专利名称：含巴罗沙星的冻干制剂及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，公开了含巴罗沙星的冻干制剂及其医药用途。
背景技术：
巴洛沙星化学名为1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-7-(3甲氨基-1-哌啶基)-4-氧代-3-喹啉羧酸二水合物，为喹诺酮类抗菌药物，结构式如下 巴洛沙星首次记载于JP 122722/88。它是由日本Chugai和Novaritis公司开发的，于1994年完成III期临床研究，1996年5月转让给韩国Choongwae Pharma公司继续进行扩大的临床研究，其片剂于2002年3月7日首次在韩国批准上市，商品名为Q-roxin。
巴洛沙星是非常有效的抗感染药物，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和厌氧菌具有广谱抗菌活性，特别是对革兰氏阳性菌的活性优于目前上市的氧氟沙星和环丙沙星。此外，该药对支原体、衣原体也是同类药物中活性最强的。
由于巴罗沙星在水中溶解度小，仅为1∶3000，即饱和溶液的浓度仅为0.03％(W/V)。因此除了口服片剂目前没有其他剂型上市，也未见报道，这在一定程度上限制了它的使用。对于众多危重细菌感染患者，或因不能口服，或因病情危重，需要注射途径给药。
技术内容本发明的目的是提供巴罗沙星的适合于注射途径给药的制剂，即巴罗沙星的冻干制剂。
发明人经过多次、反复的试验，发现巴罗沙星在酸存在下，可以大幅度提高其在水中的溶解度，这使巴罗沙星制备成注射剂成为可能。助溶较好的酸是盐酸、硫酸、醋酸、乳酸、甲磺酸、枸椽酸、富马酸、门冬氨酸等，用这些酸作助溶剂试验，上述酸的用量，与巴洛沙星以摩尔数之比大于1，结果，巴洛沙星在水中的溶解度增加至1∶150～1∶5，即饱和溶液的浓度达0.7％～20％(W/V)。这极大地有利于注射制剂的制备，考虑到贮存稳定性，本发明将巴罗沙星的溶液制剂进行冻干制备成冻干制剂。
本发明的具体方案是巴罗沙星的冻干制剂，其含有巴罗沙星和酸助溶剂，所述酸助溶剂是盐酸、硫酸、乳酸、甲磺酸、枸橼酸、富马酸、门冬氨酸或它们的混合体系。
优选的酸助溶剂是乳酸。
冻干制剂冻干前溶液中巴罗沙星的含量优选2.0～8.0％(w/v)。
冻干前溶液中酸的浓度优选0.4～4.0％(w/v)，更优选0.8～3.0％(w/v)。
冻干制剂可进一步含有赋形剂，可以是药学中常用的赋形剂。优选的赋形剂是甘露醇或葡萄糖。
赋形剂的含量优选0.5～10.0％(w/v)，更优选的含量是2.0～5.0％(w/v)。所述含量指的是赋形剂在冻干前溶液中的含量。
如果需要，巴洛沙星水溶液中可加入一种或多种补充成份，例如用于调节pH的相应酸或氢氧化钠。
本发明的制备方法可用常用的冻干制剂的制备方法，在注射用水中加入酸，再加入巴罗沙星，充分溶解后，除菌过滤，灌装于西林瓶中，冷冻干燥即得。制备得到的冻干制剂稳定性好，水溶性好、溶解速度快。
临床使用时，用数毫升注射用水将巴洛沙星冻干粉剂溶解，加到0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液中静脉滴注。
制剂中巴罗沙星的含量可根据需要而定，可以制成每瓶中含100mg或200mg的巴罗沙星，或根据需要超过这个范围。
本发明的制剂质量稳定，经4500LX光照10天、60℃保温10天，外观色泽及分解产物均优于液体制剂。
在将溶媒加入本发明的冻干制剂后，冻干物迅速溶解，溶解完全，溶液澄明度好。
巴罗沙星冻干制剂可用于治疗人或动物细菌性感染，毒副作用低。
巴洛沙星冻干粉剂静脉给药的动物体内抗菌活性测定结果对金黄色葡萄球菌MRSA、金黄色葡萄球菌敏感株、肺炎链球菌和溶血链球菌引起的小鼠全身性感染，其ED50分别为3.9202、1.2164、4.8760和4.0041mg/Kg，明显优于对照品氧氟沙星注射液；对大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、不动杆菌和福氏痢疾杆菌引起的小鼠全身性感染，其ED50分别为2.2729、4.3346、3.8482和2.1214mg/Kg，与对照品氧氟沙星注射液相当或稍逊。结果表明，巴洛沙星冻干粉剂静脉注射给药对G+菌的体内抗菌活性明显优于氧氟沙星注射液。
小鼠耳肿胀试验表明，巴洛沙星冻干粉剂静脉注射剂量达80mg/Kg时，未见光毒性作用产生。
本发明的巴洛沙星冻干粉剂安全，毒副作用小，对豚鼠无全身致敏反应；体外无溶血致凝集作用；家兔耳静脉注射对血管及周围组织无刺激作用，符合药品安全要求。
以上试验表明，巴洛沙星冻干制剂作为药物安全、有效。
具体实施例方式
实施例1注射用水250ml，加入药用乳酸9ml，再加入巴洛沙星20g，加热使溶。用1→10乳酸调pH至3.5，加注射用水至300ml。在无菌条件下过滤除菌，滤液装入10ml玻璃瓶中，每瓶3ml，经冷冻干燥工艺制成冻干粉剂。每瓶含巴洛沙星0.2g。小瓶中的冻干粉剂作为本发明的试验样品贮存。
溶解性能试验室温条件下(15～25℃)，1小瓶中的冻干粉剂中加入1ml注射用水，轻微振摇5秒钟，粉剂即可溶解成澄清溶液。巴洛沙星的浓度从冻干前的6.7％(W/V)增加至20.0％(W/V)；溶解速度也大大加快，方便临床使用。
稳定性试验将冻干粉剂与冻干前溶液(3ml/瓶)进行对比试验，贮存条件(A)于4500Lx光照10天；(B)于60℃保温10天；(C)于室温条件下避光3个月。考察指标；(1)样品色泽。测试方法溶液样品用注射用水稀释至含巴洛沙星1％(W/V)的溶液，冻干粉剂样品用注射用水溶解成含巴洛沙星1％(W/V)的溶液，用分光光度计在450nm处测定吸收值。(2)降解产物。降解产物的量用高效液相色谱(HPLC)-归一化法测定，十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，枸椽酸溶液(1000ml水+10.5g枸椽酸+5ml三乙胺)-乙腈(76∶24)为流动相，检测波长233nm。结果如表1、表2所示。结果表明，冻干粉剂的稳定性明显好于溶液剂。
表1 不同贮存条件对样品色泽的影响(A值)贮存条件样品名贮存前4500Lx，10天60℃，10天室温避光，3月冻干粉剂 0.11 0.130.12 0.11冻干前溶液0.12 0.280.16 0.14
表2 不同贮存条件对降解产物的影响(HPLC-归一化法，％)贮存条件样品名贮存前4500Lx，10天60℃，10天室温避光，3月冻干粉剂 0.34 0.380.36 0.35冻干前溶液0.35 0.900.51 0.38实施例2注射用水850ml，加入1N盐酸50ml，再加入20g巴洛沙星和50g甘露醇，使溶。用0.1N盐酸调节pH至3.5，加注射用水至1000ml，除菌，过滤，滤液装入20ml玻璃瓶中，每瓶5ml，经冷冻干燥工艺制成冻干粉针。每瓶含巴洛沙星0.1g。
权利要求
1.巴罗沙星的冻干制剂，其特征是主要含巴罗沙星和酸助溶剂，所述酸助溶剂是盐酸、硫酸、乳酸、甲磺酸、枸橼酸、富马酸、门冬氨酸或它们的混合体系。
2.权利要求1的冻干制剂，其特征是其中的酸助溶剂是乳酸。
3.权利要求1或2的冻干制剂，其特征是冻干前溶液中巴罗沙星的含量是2.0～8.0％(w/v)。
4.权利要求1或2的冻干制剂，其特征是冻干前溶液中酸的浓度是0.4～4.0％(w/v)。
5.权利要求4的冻干制剂，其特征是冻干前溶液中酸的浓度是0.8～3.0％(w/v)。
6.权利要求1的冻干制剂，其特征是进一步含有赋形剂。
7.权利要求6的冻干制剂，其特征是赋形剂是甘露醇或葡萄糖。
8.权利要求7的冻干制剂，其特征是冻干前溶液中赋形剂的含量是0.5～10.0％(w/v)。
9.权利要求8的冻干制剂，其特征是冻干前溶液中赋形剂的含量是2.0～5.0％(w/v)。
10.权利要求1至9中任一项的冻干制剂用于制备治疗人或动物细菌性感染的药物的用途。
全文摘要
本发明涉及药物制剂领域，公开了含巴罗沙星的冻干制剂及其用途，其特征是冻干制剂含巴罗沙星和酸。由于巴罗沙星微溶于水，因此加入本发明的酸助溶后，溶解度增大，制成的冻干制剂质量稳定，加入溶媒后溶解迅速，溶液澄明度好。巴罗沙星冻干制剂用于治疗人或动物的细菌感染。
文档编号A61K9/19GK1562016SQ200410014639
公开日2005年1月12日 申请日期2004年4月13日 优先权日2004年4月13日
发明者吴葆金, 周卓和 申请人:周卓和