专利名称：去甲斑蝥素软胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，确切地说它是一种去甲斑蝥素(NCTD)软胶囊及其制备方法。
背景技术：
斑蝥为斑蝥属鞘翅芫青科斑芫青属的昆虫，系我国民间流传治疗恶性肿瘤的一种中草药，自古已有记载，在我国用药已久，具有攻坚蚀疮、破血散结的功能(斑蝥的研究概况 中草药 四川省中药研究所 1989 20卷3期39-42)。目前多用于肝癌、肺癌、乳腺癌、宫颈癌(江苏新医学院中药大词典 2282 上海科学技术出版社 1986)。外用治疗恶疮、顽。中国药典以南方大斑蝥(大斑蝥)和黄黑小斑蝥(小斑蝥)入药(中国药典2000版)。
斑蝥素，是从中药斑蝥中提取的一种抗肿瘤活性成分，70年代曾用于治疗原发性肝癌，疗效显著(王浴生编 中药药理与应用 人民卫生出版社 19831113)。1977年陈氏发现斑蝥素对小鼠腹水型肝癌和网织细胞肉瘤ARS均有一定抑制作用，其疗效与接种的瘤细胞数有关(陈瑞亭等 中国医学杂志 1977 57(8)475)。斑蝥素能引起小鼠腹水型肝癌细胞明显萎缩，退化，胞浆多空泡等形态学改变。实验证明斑蝥素首先抑制癌细胞的蛋白质合成，进而影响了DNA和RNA的生物合成，最终以致细胞的生长和分裂(王浴生编 中药药理与应用人民卫生出版社 19831113)。临床表明，斑蝥素对原发性肝癌及其他某些癌症有效，且无骨髓抑制作用。是理想的原发性肝癌(PHC)的首选药物(奈丁片在治疗慢肝及肝硬化中的探讨 山西医药杂志 1987 16(3)176-178)。但斑蝥素的溶解性差，体内吸收后在肝区不易集中，难以达到有效血浓，且有较大的对泌尿系统刺激的毒副作用，限制了其应用。近几十年来，国内外对斑蝥素的理化性质进行了一些改造以便提高对肝区的靶向性。目前较好的方法是在脂质体表面结合上半乳糖或其某些衍生物，因为半乳糖受体只存在于哺乳动物的肝表面，他们之间特异性和亲和性均较高(用强化靶向材料修饰斑蝥素多相脂质体的实验研究 广东药学院学报 1999 15(1)5-9)。近年来通过对斑蝥素研究的逐步深入，已经陆续人工合成了毒副作用小的同类药物，如斑蝥酸钠、去甲斑蝥素、去甲斑蝥素钠、羟基斑蝥胺及甲基斑蝥胺等多种斑蝥素衍生物(姚九莲等 国外医学.药学分册1990(3)193)。其药理实验结果都是治疗指数提高，副作用减少，服用量增大，疗效确切。从构效关系上看斑蝥素、斑蝥酸钠、去甲斑蝥素的抗癌作用依次增强，而泌尿系统副作用依次降低，去甲斑蝥素几乎无此副作用，并且有显著的升高白血球的效果，治疗原发性肝癌等疗效显著(赵景和 抗癌动物药斑蝥的研究进展 中医药信息 1992 3期31-32 WangG..S.Medical Uses of Mylabris in Ancient and Recent Studies.Journal ofEthnopharmaco，1989；26147 Yi S.N.et al.Inhibition Effect ofNorcantharidin on K562 Human Myeloiol Leukemia Cell in Vitro.LeukemiaResearch，1991；15(10)；883)。去甲斑蝥素是由呋喃及顺丁烯二酸酐通过Diels-Alder反应合成制得，与斑蝥素构形相同，唯1，2位无甲基(曹炳军 去甲斑蝥素合成工艺的改进 天津药学 1995，7(2)；35-36)。NCTD为无色结晶化合物，无臭、有刺激性，易溶于丙酮和热水，在乙醇和冷水中略溶。主要用于治疗肝癌、食道癌及胃癌，尤其适用于原发性肝癌的治疗，疗效显著。并且明显降低斑蝥素强烈的泌尿系统刺激性，保持较强的抗肿瘤活性和独特的升高白细胞作用(刘宗昌 医师进修杂志 (11)28 1981。杨克政 广西医学院学报 (增刊号)125.1981。杨宝印 医学资料汇编(石家庄第一医院)(2)92.1962)。去除斑蝥素的两个甲基后，泌尿系统刺激基本消失，升白效果更加明显，说明该结构中两个甲基是泌尿系统刺激的主要官能团，对抗肿瘤及升白的作用则小。有实验证明，斑蝥素和去甲斑蝥素在诱导肿瘤细胞调亡方面有相似的特征。八十年代以来多次体内、外实验证实，去甲斑蝥素可以通过多种途径破坏癌细胞，而对正常组织细胞的破坏作用明显减弱。(在体内实验中表明(陈家旭 去甲斑蝥诱导K562细胞凋亡的影响 中国医药学报2000 15卷2期)NCTD对人宫颈癌Hela、人食管癌CaEs-17、人肝癌EBL-7402及SMMC-7721、人早幼粒白血病HL-60、人白血病K562等细胞株的生长有抑制作用。体内实验也表明对小鼠肝癌细胞DNA有较强的抑制作用，抑制率为88％。有资料报道(郭建芬 去甲斑蝥素在体外对白血病细胞核酸和蛋白质合成的影响 西安医科大学学报1994 15卷3期)NCTD对小鼠正常骨髓细胞的DNA合成有促进作用，同时对白血病细胞的DNA合成有一定抑制作用。与斑蝥素相比，去甲斑蝥素保留了斑蝥素的抗癌及升高白细胞的作用，大大降低了斑蝥素的毒性，基本上消除了斑蝥素泌尿系统刺激的副作用，去甲斑蝥素对骨髓细胞无抑制甚至有一定促进作用，这是去甲斑蝥素具有的其他大多数抗癌化疗药物所无法比拟的最大优点。加之去甲斑蝥素本身无致变性，器官毒性作用也较小，临床治疗剂量下对肝肾功能未见明显的损害，也未出现泌尿系统刺激作用。提示NCTD有可能成为临床上治疗白血病最有希望的新药。对机体免疫功能无抑制作用，因此患者可以长期接受治疗。对食道癌、胃癌、肠癌也有一定疗效。
近年来有关于去甲斑蝥素白蛋白微球的研究(程宇慧 去甲斑蝥素白蛋白微球的研究 药学学报 1993；28(5)384-388)、去甲斑蝥素靶向性微球的研究(张爱国 去甲斑蝥素靶向性微球的制备及其小鼠体内分布 山东医药工业 2000 19卷3期)、去甲斑蝥素毫微胶囊的研究(潘卫三 去甲斑蝥素毫微胶囊制备方法的研究 沈阳药学院学报 1994 11卷2期)、靶向材料修饰去甲斑蝥素脂质体(杨健 用强化靶向材料修饰去甲斑蝥素脂质体的实验研究 广东药学院学报 1999，1(1)5-9)、去甲斑蝥素-泊洛沙姆407缓释制剂的研究(李柏 不同因素对去甲斑蝥素-泊洛沙姆407缓释制剂体外释放度的研究 中国医院药学杂志 1999 19卷9期)，但未见其有生产及应用的报道。本发明涉及含有NCTD有效剂量的软胶囊剂口服药物。软胶囊制剂的主要特点(张汝华 工业药剂学中国医药科技出版社)在于(1)装量准确，溶液装量精度可以达到±1％，尤其适合装药效强、过量后毒副作用大的药物。(2)药物分散在可与水混溶的溶剂或油状液体后再装胶囊，这样药物分散面大生物利用度也高。(3)软胶囊完全封闭，其厚度可以防止氧的进入，可以提高药物的稳定性。(4)软胶囊在生产过程中，可以防止药物粉尘飞扬，以致对人体造成危害。NCTD作为抗肿瘤药物对人体有一定毒性，因此装量的准确可以保证给药剂量的准确。而且NCTD的溶解性不好，制成软胶囊后药物可以分散在水性或油性稀释剂中，这样药物分散面大，生物利用度也高。并且可以使药物的有效期延长。本实验同时对PEG400基质的软胶囊进行了溶出度的考察按照中华人民共和国药典第二版(2000年版)附录溶出度测定法一测定。取出去甲斑蝥素软胶囊6粒，以900ml水为溶剂，转篮转速为每分钟100±5转，依法操作，在5、10、15分钟各取溶液10ml过滤，弃去初滤液，精密量取续滤液5ml分别放入离心管中，冷冻干燥，然后溶于丙酮，用HPLC法进行测定溶出度分别为96.6％、98.6％、98.0％，去甲斑蝥素软胶囊在10分钟内完全释放，而片剂在15分钟时释放约为25％(北京医科大学杂志1989 319-321)。由于NCTD的口服剂与注射剂有相似的疗效，而且软胶囊的制备工艺简单，成本低廉。所以NCTD软胶囊具有很好的前景。
以NCTD为主要有效成分的“去甲斑蝥素注射液”、“去甲斑蝥素片”已经由卫生行政部门批准生产。但注射剂生产制作、携带、给药均不方便；片剂存在有效成分溶出慢，不能及时起效、生产过程中粉尘飞扬对人身体造成危害等缺点。
发明内容
本发明的目的是提供一种去甲斑蝥素(NCTD)软胶囊及其制备方法。产品为口服给药剂型，其质量稳定、生物利用率高、使用方便、有效。本发明产品由药液和囊壳两大部分组成，药液含有效剂量的NCTD作为有效成分，并含有药用辅料，药用辅料包括稀释剂、抗氧剂、助悬剂，药液按重量比例水溶性基质中NCTD∶稀释剂(重量比)＝1∶10-1∶500；油溶性基质中NCTD∶稀释剂＝1∶10-1∶500。
稀释剂聚乙二醇、丙二醇、甘油、植物油等中的一种或几种混合物。
抗氧剂二丁基羟基甲苯、α-生育酚、α-醋酸生育酚、卵磷脂、氢醌等中的一种或几种混合物。
助悬剂聚乙二醇2000-6000、蜂蜡等中的一种或几种混合物。
在研究NCTD软胶囊的过程中，解决了以下主要问题软胶囊的囊壳决定了药液所用的稀释剂不能是水、乙醇及一些毒性较大的有机溶剂，最为理想的是油脂类物质和PEG400。为使NCTD能更好的分散于稀释剂中，我们选择毒性较小、能够溶解于稀释剂中，能很好的将NCTD悬浮于稀释剂中、并且能够长时间稳定的助悬剂。
将适量的助悬剂溶解于适量的稀释剂中，再将NCTD加入其中，之后加入合适的抗氧剂以防止软胶囊中的药液在储存过程中发生变质，胶丸每粒含主药—NCTD的量是确定的；考虑经济因素及制备方便选定每丸的大小，最终可以确定实施粒的药液配方。
本发明产品的最佳配方中含有组分 量(克/粒)NCTD 0.001-0.01g
稀释剂0.1-0.5助悬剂0.002-0.05抗氧剂0.0001-0.001注最佳配方仅为了对本发明作进一步的说明，而本发明产品的范围不该受最佳配方的局限。
NCTD软胶囊的制备工艺包括以下步骤明胶在搅拌状态下加入适量水，待明胶完全溶解后，加入甘油、适量防腐剂，搅拌均匀、抽真空脱气后保温静置待用；将助悬剂加入稀释剂中，称取NCTD与稀释剂混合、待完全混匀后再加入抗氧剂，搅拌均匀，室温静置。
将配好的药液倒入药液漏斗中，用模具压软胶囊。
本发明的优点是去甲斑蝥素软胶囊与“去甲斑蝥素注射液”、“去甲斑蝥素片”等已有剂型相比，优点是质量稳定，携带、给药均方便；有效成分溶出快，能及时起效。生产过程中无粉尘飞扬、有利于人体健康。
具体实施例方式本发明产品按上述方法制备，其详细组分由下列实施例给出，但本发明的保护范围，不仅局限于此。
实施例1组分 量(克/粒)NCTD 0.002花生油0.4α-生育酚 0.0008实施例2组分 量(克/粒)NCTD 0.005豆油 0.5蜂蜡 0.005二丁基羟基甲苯0.0008实施例3组分 量(克/粒)NCTD 0.01橄榄油0.4蜂蜡 0.04α-醋酸生育酚 0.0008实施例4组分 量(克/粒)NCTD 0.002豆油 0.5
二丁基羟基甲苯0.0008实施例5组分 量(克/粒)NCTD 0.01茶油 0.4蜂蜡 0.04卵磷脂0.0008实施例6组分 量(克/粒)NCTD 0.002PEG4000.4丙二醇0.02α-醋酸生育酚 0.0008实施例7组分 量(克/粒)NCTD 0.005gPEG4000.5丙二醇0.05PEG4000 0.05二丁基羟基甲苯0.0008实施例8组分 量(克/粒)NCTD 0.01gPEG4000.4甘油 0.04PEG6000 0.04氢醌 0.0008实施例9组分 量(克/粒)NCTD 0.002gPEG4000.5丙二醇0.05α-醋酸生育酚 0.0008实施例10组分 量(克/粒)NCTD 0.005gPEG4000.4甘油 0.04PEG4000 0.04
二丁基羟基甲苯0.0008以上实施例NCTD软胶囊的制备工艺为称取明胶加入100L不锈钢溶胶反应罐中，在搅拌状态下再加入适量水密闭，待明胶完全溶解后加入甘油、适量防腐剂，搅拌均匀，抽真空脱气2小时，放入明胶保温桶中70℃保温静置过夜，待用。
于室温下将助悬剂加入稀释剂中，称取NCTD与稀释剂混合，待完全混匀后加入抗氧剂，搅拌均匀，室温静置。
将明胶保温桶悬挂一定高度，配好的药液倒入药液斗中，换上模具开始压软胶囊，调节软胶囊装置至设计范围，室温干燥两天，剔除外观质差的胶丸，将胶丸洗涤(去除压丸过程中的润滑油)，再于24℃干燥两天，得NCTD软胶囊半成品，质量检测合格后分装、贴标签、包装，即得NCTD软胶囊成品。
权利要求
1.去甲斑蝥素软胶囊，它由药液和囊壳两大部分组成，其特征在于药液含有效剂量的NCTD作为有效成分，并含有药用辅料，药用辅料包括稀释剂、抗氧剂、助悬剂。
2.根据权利要求1所述的去甲斑蝥素软胶囊，其特征在于药液含量的比例水溶性基质中NCTD∶稀释剂(重量比)＝1∶10-1∶500；油溶性基质中NCTD∶稀释剂(重量比)＝1∶10-1∶500。
3.根据权利要求1所述的去甲斑蝥素软胶囊，其特征在于药液含量的比例可以为水溶性基质中NCTD∶稀释剂(重量比)＝1∶40-1∶200；油溶性基质中NCTD∶稀释剂(重量比)＝1∶40-1∶200。
4.根据权利要求1所述的去甲斑蝥素软胶囊，其特征在于稀释剂为聚乙二醇、丙二醇、甘油、植物油等中的一种或几种混合物；抗氧剂为二丁基羟基甲苯、α-生育酚、α-醋酸生育酚、卵磷脂、氢醌等中的一种或几种混合物；助悬剂为聚乙二醇2000-6000、蜂蜡等中的一种或几种混合物。
5.一种如权利要求1所述的去甲斑蝥素软胶囊的制备方法，其特征在于称取明胶加入100L不锈钢溶胶反应罐中，在搅拌状态下再加入适量水密闭，待明胶完全溶解后加入甘油、适量防腐剂，搅拌均匀，抽真空脱气2小时，放入明胶保温桶中70℃保温静置过夜，待用；于室温下将助悬剂加入稀释剂中，称取NCTD与稀释剂混合，待完全混匀后加入抗氧剂，搅拌均匀，室温静置；将明胶保温桶悬挂一定高度，配好的药液倒入药液斗中，换上模具开始压软胶囊，调节软胶囊装置至设计范围，室温干燥两天，剔除外观质差的胶丸，将胶丸洗涤，去除压丸过程中的润滑油，再于24℃干燥两天，得NCTD软胶囊半成品，质量检测合格后分装、贴标签、包装，即得NCTD软胶囊成品。
全文摘要
本发明公开了一种去甲斑蝥素软胶囊及其制备方法，它具有有效成分溶出快、质量稳定、携带给药方便的特点。它由药液和囊壳组成，药液含有效剂量的NCTD作为有效成分，并含有药用辅料，辅料包括稀释剂、抗氧剂、助悬剂；水溶性基质中NCTD∶稀释剂(重量比)＝1∶10－1∶500。称取明胶加入溶胶反应罐中，待其溶解后加入甘油、防腐剂，搅拌均匀，抽真空脱气，放入明胶保温桶中70℃保温静置过夜，待用。于室温下将助悬剂加入稀释剂中，称取NCTD与稀释剂混合，待完全混匀后加入抗氧剂，室温静置。配好的药液倒入药液斗中，换上模具开始压软胶囊，室温干燥两天，将胶丸洗涤，再于24℃干燥两天，得NCTD软胶囊半成品、分装、贴标签、包装，即得NCTD软胶囊成品。
文档编号A61P35/00GK1561995SQ200410021279
公开日2005年1月12日 申请日期2004年4月12日 优先权日2004年4月12日
发明者邓意辉, 赵妍, 雷杰杰, 郑少辉, 王绍宁, 吴琼 申请人:沈阳药科大学