专利名称：一种用于治疗肝胆性结石的药物新型制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗胆结石的新型药物制剂及其制备方法，尤其是涉及一种同时具有速释和缓释作用的滴丸制剂及其制备方法。
背景技术：
胆囊炎与胆结石(又称胆石症)常同时存在，且相互影响。胆结石的形成与胆囊炎有密不可分的关系，而胆结石的存在又易引起胆囊炎的发生。胆石症的发病率有着明显的地区差异香港26％，马来西亚10.2％，日本5～13％，南朝鲜17％。据全国第五次人口普查结果显示，全国总人口129533万人，其中约有1亿余胆结石、胆囊炎患者。胆石症的发生率随年龄而增加，70岁和80岁胆石症的发生率可达42.7％和51.9％，且胆石症的发病率正在逐年上升。目前西医治疗多采用抗生素治疗胆囊炎；手术方法和口服药物溶石、排石。其中碎石技术有体外震波碎石、体内震波碎石、激光碎石、电液压碎石等4种，内窥镜介入治疗是最新研究趋势，但以上各治疗方法都存在自身不可避免的缺陷。如手术并发症、术后粘连、再手术率等都较高，口服药物毒副作用较大，而介入治疗尚未形成统一规范，因此积极探索安全、有效的治疗方法已势在必行。中医运用辨证论治、整体观念的诊治特色治疗胆囊炎、胆结石具有疗效较好、毒副作用小等优势，值得进一步研究与推广。
目前用治胆囊炎、胆结石的品种较多(注册生产的厂有一百余家，注册品种有20余种)，绝大部分是中成药，化学药主要是抗生素，起消炎止疼的作用，具有毒副作用大，易产生赖药性，治标不治本等缺点。中成药中销售较好的国准字号药主要有龙胆泻肝系列、消炎利胆片、利胆排石片等。龙胆泻肝系列龙胆草、栀子、黄芩、柴胡、生地、车前子、泽泻、关木通、甘草、当归等，功能清肝胆，利温热，用于肝胆湿热所致的头晕目赤，耳鸣耳聋，耳部疼痛，胁痛口苦；消炎利胆排石片金钱草250g、茵陈250g、黄芩75g、木香75g、郁金75g、大黄125g等，功能清热利湿，利胆排石，用于胆道结石，胆道感染，胆囊炎；二十五味松石丸松石50g、珍珠10g、珊瑚40g、朱砂20g、诃子(去核)50g、余甘子50g等，功能清热解毒，疏肝利胆、化瘀，用于肝郁气滞、血瘀、肝中毒、肝痛、肝硬化、肝渗水及各种急性慢性肝炎和胆囊炎。其中龙胆泻肝系列属治疗肝胆疾病的大众品种，而非针对胆囊炎、胆结石的专门品种。以上品种均能清热、利湿、利胆。其中龙胆泻肝系列重清热、利湿而轻疏肝、利胆，适于湿热均重之证；利胆排石片则重利湿、利胆，并重用大黄，利用大黄之泻下作用使湿、石、热尽祛。二十五味松石丸重用重镇之品清热解毒、疏肝利胆，但则重于清热解毒，适用于热毒壅盛之证。上述品种均药味多、用药重，且多用苦寒之品、清利之药，易伤胃、伤阴，不宜久服。可用于慢性胆囊炎急性发作，但不宜用于慢性胆囊炎及胆石症的长期治疗。还有胆舒胶囊，用于疏肝理气、利胆溶石，清热利湿的作用较弱，药味少(仅由薄荷素油一味药组成)，薄荷，始载于《唐·新修本草》，称其“主贼风伤寒，发汗。治恶气心腹胀满，霍乱，宿食不消，下气”。南梁·甄权曰薄荷能“通利关节，发毒汗，去愤气，破血止痢”。元医家王好古称“薄荷，手足厥阴气分药也。能搜肝气，又主肺盛有余肩背痛，及风寒汗出。”上述可知薄荷具有疏肝理气之功。该药物用量轻、药性平和，但是由于其药味剂型的限制，药物释放速度相对较慢，适宜于慢性结石性胆囊炎、慢性胆囊炎等。专利申请号为01134090的“一种治疗肝胆结石的溶石性药物及制备方法”的专利，公开了一种由薄荷油和香葵油组成的药物组合物，其剂型主要是软胶囊，用于治疗肝胆性结石，但是该专利文件中没有对该药物的质量控制方法，同时作为软胶囊，易受外界环境的影响较大，囊壳易老化或发生粘连，对内容物的质量也会有一定的影响，发生药物渗漏或药物崩解时限延长。
现有技术为了解决目前治疗胆结石没有既速释又长效药物的问题，本发明提供了一种主要含有薄荷素油的新型药物制剂，特别是一种同时具有速释和长效作用的滴丸制剂，具有药物纯度高、服用量小，稳定性好、不易产生赖药性，在迅速止疼的同时又发挥强有力且长效的溶石、化石、消炎作用。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案为一种同时具有速释和缓释作用的药物制剂，其特征在于它是由薄荷素油和药学上认可的辅料，采用特殊的制备工艺制成。
本发明的治疗肝胆结石的新型制剂及制备工艺是指先将部分药物与适量的囊壳材料采用特殊的制备工艺制成具有缓释作用的微囊或微丸，再用另部分薄荷素油与适量的基质制成具有速释作用的部分。将上述两部分混合均匀后再制成滴丸，或者将上述两部分别置于滴丸机的两个不同部位再制成滴丸。上述微囊或微丸为微粒或球状小球。具有缓释作用的微囊或微丸能在8-12小时内维持药物有效浓度，发挥长效作用；具有速释作用的滴丸能在10分钟内崩解，发挥迅速止疼作用。
在制剂剂型方面，治疗胆囊炎、胆结石的中成药多为丸、散、片、(硬)胶囊剂，结合薄荷素油的性质，用微囊+滴丸这一新剂型，采用固体分散技术，药物被包埋在高分子囊壳材料中，形成微囊或微丸，同时部分药物又以分子状态分散于基质中，形成均匀的固体分散体，药物间无空隙，与空气隔绝，增加了药物的稳定性。微囊或微丸由于辅料的缓慢溶解释放而发挥较长的疗效，同时药物在滴丸基质中，冷凝形成极细的结晶，有利于溶解吸收，迅速发挥疗效、提高生物利用度、降低副作用。也可避免药物从吸收的辅料中渗出的缺点，在剂型方面有创新性与可行性。
其中所述的囊壳材料是指制备微囊(或微丸)过程中主药以外的附加剂，可以为明胶、阿拉伯胶、聚酰胺、乙基纤维素、醋酸纤维素、甘油等。
其中所述的基质是指制备滴丸过程中主药和微囊(或微丸)以外的附加剂，可以为PEG4000、PEG6000、聚醚(poloxamer)、甘油明胶聚氧乙烯单硬脂酸脂(s-40)、吐温-80等。
每制剂单位中含有薄荷脑10～30mg。每制剂单位是指每克或每粒。
本发明还提供该药物组合物的制备方法，它由下列步骤组成a、取薄荷素油，采用单凝聚法或复凝聚法，用囊壳材料进行包裹，制得微囊(或微丸)。
b、另部分薄荷素油和基质充分混合均匀，再加入制得的微囊(或微丸)，制成熔融液或与制得的微囊(或微丸)置于滴丸器的不同部位，隔离。
c、将步骤b所得的溶液液保持40-50℃恒定温度，等速滴入冷凝液中，收集滴丸，吸除冷凝液，干燥，即得。
其中步骤a中原料药和囊壳材料得重量配比为1∶1～4；步骤b中原料药和基质的重量配比为1∶0.5～6；步骤c所述的冷凝液为液体石蜡、植物油、甲基硅油。
进一步地，该制备方法为1、微囊的制备可采用单凝聚法或复凝聚法。
a、单凝聚法羧甲基纤维素用蒸馏水溶解后，加入甘油溶液，搅拌均匀，于45℃保温的同时，缓慢加入薄荷素油，不停搅拌使成乳浊液；然后边搅拌边加入24％Na2SO溶液4，使其凝聚成囊；在15℃条件下，缓慢加入Na2SO4溶液，沉淀微囊，静置24小时；调PH值为8.0，10℃，加入37％甲醛，固化微囊，静置1小时，抽滤，得固化囊，用蒸馏水洗至无醇味，于50℃以下干燥，即得薄荷素油的微囊包裹物。
b、复凝聚法取明胶用蒸馏水充分溶胀，边加边搅拌加入薄荷素油，保温45℃，制成乳浊液；另取羧甲基纤维素，加水溶解，沸水中加热去除其氧化酶，加入甘油，混合均匀；将上述两液合并，水温保持40℃，不停搅拌；用新配制的5％醋酸溶液，调节PH值为4.0，温度控制在小于10℃搅拌20分钟；然后加入37％甲醇溶液搅拌30分钟，再用10％NaOH调节PH为8.0，搅拌5小时，放置24小时，抽滤，水洗至无醇味，50℃以下干燥，即得薄荷素油的微囊包裹物。
2、滴丸的制备薄荷素油加入到PEG6000的熔融液中，置水浴上拌匀，与薄荷素油微囊包裹物分别置于已预热(保温40-50℃)的滴丸机的两个不相通的部位内，以24滴/分钟的滴速滴入10℃的冷凝剂甲基硅油中，收集滴丸，吸除冷凝液，置干燥器内24小时取出，分装，包装即得。
胆居六腑之首，又隶属于奇恒之府，既具有腑之“实而不能满”、“泻而不藏”的特点；又具有奇恒之腑的“藏汁”的特性。其主要的生理功能为贮存胆汁及排泄胆汁；肝与胆相表里，肝的疏泄功能直接控制和调节着胆汁的排泄。胆囊炎、胆结石在祖国医学属“胁痛”、“腹痛”、“腹胀”、“黄疸”等范畴。如《灵枢》记载的“胀论”中有“胁下痛胀、口中苦、善太息”。和“口苦……心胁痛，不能转侧”。脾胃五行属土，肝胆属木，土为木之“所胜”，《素问·五运行大论》曰“气有余，则制己所胜而侮所不胜；其不及，则己所不胜侮而乘之，己所胜轻而侮之”，如肝气不足，其“所胜”之土会“轻而侮之”，使脾胃所生湿热之邪蕴结于肝胆，肝又失其条达之性，使胆汁排泄不利，湿热胆汁煎熬日久，结为胆石。另情志失调，肝胆气郁，使肝失条达之性，胆汁疏泄不利，湿热胆汁日久煎熬，也可形成结石。结石为有形病理产物，易阻滞气机，影响胆汁的正常排泄；胆汁排泄不畅，蕴结于胆腑内酿湿化热，日久则又形成新的结石。二者周而复始，恶性循环。急性胆囊炎、胆结石起病急，主要表现为右上腹或胃脘疼痛向右肩背放射，不思饮食，进食则腹痛加重等症状，采用大量抗生素治疗，抗炎可使症状得到缓解，但是对于疾病的病因没有得到根本的治疗。而现代药理研究证明薄荷主要有以下作用①能显著增加大鼠胆汁分泌量，具有明显的利胆作用；②能降低胆固醇的浓度，有利于防治胆固醇结石；③能抑制豚鼠离体、在体回肠平滑肌的收缩活动，具有抗炎镇痛作用；④易通过血脑屏障，对中枢神经系统有抑制作用；⑤短时间内体外无溶石作用。也有报道称薄荷油不但可溶解胆固醇型结石，也可溶解混合型胆结石。本发明的新型制剂就主要是由薄荷素油组成，通过基质迅速释放药物，消炎镇痛，缓解症状，达到最低药物有效浓度，用于急性胆囊炎或慢性胆囊炎、胆结石的急性发作期，同时通过微囊或微丸缓慢释放药物，维持药物有效浓度，溶石、化石，用于急慢性胆囊炎、胆结石的恢复期，从而达到标本兼治的目的。
本发明药物制剂的有益效果是它是一种具有速释和缓释双重作用的纯中药新型制剂，无毒、无刺激性、安全性高、不易产生赖药性，作用迅速、持久，达到标本兼治的目的。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施例方式
一、本发明制剂的制备工艺1、微囊的制备采用单凝聚法和复凝聚法制备①单凝聚法处方薄荷素油10g 羧甲基纤维素30g 甘油3g羧甲基纤维素用100ml蒸馏水溶解后，加入3g的甘油溶液，搅拌均匀，于45℃保温的同时，缓慢加入薄荷素油，不停搅拌使成乳浊液；然后边搅拌边加入30ml24％Na2SO4，使其凝聚成囊；在15℃条件下，缓慢加入500ml Na2SO4，沉淀微囊，静置24小时；调PH值为8.0，10℃，加入37％甲醛5ml，固化微囊，静置1小时，抽滤，得固化囊，用蒸馏水洗至无醇味，于50℃以下干燥，即得薄荷素油的微囊包裹物。
②复凝聚法处方薄荷素油10g 明胶20g 羧甲基纤维素20g 甘油2g取明胶用500ml蒸馏水充分溶胀，边加边搅拌加入薄荷素油5g，保温45℃，制成乳浊液；另取羧甲基纤维素，加100ml水溶解，沸水中加热0.5小时(去除其氧化酶)，加入甘油2g，混合均匀；将上述两液合并，水温保持40℃，不停搅拌；用新配制的5％醋酸溶液，调节PH值为4.0，温度控制在小于10℃搅拌20分钟；然后加入5ml37％甲醇溶液搅拌30分钟，再用10％NaOH调节PH为8.0，搅拌5小时，放置24小时，抽滤，水洗至无醇味，50℃以下干燥，即得薄荷素油的微囊包裹物。
2、滴丸的制备处方薄荷素油10g薄荷素油的微囊包裹物20gPEG6000 30gPEG4000 10g 吐温-80 5g工艺薄荷素油加入到PEG6000和PEG4000的熔融液中，置水浴上拌匀，再加入薄荷素油的微囊包裹物，混合均匀，倒入已预热(保温50℃)的滴丸器内，以24滴/分钟的滴速滴入10℃的冷凝剂甲基硅油中，收集滴丸，吸除冷凝液，置干燥器内24小时取出，分装，包装即得。
二、本发明的药效学试验1、对小鼠胆囊重量的影响取体重25-28g的雄性小白鼠40只，随机分为4组，给药前禁食15小时。给药后15分钟处死，摘出胆囊，称重，计算各组胆囊重量，结果见表1。结果表明本发明药物能加速小白鼠的胆囊排空。
表1对小鼠胆囊重量的影响(n＝10，x±s)
2、对大鼠胆汁分泌的影响取体重在180±20g，的雄性大鼠40只，随机分为4组，试验前禁食16小时。腹腔注射苯巴比妥(100mg/kg)，麻醉，剖腹，将细引流管插入胆总管，并将胆总管同引流管一起结扎固定。稳定25分钟以后，测定30分钟内胆汁流量，然后口服给药，每隔30分钟收集并测定胆汁流量1次，共3次，结果见表2。结果表明薄荷素油滴丸有着显著的促进大鼠胆汁分泌的作用，胆汁流量增加率为31.03％，且用药后3小时内胆汁的流量仍维持在较高的范围内。
表2对大鼠胆汁分泌量的影响(n＝10，x±s，g)
3、对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响取小鼠40只，随机分为4组，每组10只，雌雄各半，分别作为(1)空白对照组生理盐水(等体积)；(2)～(3)薄荷素油滴丸高、低二种剂量40、20g/kg，每天口服1次，连续3天；(4)胆舒胶囊(阳性对照药物)，每天口服1次，连续3天；末次给药后1小时，用微量注射器给每只小鼠左耳廓内滴入二甲苯20μl引起耳廓炎症。30分钟后脱颈椎处死小鼠，立即剪下小鼠双侧耳廓，用直径为8mm的打孔器，于两耳廓相同部位打下圆形耳片。以致炎耳片(左)的重量减去未致炎耳片(右)重量的差值(mg)，作为该鼠耳廓肿胀度的指标。试验数据用x±s表示，两组之间的比较用Dunnettt检验。结果见表3。
用下列公式计算炎症抑制率(％)
表3对二甲苯所致小鼠耳廓炎症肿胀的影响(x±s)
从表3可见，薄荷素油滴丸高、低二种剂量(40、20g/kg)以及阳性对照药物胆舒胶囊，对二甲苯所致小鼠耳廓炎症肿胀均有显著的抑制作用，薄荷素油不同剂量组对炎症的抑制率可达16.39％～63.11％，P＜0.05～0.01。表明薄荷素油滴丸对急性渗出性炎症具有显著的抗炎作用。
4、镇痛试验(热刺激试验)取小鼠40只，随机分为4组，每组10只，雌雄各半，用55℃热板仪，选择痛阈值在5-30秒内为合格。每组均先测定2次痛反应时间，取平均值为基础痛阈。然后口服给药，给药后每隔30分钟测定痛反应时间，共4次，结果见表4。
表4对小鼠痛反应时间的影响(x±s)
**给药前后比较，P＜0.01；*给药前后比较，P＜0.05由表4可知，薄荷素油滴丸在给药后30-120分钟后痛阈提高63.5-44.4％，说明薄荷素油滴丸能在120分钟内延长热刺激性疼痛潜伏期。
权利要求
1.薄荷素油滴丸，其特征在于所述的滴丸是由缓释部分和速释部分所组成。
2.根据权利要求1所述的滴丸，其特征在于所述的缓释部分是由微囊或微丸组成。
3.根据权利要2所述的滴丸，其特征在于所述的微囊(或微丸)是由下述重量配比的原辅料组成薄荷素油1份囊壳材料1～4份
4.根据权利要求1所述的滴丸，其特征在于所述的速释部分是由薄荷素油和药学上认可的基质组成。
5.根据权利要求5所述的滴丸，其特征在于所述的速释部分是由下述重量配比的原辅料组成薄荷素油1份基 质 1.5～6.0份
6.根据权利要求1所述的滴丸，其特征在于所述的缓释部分和速释部分的组成方式是微囊(或微丸)集中被速释部分包含。
7.根据权利要求1所述的滴丸，其特征在于所述的缓释部分和速释部分的组成方式是微囊(或微丸)和速释部分共同熔融在一起。
8.根据上述权利要求所述的滴丸，其特征在于每制剂单位中薄荷脑的含量范围为10-30mg。
9.根据权利要求1所述的薄荷素油滴丸的制备方法，其特在于它是由下述步骤组成a、取薄荷素油，采用单凝聚法或复凝聚法，用囊壳材料进行包裹，制得微囊(或微丸)。b、另部分薄荷素油和基质充分混合均匀，再加入制得的微囊(或微丸)，制成熔融液或与制得的微囊(或微丸)置于滴丸器的不同部位，隔离。c、将步骤b所得的溶液液保持40-50℃恒定温度，等速滴入冷凝液中，收集滴丸，吸除冷凝液，干燥，即得。
全文摘要
本发明提供用于治疗肝胆性结石的药物新型制剂及其制备方法，具体地，是由薄荷素油和药学上认可的辅料采用特殊工艺制成的同时具有速释和缓释作用的新型制剂及其制备方法。该新型制剂生产、携带、运输方便，质量稳定可控，无毒、无刺激性、安全性高、不易产生赖药性，作用迅速、持久，为临床提供了一种新的用药选择。
文档编号A61P1/00GK1663586SQ20041002195
公开日2005年9月7日 申请日期2004年3月3日 优先权日2004年3月3日
发明者阳向波, 罗丽丹, 李世娟, 谢炜 申请人:成都三明药物研究所