用作ltd4拮抗剂的新型三环衍生物的制作方法

专利名称：用作ltd4拮抗剂的新型三环衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型治疗性三环衍生物、它们的制备方法以及包含它们的药用组合物。这些化合物为有效的白三烯D4拮抗剂，因此可用于治疗、预防或抑制已知通过抑制白三烯D4的生物效应而缓解的病症、疾病和紊乱。
白三烯是花生四烯酸经脂氧合酶路径代谢而在哺乳动物体内产生的化合物。通过字母和数字组合来命名不同的白三烯，例如非肽白三烯B4(LTB4)以及肽白三烯C4(LTC4)、D4(LTD4)和E4(LTE4)。
白三烯参与炎性反应，具有趋化活性，刺激溶酶体酶释放并在速发型过敏反应中起着十分重要的作用。若干综述介绍了它们的生物学活性，例如Dahlen et al.，Nature，288，484(1980))介绍LTD4为有效的人支气管的支气管收缩药，Burke et al.，J.Pharmacol.和Exp.Therap.，221，235(1982)介绍LTD4为有效的冠状动脉血管收缩药并改变离体心脏的心肌收缩力和冠脉血流量。
由于它们的生理作用，最近公开了将不同化学结构的LTD4拮抗剂用于治疗或预防已知通过抑制LTD4而改善的病症、疾病和紊乱，例如支气管哮喘、过敏性常年性鼻炎、慢性阻塞性肺病、荨麻疹、特应性皮炎、偏头痛、由RSV引起的病毒性支气管炎(viralbroncholitis)、囊性纤维化、嗜曙红细胞性胃肠炎、A型纤维肌痛和间质性膀胱炎。参见例如EP 0 173 516、EP 0 463 638、EP 0 490 648、US 5.856.322、《HEADACHE》，(2000Feb)40(2)158-63、《Dematology》，(2001)203(4)280-3。参考51，《International Journalof Clinical Pharmacology and Therapeutics》，(2001 Dec)39(12)529-33；《Journal of the American Academy of Dermatology》，(2001 Jan)44(1)89-93；《Annals of Pharmacotherapy》，(1997 Sep)31(9)1012-21。
参考43，《Pulmonary Pharmacoloy and Therapeutics》，(2000)13(6)301-5；《American Journal of Physiology》，肺细胞与分子生理学，(2002May)282(5)L1143-50；《Respirology》，(2000 Dec)5(4)389-92；《Thorax》，(2001 Mar)56(3)244-5；《Urology》，(2001 Jun)57(6 Suppl1)118；《Journal of Urology》，(2001 Nov)166(5)1734-7；《BJUInternational》，(2001 May)87(7)690-6；《Current GastroenterologyReports》，(2002 Oct)4(5)366-72；《Digestive Diseases and Sciences》，(2001 Aug)46(8)1787-90；《Journal of Allergy and ClinicalImmunology》，(1999 Aug)104(2 Pt 1)506；《Acta OdontologicaScandinavica》，(2002 Jan)60(1)29-36；《Journal of Orofacial Pain》，(2001 Winter)15(1)9-28。参考168，《Acta OdontologicaScandinavica》，(2001 Dec)59(6)348-55。
具有白三烯D4拮抗作用的几种化合物已经投放市场。例如1-[[[(1R-1-[3-[(1E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫基]甲基]环丙烷乙酸(Montelukast ex.Merck；Bioorg.Med.Chem.Lett.1995，5，283)、[3-[[2-甲氧基-4-[[[(2-甲基苯基)磺酰基]氨基]羰基]苯基]甲基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基]氨基甲酸环戊酯(Zafirlukast ex.AstraZeneca；J.Med.Chem.1990，33，1781)或N-[4-氧代-2-(1H-四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰胺(Pranlukast ex.Ono；J.Med.Chem.1988，31，84)。
我们发现一系列新型三环衍生物为有效的白三烯D4拮抗剂，因此可用于治疗或预防已知通过抑制LTD4而缓解的病症、疾病和紊乱，例如支气管哮喘、过敏性常年性鼻炎、慢性阻塞性肺病、荨麻疹、特应性皮炎、偏头痛、由RSV引起的病毒性支气管炎、囊性纤维化、嗜曙红细胞性胃肠炎、A型纤维肌痛和间质性膀胱炎。
本发明化合物还可与其它有效治疗这些疾病的已知药物联合使用。例如联合曲普坦类(triptans)或COX-2抑制剂治疗偏头痛；联合H1拮抗剂治疗过敏性疾病，例如鼻炎或荨麻疹；或联合PDE IV抑制剂治疗过敏性疾病、哮喘或慢性阻塞性肺病。
因此，本发明提供以下结构式(I)的新型化合物或其药物学上可接受的盐， 其中A1、A2、A3和A4中的1-3个为氮原子，其余为-CR1-基团；G1代表选自-CH2-O-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH2-S-、-N(C1-C4烷基)-CH2的基团；G2代表选自-O-CH2-、-CH＝CH-、-CH2-CH2-的基团；各R1、R2、R3和R4相同或不同并且选自氢或卤素原子以及羟基、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、烷硫基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、酰氧基、烷氧基羰基、羟基羰基和酰氨基，这些基团的烃链进一步任选被一个或多个选自以下的取代基取代卤素、羟基、氧代、烷氧基、烷硫基、酰氨基、苯基、烷氧基羰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基和羟基羰基，n、m和p独立为0、1或2Y代表任选取代的以下基团烷基、环烷基、芳基、烷基-环烷基、环烷基-烷基、芳基烷基、烷基芳基、烷基-环烷基-烷基、环烷基-烷基-环烷基、烷基-芳基-烷基和芳基-烷基-芳基Z代表四唑基、-COOR5、-CONR5R5、NHSO2R5或-CONHSO2R5，其中R5代表氢或任选取代的烷基、芳基、环烷基、杂环基和杂芳基。
为了避免歧义，这样定位G2基团所示G2基团的右侧与喹啉部分连接。所以，例如当G2为-O-CH2-时，C原子与喹啉部分连接。同样地，这样定位G1基团所示G1基团的右侧与苯环连接。所以，例如当G1为-CH2-O-时，O原子与苯环连接。
同样，当Y基团包含一个以上的基团时，这样定位Y基团命名的开始部分与S原子连接，命名的末尾部分与Z基团连接。所以，例如当Y为烷基-环烷基时，-SYZ为-S-烷基-环烷基-Z。
欧洲专利申请号0685478A1或PCT申请号WO 01/47889A1公开了具有三环核心结构的某些LTD4拮抗剂，例如某些二苯并[b，e]氧杂庚英。
本发明其它方面为a)制备结构式(I)化合物的方法，b)包含有效量所述化合物的药用组合物，c)所述化合物在制备用于通过拮抗LTD4受体而缓解的疾病的药物的用途；和d)通过拮抗LTD4受体而缓解的疾病的治疗方法，所述方法包括对需要治疗的患者给予本发明化合物。
本发明通式结构中使用的一些原子、基团、部分、链或环为“任选取代(的)”。这是指这些原子、基团、部分、链或环可未被取代或在任何位被一个或多个(例如1-4个)取代基取代，因此未被取代的原子、基团、部分、链或环连接的氢原子被化学上可接受的原子、基团、部分、链或环置换。当存在两个或两个以上取代基时，每个取代基可相同或不同。
取代基的实例通常(但不限于)为卤素原子(优选氟原子)和羟基或烷氧基。这些取代基自身通常未被取代。
本文使用的烷基可为任选取代的直链或支链烷基，并且通常为低级烷基。低级烷基包含1-8个碳原子，优选1-6个，更优选1-4个碳原子。
实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、异戊基、1-乙基丙基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、正己基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基和异己基。
具体地说，优选烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1，2-二甲基丙基、正己基和1-乙基丁基。
烷基通常未被取代或被1-3个相同或不同的取代基取代。优选所述取代基选自卤素原子(优选氟原子)、羟基和具有1-4个碳原子的烷氧基。优选烷基未被取代或被1-3个氟原子取代。
本文使用的链烯基可为一饱和或多不饱和的直链或支链基团，并且通常为低级链烯基。低级链烯基包含2-8个碳原子，优选2-6个，更优选2-4个碳原子。尤其优选链烯基为一饱和或二不饱和基团。
具体地说，优选链烯基选自2-乙烯基、丙-1-烯基、烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、1-乙基乙烯基、1-甲基丙-1-烯基、1-甲基丙-2-烯基和丁-1，3-二烯基。
本文使用的链炔基可包括一饱和或多不饱和的直链或支链基团，并且通常为低级链炔基。低级链炔基包含2-8个碳原子，优选2-6个，更优选2-4个碳原子。
具体地说，优选链炔基选自1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基和1-甲基-2-丙炔基。
本文使用的术语烷氧基(或烷基氧基)包括任选取代的直链或支链包含氧基的基团，每个基团具有1-10个碳原子的烷基部分。更优选烷氧基为具有1-8个碳原子的“低级烷氧基”，优选具有1-6个并且更优选1-4个碳原子的“低级烷氧基”。
烷氧基通常未被取代或被1-3个相同或不同的取代基取代。优选所述取代基选自卤素原子(优选氟原子)、羟基和具有1-4个碳原子的烷氧基。
优选任选取代的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基甲氧基、2-羟基乙氧基或2-羟基丙氧基。
本文使用的术语烷硫基包括任选取代的1-10个碳原子的直链或支链烷基连接到二价硫原子的基团。更优选烷硫基为具有1-8个碳原子的“低级烷硫基”，优选1-6个，更优选1-4个碳原子的“低级烷硫基”。
烷硫基通常未被取代或被1-3个相同或不同的取代基取代。优选所述取代基选自卤素原子(优选氟原子)、羟基和具有1-4个碳原子的烷氧基。
优选任选取代的烷硫基包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、三氟甲硫基、二氟甲硫基、羟基甲硫基、2-羟基乙硫基或2-羟基丙硫基。
本文使用的术语单烷基氨基包括任选取代的1-10个碳原子的直链或支链烷基连接到二价-NH-的基团。更优选单烷基氨基为具有1-8个碳原子的“低级单烷基氨基”，优选1-6个并且更优选1-4个碳原子的“低级单烷基氨基”。
单烷基氨基通常包含未被取代的烷基或被1-3个相同或不同的取代基取代的烷基。优选所述取代基选自卤素原子(优选氟原子)、羟基和具有1-4个碳原子的烷氧基。
优选任选取代的单烷基氨基包括甲氨基、乙氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、三氟甲基氨基、二氟甲基氨基、羟基甲基氨基、2-羟基乙基氨基或2-羟基丙基氨基。
本文使用的术语二烷基氨基包括两个任选取代的1-10个碳原子的直链或支链烷基连接到三价氮原子的基团。更优选二烷基氨基为“低级二烷基氨基”，每个烷基具有1-8个碳原子，优选1-6个并且更优选1-4个碳原子。
二烷基氨基通常包含两个烷基，每个烷基未被取代或被1-3个相同或不同的取代基取代。优选所述取代基选自卤素原子(优选氟原子)、羟基和具有1-4个碳原子的烷氧基。
优选任选取代的二烷基氨基包括二甲基氨基、二乙基氨基、甲基(乙基)氨基、二(正丙基)氨基、正丙基(甲基)氨基、正丙基(乙基)氨基、二(异丙基)氨基、异丙基(甲基)氨基、异丙基(乙基)氨基、二(正丁基)氨基、正丁基(甲基)氨基、正丁基(乙基)氨基、正丁基(异丙基)氨基、二(仲丁基)氨基、仲丁基(甲基)氨基、仲丁基(乙基)氨基、仲丁基(正丙基)氨基、仲丁基(异丙基)氨基、二(叔丁基)氨基、叔丁基(甲基)氨基、叔丁基(乙基)氨基、叔丁基(正丙基)氨基、叔丁基(异丙基)氨基、三氟甲基(甲基)氨基、三氟甲基(乙基)氨基、三氟甲基(正丙基)氨基、三氟甲基(异丙基)氨基、三氟甲基(正丁基)氨基、三氟甲基(仲丁基)氨基、二氟甲基(甲基)氨基、二氟甲基(乙基)氨基、二氟甲基(正丙基)氨基、二氟甲基(异丙基)氨基、二氟甲基(正丁基))氨基、二氟甲基(仲丁基)氨基、二氟甲基(叔丁基)氨基、二氟甲基(三氟甲基)氨基、羟甲基(甲基)氨基、乙基(羟甲基)氨基、羟甲基(正丙基)氨基、羟甲基(异丙基)氨基、正丁基(羟甲基)氨基、仲丁基(羟甲基)氨基、叔丁基(羟甲基)氨基、二氟甲基(羟甲基)氨基、羟甲基(三氟甲基)氨基、羟乙基(甲基)氨基、乙基(羟乙基)氨基、羟乙基(正丙基)氨基、羟乙基(异丙基)氨基、正丁基(羟乙基)氨基、仲丁基(羟乙基)氨基、叔丁基(羟乙基)氨基、二氟甲基(羟乙基)氨基、羟乙基(三氟甲基)氨基、羟丙基(甲基)氨基、乙基(羟丙基)氨基、羟丙基(正丙基)氨基、羟丙基(异丙基)氨基、正丁基(羟丙基)氨基、仲丁基(羟丙基)氨基、叔丁基(羟丙基)氨基、二氟甲基(羟丙基)氨基、羟丙基(三氟甲基)氨基。
本文使用的术语烷氧基羰基包括任选取代的、烷基部分具有1-10个碳原子并连接到氧基羰基的直链或支链基团。更优选烷氧基羰基为“低级烷氧基羰基”，其具有1-8个碳原子，优选1-6个并且更优选1-4个碳原子。
烷氧基羰基通常未被取代或被1-3个相同或不同的取代基取代。优选所述取代基选自卤素原子(优选氟原子)、羟基和具有1-4个碳原子的烷氧基。
优选任选取代的烷氧基羰基包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、三氟甲氧基羰基、二氟甲氧基羰基、羟基甲氧基羰基、2-羟基乙氧基羰基或2-羟基丙氧基羰基。
本文使用的术语酰基包括任选取代的、具有2-20个碳原子、优选2-12个碳原子、连接羰基的直链或支链基团。更优选酰基为“低级酰基”，其具有2-8个碳原子，优选2-6个并且更优选2-4个碳原子。因此，酰基通常为结构式-COR的基团。
酰基通常未被取代或被1-3个相同或不同的取代基取代。优选所述取代基选自卤素原子(优选氟原子)、羟基和具有1-4个碳原子的烷氧基。
优选任选取代的酰基包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、异戊酰基、新戊酰基、戊酰基、月桂酰基、肉豆蔻基、硬脂酰基和棕榈酰基，本文使用的术语环烷基包括饱和碳环基团，除非另有说明，否则环烷基通常具有3-7个碳原子。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。优选环丙基、环戊基或环己基。
环烷基通常未被取代或被1-3个相同或不同的取代基取代。优选所述取代基选自卤素原子(优选氟原子)、羟基和具有1-4个碳原子的烷氧基。优选未被取代的碳环基。
本文使用的芳基基团或部分通常为C5-C14芳基基团或部分，其可为单环或多环，例如苯基、萘基、蒽基或菲基。芳基通常未被取代或被1-3个相同或不同的取代基取代。优选所述取代基选自卤素原子(优选氟原子)、羟基和具有1-4个碳原子的烷氧基。优选未被取代的芳基。
本文使用的杂芳基基团或部分通常为包含至少一个杂芳环和至少一个选自O、S和N的杂原子的5-至10-元环系。杂芳基可为单环或者其中至少一个环包含杂原子的稠合双环或多环。
实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、噁二唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹嗪基、肉啉基、三唑基、吲嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、咪唑烷基、蝶啶基和吡唑基。
优选噁二唑基、噁唑基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基、吡嗪基和嘧啶基。
杂芳基通常未被取代或被1-3个相同或不同的取代基取代。优选所述取代基选自卤素原子(优选氟原子)、羟基和具有1-4个碳原子的烷氧基。优选未被取代的杂芳基。
本文使用的杂环基通常为非芳族饱和或不饱和C3-C10环烷基环，例如5-7元环，其中一个或多个碳原子(例如1-4个碳原子，优选1-2个)被选自N、O和S的杂原子置换。优选饱和杂环基。杂环基可为单环或者其中至少一个环包含杂原子的稠合双环或多环。
杂环基的实例包括哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯基、吡唑啉基、吡唑烷基、奎宁环基、三唑基、吡唑基、四唑基、cromanyl、isocromanyl、咪唑烷基、咪唑基、环氧乙烷基、氮丙啶(azaridinyl)、4，5-二氢-噁唑基和3-氮杂-四氢呋喃基。
最优选实例包括哌啶基、哌嗪基、吗啉基、4，5-二氢-噁唑基、3-氮杂-四氢呋喃基、咪唑烷基和吡咯烷基。
杂环基通常未被取代或被1-3个相同或不同的取代基取代。优选所述取代基选自卤素原子(优选氟原子)、羟基和具有1-4个碳原子的烷氧基。优选杂环基不被取代。
本文使用的卤素原子通常为氯、氟或溴原子。
包含一个或多个手性中心的结构式(I)化合物可以对映异构体或非对映异构体纯形式使用，或者以异构体的混合物形式使用。
本文使用的药物学上可接受的盐为与药物学上可接受的酸或碱形成的盐。药物学上可接受的酸包括无机酸，例如盐酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氢溴酸、氢碘酸或硝酸，以及有机酸，例如柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、杏仁酸、抗坏血酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。药物学上可接受的碱包括碱金属(例如钠或钾)和碱土金属(例如钙或镁)氢氧化物以及有机碱例如烷基胺、芳基烷基胺或杂环胺。
各R1、R2、R3和R4通常未被取代或被1-3个相同或不同的取代基取代。通常，当R1、R2、R3或R4上存在两个或两个以上取代基时，这些取代基中至多一个为苯基。优选R1、R2、R3和R4的取代基为卤素原子(尤其是氟原子)、羟基和具有1-4个碳原子的烷氧基。更优选R1、R2、R3和R4未被取代。
R1通常为氢或卤素原子，或者为具有1-4个碳原子的烷基。优选R1为氢原子、卤素原子(尤其是氟或氯原子)或甲基。
在本发明的一个具体实施方案的结构式(I)化合物中●A1、A2、A3和A4中的1-3个为氮原子，其余为-CR1-基团；●G1选自-CH2-O-、-CH2-CH2-、-CH2-S-、-N(C1-C4烷基)-CH2；●G2选自-O-CH2-、-CH＝CH-、-CH2-CH2-；●各R1、R2、R3和R4相同或不同并且选自氢或卤素原子以及羟基、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、烷硫基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、酰氧基、烷氧基羰基、羟基羰基和酰氨基，这些基团的烃链进一步任选被一个或多个选自以下的取代基取代卤素、羟基、氧代、烷氧基、烷硫基、酰氨基、苯基、烷氧基羰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基和羟基羰基，
●n、m和p独立为0、1或2●Y为任选取代的选自以下的基团烷基、环烷基、芳基、烷基-环烷基、环烷基-烷基、芳基烷基、烷基芳基、烷基-环烷基-烷基、环烷基-烷基-环烷基、烷基-芳基-烷基和芳基-烷基-芳基●Z代表四唑基、-COOR5、-CONR5R5、NHSO2R5或-CONHSO2R5，其中R5为氢或任选取代的选自以下的基团烷基、芳基、环烷基、杂环基和杂芳基。
在本发明的一个具体实施方案的结构式(I)化合物中，A1、A2、A3和A4中的一个为氮原子，其余为-CR1-基团。
更优选A1为氮原子而A2、A3和A4为-CR1-基团。进一步优选R1为氢原子。
还优选这样的结构式(I)化合物，其中A4为氮原子而A1、A2和A3为-CR1-。进一步优选R1为氢原子。
当存在两个或两个以上R1时，各R1相同或不同。
在本发明的再一个具体实施方案的结构式(I)化合物中，G1为-CH2O-。
在本发明的又一个实施方案的结构式(I)化合物中，G2选自-OCH2-和-CH＝CH-。
通常，m为0或1并且优选为0。优选R2为卤素原子或具有1-4个碳原子的烷基。更优选R2为甲基、氟或氯。当存在两个或两个以上R2时，各R2相同或不同。
通常，n为0或1并且优选为0。优选R3为卤素原子或具有1-4个碳原子的烷基。更优选R3为甲基、氟或氯。当存在两个或两个以上R3时，各R3相同或不同。
在本发明的再一个实施方案的结构式(I)化合物中，p为0、1或2，优选为2。通常，每个R4为卤素原子或具有1-4个碳原子的烷基。更优选每个R4为卤素原子，最优选为F或Cl。当存在两个或两个以上R4时，每个R4相同或不同。
在本发明的又一个实施方案的结构式(I)化合物中，Y选自烷基、烷基-环烷基-烷基或烷基芳基，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基或卤代烷基。通常，所述Y部分未被取代或被1-3个相同或不同的取代基取代。优选所述取代基选自卤素原子、羟基和氨基以及C1-C4烷氧基、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基。优选Y未被取代或被一个或多个具有1-4个碳原子的烷基取代，更优选Y为未被取代的基团。
通常，Y代表未被取代的具有1-4个碳原子的烷基、苄基或甲基环丙基甲基。最优选Y选自-CH2CH2-和2-环丙基丙基。
R5通常未被取代或被1-3个相同或不同的取代基取代。优选所述取代基选自卤素原子(优选氟原子)、羟基和具有1-4个碳原子的烷氧基。最优选所述取代基为氟原子。优选R5未被取代或被1-3个卤素原子取代，尤其是被1-3个氟原子取代。
优选R5为氢原子，或者未被取代或被取代的具有1-4个碳原子的烷基。最优选R5为氢、甲基、乙基和三氟甲基。当存在两个或两个以上R5时，各R5相同或不同。
Z通常为四唑基、-COOR5、-CONR5R5或-NHSO2R5，其中R5与上文定义相同。优选Z为四唑基、-COOH、-COOMe、-COOEt、-CONH2或-NHSO2CF3。
本发明特定的具体化合物包括1)3-{(7-[(6，7-二氟喹啉-2-基)甲氧基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基(pyrindin-5-y1))硫基}丙酸2){(7-[(6，7-二氟喹啉-2-基)甲氧基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基}乙酸3){(7-[(7-氯，6-氟喹啉-2-基)甲氧基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基}乙酸4)3-{(7-[(7-氯，6-氟喹啉-2-基)甲氧基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基}丙酸5)[{(7-[(6，7-二氟喹啉-2-基)甲氧基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基}甲基]苯甲酸6)[{(7-[(7-氯，6-氟喹啉-2-基)甲氧基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基}甲基]苯甲酸7)1-{[(7-[(6，7-二氟喹啉-2-基)甲氧基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基]甲基}环丙基乙酸8)3-{(7-[(6，7-二氟喹啉-2-基)甲氧基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基}-2，2-二甲基丙酸9)3-{(7-[(6，7-二氟喹啉-2-基)甲氧基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基}-3甲基丁酸10)3-{(7-[(E)-2-(6，7-二氟喹啉-2-基)乙烯基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基}丙酸11)1-{[(7-[(E)-2-(6，7-二氟喹啉-2-基)乙烯基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基]甲基}环丙基乙酸12){(7-[(E)-2-(6，7-二氟喹啉-2-基)乙烯基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基}乙酸13)7-[(E)-2-(6，7-二氟喹啉-2-基)乙烯基]-5-{[2-(1H-四唑-5-基)乙基]硫基}-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶14)1，1，1-三氟-N-[2-({7-[(E)-2-(6，7-二氟喹啉-2-基)乙烯基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基)乙基]甲磺酰胺15)1，1，1-三氟-N-[2-({7-[(6，7-二氟喹啉-2-基)甲氧基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基)乙基]甲磺酰胺16)3-{(9-[(E)-2-(6，7-二氟喹啉-2-基)乙烯基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[4，3-b]吡啶-11-基)硫基}丙酸17)3-{(9-[(6，7-二氟喹啉-2-基)甲氧基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[4，3-b]吡啶-11-基)硫基}丙酸18)1-{[(9-[(6，7-二氟喹啉-2-基)甲氧基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[4，3-b]吡啶-11-基)硫基]甲基}环丙基乙酸19)7-[(6，7-二氟喹啉-2-基)甲氧基]-5-{[2-(1H-四唑-5-基)甲基]硫基}-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶20)7-[(6，7-二氟喹啉-2-基)甲氧基]-5-{[2-(1H-四唑-5-基)乙基]硫基}-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶21)3-[7-(6，7-二氟-喹啉-2-基甲氧基)-11-甲基-10，11-二氢-5H-苯并[e]吡啶并[2，3-b]吖庚因-5-基硫基]-丙酸22)3-[7-(7-氯-6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-11-甲基-10，11-二氢-5H-苯并[e]吡啶并[2，3-b]吖庚因-5-基硫基]-丙酸23)3-[9-氯-7-(6，7-二氟-喹啉-2-基甲氧基)-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基]丙酸24)3-[7-(6，7-二氟-喹啉-2-基甲氧基)-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基]硫基]丙酸乙酯25)3-[7-(6，7-二氟-喹啉-2-基甲氧基)-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基]丙酰胺26)3-[7-(6，7-二氟-喹啉-2-基甲氧基)-2-甲基-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基]丙酸27)3-[7-(6，7-二氟-喹啉-2-基甲氧基)-9-氟-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基]丙酸28)3-[7-(6，7-二氟-喹啉-2-基甲氧基)-9-甲基-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基]丙酸29)3-{(7-[(E)-2-(6，7-二氟喹啉-2-基)乙烯基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基}丙酰胺30)3-{(7-[(E)-2-(6，7-二氟喹啉-2-基)乙烯基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基}丙酸乙酯和它们的药物学上可接受的盐。
再一方面，本发明包括流程1介绍的制备结构式(I)化合物的合成方法以及包括本发明产物的合成，即通过结构式(III)的中间体醇与硫醇化合物反应获得结构式(I)产物。
又一方面，本发明包括将结构式(III)的中间体化合物用于合成结构式(I)化合物。
流程1 流程1介绍的通用方法的具体实施参见合成本发明化合物的流程2-5。当Z＝COOR5或CONR5R5时，化合物(II)可根据流程2或12制备；当Z＝5-四唑基时，制备化合物(V)的方法见流程3。当Z＝NHSO2R5或CONHSO2R5时，化合物(VII)和(IX)的合成方法分别见流程4和5。
反应流程2流程2 根据流程2，化合物(II)可用醇(III)通过三氟乙酸盐(用三氟乙酸或酐原位制备)或氯化物(用亚硫酰氯制备)合成。该反应于0℃-70℃在有机溶剂中进行，有机溶剂优选卤化物，更优选二氯甲烷。如果使用巯基酯，则获得产物(II)酯(R5＝烷基)，当使用巯基羧酸，则获得羧酸(R5＝H)。当需要水解酯(II)(R5＝烷基)为相应的酸(II)(R＝H)时，反应优选在碱性条件(即用氢氧化物碱)下在有机溶剂/水系中于10℃-70℃进行。有机溶剂优选THF、二氧杂环己烷或烷醇。
其中Z为-CONR5R5的化合物可通过已知方法使相应的酸转化为酰基氯，然后使酰基氯与胺反应制备。例如所述化合物可通过胺NHR5R5与相应的酸(II)获得的酰基氯反应制备。
反应流程3流程3 流程3介绍了制备四唑基衍生物的两种替代方法。在第一种方法(见左边流程)中，根据酯(II)的类似方法用醇(III)制备腈(IV)，只是用巯基腈代替相应的巯基酯。用腈(IV)制备四唑(V)，使用叠氮化合物(如碱金属叠氮化物或有机锡叠氮化物)，任选加入酸性化合物如路易斯酸或铵盐。该反应可使用溶剂或不使用溶剂于25℃-150℃进行。
在另一种替代方法(见右边流程)中，以一个步骤用醇(III)与四唑基硫醇反应获得四唑化合物(V)，该反应在用化合物(III)制备化合物(IV)的前述步骤的类似条件下进行。
反应流程4流程4 根据流程4介绍的方法，用酯(II)或腈(IV)介绍的类似方法制备氨基化合物(VI)，只是用巯基胺盐酸盐代替相应的巯基酯或巯基腈。可用前述步骤获得的胺(VI)与磺酰卤或酐在存在酸清除剂(例如叔胺)条件下直接酰化合成磺酰胺(VII)。该反应在惰性溶剂(例如THF、DMF或Cl2CH2)中于0℃-100℃进行。
反应流程5流程5 根据流程5介绍的方法，首先使羧酸(II)转化为活性形式(VIII)例如酰基卤或酰基咪唑。然后使该中间体与磺酰胺在碱性条件下反应获得酰基磺酰胺(IX)。
迄今为止，本发明化合物(I)的合成路径都用结构式(III)的醇作为起始原料。结构式(III)的醇可根据下面多种替代方法合成。
醇(III)的替代合成路径只有一个步骤，其中醇通过已知还原方法使相应的酮(X)还原获得，例如用硼氢化钠在低级醇或者低级醇与THF的混合物中于0℃-25℃处理。
根据基团G2的特性，可使用多种合成路径制备酮(X)。当G2为-O-CH2时，可根据流程6和7制备；当G2为-CH2-CH2-或-CH＝CH-时，可根据流程8制备；当G2为-CH＝CH-时，可根据流程9制备；而当G1和G2均为-CH2-CH2-时，可根据流程10制备。
反应流程6流程6
当G2为-O-CH2时，可以根据流程6制备。在这种情形下，酮(X)可通过用2-卤代甲基喹啉(根据J.Med.Chem.(1992)，35，3822-3844中介绍的卤化喹哪啶的方法获得)烷化相应的苯酚(XI)制备。
烷化苯酚(XI)获得化合物(X)的反应在存在碳酸碱盐(例如碳酸钾或碳酸铯)下进行，或者用金属醇盐、氢化钠或其它碱性试剂首先制备苯酚盐。该反应可在不同溶剂(例如DMF、脂肪酮等)中于0℃-100℃进行。
通过已知方法用相应的甲氧基衍生物(XII)制备苯酚(XI)，例如用路易斯酸(例如三溴化硼)或质子酸(例如氢溴酸)处理，见流程7a或者根据流程7b的路径合成。
反应流程7a流程7a 流程7介绍的使(XII)脱甲基为(XI)的反应可在卤化溶剂中于-60℃至30℃(存在路易斯酸)进行，或者用氢溴酸于100-150℃进行。
根据文献介绍的已知方法制备甲氧基衍生物(XII)；例如参见Synthesis，1997(1)，113-116；J.Med.Chem.，1995，38(3)，496-507；DD 80449(CA 76，85803)；Arzneim.-Forsch.(1972)，22(1)，133-7。
反应流程7b流程7b 根据该合成流程，用硝化剂使化合物(XXV)(可根据DD 80449；CA 7685803获得)硝化为相应的硝基衍生物(XXVI)，例如用碱金属硝酸盐硝化剂，在硫酸介质中于-20℃至25℃进行。然后使硝基衍生物(XXVI)还原为胺(XXVII)，例如用氯化亚锡(II)，在乙酸介质中于30℃-120℃进行。通过相应的重氮盐使胺(XXVII)转化为苯酚(XI)，所述重氮盐用亚硝酸钠在酸性介质(例如乙酸)中于5-40℃处理胺制备。通常于回流温度“原位”分解重氮盐。
反应流程8流程8
当G2不为-O-CH2-而G1为-CH2-O-或-CH2-S-时，根据合成流程8步骤3的介绍环化化合物(XIII)从而合成(X)。根据流程8步骤2介绍，使苯酚或苯硫酚(XIV)与苄基卤(XV)反应合成化合物(XIII)。然后制备苯酚或苯硫酚(XIV)，用相应的喹哪啶与4-羟基苯甲醛(XIX)(当G2为-CH＝CH-时)或与4-苄氧基苄基氯(XX)反应，然后根据流程8步骤1所示进行脱苄基(当G2为-CH2-CH2-时)。
再根据J.Heterocycl.Chem(1993)，301(1)，17-21制备喹哪啶(XVI)。
在流程8中，喹哪啶(XVI)和对甲氧基苯甲醛(XIX)缩合的步骤在二甲苯中并且以乙酸酐为缩合剂于100-200℃进行，然后进一步碱解形成的乙酸苯酯。
喹哪啶(XVI)和对苄氧基苄基氯(XX)的反应存在强碱(例如二异丙基氨基化锂)，通常在THF溶剂中于-60℃至50℃进行。
其后的反应为用苄基溴(XV)烷化苯酚或苯硫酚(XIV)，该反应在存在碱性碳酸盐(例如碳酸钾或碳酸铯)下进行，或者通过金属醇盐、氢化钠或其它碱性试剂首先制备苯酚盐。该反应可在不同溶剂(例如DMF、脂肪酮等)中于0℃-100℃进行。
还可用不同方法将酸衍生物(XIII)环化为酮(X)，例如用三氟乙酸酐首先形成活性酐，然后用路易斯酸(例如三氟化硼)对其处理，或者用缩合剂(例如多磷酸)直接处理。该反应在卤化溶剂中或不使用溶剂于50℃-150℃进行。
反应流程9流程9 当G2为-CH＝CH-时，还可通过适当的卤基或三氟甲磺酰基(三氟甲磺酸酯)衍生物(XVII)与2-乙烯基喹啉(XVIII)的偶联反应合成(III)或(X)，如流程9所示。
流程9所示的偶联反应用溴代衍生物进行，所述溴代衍生物可根据文献所示方法制备，参见WO 89/10369，J.Heterocycl.Chem.(1986)，23，257或J.Med.Chem.(1995)，38，496，或者用三氟甲磺酰基衍生物进行反应，所述三氟甲磺酰基衍生物可用苯酚衍生物(XI)制备。该偶联反应用钯盐和三芳基膦催化，在惰性溶剂(例如二甲基甲酰胺、THF或二氧杂环己烷)中于25-200℃进行。
反应流程10流程10
当G1和G2均为-CH2-CH2-时，如合成流程10步骤3所示环化化合物(XXIV)合成(X)。如流程10步骤2所示通过醛(XXII)与邻甲基(氮杂)苯甲酸酯(XXIII)反应合成化合物(XXIV)。然后如流程10步骤1所示，用相应的喹哪啶(XVI)与邻氯甲基苯甲醛(XXI)反应制备醛(XXII)。
然后根据J.Heterocycl.Chem(1993)，301(1)，17-21中介绍的方法制备喹哪啶(XVI)。
在流程10中，喹哪啶(XVI)与邻氯甲基苯甲醛(XXI)缩合的步骤在强碱(例如二异丙基氨基化锂)存在下进行，且通常以THF为溶剂于-60℃至50℃进行。
其后的反应为醛(XXII)与邻甲基(氮杂)苯甲酸酯(XXIII)的缩合，该反应在乙酸酐存在下于100℃-200℃进行，通常为回流温度。
还可用不同的方法将酸衍生物(XXIV)环化为酮(X)，例如用三氟乙酸酐首先形成活性酐，然后用路易斯酸(例如三氟化硼)对其处理，或者用缩合剂(例如多磷酸)直接处理。该反应在卤化溶剂中或不使用溶剂于50℃-150℃进行。
反应流程11流程11
当G2为-CH2-CH2-而G1为-NR-CH2-时，根据流程11所示的合成路径合成(X)。
根据J.Med.Chem.，1992，35(21)，3832中介绍的方法制备醛(XXVIII)。
在醇介质(通常是甲醇或乙醇)中，用硼氢化钠为还原剂，于5-30℃经过还原烷基化使这些醛转化为胺(XXIX)。
胺(XXIX)与氯化羧酸(XXX)在高温沸腾溶剂(如氯苯)中于100-140℃反应，获得中间体羧酸(XXXI)。
使羧酸(XXXI)与氯化剂(例如亚硫酰氯或草酰氯)在溶剂(通常为氯化溶剂)或不使用溶剂于10-50℃反应，生成相应的酰基氯(XXXII)。
最后，用路易斯酸催化剂(通常为氯化铝)使酰基氯(XXXII)在Friedel-Crafts反应的常规溶剂(如二硫化碳或氯化二硫化碳)中于0-50℃环化为酮(X)。
反应流程12流程12如上所述，本发明化合物可以两种对映异构体形式存在。流程2-4介绍的方法可修饰以便合成各种对映异构体形式。修饰包括使用具有手性中心的硫醇化合物以便硫醚化三环醇(III)的羟基。具有手性中心的化合物具有通式结构式(XXXV) 其中Y’代表Y的定义的基团，其中一个碳原子上的一个氢原子被氨基置换获得氢被置换的碳原子上的特殊立体异构化合物。具有手性中心的化合物(XXXV)用于制备具有两个手性中心的化合物(II)、(V)、(VII)、(IX)一个手性中心位于三环系携带硫原子的碳上而另一个手性中心位于基团Y’的手性碳原子上，如下所示 两个手性中心同时存在产生四种不同的非对映异构体，它们可通过常规物理方法(例如结晶或色谱法)分离。分离后，用本领域已知的方法脱氨基。
获得手性化合物 当Z＝COOR5时的合成路径的实例如流程12所示。这种情形下可进行脱氨基，根据J.Am.Chem.Soc.1978，341-2中介绍的方法，用羟胺O-磺酸在碱性水介质中直接脱氨基，或根据Chem.Commun.1999，1065-6中介绍的方法用碘化钐(II)脱氨基。脱氨基也可用氢碘酸(J.Am.Chem.Soc.1943，65，1516；J.Chem.Soc.1954，3617)或氢化三丁基锡(Tetrahedron 2000，56(38)，7457-7461；Bull.KoreanChem.Soc.1993，14(6)，664-5)的方法还原相应的重氮衍生物进行。另一种方法包括用硼氢化钠在有机溶剂(优选THF)中还原重氮衍生物为相应的腙，然后用碱(优选叔胺如DBU或N-甲基吗啉)处理还原亚甲基。用亚硝酸烷基酯(优选亚硝酸异戊酯)在惰性溶剂(优选氯仿或二氯甲烷)中并且存在有机酸(优选乙酸)处理相应的氨基化合物(XXXIII)制备重氮衍生物，参见Tetrahedron Lett.1971，47，4495-8。或者，通过甲酰胺与磷酰氯或双光气可将氨基衍生物(XXXIII)转化为相应的异腈(J.Chem.Research 1982，79-80；J.Org.Chem.1972(37/2)，187-190)，然后用氢化三丁基锡还原，参见Synthesis 1980，68-70。
流程12
用醇(III)和L-半胱氨酸乙酯盐酸盐在酸性介质中制备L-半胱氨酰衍生物(XXXIII)。该反应在合成流程I的相似条件下进行(三氟乙酸或酐或通过相应的氯衍生物)。在多种不同极性溶剂中结晶分离化合物(XXXIII)的相应的非对映异构体或者通过硅胶柱色谱法分离。通过上述任何替代方法将(XXXIII)的两种异构体脱氨基为对映异构体(XXXIV)。
药理学活性半胱氨酸LT1/LTD4结合方案(制备天竺鼠肺膜)将天竺鼠处死后取出肺组织。去除结缔组织、气管、大血管和大支气管，将剩下的组织(主要是实质组织)在20倍体积的10mM TRIS(pH＝7.4，包含0.25M蔗糖、0.25mM苯基甲磺酰氟、155μg/ml苯甲酰亚胺(benzenecarboximide)、5μg/ml大豆胰蛋白酶抑制剂和100μg/ml杆菌肽(Work Buffer))中用ULTRA-TURRAX T25以13500rpm匀化。匀浆于4℃以1000×g离心10分钟。所得上清液经无菌网过滤后于4℃以40000×g再离心15分钟。将获得的离心沉淀物重悬浮于10容积的WorkBuffer，用Potter(1100rpm)匀浆然后于4℃以40000×g最后离心30分钟。最后将膜悬浮于10容积的10mM TRIS和10mM PIPES(pH＝7.4)，然后用Potter(1100rpm)匀浆。通过BRADFORD法用Bio-Rad蛋白测定试剂盒以BSA为标准测定蛋白浓度。将蛋白等分试样于-80℃冷冻贮藏。
放射性配体结合测试用NEN获得[3H]LTD4(136.9Ci/mmol)。
测试在最终容积250μl的10mM PIPES(pH＝7.5，包含10mMCaCl2、10mM MgCl2、50mM NaCl、2mM L-半胱氨酸、2mM甘氨酸和300pM[3H]LTD4)中进行。测试混合物还包含200μg肺膜蛋白/板孔。存在扎鲁司特10μM时测定非特异性结合。
该测定在Millipore Multiscreen GF/B板上直接进行，所述板预先用200μl/孔的测试缓冲液于室温预浸渍。于室温温育30分钟并持续震荡。经板过滤分离结合的和游离的[3H]LTD4，然后于4℃用175μl/洗涤的10mM TRIS(包含100mM NaCl)洗涤板3次。干燥板后用Wallac的TRILUX Microbeta Liquid Scintillation Counter计数。
特异性结合一般占总结合的80-90％。
结果见表I。
表I
化合物A为3-[2-(7-氯-6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-6，11-二氢[1]二苯并氧杂庚英-11-基)硫基]丙酸，见EP 0 685 478 A1。
化合物B为(1-{1-{3-[2-(7-氯-喹啉-2-基)-乙烯基]-苯基}-3-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-丙基硫基甲基}-环丙基)-乙酸天竺鼠的LTD4诱导的微血管渗透性对禁食18小时的雄性Dunkin-Hartey天竺鼠(450-500g)经口部管饲法给予受试化合物4小时，然后用尿烷(15％，i.p.10ml/kg)麻醉。麻醉下将插管左颈静脉。5分钟后，静脉内注射伊文思蓝染料(40mg/Kg)。5分钟后，向动物给予LTD4(1μg/kg，i.v.)以诱导气道微血管渗漏。于5分钟后，切开右心房放血，于150cmH2O压经左心室灌注50ml盐水溶液清洗血管床。然后切除气管，在甲酰胺中于55℃孵育20小时以便从组织中提取伊文思蓝染料。于620nm时通过光分光光度测定渗出染料测定微血管渗透性。
结果见表II。
表II
化合物A为3-[2-(7-氯-6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-6，11-二氢[1]二苯并氧杂庚英-11-基]硫基]丙酸，见EP 0 685 478 A1。
化合物B为购买获得的LTD4抑制剂孟鲁司特1-[[[(1R-1-[3-[(1E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基)硫基)甲基)环丙烷乙酸。
表I和II的结果表明结构式(I)化合物为有效的白三烯D4拮抗剂，因此可用于治疗或预防已知通过抑制LTD4而缓解的病症、疾病和紊乱，例如支气管哮喘、过敏性常年性鼻炎、慢性阻塞性肺病、荨麻疹、特应性皮炎、偏头痛、由RSV引起的病毒性支气管炎、囊性纤维化、嗜曙红细胞性胃肠炎、A型纤维肌痛和间质性膀胱炎。
本发明化合物还可与其它已知有效治疗这些疾病的药物联合应用。例如联合曲普坦类或COX-2抑制剂治疗偏头痛；联合H1拮抗剂治疗过敏性疾病，例如鼻炎或荨麻疹；或联合PDE IV抑制剂治疗过敏性疾病、哮喘或慢性阻塞性肺病。
因此，本发明再一个实施方案是结构式(I)化合物在制备用于治疗或预防已知通过抑制LTD4而缓解的病症、疾病和紊乱的药物的用途，以及治疗患有通过抑制LTD4而缓解的病症或疾病的患者的方法，该方法包括对所述患者给予有效量的结构式(I)化合物。
本发明还提供药用组合物，其包括作为有效成分的至少一种结构式(I)化合物或其药物学上可接受的盐和药物学上可接受的赋形剂，例如载体或稀释剂。根据制剂的特性以及应用前是否进一步稀释，组合物的有效成分可为0.001％-99％(重量)，优选0.01％-90％(重量)。优选组合物为适于经口、局部、鼻、直肠、经皮或注射给予的形式。
与活性化合物或这类化合物的盐混合形成本发明组合物的药物学上可接受的赋形剂是公知的，实际使用的赋形剂应根据给予组合物的方法而确定。
口服给予的组合物可采取的形式为包含本发明化合物的片剂、缓释片剂、舌下片剂、胶囊剂、吸入气雾剂、吸入溶液剂、干粉吸入剂，或液态制剂，例如合剂、酏剂、糖浆剂或混悬剂；这类制剂可用本领域熟知的方法制备。
制备组合物时可使用的稀释剂包括与有效成分匹配的液体和固体稀释剂，如果需要的话，包括着色剂或调味剂。合适的片剂或胶囊剂可包含2-500mg有效成分或其等同量的盐。
适于口服的液体组合物可为溶液剂或混悬剂。溶液剂可为活性化合物的可溶性盐或其它衍生物与例如蔗糖形成糖浆剂的水溶液。混悬剂可包含本发明不溶性活性化合物或其药物学上可接受的盐与水以及悬浮剂和调味剂。
肠胃外注射的组合物可由可溶性盐制备，组合物可以冻干或不冻干并且可溶解于无致热原的水性介质或其它适当的肠胃外注射液体。
局部应用的组合物可采取的形式为包含本发明化合物的软膏剂、乳膏剂或洗剂；这些制剂可通过本领域公知的方法制备。
标准的有效剂量为每天10-600mg有效成分。日剂量可以1次或多次给予，优选每天1-4次。
本发明通过下面的实施例进一步说明。给出的实施例仅起说明作用而不对本发明构成限制。
用Varian Gemini 200分光仪记录1H核磁共振光谱。用Perkin ElmerDSC-7装置记录熔点。用配置Symmetry C18(2.1×10mm，3.5mM)柱的Waters 2690仪获得色谱分离。流动相为甲酸(0.4ml)、氨水(0.1ml)、甲醇(500ml)和乙腈(500ml)(B)以及甲酸(0.46ml)、氨水(0.115ml)和水(1000ml)(A)首先0％-95％的B 20分钟，然后95％的B 4分钟。两次注入间的再平衡时间为5分钟。流速为0.4ml/分钟。注入量为5微升。于210nM收集二极阵列色谱图。
实施例实施例1制备3-{(7-[(6，7-二氟喹啉-2-基)甲氧基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基}丙酸步骤17-甲氧基[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5(11H)-酮。
该化合物根据synthesis，1997，113-116中介绍的方法合成。
步骤27-羟基[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5(11H)-酮。
将9.7ml(25.7g；0.10mol)三溴化硼溶于125ml二氯甲烷的溶液冷却至-60℃。将10.0g(41.45mmol)步骤1产物溶于40ml二氯甲烷的溶液滴入并搅拌。添加完成后，将反应体系升至室温。持续搅拌16小时，然后小心加入125ml水。用8N NaOH调节pH＝5。过滤沉淀的固体，经水洗涤后干燥。获得8.2g(87％)棕色固体，其纯度足以继续本合成。
步骤36，7-二氟-2-甲基喹啉 将25.0g的3，4-二氟苯胺溶于120的2-丁醇。缓慢加入50ml饱和盐酸的2-丁醇溶液，然后再加入47.6g(0.1936mol)对氯醌。充分搅拌而且于回流温度(100-110℃)下将19.4ml(0.236mol)巴豆醛溶于45ml丁-2-醇的溶液缓慢(约2小时)滴入。回流整个混合物2小时，然后蒸发至干。将残余物溶于过量THF后过滤，用THF彻底洗涤直到过滤时为无色。将因此获得的固体溶于水，过滤固体杂质后用二乙醚洗涤。水层经2N NaOH溶液调节为微碱性，然后用二乙醚萃取。干燥醚层后用少许脱色炭处理。蒸发后获得白色固体(22.7g，65％)。
步骤42-(溴甲基)-6，7-二氟喹啉。
将26.7g的6，7-二氟-2-甲基喹啉溶于300ml乙酸乙酯。加入26.6g的N-溴代琥珀酰亚胺和少量过氧化苯甲酰。整个混合物于90℃热浴回流16小时，然后冷却至室温。过滤固体后丢弃。用水洗涤母液，干燥后浓缩。残余物经二乙醚/石油醚结晶。获得18.6g溴代衍生物(49％)。
步骤57-[(6，7-二氟喹啉-2-基)甲氧基][1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5(11H)-酮 将5.4g(23.76mmol)步骤2产物在20ml MeOH中的悬浮液加入4.6ml(23.76mmol)30％w/v甲醇钠的甲醇溶液。将因此获得的溶液蒸发至干，然后溶于100ml DMF。一次性加入6.1g(23.76mmol)步骤4产物，整个混合物于室温搅拌16小时。蒸发溶剂，残余物在水和二氯甲烷之间分配。干燥有机层，浓缩后用二乙醚结晶。获得7.0g白色固体(73％)。
步骤67-[(6，7-二氟喹啉-2-基)甲氧基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-醇。
将5.4g(13.35mmol)步骤5产物在90ml THF和30ml甲醇中的悬浮液搅拌并且外部冰浴冷却。分批加入0.55g(14.4mmol)硼氢化钠。添加完成后，搅拌反应物1小时，蒸发后加入100ml水。搅拌反应体系30′，过滤固体后用水彻底洗涤。干燥获得固体5.3g(97％)。
1HNMR(Cl3CD)5.25(AB系.2H)；5.31(s.2H)；5.79(d.1H)；6.85-6.95(m.1H)；7.05-7.23(m.3H)；7.51-7.70(m.2H)；7.78-7.90(m.2H)；8.14(d.1H)；8.44(d.1H)。
步骤73-{(7-[(6，7-二氟喹啉-2-基)甲氧基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基}丙酸 将5.3g(13.04mmol)步骤6产物悬浮于100ml二氯甲烷。依次加入45.25ml(66.97g；587mmol)三氟乙酸(固体溶解)、2.27ml(2.76g；26.05mmol)3-巯基丙酸。搅拌整个混合物16小时，加入过量水，有机层经水、0.5N NaHCO3溶液和水彻底洗涤。干燥有机层，部分蒸发后加入二乙醚以结晶产物。获得纯产物5.5g(85％)。
1HNMR(Cl3CD)2.60-2.83(m.4H)；5.05-5.78(AB系.2H)；5.01(s.1H)；5.38(s.2H)；6.90-6.98(m.3H)；7.26-7.37(m.1H)；7.55-7.80(m.3H)；7.85-7.98(m.1H)；8.18-8.22(m.1H)；8.51-8.56(m.1H)。
实施例2制备{(7-[(6，7-二氟喹啉-2-基)甲氧基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基}乙酸步骤1{(7-[(6，7-二氟喹啉-2-基)甲氧基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基}乙酸乙酯。
将2.1g(5.2mmol)实施例1步骤6化合物悬浮于20ml二氯甲烷。加入18.2ml(26.94g；236mmol)三氟乙酸。将所得溶液冷却至0℃，加入1.14ml(1.25g；10.4mmol)巯基乙酸乙酯。于0℃搅拌整个混合物2小时，加入完全饱和的Na2CO3溶液以中和酸性介质。干燥有机层后浓缩。残余物经SiO2快速色谱法提纯，用梯度Cl2CH2-Cl2CH2/MeOH90/10洗脱。获得1.13g(43％)相应的酯。
步骤2{(7-[(6，7-二氟喹啉-2-基)甲氧基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基}乙酸 将1.13g步骤1产物溶于10ml EtOH和10ml THF的混合物。加入2ml 2N NaOH，于室温搅拌反应物16小时。加入2N HCl直到中性。再加入水，用二氯甲烷萃取产物。经SiO2快速色谱法提纯后，用Cl2CH2/MeOH 90/10洗脱，获得0.88g(83％)产物。
1HNMR(Cl3CD)3.25(s.2H)；4.98-5.85(AB系.2H)；5.16(s.1H)；5.36(s.2H)；6.96-8.42(m.10H)。
实施例3制备{(7-[(7-氯，6-氟喹啉-2-基)甲氧基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基}乙酸步骤17-氯-6-氟-2-甲基喹啉 该化合物根据J.Het.Chem.30，17(1993)中的方法制备。
步骤22-(溴甲基)-7-氯-6-氟喹啉 将26.8g步骤1的产物溶于300ml乙酸乙酯。加入24.4g的N-溴代琥珀酰亚胺和少许过氧化苯甲酰，混合物于90℃(浴温)回流16小时。当溶液达到室温时，用水洗涤，干燥后浓缩至较小体积。过滤结晶的固体，用二乙醚/石油醚1∶1洗涤。固体重16.2g。浓缩母液，经SiO2快速色谱法提纯，用二氯甲烷洗脱。另外获得产物3.5g(总产率52％)。
步骤37-[(7-氯-6-氟喹啉-2-基)甲氧基][1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5(11H)-酮。
用实施例1步骤5所示的方法合成该化合物，只是用2-(溴甲基)-7-氯-6-氟喹啉代替2-(溴甲基)-6，7-二氟喹啉。产率为68％。
步骤47-[(7-氯-6-氟喹啉-2-基)甲氧基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-醇。
用实施例1步骤6所示的方法合成该化合物，只是用7-[(7-氯-6-氟喹啉-2-基)甲氧基][1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5(11H)-酮代替7-[(6，7-二氟喹啉-2-基)甲氧基][1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5(11H)-酮。产率为91％。
步骤5{(7-[(7-氯-6-氟喹啉-2-基)甲氧基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基}乙酸乙酯。
将2.19g(5.2mmol)步骤4化合物悬浮于20ml二氯甲烷。加入18.2ml(26.94g；236mmol)三氟乙酸。冷却所得溶液至0℃，加入2.85ml(3，12g；26mmol)巯基乙酸乙酯。于室温搅拌整个混合物3小时，加入完全饱和的Na2CO3溶液以中和酸性介质。干燥有机层后浓缩。残余物经SiO2快速色谱法提纯，用梯度Cl2CH2-Cl2CH2/MeOH 90/10洗脱。获得1.74g(64％)相应的酯。
步骤6{(7-[(7-氯，6-氟喹啉-2-基)甲氧基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基}乙酸。
用步骤5获得的产物作为起始原料，用实施例2步骤2的相同方法获得相应的酸(产率，66％)。
1HNMR(Cl3CD)3.32(s.2H)；4.99-5.73(AB系.2H)；5.16(s.1H)；5.30(s.2H)；6.92-6.97(m.2H)；7.05-7.07(m.1H)；7.22-7.26(m.1H)；7.56-7.59(m.1H)；7.70-7.76(m.2H)；8.15-8.20(m.2H)；8.42-8.44(m.1H)。
实施例4制备3-{(7-[(7-氯，6-氟喹啉-2-基)甲氧基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基}丙酸。
步骤13-{(7-[(7-氯，6-氟喹啉-2-基)甲氧基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基}丙酸乙酯。
将2.19g(5.2mmol)实施例3步骤4的化合物悬浮于20ml二氯甲烷。加入18.2ml(26.94g；236mmol)三氟乙酸。冷却所得溶液至0℃，加入3.30ml(3.48g；26mmol)3-巯基丙酸乙酯。于室温搅拌整个混合物3小时，加入完全饱和的Na2CO3溶液以中和酸性介质。干燥有机层后浓缩。残余物经SiO2快速色谱法提纯，用梯度为Cl2CH2-Cl2CH2/MeOH 90/10洗脱。获得1.95g(70％)相应的酯。
步骤23-{(7-[(7-氯，6-氟喹啉-2-基)甲氧基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4b]吡啶-5-基)硫基}丙酸。
用步骤1获得的产物作为起始原料，用实施例2步骤2的相同的方法获得相应的酸(产率，82％)。
1HNMR(Cl3CD)2.57-2.75(m.4H)；5.00-5.72(AB系.2H)；4.90(s.1H)；5.30(s.2H)；6.86-7.01(m.3H)；7.15-7.19(m.1H)；7.48-7.51(m.1H)；7.61-7.67(m.2H)；8.08-8.18(m.2H)；8.44-8.47(m.1H)。
实施例5制备[{(7-[(6，7-二氟喹啉-2-基)甲氧基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基}甲基]苯甲酸。
步骤13-(溴甲基)苯甲酸甲酯。
将5.5g(36mmol)3-甲基苯甲酸甲酯、7.1g(39.5mmol)N-溴代琥珀酰亚胺和0.44g(1.8mmol)过氧化苯甲酰在75ml Cl4C中的混合物回流5小时。过滤固体，用Cl4C洗涤。浓缩母液后获得基本上为一溴化产物的黄色固体。其无需进一步提纯直接用于下一步骤。
步骤23-(巯基甲基)苯甲酸。
该化合物根据Gazz.Chim.Ital.，1969，99(12)，1306中的方法合成。
步骤3[{(7-[(6，7-二氟喹啉-2-基)甲氧基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基}甲基]苯甲酸。
根据实施例1步骤7的方法，用3-(巯基甲基)苯甲酸代替3-巯基丙酸。在这种情形下，最后通过SiO2快速色谱法提纯，用梯度Cl2CH2-Cl2CH2/AcOEt 90∶10洗脱，制备该化合物(产率，96％)。
1HNMR(Cl3CD)3.66(AB系.2H)；5.01-5.76(AB系.2H)；4.60(s.1H)；5.31(AB系.2H)；6.77-6.78(m.1H)；6.91-6.95(m.1H)；7.05-7.08(m.1H)；7.17-7.21(m.1H)；7.35-7.59(m.4H)；7.68-7.71(m.1H)；7.83-7.89(m.1H)；7.97-8.01(m.1H)；8.06(s.1H)；8.16-8.19(m.1H)；8.43-8.45(m.1H)。
实施例6制备[{(7-[(7-氯，6-氟喹啉-2-基)甲氧基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基}甲基]苯甲酸。
用实施例3步骤4化合物作为起始原料，根据实施例5步骤3(流程6)的方法制备该化合物(产率，85％)。
1HNMR(Cl3CD)3.59(s.2H)；5.00-5.75(AB系.2H)；4.63(s.1H)；5.30(s.2H)；6.76-6.77(m.1H)；6.91-6.95(m.1H)；7.05-7.08(m.1H)；7.19-7.24(m.1H)；7.40-7.56(m.4H)；7.70-7.72(m.1H)；7.96-8.02(m.2H)；8.16-8.19(m.2H)；8.41-8.43(m.1H)。
实施例7制备1-{[(7-[(6，7-二氟喹啉-2-基)甲氧基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基]甲基}环丙基乙酸。
步骤1[1-巯基甲基]环丙基]乙酸甲酯。
该化合物根据Bioorg.Med.Chem.Lett.，1995，5(3)，286中的方法制备。
步骤21-{[(7-[(6，7-二氟喹啉-2-基)甲氧基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基]甲基}环丙基乙酸。
用实施例1步骤6的产物作为起始原料，根据实施例2步骤1和2所示的方法合成该化合物(产率，25％)。
1HNMR(Cl3CD)0.40-0.53(m.2H)；0.58-0.68(m.2H)；2.32-2.55(AB系.2H)；2.70-2.78(AB系.2H)；4.75(s.1H)；5.00-5.69(AB系.2H)；5.37-5.44(AB系.2H)；6.88-6.91(m.2H)；7.01-7.04(m.1H)；7.12-7.16(m.1H)；7.56-7.62(m.2H)；7.67-7.70(m.1H)；7.96-8.02(m.1H)；8.18-8.21(m.1H)；8.42-8.44(m.1H)。
实施例8制备3-{(7-[(6，7-二氟喹啉-2-基)甲氧基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基}-2，2-二甲基丙酸。
步骤1 将0.25g(0.621mmol)实施例1步骤6的产物悬浮于5ml二氯甲烷。加入2.17ml(3.21g；28.18mmol)三氟乙酸。冷却溶液至0℃后加入0.46g(3.1mmol)3-巯基-2，2-二甲基丙酸甲酯。于室温搅拌16小时后，加入完全饱和的Na2CO3溶液以中和酸性介质。干燥有机层后浓缩。残余物经SiO2快速色谱法提纯，用Cl2CH2/MeOH 95/5洗脱。获得0.147g(43％)相应的酯，将其溶于5ml乙醇。加入1ml 1N NaOH，搅拌混合物16小时。再加入水，用二氯甲烷萃取产物。经SiO2快速色谱法提纯后，用Cl2CH2/MeOH 90/10洗脱，获得0.08g(59％)产物。
1HNMR(Cl3CD)1.28(s.6H)；2.52-2.84(AB系.2H)；4.90(s.1H)；4.98-5.75(AB系.2H)；5.34(s.2H)；6.83-6.90(m.3H)；7.10-7.19(m.1H)；7.50-7.67(m.3H)；7.85-7.98(m.1H)；7.10-7.19(m.1H)；8.41-8.44(m.1H)。
实施例9制备3-{(7-[(6，7-二氟喹啉-2-基)甲氧基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基}-3甲基丁酸。
步骤13-巯基-3-甲基-丁酸 该化合物根据J.CHem.Soc.Perkin trans.1，1992，1215中的方法制备。
步骤23-{(7-[(6，7-二氟喹啉-2-基)甲氧基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基}-3甲基丁酸。
该化合物根据实施例1步骤7制备(产率，69％)。
1HNMR(Cl3CD)1.29(s.3H)；1.42(s.3H)；2.58(s.2H)；4.96-5.70(AB系.2H)；5.06(s.1H)；5.34(s.2H)；6.85-6.89(m.1H)；6.97-7.03(m.2H)；7.09-7.13(m.1H)；7.53-7.68(m.3H)；7.87-7.94(m.1H)；8.13-8.16(m.1H)；8.41-8.43(m.1H)。
实施例10制备3-{(7-[(E)-2-(6，7-二氟喹啉-2-基)乙烯基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基}丙酸步骤12-[(4-溴苯氧基)甲基]烟酸 将32g(185mmol)4-溴酚在甲醇中用33.32g(185mmol)30％甲醇钠的甲醇溶液处理。除去溶剂，残余物与5.0g(37.00mmol)呋喃并[3，4-b]吡啶-5(7H)-酮(根据Synthesis，1997，113-116制备)混合。混合物于165℃搅拌30分钟(首先将混合物熔化，然后固化)。于室温时将固体溶于过量水，经2N HCl调节pH为7-8，用二氯甲烷萃取2次。再用2N HCl将水层pH调节为5-6，过滤沉淀的固体，用水洗涤后干燥。产量为6.6g(58％)。
步骤27-溴[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5(11H)-酮 将6.6g(22.75mmol)前一步骤的产物与132g的PPA于165℃搅拌8小时。将混合物倒入冰/水，用8N NaOH碱化。过滤固体，用水洗涤后干燥。产量3.0g(48％)。
步骤37-溴-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-醇 将0.4g(1.37mmol)前一步骤的产物溶于8ml THF和4ml MeOH。于5℃搅拌溶液，分批加入0.064g(1.68mmol)硼氢化钠。所述混合物于室温搅拌2小时，真空浓缩，残余物与水搅拌，过滤后干燥。产量0.37g(92％)。
步骤46，7-二氟-2-乙烯基喹啉 根据J.Org.Chem.1996，61，3398-3405中的方法合成该化合物(总产率，34％)，只是用实施例1步骤3的产物启动产应。
步骤57-[(E)-2-(6，7-二氟喹啉-2-基)乙烯基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-醇。
将0.37g(1.26mmol)步骤3的溴代衍生物与0.27g(1.41mmol)步骤4的乙烯基衍生物、8.5mg(0.0378mmol)乙酸钯和36.2mg(0.118mmol)三(邻甲苯基)膦在2.5ml DMF中混合。将溶液脱气后冰浴冷却。氮气氛下滴加入0.27ml(0.196g；1.937mmol)N，N，N-三乙胺溶于1.2mlDMF的溶液。整个混合物于100℃搅拌1小时。于室温时滴加入4ml水，过滤固体，用水洗涤后干燥。产量为0.5g(98％)。
步骤63-{(7-[(E)-2-(6，7-二氟喹啉-2-基)乙烯基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基}丙酸。

将0.20g(0.49mmol)前一步骤的产物、0.087ml(0.105g；1.0mmol)3-巯基丙酸和1.15ml(1.698g；14.91mmol)三氟乙酸在4ml二氯甲烷中的混合物于室温搅拌16小时。于室温蒸发溶剂，残余物在乙酸乙酯/水之间分配，有机层经少许1M碳酸氢钠溶液洗涤。溶液干燥后浓缩，将残余物与二乙醚一起搅拌后过滤，获得0.16g(65％)产物。
1HNMR(d6-DMSO)2.56(d.2H)；2.65(d.2H)；5.00-6.03(AB系.2H)；5.38(s.2H)；7.01(d.1H)；7.35-7.43(m.2H)；7.63(d.1H)；7.62-7.97(m.6H)；8.36(d.1H)；8.51-8.52(m.1H)；12.34(s.1H)。
实施例11制备1-{[(7-[(E)-2-(6，7-二氟喹啉-2-基)乙烯基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基]甲基}环丙基乙酸步骤1[1-巯基甲基]环丙基]乙酸 该化合物根据US 5,523,477(1996)中的方法制备。
步骤21-{[(7-[(E)-2-(6，7-二氟喹啉-2-基)乙烯基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基]甲基}环丙基乙酸 用0.2g实施例10步骤5的产物作为起始原料，根据实施例10步骤6的方法制备该化合物(产率，25％)。
1HNMR(d6-DMSO)0.39-0.46(m.4H)；2.25(s.2H)；2.56-2.80(AB系.2H)；5.00-6.07(AB系.2H)；5.25(s.1H)；6.99(d.1H))；7.34-7.40(m.2H)；7.62-7.99(m.7H)；8.36(d.1H)；8.48-8.50(m.1H)；11.95-12.30(b.s.1H)实施例12制备{(7-[(E)-2-(6，7-二氟喹啉-2-基)乙烯基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基}乙酸 用0.2g实施例10步骤5的产物和0.09g巯基乙酸作为起始原料，根据相同实施例步骤6的方法制备标题化合物(产率，43％)。
1HNMR(d6-DMSO)3.30(s.2H)；5.01-6.04(AB系.2H)；5.39(s.1H)；7.03(d.1H)；7.34-7.43(m.2H)；7.64-7.93(m.7H)；8.35-8.38(m.1H)；8.51-8.52(m.1H)；12.67(s.1H)。
实施例13制备7-[(E)-2-(6，7-二氟喹啉-2-基)乙烯基]-5-{[2-(1H-四唑-5-基)乙基]硫基}-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶步骤1S-(2-氰基-乙基)硫代乙酸酯 将3.13ml(3.33g；43.79mmol)S-硫代乙酸和2.9ml(3.59g；67.81mmol)丙烯腈的混合物冰浴冷却。滴加入0.20ml(0.27g；2.72mmol)N，N.N-三乙胺并搅拌(放热)。所述混合物于室温搅拌16小时，在二乙醚/戊烷(1∶1)和水之间分配。用水洗涤有机层，干燥后浓缩，获得4.73g(93％)粗产物，其无需提纯直接用于下一步骤。
步骤2S-[2-(2H-四唑-5-基)-乙基]硫代乙酸酯 将1.55g(9.00mmol)前一步骤化合物和6g(18.0mmol)叠氮三丁基锡于110℃搅拌3小时。残余物在戊烷和4％NaHCO3之间分配。用戊烷洗涤水层，经6N HCl酸化后用NaCl饱和。产物经乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥后浓缩。粗产物产量为0.64g(31％)。
步骤32-(2H-四唑-5-基)-乙硫醇 将0.56g(4.30mmol)前一步骤化合物、28ml甲醇和2.8ml饱和HCl的甲醇溶液的混合物于氮气氛下回流5小时。浓缩溶液，残余物无需进一步提纯直接用于下一步骤(残余物包含少量相应的二噻烷衍生物(dithiano derivative))。
步骤47-[(E)-2-(6，7-二氟喹啉-2-基)乙烯基]-5-{[2-(1H-四唑-5-基)乙基]硫基}-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶 将0.26g(0.64mmol)实施例10步骤5的化合物和0.17g(1.30mmol)前一步骤化合物在2.23ml三氟乙酸中的混合物于室温搅拌过夜。浓缩溶液，残余物在乙酸乙酯和4％NaHCO3溶液之间分配。有机层经水洗涤，干燥后浓缩。残余物经SiO2快速色谱法提纯，用二氯甲烷/甲醇/氨水40∶8∶1洗脱。产量为0.065g(20％)。
1HNMR(d6-DMSO)2.70-2.75(m.2H)；3.08-3.14(m.2H)；4.94-6.00(AB系.2H)；5.18(s.1H)；6.83-6.99(m.2H)；7.22-8.15(m.9H)；8.34-8.50(m.1H)。
实施例14制备1，1，1-三氟-N-[2-({7-[(E)-2-(6，7-二氟喹啉-2-基)乙烯基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基}硫基)乙基)甲磺酰胺步骤1[2-({7-[(E)-2-(6，7-二氟喹啉-2-基)乙烯基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基)乙胺 将0.20g(0.49mmol)实施例10步骤5的化合物和0.113g(1.0mmol)2-氨基乙硫醇盐酸盐在1.72ml三氟乙酸中的混合物于室温搅拌过夜。浓缩溶液，加入2N NaOH碱化pH值，产物经二乙醚萃取。用水洗涤有机层，干燥后浓缩，获得0.23g残余物，将其直接用于下一步骤。
步骤21，1，1-三氟-N-[2-({7-[(E)-2-(6，7-二氟喹啉-2-基)乙烯基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基)乙基]甲磺酰胺 将0.13g(0.28mmol)前一步骤产物溶于25ml二氯甲烷。冰浴冷却溶液，加入0.080ml(0.057g；0.57mmol)N，N，N-三乙胺和0.046ml(0.077g；0.28mmol)三氟甲磺酸酐。冰浴搅拌1小时后，再于室温搅拌1小时，溶液经水洗涤，干燥后浓缩。残余物经SiO2快速色谱法提纯，用氯仿/甲醇97∶3洗脱。产量为0.048g(28％)。
1HNMR(Cl3CD)2.60(t.2H)；3.18(t.2H)；4.73(s.1H)；4.95-5.93(AB系.2H)；6.76-6.96(m.2H)；7.13-7.32(m.4H)；7.46.7.90(m.4H)；8.07(s.1H)；8.51-8.52(m.1H)。
实施例15制备1，1，1-三氟-N-[2-({7-[(6，7-二氟喹啉-2-基)甲氧基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基}硫基)乙基)甲磺酰胺步骤12-({7-[(6，7-二氟喹啉-2-基)甲氧基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基)乙胺 用实施例1步骤6的产物作为起始原料，用实施例14步骤1的方法制备标题化合物(产率，76％)。
步骤21，1，1-三氟-N-[2-({7-[(6，7-二氟喹啉-2-基)甲氧基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基)乙基]甲磺酰胺 用前述步骤6的产物作为起始原料，用实施例14步骤2的方法制备标题化合物(产率，61％)。
1HNMR(Cl3CD)2.56-2.71(m.2H)；3.13-3.32(m.2H)；4.78(s.1H)；4.94-5.63(AB系.2H)；5.29(s.2H)；6.87-6.93(m.2H)；7.03-7.06(m.1H)；7.14-7.19(m.1H)；7.27(b.s.1H)；7.51-7.64(m.3H)；7.76-7.83(m.1H)；8.10-8.13(m.1H)；8.41-8.43(m.1H)实施例16制备3-{(9-[(E)-2-(6，7-二氟喹啉-2-基)乙烯基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[4，3-b]吡啶-11-基)硫基}丙酸步骤13-[(4-溴苯氧基)甲基]-吡啶 将12.75g(77.73mmol)3-(氯甲基)吡啶盐酸盐、13.45g(77.73mmol)4-溴酚和27.6g(200mmol)碳酸钾在100ml甲基乙基酮中的混合物于室温搅拌24小时，然后于60℃搅拌4小时。过滤固体，浓缩滤液。残余物在水和二乙醚之间分配。用2N NaOH和水洗涤醚层，干燥后浓缩。冷却固化所得油(12.9g，49％的产率)。
步骤23-[(4-溴苯氧基)甲基]吡啶1-氧化物 将12.02g(45.50mmol)前一步骤化合物溶于40ml二氯甲烷。滴加入11.15g(49.7mmol)77％3-氯过苯甲酸(3-chlorobenze carboperoxoicacid)溶于100ml二氯甲烷的溶液，搅拌整个混合物过夜。真空除去溶剂，将残余物溶于2N NaOH和少许二乙醚。然后用二氯甲烷萃取水层，干燥后浓缩，获得12.1g固体(产率，95％)。
步骤33-[(4-溴苯氧基)甲基]吡啶-2-甲腈 将12.1g(43.2mmol)前一步骤的化合物悬浮于50ml甲苯。惰性气氛下加入6.9ml(5.13g；51.8mmol)三甲基甲硅烷基氰化物和3.98ml(4.64g；43.2mmol)二甲基氨基甲酰氯，所述混合物于60℃搅拌20小时。加入二乙醚，溶液经1N K2CO3和水洗涤。干燥有机层后农缩，获得油状物，其经乙醇结晶。产量10.1g(81％)。
步骤49-溴[1]苯并氧杂庚英并[4，3-b]吡啶-11(5H)-酮 将5.0g(17.3mmol)前一步骤的化合物溶于25ml三氟甲磺酸，然后于室温搅拌过夜。将混合物小心倒入冰/水中，加入过量浓盐酸。过滤固体，经水洗涤后悬浮于1N NaOH。于室温搅拌1小时后，过滤固体，用水洗涤。标题化合物的产量为3.9g(77％)。
步骤59-溴-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[4，3-b]吡啶-11-醇 将3.9g(13.4mmol)前一步骤的产物溶于78ml THF和39ml甲醇。冰浴冷却混合物，分批加入0.62g(16.3mmol)硼氢化钠。于室温搅拌2小时后，真空除去溶剂，残余物在二乙醚和水之间分配。用水洗涤醚层，干燥后浓缩。获得标题化合物2.9g(产率，73％)。
步骤69-[(E)-2-(6，7-二氟喹啉-2-基)乙烯基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[4，3-b]吡啶-11-醇 将0.37g(1.26mmol)前一步骤的产物、0.27g(1.41mmol)实施例10步骤4的化合物、0.0085g(0.037mmol)乙酸钯(II)和0.0362g(0.12mmol)三(邻甲苯基)膦在2.5ml二甲基甲酰胺中的混合物于惰性气氛下搅拌。用冰外部冷却，滴加入0.27ml(0.19g；1.9mmol)N，N，N-三乙胺的1.2ml二甲基甲酰胺的溶液。整个混合物于100℃浴中搅拌1小时。于室温时加入4ml水。过滤沉淀物，用水洗涤后干燥。标题产物的产量为0.5g(98％)。
步骤73-{(9-[(E)-2-(6，7-二氟喹啉-2-基)乙烯基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[4，3-b]吡啶-11-基)硫基}丙酸 将0.3g(0.74mmol)前一步骤的化合物溶于3ml三氟乙酸。加入0.066ml(0.080g；0.75mmol)3-巯基丙酸，所述混合物于惰性气氛下回流16小时。真空除去溶剂，残余物经SiO2色谱法提纯，用乙酸乙酯/己烷/乙酸20∶10∶0.2洗脱。标题产物的产量为0.085g(23％)。
1HNMR(d6-DMSO)2.64-2.76(m.4H)；5.10-6.01(AB系.2H)；5.40(s.1H)；6.92(d.1H)；7.37-7.45(m.2H)；7.59.7.61(d.1H)；7.76.7.99(m.6H)；8.34-8.37(m.1H)；8.49-8.50(m.1H)。
实施例17制备3-{(9-[(6，7-二氟喹啉-2-基)甲氧基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[4，3-b]吡啶-11-基)硫基}丙酸步骤1呋喃并[3，4-b]吡啶-7(5H)-酮 该化合物根据J.Med.Chem.1995，38，496-507中的方法制备。
步骤23-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]吡啶-2-羧酸 将14.77g(119mmol)4-甲氧基苯酚悬浮于50ml甲醇。加入22.6ml(119mmol)30％甲醇钠的甲醇溶液。浓缩溶液至干，加入24.1g(178mmol)前一步骤的内酯、12g氯化钠和300ml二甲苯(异构体混合物，溶剂级)。回流整个混合物2小时。于室温过滤固体，经二乙醚洗涤后溶于0.2N NaOH。过滤固体，滤液经2N HCl调节为微酸性(pH＝5)。过滤固体，用水洗涤后干燥。产量为24.1g(52％)。
步骤33-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]吡啶-2-甲酰胺 将2.0g(7.7mmol)前一步骤化合物溶于50ml二氯甲烷。加入1.26g(7.7mmol)1，1’-羰基二-1H-咪唑，所述混合物于室温搅拌30′。滴加入35ml饱和NH3的乙醇溶液，持续搅拌过夜。蒸发溶剂，向残余物加入水后过滤固体，用水洗涤后干燥。标题产物的产量为1.5g(75％)。
步骤43-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]吡啶-2-甲腈 将0.6g(2.3mmol)前一步骤产物溶于25ml二氯甲烷。加入0.4ml(0.29g；2.8mmol)N，N，N-三乙胺和0.4ml(0.59g；5.2mmol)三氟乙酸，所述混合物于室温搅拌1小时。溶液经水、稀NaHCO3、水依次洗涤，干燥后浓缩。残余物经二乙醚/二异丙醚结晶。标题化合物的产量为0.56g(100％)。
步骤59-甲氧基[1]苯并氧杂庚英并[4，3-b]吡啶-11(5H)-酮 将0.55g(2.2mmol)前一步骤化合物溶于4ml三氟甲磺酸，于室温搅拌过夜。将溶液倒入过量冰中，将所述混合物用8N NaOH调节为碱性。产物经二乙醚萃取，干燥后浓缩。将残余物溶于二异丙醚后过滤。产量为0.4g(72％)。
步骤69-羟基[1]苯并氧杂庚英并[4，3-b]吡啶-11(5H)-酮 将0.9g(3.7mmol)前一步骤化合物悬浮于18ml 48％次溴酸水溶液，所述混合物于125℃搅拌3.5小时。混合物经8N NaOH调节为碱性，过滤固体，用乙酸将滤液调节为酸性。过滤黄色固体，用水洗涤后干燥。产量为0.8g(94％)。
步骤79-[(6，7-二氟喹啉-2-基)甲氧基][1]苯并氧杂庚英并[4，3-b]吡啶-11(5H)-酮 用前一步骤化合物和实施例1步骤4的化合物作为起始原料，根据实施例1步骤5的方法制备标题化合物(产率，98％)。
步骤89-[(6，7-二氟喹啉-2-基)甲氧基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[4，3-b]吡啶-11-醇 用前一步骤化合物作为起始原料，根据实施例1步骤6的方法制标备题化合物(产率，85％)。
1HNMR(d6-DMSO)5.12-5.63(AB系.2H)；5.28(s.2H)；5.78(s.1H)；6.11(b.s.1H)；6.79-6.98(m.2H)；7.12-7.19(m.1H)；7.31-7.42(m.1H)；7.63-7.83(m.2H)；8.00-8.18(d.2H)；8.39-8.42(d.2H)。
步骤93-{(9-[(6，7-二氟喹啉-2-基)甲氧基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[4，3-b]吡啶-11-基)硫基}丙酸
将0.3g(0.73mmol)前一步骤化合物溶于3ml三氟乙酸。加入0.15ml(0.18g；1.72mmol)3-巯基丙酸，整个混合物于45℃搅拌5小时。浓缩溶液，残余物在二氯甲烷和水之间分配。有机层经水、4％NaHCO3、1％柠檬酸溶液洗涤后再用水洗涤，干燥后浓缩。用二氯甲烷结晶获得标题化合物。产量为0.18g(49％)。
1HNMR(d6-DMSO)2.63-2.73(m.4H)；4.97-5.75(AB系.2H)；5.32(s.2H)；5.76(s.1H)；6.82-6.95(m.2H)；7.20(s.1H)；7.36-7.40(m.1H)；7.72-7.77(m.2H)；8.01-8.14(m.2H)；8.43-8.46(m.2H)。
实施例18制备1-{[(9-[(6，7-二氟喹啉-2-基)甲氧基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[4，3-b]吡啶-11-基)硫基]甲基}环丙基乙酸 将0.25g(0.61mmol)实施例17步骤8化合物溶于2.5ml三氟乙酸。加入0.18g(1.23mmol)实施例7步骤1产物，整个混合物于45℃搅拌36小时。浓缩溶液，残余物在二氯甲烷和水之间分配。有机层经水、4％NaHCO3、1％柠檬酸溶液洗涤后再用水洗涤，干燥后浓缩。经二氯甲烷/二乙醚结晶获得标题化合物。产量为0.17g(52％)。
1HNMR(d6-DMSO)0.24-0.56(m.4H)；2.10-2.32(AB系.2H)；2.62(s.2H)；4.95-5.78(AB系.2H)；5.17(s.1H)；5.31(s.2H)；6.81-6.84(m.1H)；6.91-6.94(m.1H)；7.06-7.07(m.1H)；7.69-7.76(m.2H)；8.00-8.13(m.2H)；8.40-8.44(m.2H)；12.02(s.1H)。
实施例19制备7-[(6，7-二氟喹啉-2-基)甲氧基]-5-{[2-(1H-四唑-5-基)甲基]硫基}-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶步骤1({7-[(6，7-二氟喹啉-2-基)甲氧基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基}硫基)乙腈 将0.3g(0.74mmol)实施例1步骤6产物和0.3g(0.74mmol)Lawesson氏试剂(2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫杂二磷杂庚烷2，4-二硫化物)在30ml甲苯中的混合物回流15′。溶液经水洗涤，干燥后浓缩。将残余物溶于25ml二氯甲烷，加入0.07g(0.93mmol)氯乙腈和0.14ml(0.10g；1.0mmol)N，N，N-三乙胺。整个混合物于室温搅拌过夜。溶液经水洗涤，干燥后浓缩，经SiO2色谱法提纯，用二氯甲烷/甲醇98∶2洗脱。标题产物的产量为0.12g(35％)。
步骤27-[(6，7-二氟喹啉-2-基)甲氧基]-5-{[2-(1H-四唑-5-基)甲基]硫基}-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶 将0.12g(0.26g)前一步骤化合物和0.17g(0.5mmol)叠氮三丁基锡加热至110℃2小时。残余物经SiO2色谱法提纯，用二氯甲烷/甲醇/氨水40∶8∶1洗脱。产量为0.08g(60％)。
1HNMR(Cl3CD)3.90(s.2H)；4.85(s.1H)；4.98-5.64(AB系.2H)；5.30(s.2H)；6.90-6.87(m.2H)；6.99-7.02(m.1H)；7.14-7.18(m.1H)；7.53-7.66(m.3H)；7.79-7.85(m.1H)；8.14-8.17(d.1H)；8.44-8.47(m.1H)。
实施例20制备7-[(6，7-二氟喹啉-2-基)甲氧基]-5-{[2-(1H-四唑-5-基)乙基]硫基}-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶 该化合物根据实施例19的方法制备，只是用3-氯丙腈代替氯乙腈，产率分别为30％和70％。
1HNMR(Cl3CD)2.65-3.12(m.2H)；2.81-2.85(m.2H)；4.71(s.1H)；5.03-5.69(AB系.2H)；5.33(s.2H)；6.80-6.81(m.1H)；6.87-6.91(m.1H)；7.03-7.06(m.1H)；7.15-7.19(m.1H)；7.55-7.65(m.3H)；7.80-7.86(s.1H)；8.14-8.17(s.1H)；8.45-8.46(s.1H)。
实施例21制备3-[7-(6，7-二氟-喹啉-2-基甲氧基)-11-甲基-10，11-二氢-5H-苯并[e]吡啶并[2，3-b]吖庚因-5-基硫基]-丙酸步骤111-甲基-10，11-二氢-苯并[e]吡啶并[2，3-b]吖庚因-5-酮 该化合物根据DD 80449中的方法制备。
步骤211-甲基-7-硝基-10，11-二氢-苯并[e]吡啶并[2，3-b]吖庚因-5-酮 将1.0g(4.46mmol)步骤1产物溶于35ml浓硫酸。同时将所述混合物温度保持在-5至-10℃之间，分批加入0.45g(4.28mmol)硝酸钾并搅拌。再将整个混合物于该温度搅拌1小时，然后在冰箱保存48小时。将溶液倒入冰中，经氨水碱化后用二氯甲烷萃取。干燥有机层后浓缩。残余物经二氧化硅色谱法提纯，用己烷/乙酸乙酯7∶3洗脱。产量0.36g(32％)。
步骤27-氨基-11-甲基-10，11-二氢-苯并[e]吡啶并[2，3-b]吖庚因-5-酮 将0.26g(0.96mmol)前一步骤化合物溶于5.2ml乙酸，将溶夜加热至90℃。分批加入0.78g(3.45mmol)氯化亚锡(II)二水合物。然后再搅拌溶液10-15′，倒入冰中，经2N NaOH碱化后用二氯甲烷萃取。干燥萃取物后浓缩，获得0.21g产物(91％)，纯度足以继续下一步合成。
步骤37-羟基-11-甲基-10，11-二氢-苯并[e]吡啶并[2，3-b]吖庚因-5-酮 将0.082g(1.12mmol)亚硝酸钠于10′内加入0.8ml硫酸。然后将整个混合物加热至70℃直到获得澄清溶液。然后将温度保持在25-35℃之间，同时缓慢加入0.26g(1.08mmol)前一步骤的胺溶于2.3ml乙酸的溶液。添加完成后，搅拌整个混合物10′，将该溶液于回流温度滴加入22ml 10％硫酸中，并充分搅拌。回流15′后浓缩溶液，残余物经2N NaOH碱化，用乙酸酸化至pH＝5。产物经乙酸乙酯萃取，水洗涤，干燥后浓缩。纯苯酚的产量为0.24g(92％)。
步骤47-(6，7-二氟-喹啉-2-基甲氧基)-11-甲基-10，11-二氢-苯并-[e]吡啶并[2，3-b]吖庚因-5-酮 将0.24g(1.0mmol)前一步骤苯酚溶于5ml干燥DMF，加入0.0376g(1.0mmol)60％氢化钠的矿物油分散液。于室温搅拌20′后，加入0.267g(1.0mmol)实施例1步骤4的产物，所述混合物于室温搅拌16小时。除去溶剂，残余物在二氯甲烷和水之间分配。有机层经水洗涤，干燥后浓缩。产量0.40g(96％)。
步骤57-(6，7-二氟-喹啉-2-基甲氧基)-11-甲基-10，11-二氢-5H-苯并[e]吡啶并[2，3-b]吖庚因-5-醇 将0.4g(0.95mmol)前一步骤酮溶于7ml THF，加入2.3ml甲醇。将溶液冰浴冷却，同时分批加入0.043g(1.1mmol)硼氢化钠并搅拌。于室温搅拌1小时后，除去溶剂，残余物与水搅拌30′。过滤残余物，用水洗涤后干燥。产量0.28g(75％)。
步骤63-[7-(6，7-二氟-喹啉-2-基甲氧基)-11-甲基-10，11-二氢-5H-苯并[e]吡啶并[2，3-b]吖庚因-5-基硫基]-丙酸 将0.17g(0.40mmol)前一步骤醇悬浮于5ml二氯甲烷。加入3.5ml三氟乙酸和0.0882g(0.83mmol)3-巯基丙酸，所述混合物于45℃搅拌16小时。除去溶剂，残余物在二氯甲烷和水之间分配。有机层经水洗涤，干燥后浓缩。残余物经SiO2色谱法提纯，用乙酸乙酯/己烷6∶4洗脱，获得0.074g产物(36％)。
1HRMN(d6-DMSO)2.37-2.63(m.6H)；3.14(s.3H)；4.03-5.59(AB系.4H)；5.13(s.1H)；5.36(s.2H)；6.54-6.58(m.1H)；6.96-6.99(m.1H)；7.08-7.09(m.1H)；7.29-7.31(m.1H)；7.42-7.45(m.1H)；7.67-7.69(d.1H)；7.98-8.12(m.3H)；8.40-8.43(d.1H)；12.24(b.s.1H)。
实施例22制备3-[7-(7-氯-6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-11-甲基-10，11-二氢-5H-苯并[e]吡啶并[2，3-b]吖庚因-5-基硫基]-丙酸。
用实施例21步骤3的产物作为起始原料，只是用实施例3步骤2相应的化合物代替烷化剂，然后如前一实施例进行，获得类似前一实施例产率的标题产物。
1HRMN(Cl3CD)2.68-2.73(m.6H)；3.22(s.3H)；3.82-5.75(AB系.2H)；4.90(s.1H)；5.35(s.2H)；6.50-6.54(m.1H)；6.85-6.86(m.1H)；6.89-6.92(m.1H)；7.14-7.16(d.1H)；7.37-7.40(m.1H)；7.51-7.54(d.1H)；7.65-7.68(d.1H)；8.04-8.06(m.1H)；8.06-8.11(d.1H)；8.19-8.21(d.1H)。
实施例23制备3-[7-(7-氯-6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-10，11-二氢-5H-苯并[4，5]芳庚并[1，2-b]吡啶-5-基硫基]-丙酸。
步骤12-甲基-烟酸乙酯 该化合物根据Arzneim.Forsch.1968，18，756中的方法制备。
步骤22-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-烟酸 将5.0g(30.26mmol)前一步骤化合物和7.74g(56.8mmol)茴香醛的混合物于120℃加热。加入3.9g(28.6mmol)干燥氯化锌，整个混合物于180℃加热以便排出形成的乙醇。2小时后，固体结晶，加入4.9g氢氧化钠溶于41ml水的溶液。搅拌分散后，过滤无机盐，滤液经二乙醚洗涤后用乙酸中和。过滤沉淀的固体，用水洗涤后经乙醇重结晶。产量5.2g(67％)。
步骤32-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-烟酸 将5.2g(20.2mmol)前一步骤化合物溶于0.96g氢氧化钠溶于30ml水的溶液。加入0.5g阮内镍，整个混合物在2小时内于50psi氢化。过滤催化剂，残余物经乙酸中和。过滤沉淀的固体，用水洗涤后干燥。产量4.3g(82％)。
步骤47-甲氧基-10，11-二氢-苯并[4，5]芳庚并[1，2-b]吡啶-5-酮 将2.4g(9.3mmol)前一步骤化合物悬浮于36ml 1，1，2，2-四氯乙烷。加入3.36ml(5.0g；23.7mmol)三氟乙酸酐，整个混合物于室温搅拌45分钟。加入1.5ml(1.68g；11.8mmol)三氟化硼二乙醚合物，所述混合物于100℃搅拌4小时。于室温冷却后，再加入三氟乙酸酐(1.7ml；12.0mmol)和三氟化硼二乙醚合物(1.0ml；7.8mmol)，然后于100℃加热16小时。将溶液倒入过量2N NaOH/冰中，有机层经水洗涤，干燥后浓缩。将残余物溶于25ml二异丙醚，丢弃不溶物。浓缩溶液为油，其纯净足以继续下一步合成。产量1.5g(67％)步骤57-羟基-10，11-二氢-苯并[4，5]芳庚并[1，2-b]吡啶-5-酮 将1.5g(6.2mmol)前一步骤化合物溶于30ml 48％氢溴酸水溶液，整个混合物于125℃加热3.5小时。加入过量8N NaOH/冰直到pH值呈碱性，过滤后丢弃固体物质。滤液经乙酸酸化至pH4-5，过滤所得固体，经水洗涤后干燥。产量1.25g(88％)。
步骤67-(6，7-二氟-喹啉-2-基甲氧基)-10，11-二氢-苯并[4，5]芳庚并[1，2-b]吡啶-5-酮 将1.25g(5.5mmol)前一步骤化合物悬浮于20ml甲醇。加入1.05ml(1.01g；5.6mmol)30％w/v甲醇钠溶液(固体溶解)。蒸发溶剂后将残余物溶于30ml DMF。加入1.52g(5.5mmol)实施例3步骤2产物，整个混合物于室温搅拌16小时。蒸发溶剂，残余物在二氯甲烷和水之间分配。有机层经水洗涤，干燥后浓缩。加入二乙醚，结晶获得1.5g(65％)产物。
步骤77-(6，7-二氟-喹啉-2-基甲氧基)-10，11-二氢-5H-苯并[4，5]芳庚并[1，2-b]吡啶-5-醇 将1.5g(3.5mmol)前一步骤化合物悬浮于30ml THF和10ml甲醇。外部冷却(冰浴)并搅拌，分批加入0.16g(4.2mmol)硼氢化钠。于室温搅拌2小时后，蒸发溶剂，将残余物悬浮于水，于50℃搅拌15’。过滤固体，用水洗涤后干燥。产量1.4g(93％)。
步骤83-[7-(7-氯-6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-10，11-二氢-5H-苯并[4，5]芳庚并[1，2-b]吡啶-5-基硫基]-丙酸。
将1.4g(3.3mmol)前一步骤化合物悬浮于25ml二氯甲烷。加入11.45ml(17.05g；149.5mmol)三氟乙酸和0.56ml(0.68g；6.4mmol)3-巯基丙酸，整个混合物于45℃搅拌16小时。浓缩溶液，残余物在含5％甲醇的二氯甲烷和水之间分配。有机层经0.5％碳酸氢钠和水洗涤。干燥后浓缩溶液，结晶获得产物(1.0g；59％)。
1HRMN(d6-DMSO)2.38-2.56(m.4H)；2.77-2.98(m.2H)；3.51-3.60(m.1H)；3.73-3.82(m.1H)；5.26 s.(1H)；5.35(s.2H)；6.92-6.95(m.1H)；7.11-7.23(m.3H)；7.68.7.74(m.2H)；8.06(d.1H)；8.28(d.1H)；8.37-8.39(m.1H)；8.43(d.1H)；12.2(s.，1H)。
实施例24制备3-[7-(6，7-二氟-喹啉-2-基甲氧基)-10，11-二氢-5H-苯并[4，5]芳庚并[1，2-b]吡啶-5-基硫基]-丙酸。
用实施例23步骤5的产物作为起始原料，用实施例1步骤2的相应化合物代替烷化剂，然后如前述实施例进行，获得类似前述产率的标题产物。
1HRMN(d6-DMSO)2.38-2.56(m.4H)；2.78-2.93(m.2H)；3.51-3.60(m.1H)；3.73-3.81(m.1H)；5.25s.(11)；5.34(s.2H)；6.91-6.95(m.1H)；7.10-7.22(m.3H)；7.68-7.71(d.2H)；8.00-8.12(m.2H)；8.37-8.39(m.2H)；12.2(b.s.，1H)。
实施例25制备3-[7-(6，7-二氟-喹啉-2-基甲氧基)-10，11-二氢-5H-苯并[4，5]芳庚并[1，2-c]吡啶-5-基硫基]-丙酸。
步骤110，11-二氢-苯并[4，5]芳庚并[1，2-c]吡啶-5-酮。
该化合物根据J.Heterocycl.Chem.1971，8(1)，73-81中的方法制备。
步骤27-硝基-10，11-二氢-苯并[4，5]芳庚并[1，2-c]吡啶-5-酮。
将13.0ml发烟硝酸和2.5ml 70％硝酸的混合物冰冷却。于1小时内分批加入2.7g(12.9mmol)前一步骤化合物并搅拌。再搅拌20’后，用油浴置换冰浴，混合物于50℃搅拌30’。冷却后，将混合物倒入过量冰中，用2N NaOH碱化，整个混合物于80℃加热若干分钟。过滤固体，经水洗涤，干燥后用丙酮结晶。产量1.6g(49％)。
步骤37-氨基-10，11-二氢-苯并[4，5]芳庚并[1，2-c]吡啶-5-酮。
将1.6g(6.29mmol)前一步骤化合物悬浮于14ml乙酸，整个混合物于90℃加热并搅拌。分批加入5.0g(22.16mmol)氯化亚锡二水合物，然后搅拌15’。将溶液倒入冰，经2N NaOH中和后用二氯甲烷萃取。有机层经水洗涤，干燥后浓缩。产量0.8g(57％)。
步骤47-羟基-10，11-二氢-苯并[4，5]芳庚并[1，2-c]吡啶-5-酮。
将0.27g(3.9mmol)亚硝酸钠于10’内分批加入2.6ml浓硫酸。整个混合物于70℃加热直到溶液澄清。于室温冷却后，将0.8g(3.5mmol)前一步骤化合物溶于7.5ml乙酸的溶液非常缓慢地滴入亚硝酸溶液并于25-35℃搅拌。再搅拌15分钟后，将溶液于回流滴入71ml 10％硫酸。再回流15分钟后，真空浓缩溶液，残余物经2N NaOH碱化后用乙酸中和。产物经乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥后浓缩。产量0.72g(90％)。
步骤57-(6，7-二氟-喹啉-2-基甲氧基)-10，11-二氢-苯并[4，5]芳庚并[1，2-c]吡啶-5-酮。
用前一步骤化合物作为起始原料，用实施例23步骤6的相同方法(用实施例1步骤4化合物为烷化剂)，获得相应的衍生物(产率，85％)。
步骤67-(6，7-二氟-喹啉-2-基甲氧基)-10，11-二氢-5H-苯并[4，5]芳庚并[1，2-c]吡啶-5-醇 用前一步骤化合物作为起始原料，用实施例23步骤7的相同方法，获得相应的衍生物(产率，69％)。
步骤73-[7-(6，7-二氟-喹啉-2-基甲氧基)-10，11-二氢-5H-苯并[4，5]芳庚并[1，2-c]吡啶-5-基硫基]-丙酸。
将0.48(1.1mmol)前一步骤化合物悬浮于10ml二氯甲烷。加入4.1ml三氟乙酸和0.20ml(0.24g；2.2mmol)3-巯基丙酸。于45℃搅拌溶液72小时。除去溶剂，残余物在二氯甲烷和水之间分配，用碳酸氢钠将水层的PH值调节为5。有机层经水洗涤，干燥后浓缩，残余物经SiO2色谱法提纯，用二氯甲烷/甲醇/乙酸100∶4∶0.8洗脱。产量0.05g(8％)。
1HRMN(d6-DMSO)2.39-2.58(m.4H)；2.78-2.86(m.2H)；3.37-3.50(m.1H)；3.63-3.72(m.1H)；5.24(s.1H)；5.34(s.2H)；6.91-6.94(m.1H)；7.10-7.15(m.2H)；7.27(d.1H)；7.69(d.1H)；8.01-8.13(m.2H)；8.32-8.34(m.2H)；8.42(d.1H)；12.2(b.s.，1H)。
实施例26制备3-[7-(7-氯-6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-10，11-二氢-5H-苯并[4，5]芳庚并[1，2-c]吡啶-5-基硫基]-丙酸。
用实施例25步骤4的产物作为起始原料，用实施例3步骤2的相应化合物代替烷化剂，按前一实施例操作，获得类似前一实施例产率的标题产物。
1HRMN(d6-DMSO)2.40-2.69(m.4H)；2.78-2.85(m.2H)；3.37-3.50(m.1H)；3.63-3.72(m.1H)；5.24(s.1H)；5.35(s.2H)；6.91-6.95(m.1H)；7.10-7.15(m.2H)；7.27(d.1H)；7.72(d.1H)；8.07(d.1H)；8.06-8.28(d.1H)；8.33-8.34(m.2H)；8.43(d.1H)；12.2(b.s.，1H)。
实施例27制备3-[7-(6，7-二氟-喹啉-2-基甲氧基)-5，11-二氢-10-氧杂-1，3-二氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-基硫基]-丙酸。
步骤1(2-乙酰基-4-甲氧基-苯氧基)-乙酸乙酯 将16.6g(100.0mmol)2-羟基-5-甲氧基苯乙酮、20g(208mmol)碳酸钾、16.7g(100.0mmol)溴乙酸乙酯和200ml MEK的混合物于回流温度搅拌10小时。过滤固体，浓缩滤液。将残余物悬浮于水，过滤固体后干燥。产量10.2g(40％)。
步骤27-甲氧基-苯并[b]氧杂庚英-3，5-二酮 将6.0g(23.7mmol)前一步骤化合物溶于30ml DMF，于-5℃冷却溶液，分批加入0.95g(23.7mmol)60％氢化钠。整个混合物于室温搅拌3小时。将溶液倒入过量水，用甲苯萃取固体，分离水层，用2N HCl酸化。过滤沉淀的晶体后干燥。产量3.5g(71％)。
步骤37-甲氧基-11H-10-氧杂-1，3-二氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮。
将1.4g(6.78mmol)前一步骤化合物和2.0ml(1.79g；15.5mmol)N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇于0℃搅拌1小时。除去溶剂，残余物经乙醇和二乙醚的混合物洗涤，获得1.3g中间体二甲基氨基亚甲基衍生物。用0.12g(5.2mmol)钠和13.4ml甲醇制备甲醇钠溶液。加入0.56g(5.3mmol)醋酸甲脒和前述中间体。回流整个混合物2小时后除去溶剂。残余物在二氯甲烷和水之间分配。干燥有机层后浓缩。残余物经SiO2色谱法提纯，用己烷/乙酸乙酯7∶3洗脱。产量0.325mg(25％)。
步骤47-甲氧基-11H-10-氧杂-1，3-二氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮 将0.357g(1.47mmol)前一步骤化合物溶于1.5ml二氯甲烷的溶液滴加入4ml(4mmol)1M三溴化硼的二氯甲烷溶液。整个混合物于室温搅拌过夜。加入4.5ml水，所述混合物经8N NaOH碱化。过滤沉淀物，用水洗涤后干燥。产量0.235g(70％)。
步骤57-(6，7-二氟-喹啉-2-基甲氧基)-11H-10-氧杂-1，3-二氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮 用前一步骤化合物作为起始原料，用实施例23步骤6的相同方法，获得相应衍生物(产率，91％)。
步骤67-(6，7-二氟-喹啉-2-基甲氧基)-5，11-二氢-10-氧杂-1，3-二氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇。
用前一步骤化合物作为起始原料，用实施例23步骤7的相同方法，获得相应衍生物(产率，81％)。
步骤73-[7-(6，7-二氟-喹啉-2-基甲氧基)-5，11-二氢-10-氧杂-1，3-二氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-基硫基]-丙酸。
将0.306g(0.75mmol)前一步骤化合物、6ml二氯甲烷、2.6ml三氟乙酸和0.13ml(0.15g；1.5mmol)3-巯基丙酸的混合物于45℃搅拌72小时。蒸发溶剂，残余物在二氯甲烷和水之间分配，加入碳酸氢钠至pH＝5。有机层经水洗涤，干燥后浓缩至最小体积，结晶获得0.061g标题产物。产率16％。
1HRMN(d6-DMSO)2.45(t.2H)；2.66(t.2H)；4.85-5.42(AB系.2H)；5.18(s.1H)；5.34(s.2H)；6.98-7.02(m.1H)；7.10-7.16(m.2H)；7.70(s.2H)；8.00-8.13(m.2H)；8.43(d.2H)；8.79(s.1H)；9.02(s.1H)。
实施例28制备3-{7-[2-(6，7-二氟-喹啉-2-基)-乙基]-5，11-二氢-10-氧杂-4-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-基硫基}-丙酸。
步骤13-溴甲基-吡啶-2-甲腈。
该化合物根据WO 89/10369中的方法制备。
步骤22-[2-(4-苄氧基-苯基)-乙基]-6，7-二氟-喹啉 将8.9g(49.6mmol)实施例1步骤3的产物溶于90ml THF的溶液于-50℃冷却。加入28.6ml(57.2mmol)2M二异丙基氨基化锂溶液，将溶液加热至-10℃。于该温度搅拌15分钟后，将该深色溶液再次冷却至-50℃。将11.6g(49.8mmol)1-苄氧基-4-氯甲基-苯溶于60ml THF的溶液滴入所述冷却溶液。加热所述混合物至室温后搅拌过夜。蒸发溶剂，将冷却固化的残余物与二乙醚一起搅拌后过滤。残余物经SiO2过滤，用二氯甲烷洗脱。产量3.75g(20％)。
步骤34-[2-(6，7-二氟-喹啉-2-基)-乙基]-苯酚。
将7.1g(18.9mmol)前一步骤化合物悬浮于250ml甲醇。将完全饱和盐酸的甲醇溶液逐滴滴加入总溶液。加入0.7g 10％炭载钯催化剂，所述混合物在2小时内于40psi氢化。过滤催化剂，浓缩溶液。残余物在二氯甲烷和4N碳酸氢钠溶液之间分配。有机层经水洗涤，干燥后浓缩。产量4.6g(85％)。
步骤42-{4-[2-(6，7-二氟-喹啉-2-基)-乙基]-苯氧基甲基}-苄腈。
将1.0g(5.0mmol)步骤1化合物、0.077g(0.5mmol)碘化钠、1.6g(5.0mmol)碳酸铯和1.4g(3.5mmol)前一步骤化合物在23ml丙酮中于回流温度搅拌4.5小时。冷却后，过滤固体，浓缩滤液获得1.6g(79％)固体。
步骤57-[2-(6，7-二氟-喹啉-2-基)-乙基]-11H-10-氧杂-4-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮。
将1.0g(2.5mmol)前一步骤化合物和6.0ml三氟甲磺酸于室温搅拌3小时。将溶液小心倒入过量冰中，于室温搅拌30’后于35℃搅拌30’。所述混合物经25％的NaOH碱化，用二氯甲烷萃取，水洗涤，干燥后浓缩，获得固体，其经乙酸乙酯洗涤后干燥。产量0.9g(88％)。
步骤67-[2-(6，7-二氟-喹啉-2-基)-乙基]-5，11-二氢-10-氧杂-4-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇。
用前一步骤化合物作为起始原料，用实施例23步骤7的相同方法，获得相应衍生物(产率，92％)。
步骤73-{7-[2-(6，7-二氟-喹啉-2-基)-乙基]-5，11-二氢-10-氧杂-4-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-基硫基}-丙酸。
将0.378g(0.93mmol)前一步骤化合物悬浮于8ml二氯甲烷。加入3.8ml三氟乙酸和0.23g(2.16mmol)3-巯基丙酸，整个混合物于45℃搅拌72小时。蒸发溶剂，残余物在二氯甲烷和水之间分配。水层经碳酸氢钠溶液调节至pH＝5。有机层经水洗涤，干燥后浓缩。将残余物溶于二乙醚后过滤，获得0.29g标题产物(63％)。
1HRMN(d6-DMSO)2.43(t.2H)；2.55-2.72(m.2H)；3.01(t.2H)；3.17-3.25(m.2H)；4.99-5.88(AB系.2H)；5.83(s.1H)；6.75(d.1H)；7.07-7.10(m.1H)；7.31(s.1H)；7.37-7.41(m.1H)；7.51(d.1H)；8.81-7.84(m.1H)；7.93-8.05(m.2H)；8.28(d.1H)；8.44-8.46(m.1H)。
实施例29制备N-{3-[7-(6，7-二氟-喹啉-2-基甲氧基)-5，11-二氢-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-基硫基]-丙酰基}-苯磺酰胺。
将0.28g(0.57mmol)实施例1步骤7的化合物、0.09g(0.57mmol)苯磺酰胺、0.144g(0.7mmol)(3-二甲基氨基丙基)-乙基碳二亚胺、0.092g(0.75mmol)DMAP在7ml二氯甲烷中的混合物于室温搅拌16小时。依次加入水和二氯甲烷，有机层经水洗涤，干燥后浓缩。残余物经SiO2色谱法提纯，用二氯甲烷/甲醇95∶5洗脱。产量0.33g(92％)。
1HRMN(Cl3CD)2.17-2.40(m.2H)；2.56-2.71(m.2H)；4.77(s.1H)；4.99-5.66(AB系.2H)；5.31(s.2H)；6.87-6.94(m.2H)；7.07(d.1H)；7.49-7.67(m.6H)；7.77.7.84(m.1H)；8.04-8.06(m.2H)；8.14(d.1H)；8.44-8.46(m.1H)。
实施例30制备4-[7-(6，7-二氟-喹啉-2-基甲氧基)-5，11-二氢-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-基硫基}-丁酸。
步骤14-巯基丁酸。
该化合物根据US 5,872,280中的方法制备。
步骤24-[7-(6，7-二氟-喹啉-2-基甲氧基)-5，11-二氢-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-基硫基]-丁酸。
将0.3g(0.74mmol)实施例1步骤6的化合物、0.17g(1.41mmol)前一步骤化合物、2.5ml三氟乙酸和10ml二氯甲烷的混合物于室温搅拌16小时。除去溶剂，残余物在二氯甲烷和水之间分配，用碳酸氢钠将pH值调节为5，有机层经水洗涤，干燥后浓缩。加入少许二乙醚结晶获得标题产物。产量0.3g(80％)。
1HRMN(d6-DMSO)1.64-1.69(m.2H)；2.20(t.2H)；2.42(t.2H)；4.86-5.67(AB系.2H)；5.10(s.1H)；5.33(s.2H)；6.97(s.2H)；7.08(s.1H)；7.30-7.34(m.1H)；7.69-7.77(m.2H)；8.00-8.13(m.2H)；8.42-8.45(m.2H)；12.10(s.1H)。
实施例31制备3-[7-(6，7-二氟-喹啉-2-基甲氧基)-5，11-二氢-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-基硫基]-丙酰胺。
将0.3g(0.61mmol)实施例1步骤7的产物溶于20ml THF。加入0.1g(0.61mmol)羰基二咪唑，所述混合物于室温搅拌16小时。加入10ml饱和NH3的乙醇溶液，搅拌6小时。除去溶剂，残余物在二氯甲烷和水之间分配。有机层经水洗涤，干燥后浓缩，残余物经SiO2色谱法提纯，用Cl2CH2/MeOH/NH3水溶液40∶8∶1洗脱。产量0.13g(43％)。
1HRMN(d6-DMSO)2.31(t.2H)；2.60(t.2H)；4.87-5.66(AB系.2H)；5.15(s.1H)；5.33(s.2H)；6.92(s.1H)；6.97(s.2H)；7.11(s.1H)；7.32-7.38(m.2H)；7.70-7.79(m.2H)；8.01-8.14(m.2H)；8.42-8.45(m.2H)。
实施例32制备3-[7-(7-氯-6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-5H-苯并[4，5]芳庚并[1，2-b]吡啶-5-基硫基]-丙酸。
步骤17-甲氧基-苯并[4，5]芳庚并[1，2-b]吡啶-5-酮 将2.3g(9.6mmol)实施例23步骤4的产物、1.85g(16.6mmol)二氧化硒和5ml吡啶的混合物于120℃搅拌6小时。将整个混合物倒入过量石油醚中，蒸发溶液获得0.55g(24％)标题产物，其纯度足以继续下一步合成。
步骤27-羟基-苯并[4，5]芳庚并[1，2-b]吡啶-5-酮。
将0.55g(2.31mmol)前一步骤化合物溶于10ml 48％氢溴酸水溶液的溶液于125℃搅拌6小时。冷却后，将所述混合物用6N NaOH调节为碱性，用乙酸中和。过滤因此沉淀的固体，用水洗涤后干燥。产量0.49g(95％)。
步骤37-(7-氯-6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-苯并[4，5]芳庚并[1，2-b]吡啶-5-酮。
将0.17g(0.76mmol)前一步骤化合物溶于5ml DMF。加入0.03g(0.75mmol)60％氢化钠，所述混合物于室温搅拌30’。加入0.21g(0.76mmol)实施例3步骤2的产物，搅拌16小时。蒸发溶剂，残余物在二氯甲烷和水之间分配。干燥有机层后浓缩。加入少许二乙醚，部分杂质沉淀。过滤后浓缩溶液，结晶获得0.14g(44％)标题产物。
步骤47-(7-氯-6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-5H-苯并[4，5]芳庚并[1，2-b]吡啶-5-醇。
将0.14g(0.33mmol)前一步骤化合物悬浮于3ml THF和2ml甲醇。于室温加入0.015g(0.4mmol)硼氢化钠。搅拌1小时后，蒸发溶剂，残余物与热水一起搅拌，过滤后干燥。产量0.13g(92％)。
步骤53-[7-(7-氯-6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-5H-苯并[4，5]芳庚并[1，2-b]吡啶-5-基硫基]-丙酸。

将0.13g(0.3mmol)前一步骤化合物、0.052ml(0.06g；0.6mmol)3-巯基丙酸、1.06ml三氟乙酸和5ml二氯甲烷的混合物于室温搅拌过夜。浓缩后，残余物在二氯甲烷和水之间分配，用碳酸氢钠将水层pH值调节为5，干燥有机层后浓缩。结晶获得0.075g标题产物。产率48％。
1HRMN(d6-DMSO)2.32-2.36(m.4H)；5.43(s.3H)；6.91-6.95(m.1H)；7.05-7.16(m.2H)；7.30-7.44(m.3H)；7.74-7.77(m.1H)；7.82-7.84(m.1H)；8.06-8.09(m.1H)；8.20-8.31(m.1H)；8.43-8.52(m.2H)；12.20(s.1H)。
实施例33制备3-[7-(6，7-二氟-喹啉-2-基甲氧基)-5H-苯并[4，5]芳庚并[1，2-b]吡啶-5-基硫基]-丙酸。
用实施例32步骤2的产物作为起始原料，用实施例1步骤2的相应化合物代替烷化剂，然后如前述实施例操作，获得类似前述产率的标题产物。
1HRMN(d6-DMSO)2.33-2.35(m.4H)；5.43(s.3H)；6.90-6.94(m.1H)；7.05-7.16(m.2H)；7.29-7.44(m.3H)；7.70-7.73(m.1H)；7.82-7.84(m.1H)；8.02-8.14(m.2H)；8.42-8.52(m.2H)；12.22(s.1H)。
实施例34制备(+)-3-[7-(6，7-二氟-喹啉-2-基甲氧基)-5，11-二氢-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-基硫基]-丙酸。
步骤12-(R)-氨基-3-[7-(6，7-二氟-喹啉-2-基甲氧基)-5，11-二氢-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-基硫基]-丙酸乙酯以及分离各非对映异构体将9.9g(24.35mmol)实施例1步骤6的产物、5.4g(29.08mmol)L-半胱氨酸乙酯盐酸盐和84ml三氟乙酸的混合物于室温搅拌16小时。蒸发溶剂，残余物在饱和NaHCO3溶液和含几滴二氯甲烷的二乙醚之间分配。有机层经水洗涤，干燥后浓缩，获得很快结晶的油状物。产量为11.9g(90％)。
将该产物与200ml二乙醚于室温搅拌30′后过滤。将固体(9g)溶于ml二氯甲烷，加入ml二异丙醚。过滤沉淀的固体(6g)后用二氯甲烷/二异丙醚结晶2次。获得1.9g固体m.p.123-124℃，[α]D＝+38°(EtOH)，HPLC纯度96.2％。浓缩几乎最后合并的所有母液，残余物(10g)经100ml乙醇和65ml水结晶，获得4.2g固体物质。经42ml乙醇和27ml水再结晶后，获得3.6g产物m.p.70-73℃，[α]D＝-12.9℃(EtOH)，HPLC纯度98.7％。
步骤2(+)-3-[7-(6，7-二氟-喹啉-2-基甲氧基)-5，11-二氢-10-氧杂-1-氮杂-二苯[a，d]环庚烯-5-基硫基]-丙酸。
右旋异构体将3.2g(5.95mmol)前述Cl2CH2/iPr2O结晶的异构体、80ml二氯甲烷、0.085ml乙酸和0.96ml(0.84g；7.1mmol)亚硝酸异戊酯的混合物于回流温度(在N2气氛下)搅拌2小时。除去溶剂，残余物在己烷/水之间分配。有机层经4％NaHCO3溶液、水洗涤，干燥后浓缩，获得3.2g(98％)的相应重氮衍生物。将该化合物溶于64ml二氯甲烷，于0℃冷却溶液，同时于该温度下缓慢滴加入13ml 57％的IH。于0℃搅拌1小时。然后所述混合物经饱和NaHCO3溶液中和，加入足量的40％亚硫酸氢钠溶液进行脱色，产物经过量二乙醚萃取。用水洗涤有机层，干燥后浓缩，获得2.4g产物，将其溶于24ml THF。加入0.38g氢氧化锂的8ml水溶液，整个混合物于室温搅拌2小时。浓缩后，残余物经二乙醚洗涤，过滤。残余物在10％柠檬酸溶液和乙酸乙酯之间分配。干燥有机层后浓缩，获得1.3g产物，其经SiO2色谱法提纯2次，第1次用乙酸乙酯/丙酮/乙酸100∶20∶1洗脱，第2次用二氯甲烷/甲醇/氨水40∶8∶1洗脱。获得0.43g固体[α]D＝+4.8°，光学纯度96.3％(毛细管电泳)。
实施例35制备(-)-3-[7-(6，7-二氟-喹啉-2-基甲氧基)-5，11-二氢-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-基硫基]-丙酸。
左旋异构体将实施例34步骤1的3.5g乙醇/水结晶的异构体转化为相应的重氮衍生物，然后脱氨基、皂化以及根据前述实施例的方法提纯。获得0.53g标题酸[α]D＝-4.5°，光学纯度89.4％(毛细管电泳)。
实施例36制备3-[9-(6，7-二氟-喹啉-2-基甲氧基)-6，11-二氢-5H苯并[5，6]芳庚并[1，2-c]吡啶-11-基硫基]-丙酸步骤15，6-二氢-苯并[5，6]芳庚并[1，2-c]吡啶-11-酮 该化合物根据J.Heterocycl.Chem.1971，8(1)，73中的方法制备。
步骤29-硝基-5，6-二氢-苯并[5，6]芳庚并[1，2-c]吡啶-11-酮 将7.6ml发烟硝酸和1.6ml浓硫酸的混合物冰浴冷却。于1小时内分加入1.6g(7.6mmol)前一步骤化合物并搅拌，整个混合物于相同温度下再搅拌20分钟，于50℃搅拌45分钟。将溶液倒入过量冰中，经过量2N NaOH碱化。于40℃加热若干分钟后，过滤固体，用水洗涤后干燥。经丙酮结晶获得1.1g(56％)标题化合物。
步骤39-氨基-5，6-二氢-苯并[5，6]芳庚并[1，2-c]吡啶-11-酮 将0.6g(0.23mmol)前一步骤化合物悬浮于5ml乙酸。于90℃加热后，分批加入1.8g(0.79mmol)氯化亚锡(II)二水合物。于90℃再搅拌15分钟。倒入过量冰中后，经2N NaOH碱化，产物经二氯甲烷萃取，用水洗涤后浓缩。获得0.575g氨基丙酮，其直接用于下一步骤。
步骤49-羟基-5，6-二氢-苯并[5，6]芳庚并[1，2-c]吡啶-11-酮 将0.19g亚硝酸钠于10’内加入1.9ml浓硫酸。整个混合物于70℃加热直到溶液澄清。将0.575g(0.25mmol)前一步骤化合物溶于5.4ml乙酸的溶液于25-30℃滴入。搅拌所述混合物10’，将重氮盐溶液于回流温度滴入52ml 10％的硫酸。回流15’后，真空浓缩溶液，残余物经2N NaOH连续处理直到pH值呈碱性，然后用乙酸调节pH＝5。产物经乙酸乙酯萃取，用水洗涤溶液，干燥后浓缩。因此获得0.36g纯标题化合物(63％)。
步骤59-(6，7-二氟-喹啉-2-基甲氧基)-5，6-二氢-苯并[5，6]芳庚并[1，2-c]吡啶-11-酮 将0.175g(0.77mmol)前一步骤化合物溶于5ml DMF。加入0.0312g(0.78mmol)60％氢化钠，所述混合物于室温搅拌20’。加入0.211g(0.82mmol)实施例1步骤2的产物，搅拌16小时。蒸发溶剂，残余物在二氯甲烷和水之间分配。干燥有机层后浓缩。获得0.304g(97％)标题产物。
步骤69-(6，7-二氟-喹啉-2-基甲氧基)-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-c]吡啶-11-醇 将0.304g(0.75mmol)前一步骤化合物悬浮于6ml THF和2ml甲醇。搅拌并冰浴冷却，加入0.036g(0.96mmol)硼氢化钠。于室温搅拌1小时后，蒸发溶剂，将残余物与热水搅拌，过滤后干燥。产量0.264g(86％)。
步骤73-[9-(6，7-二氟-喹啉-2-基甲氧基)-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-c]吡啶-11-基硫基]-丙酸
将0.264g(0.65mmol)前一步骤化合物、0.11ml(0.1g；1.27mmol)3-巯基丙酸、2.3ml三氟乙酸和5.5ml二氯甲烷的混合物于45℃搅拌72小时。浓缩后，残余物在二氯甲烷和水之间分配，用碳酸氢钠将水层pH值调节为5，干燥有机层后浓缩。结晶获得0.13g标题产物。产率40％。
1HRMN(d6-DMSO)2.39-2.57(m.4H)；2.73-2.87(m.2H)；3.37-3.45(m.1H)；3.74-3.84(m.1H)；5.32(s.1H)；5.35(s.2H)；6.90-6.945(m.1H)；7.12-7.16(m.3H)；7.69(d.1H)；8.01-8.13(m.2H)；8.30(d.1H)；8.41-8.46(m.2H)；12.2(b.s.，1H)。
实施例37制备3-[9-(7-氯-6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-c]吡啶-11-基硫基]-丙酸。
用实施例35步骤3的产物作为起始原料，用实施例3步骤2的相应化合物代替烷化剂，然后如前述实施例操作，获得类似前述产率的标题产物。
1HRMN(d6-DMSO)2.39-2.57(m.4H)；2.73-2.86(m.2H)；3.27-3.44(m.1H)；3.75-3.84(m.1H)；5.30(s.1H)；5.35(s.2H)；6.91-6.94(m.1H)；7.13-7.16(m.3H)；7.72(d.1H)；8.06(d.1H)；8.28(d.1H)；8.43(d.2H)；12.2(b.s.，1H)。
实施例38制备3-{9-[2-(6，7-二氟-喹啉-2-基)-乙烯基]-11H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-c]吡啶-11-基硫基}-丙酸。
步骤14-[2-(4-溴-苯基)-乙烯基]-烟酸 将0.9g(22.5mmol)60％氢化钠的石蜡悬浮液加入2.25g(30.40mmol)叔丁醇溶于27.5ml DMF的溶液。水浴加热整个混合物30’直到不再放出氢气。将所述混合物于0℃冷却，搅拌下滴加入含2.5g(15.13mmol)4-甲基烟酸乙酯的2.5ml DMF。于相同温度搅拌1.5小时后，滴加入3.4g(18.37mmol)4-溴苯甲醛的2.5ml DMF溶液。所述混合物于室温搅拌过夜。将溶液倒入100g冰后过滤。滤液经乙酸酸化，过滤固体，用水洗涤后干燥，获得1.85g(40％)产物，其直接用于下一步骤。
步骤29-溴-苯并[5，6]芳庚并[1，2-c]吡啶-11-酮 将16g PPA和1.3g(4.27mmol)前一步骤化合物的混合物于225℃搅拌45’。冷却至100℃后，将整个混合物倒入水，经NaOH碱化，用二氯甲烷萃取。有机层经盐水洗涤，干燥后浓缩，获得0.6纯净产物(49％)。
步骤39-溴-11H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-c]吡啶-11-醇 将0.46g(1.61mmol)前一步骤化合物溶于12ml THF和4ml甲醇的溶液外部冰浴冷却。分批加入0.073g(1.93mmol)硼氢化钠并搅拌。于室温搅拌1小时后，真空蒸发溶剂。将残余物悬浮于水，过滤后再用水洗涤。干燥后重量为458mg(99％)。
步骤49-[2-(6，7-二氟-喹啉-2-基)-乙烯基]-11H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-c]吡啶-11-醇 将225mg(0.78mmol)前一步骤化合物、166mg(0.87mmol)实施例10步骤4的化合物、5mg乙酸钯、22mg三-邻-甲苯基膦和1.5ml DMF的混合物在N2气氛下搅拌。冰浴冷却后，将0.17ml三乙胺溶于0.8mlDMF的溶液滴入所述混合物，整个混合物于100℃加热1小时。于室温时，滴加入3ml水，过滤沉淀的固体，用水和二异丙醚洗涤。产量279mg(90％)。
步骤53-{9-[2-(6，7-二氟-喹啉-2-基)-乙烯基]-11H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-c]吡啶-11-基硫基}-丙酸。

将276mg(0.69mmol)前一步骤化合物悬浮于5.8ml二氯甲烷。依次加入2.4ml三氟乙酸、0.12ml(0.13g；1.38mmol)3-巯基丙酸。于45℃加热溶液72小时，然后真空除去溶剂。将残余物与水和二氯甲烷搅拌。加入碳酸氢钠将水层pH值调节为5。有机层经水洗涤，干燥后浓缩。加入二乙醚结晶产物。产量130mg(38％)。
1HRMN(d6-DMSO)2.42-2.44(m.4H)；5.63(s.1H)；7.01-7.27(m.2H)；7.41-7.55(m.2H)；7.58(d.1H)；7.71-7.74(m.1H)；7.86-8.09(m.5H)；8.40(d.1H)；8.51(d.1H)；8.68(s.1H)；12.23(b.s.1H)。
实施例39制备3-{7-[2-(6，7-二氟-喹啉-2-基)-乙烯基]-5H-苯并[4，5]芳庚并[1，2-b]吡啶-5-基硫基}-丙酸。
步骤17-溴-苯并[4，5]芳庚并[1，2-b]吡啶-5-酮 该化合物根据J.Heterocyclic Chem.，23，1331(1986)中的方法制备。
步骤27-[2-(6，7-二氟-喹啉-2-基)-乙烯基]-苯并[4，5]芳庚并[1，2-b]吡啶-5-酮 将300mg(1.048mmol)前一步骤化合物、223mg(1.169mmol)实施例10步骤4的化合物、6.0mg乙酸钯、30mg三-邻-甲苯基膦和2.0mlDMF的混合物在N2气氛下搅拌。冰浴冷却后，将0.23ml三乙胺溶于1.0ml DMF的溶液滴入所述混合物，整个混合物于100℃加热1小时。于室温时，滴加入4ml水，过滤沉淀的固体，用水和二异丙醚洗涤。产量340mg(82％)。
步骤37-[2-(6，7-二氟-喹啉-2-基)-乙烯基]-5H-苯并[4，5]芳庚并[1，2-b]吡啶-5-醇。
将340mg(0.85mmol)前一步骤化合物溶于5ml THF和3ml甲醇。搅拌并冰浴冷却，加入0.042g(1.1mmol)硼氢化钠。于室温搅拌1小时后，蒸发溶剂，将残余物与热水搅拌，过滤后干燥。产量0.30g(88％)。
步骤43-{7-[2-(6，7-二氟-喹啉-2-基)-乙烯基]-5H-苯并[4，5]芳庚并[1，2-b]吡啶-5-基硫基}-丙酸。
150mg(0.376mmol)前一步骤化合物将0.15g(0.376mmol)前一步骤化合物、0.065ml(0.07g；0.75mmol)3-巯基丙酸、1.32ml三氟乙酸和6ml二氯甲烷的混合物于室温搅拌过夜。浓缩后，残余物在二氯甲烷和水之间分配，用碳酸氢钠将水层pH值调节为5，干燥有机层后浓缩。结晶获得0.140g标题产物。产率76％。
1HRMN(Cl3CD)2.42-2.62(m.4H)；5.32(s.1H)；7.22-7.86(c.s.12H)；8.15(d.1H)；8.50(m.1H)。
实施例40制备(1-{7-[2-(6，7-二氟-喹啉-2-基)-乙烯基]-5H-苯并[4，5]芳庚并[1，2-b]吡啶-5-基硫基甲基}-环丙基)乙酸。
将0.120g(0.30mmol)实施例39步骤3的化合物、0.1g(0.62mmol)实施例7步骤1的化合物、1.2ml三氟乙酸和5ml二氯甲烷的混合物于室温搅拌过夜。浓缩后，将残余物溶于10ml乙醇。加入3ml 2N NaOH，整个混合物于室温搅拌16小时。用2N HCl中和后，蒸发乙醇，产物经二氯甲烷萃取后干燥。浓缩后用异丙醚处理，结晶获得0.10g标题产物(64％的总产率)。
1HRMN(Cl3CD)0.35-0.58(m.4H)；2.11-2.36(m.2H)；2.52-2.65(m.2H)；5.28(s.1H)；7.21-7.80(c.s.12H)；8.19(d.1H)；8.48-8.52(m.1H)。
实施例41制备3-{7-[2-(7-氯-6-氟-喹啉-2-基)-乙烯基]-5H-苯并[4，5]芳庚并[1，2-b]吡啶-5-基硫基}-丙酸。
该化合物根据实施例39的类似方法制备，只是用相应的7-氯-6-氟-2-乙烯基喹啉代替实施例10步骤4的6，7-二氟-2-乙烯基喹啉。
1HRMN(Cl3CD)2.42-2.63(m.4H)；5.31(s.1H)；7.21-7.76(c.s.11H)；8.08-8.17(m.2H)；8.51-8.58(m.1H)。
实施例42制备(1-{7-[2-(7-氯-6-氟-喹啉-2-基)-乙烯基]-5H-苯并[4，5]芳庚并[1，2-b]吡啶-5-基硫基甲基}-环丙基)-乙酸 该化合物根据实施例40的类似方法制备，只是用相应的7-氯-6-氟-2-乙烯基喹啉代替实施例10步骤4的6，7-二氟-2-乙烯基喹啉。
1HRMN(Cl3CD)0.33-0.39(m.4H)；2.15(s.2H)；2.47(s.2H)；5.40’(s.1H)；7.07-7.12(m.1H)；7.25-7.29(m.1H)；7.38-7.43(m.2H)；7.53-7.58(m.2H)；7.71-7.74(m.1H)；7.85-7.87(m.2H)；7.91-8.05(m.2H)；8.21-8.23(m.1H)；8.39-8.42(m.1H)；8.53-8.54(m.1H)；12.05(b.s.1H)。
实施例43制备(+)3-[7-(7-氯-6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-10，11-二氢-5H-苯并[4，5]芳庚并[1，2-b]吡啶-5-基硫基]-丙酸。
步骤12-(R)-氨基-3-[7-(7-氯-6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-10，11-二氢-5H-苯并[4，5]芳庚并[1，2-b]吡啶-5-基硫基]-丙酸乙酯。
将10.0g(23.76mmol)实施例23步骤7的产物、9.7g(52.3mmol)L-半胱氨酸乙酯盐酸盐和105ml三氟乙酸的混合物于60℃搅拌48小时。蒸发溶剂，残余物在饱和NaHCO3溶液和氯仿之间分配。有机层经水洗涤，干燥后浓缩，获得油，其经二乙醚/二异丙醚结晶。产量10.4g(80％)。
步骤23-[7-(7-氯-6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-10，11-二氢-5H-苯并[4，5]芳庚并[1，2-b]吡啶-5-基硫基]-2-(R)-甲酰基氨基-丙酸乙酯 将7.7g(13.9mmol)前一步骤化合物和58ml甲酸乙酯的混合物回流2小时。冷却后，过滤固体，用乙酸乙酯洗涤，获得5.2g化合物。将其用THF重结晶2次，回收2.3g较大极性的非对映异构体(56％)。蒸发合并的母液，用乙醇/水重结晶5次，获得1.7g(42％)较大极性的非对映异构体。相应的非对映异构体用CCF分离，用乙酸乙酯/乙醇10/0.5的混合物为洗脱液。
1HRMN(Cl3CD)较大极性的非对映异构体1.22(t.3H)；2.60-2.93(m.2H)；2.84-2.90(m.1H)；3.09-3.15(m.1H)；3.60-3.66(m.1H)；3.93-3.97(m.1H)；4.13-4-22(m.2H)；4.92-4.96(m.1H)；5.03(s.1H)；5.35(s.2H)；6.25(d.1H)；6.88-6.96(m.2H)；7.12-7.17(m.2H)；7.54(d.1H)；7.63-7.72(2H)；8.12-8.15(m.2H)；8.25(s.1H)；8.43-8.44(m.1H)。
1HRMN(Cl3CD)较小极性的非对映异构体1.29(t.3H)；2.75-2.94(m.2H)；2.84-2.94(m.1H)；3.06-3.14(m.1H)；3.68-3.81(m.1H)；3.82-3.86(m.1H)；4.22(q.2H)；4.79-4.84(m.1H)；4.91(s.1H)；5.35(s.2H)；6.15(d.1H)；6.87-6.92(m.2H)；7.09-7.15(m.2H)；7.55(d.1H)；7.67-7.70(1H)；8.06(s.1H)；8.12-8.19(m.2H)；8.44(m.1H)。
步骤3(+)2-(R)-氨基-3-[7-(7-氯-6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-10，11-二氢-5H-苯并[4，5]芳庚并[1，2-b]吡啶-5-基硫基]-丙酸乙酯。
右旋异构体将1.6g(2.76mmol)前一步骤的较大极性的非对映异构体、32ml饱和HCl的乙醇溶液和1.6ml水的混合物回流30’。过滤固体(0.80g相应的氨基酯)，与25ml饱和HCl的乙醇溶液一起煮沸90’以便再酯化，蒸发至干，在饱和NaHCO3溶液和乙酸乙酯之间分配，获得0.41g氨基酯。用过量饱和NaHCO3溶液中和水解溶液，经乙酸乙酯萃取，干燥后浓缩。氨基酯的总产量1.22g(80％)。通过相应的氨基酸(用LiOH/H2O/THF水解制备)HPLC方法检测不到较小极性的非对映异构体。
在替代方法中，步骤1的非对映异构体可色谱分离，用梯度己烷/乙酸乙酯7/3-乙酸乙酯洗脱。
步骤4(+)3[7-(7-氯-6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-10，11-二氢-5H-苯并[4，5]芳庚并[1，2-b]吡啶-5-基硫基]-2-重氮基-丙酸乙酯 右旋异构体将0.915g(1.66mmol)前一步骤化合物、23ml氯仿、0.278ml(1.98mmol)亚硝酸异戊酯和0.0095ml乙酸的混合物回流2.5小时。加入过量乙酸乙酯，溶液经水、盐水、饱和NaHCO3溶液和水洗涤。干燥后浓缩，残余物经SiO2色谱法提纯，用乙酸乙酯/己烷3∶2洗脱。产量O.64g(69％)。[α]D＝+23.12°步骤5(-)3-[7-(7-氯-6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-10，11-二氢-5H-苯并[4，5]芳庚并[1，2-b]吡啶-5-基硫基]-2-亚肼基-丙酸乙酯 左旋异构体将0.326g(0.58mmol)前一步骤化合物溶于12ml THF。于0℃加入0.022g(0.58mmol)硼氢化钠，将反应物于0℃搅拌30’后于室温搅拌2小时。加入过量乙酸乙酯，溶液经饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。干燥后蒸发，残余物经SiO2色谱法提纯，用己烷/乙酸乙酯3∶1-乙酸乙酯/甲醇9∶1梯度洗脱。产量0.25g(77％)。[α]D＝-7.52°步骤6(+)3-[7-(7-氯-6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-10，11-二氢-5H-苯并[4，5]芳庚并[1，2-b]吡啶-5-基硫基]-丙酸。
右旋异构体将0.845g(1.49mmol)前一步骤化合物溶于20ml氯仿。加入1.12mlDBU(7.47mmol)，整个混合物在N2下于室温搅拌16小时。加入过量乙酸乙酯，溶液经柠檬酸溶液、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。干燥后浓缩，残余物经SiO2色谱法提纯，用乙酸乙酯/己烷2∶1洗脱。产量0.62g(77％)。[α]D＝+44.7°。将该化合物溶于12ml THF，加入0.036g(1.50mmol)氢氧化锂溶于12ml水的溶液。整个混合物于室温搅拌4小时。浓缩后用乙酸将ph调节为5，产物经乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤溶液，干燥后浓缩。残余物经SiO2色谱法提纯，用氯仿/甲醇/氨水95/10/1洗脱，获得0.521g(77％)化合物。[α]D＝+40.9°实施例44制备(-)3-[7-(7-氯-6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-10，11-二氢-5H-苯并[4，5]芳庚并[1，2-b]吡啶-5-基硫基]-丙酸。
左旋异构体该化合物根据合成前一实施例化合物的类似方法制备，只是用步骤2较小极性的非对映异构体作为起始原料。[α]D＝-38.9°。
实施例45制备(-)3-[7-(6，7-二氟-喹啉-2-基甲氧基)-11-甲基-10，11-二氢-5H-苯并[e]吡啶并[2，3-b]吖庚因-5-基硫基]-丙酸。
步骤12-氨基-3-[7-(6，7-二氟-喹啉-2-基甲氧基)-11-甲基-10，11-二氢-5H-苯并[e]吡啶并[2，3-b]吖庚因-5-基硫基]-丙酸乙酯 将6.6g(15.7mmol)实施例21步骤5的产物、6.0g(32.3mmol)L-半胱氨酸乙酯盐酸盐和136ml三氟乙酸在198ml二氯甲烷中的混合物于45℃搅拌16小时。蒸发溶剂，残余物在饱和NaHCO3溶液和氯仿之间分配。有机层经水洗涤，干燥后浓缩，获得油，其经二异丙醚/石油醚固化。产量7.9g(91％)。
步骤23-[7-(6，7-二氟-喹啉-2-基甲氧基)-11-甲基-10，11-二氢-5H-苯并[e]吡啶并[2，3-b]吖庚因-5-基硫基]-2-甲酰基氨基-丙酸乙酯 将7.9g(14.3mmol)前一步骤化合物和79ml甲酸乙酯回流2小时(出现固体)。于室温时，过滤固体，在40ml THF中回流15’后过滤。重复该步骤一次，将因此获得的固体在80ml THF中于室温搅拌16小时后过滤，获得2.9g第一种非对映异构体。蒸发甲酸乙酯溶液，残余物经乙醇/水结晶3次，获得2.09第二种非对映异构体。
1HRMN(Cl3CD)第一种非对映异构体1.21(t.3H)；2.59-2.66(m.1H)；2.94-3.00(m.1H)；3.24(s.3H)；3.83-3.88(m.1H)；4.12-4.19(m.2H)；4.90-4-96(m.2H)；5.35(s.2H)；5.72-5.77(m.1H)；6.24(d.1H)；6.53-6.57(m.1H)；6.91-6.94(m.2H)；7.15-7.18(m.1H)；7.43-7.46(1H)；7.56(t.1H)；7.65-7.68(m.1H)；7.82-7.85(m.1H)；8.06-8.14(m.2H)；8.29(s.1H)。
1HRMN(Cl3CD)第二种非对映异构体1.32(t.3H)；2.76-2.04(m.2H)；3.24(s.3H)；3.86-3.91(m.1H)；4.25(q.2H)；4.76-4-80(m.2H)；5.36(s.2H)；5.68-5.73(m.1H)；6.09-6.12(m.1H)；6.52-6.56(m.1H)；6.87-6.94(m.2H)；7.16-7.19(m.1H)；7.34-7.35(1H)；7.54-7.67(m.2H)；7.82-7.86(m.1H)；8.01(s.1H)；8.09-8.15(m.2H)。
步骤3(-)2-氨基-3-[7-(6，7-二氟-喹啉-2-基甲氧基)11-甲基-10，11-二氢-5H-苯并[e]吡啶并[2，3-b]吖庚因-5-基硫基]-丙酸乙酯。
左旋异构体将2.8g(4.83mmol)前一步骤的第二种非对映异构体在55ml乙醇和41.2ml饱和HCl的乙醇溶液中于室温搅拌4小时。加入30ml二异丙醚后过滤固体。该化合物在乙酸乙酯和4％碳酸氢钠之间分配。干燥有机层后浓缩至最小体积。加入正己烷以结晶。产量2.24g(84％)。[α]D＝-194°。
步骤42-重氮基-3-[7-(6，7-二 喹啉-2-基甲氧基)-11-甲基-10，11-二氢-5H-苯并[e]吡啶并[2，3-b]吖庚因-5-基硫基]-丙酸乙酯 左旋异构体将2.24g(4.06mmol)前一步骤的化合物溶于55ml氯仿。加入0.023ml乙酸后滴加入0.65ml亚硝酸异戊酯。回流混合物2.5小时。于室温时，溶液经4％碳酸氢钠溶液洗涤，干燥后浓缩。残余物经SiO2色谱法提纯，用氯仿作洗脱剂洗脱。产量1.0g(43％)。
步骤53-[7-(6，7-二氟-喹啉-2-基甲氧基)-11-甲基-10，11-二氢-5H-苯并[e]吡啶并[2，3-]吖庚因-5-基硫基]-2-亚肼基-丙酸乙酯 左旋异构体将1.0g(1.77mmol)前一步骤化合物溶于37ml THF。搅拌并外部冰冷却，分批加入0.075g(1.9mmol)硼氢化钠。于室温搅拌3小时后，加入37ml二乙醚和37ml水，再用水洗涤有机层，干燥后浓缩。残余物经石油醚结晶。产量0.8g(80％)。
步骤63-[7-(6，7-二氟-喹啉-2-基甲氧基)-11-甲基-10，11-二氢-5H-苯并[e]吡啶并[2，3-b]吖庚因-5-基硫基]-丙酸乙酯 左旋异构体将0.8g(1.42mmol)前一步骤的化合物溶于18ml氯仿。加入1.06ml(1.08g；7.08mmol)DBU，所述混合物于室温搅拌24小时后于70℃搅拌30分钟。蒸发溶剂，加入二乙醚，溶液经水、稀柠檬酸和水洗涤。干燥溶液后蒸发，获得很快结晶的油状物。产量0.6g(79％)。
步骤7(-)3-[7-(6，7-二氟-喹啉-2-基甲氧基)-11-甲基-10，11-二氢-5H-苯并[e]吡啶并[2，3-b]吖庚因-5-基硫基]-丙酸 左旋异构体将0.6(1.06mmol)前一步骤的化合物悬浮于6ml THF。加入0.054g(2.07mmol)氢氧化锂溶于3ml水的溶液，整个混合物于70℃搅拌若干分钟直到溶液，然后于室温搅拌4.5小时。蒸发溶剂，将残余物悬浮于二乙醚后过滤。固体在二氯甲烷和稀释的柠檬酸溶液之间分配。用水洗涤有机层，干燥后浓缩。残余物经SiO2色谱法提纯，用二氯甲烷/甲醇/氨水40/8/1洗脱。产量0.18g(31％)。[α]D＝-198.9°。
实施例46制备(+)3-[7-6，7-二氟-喹啉-2-基甲氧基)-11-甲基-10，11-二氢5H-苯并[e]吡啶并[2，3-b]吖庚因-5-基硫基]-丙酸。
右旋异构体该化合物根据合成前一实施例化合物的方法制备，只是用步骤2的第一种非对映异构体作为起始原料。α]D＝+195.7°。
组合物实施例组合物实施例1制备片剂配方本发明化合物5.0mg乳糖113.6mg微晶纤维素 28.4mg轻硅酐 1.5mg硬脂酸镁1.5mg用搅拌机将15g本发明化合物、340.8g乳糖和85.2g微晶纤维素混合。用滚轴碾压机将混合物压缩塑型得到片状压缩物。用锤式碾磨机将片状压缩物压成粉末，并用20目筛筛选粉末物。向筛过的颗粒物质中加入4.5g的轻硅酐和4.5g硬脂酸镁并混合。用配有直径7.5mm冲模/冲头系制片机，将混合产物制成每片重量150mg的片剂3,000片。
组合物实施例2制备包衣片剂配方本发明化合物 5.0mg乳糖 95.2mg玉米淀粉 40.8mg聚乙烯吡咯烷酮K25 7.5mg硬脂酸镁 1.5mg羟丙基纤维素 2.3mg聚乙二醇6000 0.4mg二氧化钛 1.1mg精制滑石粉0.7mg用流化床制粒机，将15g本发明化合物、285.6g乳糖和122.4g玉米淀粉混合。单独将22.5g聚乙烯吡咯烷酮溶于127.5g水制成粘合溶液。用流化床制粒机将粘合溶液喷雾到上述混合物上从而获得颗粒物。向获得的颗粒物加入4.5g硬脂酸镁并混合。用直径6.5mm冲模/冲头的双面凹系制片机，将获得的混合物制成每片重量150mg的片剂3,000片。
另外，将6.9g羟丙基甲基纤维素2910、1.2g聚乙二醇6000、3.3g二氧化钛和2.1g精制滑石粉悬浮于72.6g水中制成包衣溶液。用HighCoated将包衣溶液涂覆于所述3,000粒片剂上，获得每片重量154.5mg的膜包衣片剂。
组合物实施例3制备胶囊剂配方本发明化合物 5.0mg乳糖一水合物 200mg胶态二氧化硅 2mg玉米淀粉 20mg硬脂酸镁 4mg将25g活性化合物、1Kg乳糖一水合物、10g胶态二氧化硅、100g玉米淀粉和20g硬脂酸镁混合。混合物经60目筛筛选，然后填充于5,000粒明胶胶囊中制成胶囊剂。
组合物实施例4制备乳膏剂配方本发明化合物 1％十六烷醇 3％十八烷醇 4％甘油一硬脂酸酯 4％山梨聚糖一硬脂酸酯 0.8％山梨聚糖一硬脂酸酯POE 0.8％液体凡士林 5％对羟基苯甲酸甲酯 0.18％对羟基苯甲酸丙酯 0.02％丙三醇 15％纯水csp. 100％用上列成分通过常规方法制备水包油乳膏剂。
权利要求
1.一种以下结构式(I)化合物或其药物学上可接受的盐 其中A1、A2、A3和A4的1-3个为氮原子，其余为-CR1-基团；G1代表选自-CH2-O-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH2-S-、-N(C1-C4烷基)-CH2的基团；G2代表选自-O-CH2-、-CH＝CN-、-CH2-CH2-的基团；各R1、R2、R3和R4相同或不同，并且选自氢或卤素原子以及羟基、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、烷硫基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、酰氧基、烷氧基羰基、羟基羰基或酰氨基，这些基团的烃链进一步任选被一个或多个选自以下的取代基取代卤素、羟基、氧代、烷氧基、烷硫基、酰氨基、苯基、烷氧基羰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基和羟基羰基；n、m和p独立为0、1或2；Y为任选取代的选自以下的基团烷基、环烷基、芳基、烷基-环烷基、环烷基-烷基、芳基烷基、烷基芳基、烷基-环烷基-烷基、环烷基-烷基-环烷基、烷基-芳基-烷基和芳基-烷基-芳基；Z代表四唑基、-COOR5、-CONR5R5、NHSO2R5或-CONHSO2R5，其中R5代表氢或任选取代的烷基、芳基、环烷基、杂环基或杂芳基。
2.权利要求1化合物，其中A1、A2、A3和A4中之一为氮原子，其余为-CR1-基团。
3.权利要求2化合物，其中A1为氮原子而A2、A3和A4为-CR1-基团。
4.权利要求3化合物，其中R1为氢原子。
5.权利要求2化合物，其中A4为氮原子而A1、A2和A3为-CR1-基团。
6.权利要求5化合物，其中R1为氢原子。
7.任一项前述权利要求的化合物，其中G1为-CH2O-。
8.任一项前述权利要求的化合物，其中G2选自-OCH2-和-CH＝CH-。
9.任一项前述权利要求的化合物，其中p为2且每个R4为卤素原子。
10.权利要求9化合物，其中R4选自F或Cl。
11.任一项前述权利要求的化合物，其中Y选自烷基、烷基-环烷基-烷基或烷基芳基，所述基团任选被一个或多个选自卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基或卤代烷基的取代基取代。
12.权利要求11化合物，其中Y选自-CH2CH2-和2-环丙基丙基。
13.权利要求1化合物，其为一种下列化合物1)3-{(7-[(6，7-二氟喹啉-2-基)甲氧基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基}丙酸2){(7-[(6，7-二氟喹啉-2-基)甲氧基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基}乙酸3){(7-[(7-氯，6-氟喹啉-2-基)甲氧基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基}乙酸4)3-{(7-[(7-氯，6-氟喹啉-2-基)甲氧基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基}丙酸5)[{(7-[(6，7-二氟喹啉-2-基)甲氧基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基}甲基]苯甲酸6)[{(7-[(7-氯，6-氟喹啉-2-基)甲氧基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基}甲基]苯甲酸7)1-{[(7-[(6，7-二氟喹啉-2-基)甲氧基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基]甲基}环丙基乙酸8)3-{(7-[(6，7-二氟喹啉-2-基)甲氧基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基}-2，2-二甲基丙酸9)3-{(7-[(6，7-二氟喹啉-2-基)甲氧基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基}-3甲基丁酸10)3-{(7-[(E)-2-(6，7-二氟喹啉-2-基)乙烯基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基}丙酸11)1-{[(7-[(E)-2-(6，7-二氟喹啉-2-基)乙烯基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基]甲基}环丙基乙酸12){(7-[(E)-2-(6，7-二氟喹啉-2-基)乙烯基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基}乙酸13)7-[(E)-2-(6，7-二氟喹啉-2-基)乙烯基]-5-{[2-(1H-四唑-5-基)乙基]硫基}-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶14)1，1，1-三氟-N-[2-({7-[(E)-2-(6，7-二氟喹啉-2-基)乙烯基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基)乙基]甲磺酰胺15)1，1，1-三氟-N-[2-({7-[(6，7-二氟喹啉-2-基)甲氧基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基)乙基]甲磺酰胺16)3-{(9-[(E)-2-(6，7-二氟喹啉-2-基)乙烯基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[4，3-b]吡啶-11-基)硫基}丙酸17)3-{(9-[(6，7-二氟喹啉-2-基)甲氧基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[4，3-b]吡啶-11-基)硫基}丙酸18)1-{[(9-[(6，7-二氟喹啉-2-基)甲氧基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[4，3-b]吡啶-11-基)硫基]甲基}环丙基乙酸19)7-[(6，7-二氟喹啉-2-基)甲氧基]-5-{[2-(1H-四唑-5-基)甲基]硫基}-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶20)7-[(6，7-二氟喹啉-2-基)甲氧基]-5-{[2-(1H-四唑-5-基)乙基]硫基}-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶21)3-[7-(6，7-二氟-喹啉-2-基甲氧基)-11-甲基-10，11-二氢-5H-苯并[e]吡啶并[2，3-b]吖庚因-5-基硫基]-丙酸22)3-[7-(7-氯-6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-11-甲基-10，11-二氢-5H-苯并[e]吡啶并[2，3-b]吖庚因-5-基硫基]-丙酸23)3-[9-氯-7-(6，7-二氟-喹啉-2-基甲氧基)-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基]丙酸24)3-[7-(6，7-二氟-喹啉-2-基甲氧基)-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基]丙酸乙酯25)3-[7-(6，7-二氟-喹啉-2-基甲氧基)-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基]丙酰胺26)3-[7-(6，7-二氟-喹啉-2-基甲氧基)-2-甲基-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基]丙酸27)3-[7-(6，7-二氟-喹啉-2-基甲氧基)-9-氟-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基]丙酸28)3-[7-(6，7-二氟-喹啉-2-基甲氧基)-9-甲基-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基]丙酸29)3-{(7-[(E)-2-(6，7-二氟喹啉-2-基)乙烯基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基}丙酰胺30)3-{(7-[(E)-2-(6，7-二氟喹啉-2-基)乙烯基]-5，11-二氢[1]苯并氧杂庚英并[3，4-b]吡啶-5-基)硫基}丙酸乙酯。
14.一种制备以下结构式(I)化合物的方法 其中A1、A2、A3、A4、G1、G2、R2、R3、R4、Y和Z与任一项前述权利要求的定义相同，该方法包括使以下结构式(III)的醇 其中A1、A2、A3、A4、G1、G2、R2、R3和R4定义同前，与结构式HS-Y-Z的硫醇反应，其中Y和Z与任一项前述权利要求的定义相同。
15.一种以下结构式(III)化合物 其中A1、A2、A3、A4、G1、G2、R2、R3、R4、Y和Z与权利要求1-12任一项的定义相同。
16.用于治疗通过拮抗LTD4受体而改善的病症或疾病的权利要求1-13任一项的化合物。
17.一种药用组合物，其包含权利要求1-13任一项的化合物和药物学上可接受的稀释剂或载体。
18.权利要求1-13任一项的化合物在制备用于治疗通过拮抗LTD4受体而改善的病症或疾病的药物上的用途。
19.权利要求18的用途，其中所述药物用于治疗或预防炎性疾病或变应性疾病。
20.权利要求18的用途，其中所述药物用于治疗或预防以下疾病支气管哮喘、过敏性常年性鼻炎、慢性阻塞性肺病、荨麻疹、特应性皮炎、偏头痛、由RSV引起的病毒性支气管炎、囊性纤维化、嗜曙红细胞性胃肠炎、A型纤维肌痛和间质性膀胱炎。
21.一种治疗患有通过拮抗LTD4受体而改善的病症或疾病患者的方法，该方法包括对所述患者给予有效量的权利要求1-13任一项的化合物。
22.权利要求21的方法，其中所述病症或疾病为支气管哮喘、过敏性常年性鼻炎、慢性阻塞性肺病、荨麻疹、特应性皮炎、偏头痛、由RSV引起的病毒性支气管炎、囊性纤维化、嗜曙红细胞性胃肠炎、A型纤维肌痛和间质性膀胱炎。
23.一种联合药物产品，其包含权利要求1-13任一项的化合物以及选自下列的其它化合物(a)治疗偏头痛的有效化合物，(b)H1拮抗剂或(c)PDE IV抑制剂，所述药物同时、独立或序贯给药。
全文摘要
本发明提供结构式(I)化合物和它们的药物学上可接受的盐以及制备这类化合物的方法。所述化合物可用于治疗或预防炎性疾病和变应性疾病。
文档编号A61P37/00GK1735618SQ200380108526
公开日2006年2月15日 申请日期2003年11月11日 优先权日2002年11月12日
发明者C·普伊赫杜兰, D·佩雷斯克雷斯波, J·巴赫塔纳, H·赖德 申请人:阿尔米雷尔普罗迪斯制药有限公司