔内的温度，由氨基酸如肽组成。
在优选实施方案中，亲水聚合物在室温下胶凝为固体。这允许将口腔贴剂从口腔移出，放在光滑表面如塑料袋上。因为之后亲水凝胶胶凝，口腔贴剂再次变得可以用手指处理，以将它送回口腔，而不会太粘以至不能处理，或在手指或塑料袋上留下残渣。在一个这样的实施方案中，亲水聚合物是从动物组织获取的蛋白质凝胶(胶原)，它在刚低于口腔温度时固化，甚至在衣服口袋的温度下仍保持固态，因此不会在口袋中熔化。
另一方面，本发明是制备粘性口腔贴剂的方法。在该方法中，形成多孔网络的成分、亲水聚合物分子、药物分子、和水被混合在一起。在成分被加在一起之前，或者在它们被加在一起之后，加热混合物以溶解所有成分，然后将混合物冷却，从而引起用于形成网络的成分形成作为单一固体结构的多孔网络，在该多孔网络的孔内包含药物和亲水聚合物。在冷却热混合物之前，可以将它沉积在具有合适形状的模具中，以形成优选的单一固体结构。模具可以在粉状淀粉中形成，这在形成胶糖的糖果制造业中是公知的。或者，模具可以由刚性材料如金属或塑料形成。如果模具是薄塑料或铝，它也可以作为将口腔贴剂传递给消费者的包装。
附图简述

图1a显示了柔软的粘性可溶口腔贴剂的侧视图。
图1b显示了相同口腔贴剂的俯视图。
图2以代表形式显示了固体多孔网络的结构，该网络包括孔。
发明详述图1显示了口腔贴剂的优选形状。它通过缓慢溶解水胶体制得，从而它典型地在口腔中维持至少一至六小时。贴剂可以片状或菱形或扁圆形或其它任何合意的形状形成。优选的形状是薄扁豆形，如图1a所示。
图2以代表形式显示了固体多孔网络(包括孔)的结构。为了实施本发明，对网络的一个要求是它在人口腔温度下保持固态，而不熔化。从而口腔贴剂会缓慢侵蚀，网络应该由在温暖的唾液中具有低至中等崩解速率的材料构成。如果网络不能足够快地浸蚀，药物会比网络浸蚀更快地从网络中散出，从而，尽管口腔贴剂的一部分仍保留在口腔中，但它不再释放药物。亲水聚合物与水和药物一起，充满网络的孔，帮助减缓药物从网络孔内损失。作为聚合物，它的分子很长，它们往往会被网络缠绕住。依次地，聚合物分子与网络结构一起，趋向于缠绕药物分子。为了获得更多的缠绕，药物分子可以与亲水聚合物分子或网络分子、或与两者微弱地化学连结，如通过交联。
为了通过类比来理解被在人口腔温度下为液体的聚合物充满的多孔网络如何变得非常粘而不会崩解，想像被扁面条白奶酱(linguiniAlfredo)充满的鱼网袋。当扁面条白奶酱是冷的，例如刚从冰箱中取出时，白奶酱调料被冻结，整个结构不是非常粘。想像它在微波炉中加热。白奶酱调料熔化并变得很粘。单独地，鱼网袋是不粘的。但是孔足够大，从而被调料盖住的扁面条股会胀到孔外。当温暖时，如果将整个结构掷向墙，该结构可能会被粘住，但袋仍保持它自身为一个整块。扁面条股就像在口腔温度下为液体的聚合物的长分子。它们的长度使它们不易从鱼网袋中脱落。
可以使用许多不同的组合物形成网络。为了便于生产，如果网络由熔化温度高于人口腔温度的热敏凝胶形成，则是便利的。这允许整个混合物在远高于人口腔温度的温度下为液体，通过冷却混合物，使热敏凝胶通过胶凝过程形成所需网络，从而允许形成网络。如果凝胶再次熔化的温度高于人体温度，那么凝胶形成的温度可以低于人口腔温度。
形成这种凝胶的便于得到的材料包括各种形式的琼脂、角叉菜胶，其大部分形式，特别是κ-角叉菜胶、魔芋胶、槐豆胶、和黄原胶。所有这些材料均可以形成充分弹性或塑性或具有两种性质的热敏凝胶，当网络被充分水合时，使它在人口腔中感觉柔软。如果从网络中干燥除去水，它会变硬，在放置与敏感组织如口疮接触时会产生不适感。为了防止网络变干，可以用气密封接装置包装它，或者加入不挥发的增塑剂如丙三醇(甘油)。但是，加入的丙三醇越多，口腔贴剂的粘性越低。
合成的水凝胶可以用于在口腔温度下不熔化的网络、或者粘性的液体聚合物。通常使用从天然来源提取的蛋白质制备蛋白质基水凝胶，但它们也可以被合成，如用二嵌段共聚肽两亲物，如由Nowak等人在“Rapidly Recovering Hydrogel Scaffolds From Self-Assembling DiblockCopolypeptide Amphiphiles”.Nowak，A.P.；Breedveld，V.；Pakstis，L.；Ozbas，B.；Pine，D.J.；Pochan，D.；Deming，T.J.Nature，2002，417，424-428教导的。合成材料的使用允许调整共聚物的链长和组成。合成的水凝胶也可以从多糖和合成的嵌段共聚物中制备，它们形成热致可逆的凝胶，允许增溶疏水药物而控制释放，如Williams，PA，at the Centrefor Water Soluble Polymers，North East Wales Institute，Plas Coch，MoldRoad，Wrexham，Wales教导的。
代替用真正的水凝胶形成网络，可以用复合碳水化合物如纤维素、果胶、淀粉、麦芽糖糊精合剂或其它多糖形成网络。从这种材料中形成水合的网络结构在制备橡皮糖(gummy candy)的糖果制造业中是公知的。或者可以用真正的水凝胶和复合碳水化合物的组合形成网络。
粘性口腔贴剂中最重要的成分是在人口腔温度下为液体、位于网络孔内的亲水聚合物。胶原分子如从动物蛋白质(如从猪或牛皮或从鱼)获取的明胶，用作这种成分非常好。胶原分子趋向于非常好地粘在口腔里面的组织上，这些组织本身也是胶原分子。胶原分子可以是部分水解的，以使它们更短且分子量更低，它们为市售明胶的形式。
水合的水解胶原帮助人体皮肤的伤口治愈。本发明人发现，当通过口腔贴剂用于口腔时，它可以减少疼痛，帮助治愈口腔中的伤口和其它损伤。将按照本发明制备的不含其它活性成分的口腔贴剂试验用于减少口疮性溃疡的短期疼痛时，其成功率与市售的不含麻醉药的局部治疗物相等。对口腔伤口治愈的加速试验显示有很小但显著的改善。
市售的明胶按照“布卢姆强度(bloom strength)”分级，布卢姆强度是指所形成凝胶的强度。具有较高布卢姆强度的明胶(用较长的胶原分子制备)对粘性口腔贴剂是优选的，因为它在液体形式时也具有较高的粘度。液体形式的高粘度防止明胶分子从网络中的脱离比网络的浸蚀更快，而且高粘度能更好地保留药物以缓慢释放。最高商用布卢姆强度250是优选的。
粘性口腔贴剂适合与授予Friedman的美国专利6,139,861中提到的所有药物一起使用，这些药物包括甾体如糖皮质甾体，和非甾类抗炎药如萘普生钠、布洛芬、对乙酰氨基酚、和酮洛芬。药物也可以是抗菌剂如用于治疗念珠菌生物体(鹅口疮)的抗真菌药，如制霉菌素、克霉唑、咪康唑、或氟康唑。药物可以用于治疗口疮(口疮性溃疡)，包括药用抗生素如四环素、青霉素、或阿莫西林，或其它口疮治疗药物如氨来呫诺或甘草根(甘草)提取物的任何形式，包括解甘草甜味的(DGL)或用葡糖苷酸酶进行酶改性的甘草。
如果网络是由如上所述的水凝胶形成的，则口腔贴剂可以按照糖果制造业中公知的方法制备。该方法是在高于活化温度且低于水的沸腾温度的温度下形成良好水合的混合物，从而水不会汽化，但水凝胶被充分活化而在产物冷却时胶凝。在此方法中，网络可以通过如下组合而形成真正的水凝胶如黄原胶以及槐豆胶或魔芋胶和复合碳水化合物如纤维素或果胶或淀粉的组合。对于甘草根提取物药物，有效的重量比是56％水、16％明胶、11％甘草提取物、10％纤维素、4.8％甘油、和2.2％胶如κ-角叉菜胶或黄原胶加上槐豆胶或魔芋胶，加热至130至200°F。水可以增加至高达75％，这会增加随后所需干燥的量。
热混合物被倒入或喷入模具。模具可以是包括扁平板的敞口模具，或闭式模具。敞口模具可以这样形成将塞子压入粉状淀粉如玉米淀粉中，或在浅盘内形成，用于包装产物如热成型的PVC或PET、或铝和PVC以及一薄层用于强度的聚酰胺的冷压层压材料。闭式模具可以用于如注射模塑机中。模具可以是以塑料为衬里的，这种情况下塑料变成了最终包装的一部分。倒入模具的每个口腔贴剂的合适量是0.8克。
如果口腔贴剂被沉积在粉状淀粉中，则淀粉会吸收一些多余的水分，口腔贴剂在被从淀粉中移出之前在干燥室中被进一步干燥，在气密封接装置内被包装，用γ射线或在蒸馏器内加热加压来灭菌。
如果口腔贴剂被沉积在浅盘中形成的模具内，则将浅盘保存在干燥室内，直至口腔贴剂失去合适量的水分。在浅盘内干燥的合适方法是将它们不经对流在室内温度和湿度下暴露3天、或者在对流下暴露24小时。在干燥过程中，口腔贴剂减少约47％的重量，从而在开始倒入模具时为0.8克的口腔贴剂变成了0.42克。然后用以常规热封技术粘合的薄膜或箔盖将浅盘密封，用γ射线或在蒸馏器内加热加压将整个包装灭菌。
对于大多数应用，大多数使用者更喜欢口腔贴剂为中等干燥的至干燥的。通过此起始干燥，口腔贴剂变得更粘更完整，因此它们可以在谈话或进食时取出，然后再放回。这种干燥的唯一缺点是口腔贴剂在干燥时变硬，使口腔贴剂的舒适感降低。它的顺应性也较差，因此不能很好地粘在硬表面如牙龈和牙齿上。当口腔贴剂被置于病弱组织如大的口疮时，大多数使用者更喜欢口腔贴剂是潮湿和柔软的。因此，优选使用允许水分穿透的膜包装口腔贴剂，从而不需要将口腔贴剂从包装中取出，水分就能方便地加到口腔贴剂上，或从口腔贴剂中除去。如果包装膜是病菌的屏障，这就允许口腔贴剂保持无菌，即使它们是潮湿的也不会长霉菌。有效的膜是玻璃纸、聚苯乙烯、聚丁二烯、聚酰胺、Tyvek(缠结的(matted)聚乙烯线)和扩展膜如Goretex。厚度为0.7密尔至1.0密尔的聚酰胺是有效的。在包装上有少量水滴时，允许这种包装放置一至两天，这足以水合里面的口腔贴剂。相反，允许包装在干燥室内的架子上放置一至三天，这足以使口腔贴剂变干。
虽然上面描述了本发明的具体实施方案，但本发明的范围不应被上面的描述所限制，而仅由下面的权利要求书所限制。
权利要求
1.一种在人口腔中随时间递送药物的粘性口腔贴剂，该贴剂包括(a)成型为单一固体结构的、在唾液中具有低至中等崩解速率的多孔网络，其在人口腔温度下保持固态；(b)位于网络孔内的药物分子；和(c)在人口腔温度下为液体的、位于网络孔内的亲水聚合物分子。
2.如权利要求1所述的口腔贴剂，其中网络是亲水的。
3.如权利要求1所述的口腔贴剂，其中网络由熔化温度高于人口腔温度的热敏凝胶组成。
4.如权利要求3所述的口腔贴剂，其中热敏凝胶是弹塑性的。
5.如权利要求4所述的口腔贴剂，其中热敏凝胶是魔芋胶和黄原胶的混合物，其被溶于热水，然后冷却，以形成弹塑性凝胶。
6.如权利要求2所述的口腔贴剂，其中网络由选自魔芋胶、黄原胶、槐豆胶、琼脂和角叉菜胶中的至少一种水凝胶组成。
7.如权利要求1所述的口腔贴剂，其中网络由复合碳水化合物组成。
8.如权利要求7所述的口腔贴剂，其中网络由纤维素组成。
9.如权利要求7所述的口腔贴剂，其中网络由选自果胶、马铃薯淀粉、米淀粉、玉米淀粉、小麦淀粉、或麦芽糖糊精合剂中的至少一种复合碳水化合物组成。
10.如权利要求1所述的口腔贴剂，其中网络由氨基酸组成。
11.如权利要求10所述的口腔贴剂，其中氨基酸是肽基水凝胶。
12.如权利要求1所述的口腔贴剂，其中亲水聚合物形成了热致可逆凝胶，该凝胶在室温下为凝胶，在人口腔温度下为液体。
13.如权利要求12所述的口腔贴剂，其中亲水聚合物是从动物组织获取的明胶。
14.如权利要求1所述的口腔贴剂，其中亲水聚合物由蛋白质组成。
15.如权利要求14所述的口腔贴剂，其中亲水聚合物为胶原。
16.如权利要求1所述的口腔贴剂，其中药物为甾体。
17.如权利要求16所述的口腔贴剂，其中甾体为糖皮质甾体。
18.如权利要求1所述的口腔贴剂，其中药物为非甾类抗炎药。
19.如权利要求1所述的口腔贴剂，其中药物为抗生素。
20.如权利要求19所述的口腔贴剂，其中药物为抗真菌药。
21.如权利要求1所述的口腔贴剂，其中药物为甘草根提取物。
22.如权利要求21所述的口腔贴剂，其中药物为酶改性的甘草根提取物。
23.如权利要求1所述的口腔贴剂，被含病菌屏障性水分穿透膜的包装材料所环绕。
24.一种制备在人口腔中随时间递送局部用药物的粘性口腔贴剂的方法，该方法包括(a)混合包括以下物质的混合物药物、用于形成在唾液中具有低至中等崩解速率并在人口腔温度下保持固态的亲水多孔网络的成分、在人口腔温度下为液体的亲水聚合物分子、和水；(b)加热该混合物；和(c)冷却该混合物，从而使用于形成网络的成分形成作为单一固体结构的亲水多孔网络，该网络的孔中含有药物和亲水聚合物。
25.如权利要求24所述的方法，其中网络通过冷却步骤所致的胶凝过程形成。
26.如权利要求24所述的方法，其中在冷却过程中，亲水聚合物形成了热致可逆凝胶，该凝胶在室温下为凝胶，在人口腔温度下为粘性液体。
27.如权利要求24所述的方法，其中亲水聚合物由蛋白质组成。
28.如权利要求27所述的方法，其中亲水聚合物是从动物组织获得的明胶。
29.如权利要求24所述的方法，还包括在加热步骤和冷却步骤之间将热混合物沉积在模具中，当混合物在模具中时进行冷却步骤。
30.如权利要求29所述的方法，其中模具在粉状淀粉中形成。
31.如权利要求29所述的方法，其中模具是扁平刚性的塑料板。
32.如权利要求25所述的方法，还包括将口腔贴剂包装在含病菌屏障性水分穿透膜的环绕材料中。
33.一种水分可调节的经包装的口腔贴剂，包括(a)被含病菌屏障性水分穿透膜的包装材料环绕的口腔贴剂。
34.如权利要求33所述的经包装的口腔贴剂，其中膜选自一类病菌屏障性水分穿透膜，其包括玻璃纸、聚苯乙烯、聚丁二烯、聚酰胺、Tyvek(缠结的聚乙烯线)和包括Goretex的扩展膜。
35.如权利要求33所述的经包装的口腔贴剂，其中膜是聚酰胺。
36.一种向口腔损伤处递送胶原的锭剂，包括(a)成型为单一固体结构的多孔网络；(b)位于网络孔内的胶原分子。
37.如权利要求36所述的锭剂，其中胶原是部分水解的。
38.如权利要求36所述的锭剂，其中胶原是来自动物蛋白质的明胶。
39.如权利要求36所述的锭剂，其中网络是亲水的。
40.如权利要求36所述的锭剂，其中网络由熔化温度高于人口腔温度的热敏凝胶组成。
41.如权利要求36所述的锭剂，其中网络由选自魔芋胶、黄原胶、槐豆胶、琼脂和角叉菜胶中的至少一种水凝胶组成。
42.如权利要求36所述的锭剂，其中网络由复合碳水化合物组成。
43.如权利要求36所述的锭剂，其中热敏凝胶是魔芋胶和黄原胶的混合物，其被溶于热水，然后冷却，以形成弹塑性凝胶。
44.如权利要求36所述的锭剂，其中网络由纤维素组成。
45.如权利要求36所述的锭剂，其中网络由氨基酸组成。
全文摘要
本发明公开了一种在口腔内递送局部用药物的粘性可溶口腔贴剂，该贴剂包括在人口腔温度下为液体的亲水聚合物。优选地，亲水聚合物在刚好低于人口腔温度的温度下胶凝成固体，优选其为胶原如动物明胶。口腔贴剂的结构由多孔网络形成，该网络在人口腔温度下保持固态，并在唾液中慢慢溶解。在一些实施方案中，网络是弹塑性的，在一些情况下，它是亲水的。亲水聚合物和所需药物一起位于网络的孔内。口腔贴剂是这样形成的将成分混合并水合，将它们升温至活化温度以上但低于沸腾温度，使它们冷却形成凝胶。可以将热混合物倒入模具中，所述模具包括平板，模具也可以用作递送用的包装。包装可以包括病菌屏障性水分穿透膜，该膜允许口腔贴剂干燥或被再水合而不会长霉菌。
文档编号A61K9/20GK1735393SQ200380108321
公开日2006年2月15日 申请日期2003年10月29日 优先权日2002年11月5日
发明者杰弗瑞·T·黑利 申请人:杰弗瑞·T·黑利