专利名称：盐酸纳洛酮粉针制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种盐酸纳洛酮粉针制剂及其制备方法，属于药品的技术领域。
背景技术：
盐酸纳洛酮为纯粹的阿片受体拮抗药，本身无内在活性，但能竞争性拮抗各类阿片受体，对μ受体有很强的亲和力，盐酸纳洛酮生效迅速，拮抗作用强。盐酸纳洛酮同时逆转阿片激动剂所有作用，包括镇痛，另外其还具有与拮抗阿片受体不相关的回苏作用，可迅速逆转阿片镇痛药引起的呼吸抑制，可引起高度兴奋，使心血管功能亢进；本品尚有抗休克作用。不产生吗啡样的依赖性、戒断症状和呼吸抑制。目前市场上有水针制剂，主要用于酒精中毒、昏迷、戒毒等治疗用；但是水针制剂在制备过程中需加热灭菌，易造成药物分解破坏，长期贮存易分解变质，影响用药的安全性。而制成无菌分装粉针、冻干粉针可以提高药物的稳定性，使其更加安全有效并能方便运输。
发明内容
本发明目的在于提供一种疗效显著且质量稳定的盐酸纳洛酮粉针制剂及其制备方法，解决现有技术存在的问题。本发明的技术方案是这样实现的盐酸纳洛酮粉针制剂，它用盐酸纳洛酮，加适量无菌注射用水和适量辅料制备成粉针制剂或者是冻干粉针制剂。具体的它用盐酸纳洛酮，加适量无菌注射用水和0.1-10％的甘氨酸制备成粉针制剂或者是冻干粉针制剂。
盐酸纳洛酮粉针制剂的制备方法取盐酸纳洛酮，置于无菌容器中，加适量无菌注射用水，加0.1-10％甘氨酸，搅拌使溶，加氢氧化纳调PH值3-9，然后加0.01-0.5％活性炭，搅拌5-10分钟，加无菌注射用水至全量，无菌过滤后真空冷冻干燥或喷雾干燥或在有机溶媒中重结晶，分装，密封即得。具体的方法是取0.4-2g盐酸纳洛酮，置于无菌容器中，加100ml无菌注射用水，加0.2％甘氨酸搅拌使溶，加5％氢氧化纳调PH值4-7，然后加0.1-0.5％活性炭，搅拌5-10分钟，加无菌注射用水至全量1000ml，无菌过滤，真空冷冻干燥或喷雾干燥或在有机溶媒中重结晶，分装，密封即得。
与现有技术相比本发明用于戒毒治疗用；选用无菌分装粉针剂、冻干粉针剂，采用甘氨酸做赋形剂，所得产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复到药液原有的特性；含水量低，不易氧化，有利于产品长期贮存；剂量准确，外观优良；稳定性好，安全性高，疗效显著。
实验例1 解救麻醉性镇痛药急性中毒实验选用♂昆明小鼠26只，体重19-22g，由天津医学实验动物中心提供。盐酸吗啡注射液，盐酸纳洛酮注射水剂，粉针剂，将24只昆明小鼠随机分成二组，对照组8只，实验组各8只，采用剂量递增法皮下注射(sc)吗啡形成吗啡依赖模型，具体方法如下每日给药3次(6:00，12:00，18:00)，共7d，每日剂量分别为5，10，20，40，80，160，160mg·kg-1，d7只在晨6:00给药1次，末次给药后3h随机将实验组小鼠再分为吗啡依赖组(简称依赖组)和盐酸纳洛酮催促戒断组(简称戒断组)。实验组腹腔注射(ip)盐酸纳洛酮注射水剂，粉针剂4.5mg/kg。观察盒(28cm×23cm×40cm)底部放少许木屑，小鼠ip盐酸盐酸纳洛酮或生理盐水后立即放入观测盒内，记录15min内跳跃、“湿狗”样抖动、打洞(逃避反应)的次数，以及15min内各组出现上睑下垂、腹泻、前爪震颤的动物数，对照组注射盐水。
症状 生理盐水组(次) 水针剂组成(次)粉针剂组(次)15min内平均跳跃 20 5 3“湿狗”样抖动 15 6 4上睑下垂 20 4 2腹泻 3 1 1前爪震颤 18 5 2实验例2对急性酒精肝损伤的影响取健康、无孕、体重为20±2克的小白鼠50只，雌雄各半，随机分为5组，每组各10支，各组均禁食18小时后，按下述剂量给药1)对照组生理盐水5g/kg灌胃；2)模型组50％乙醇5g/kg灌胃；3)水针剂组50％乙醇5g/kg灌胃，1小时后按20g/kg液灌胃；4)粉针剂组50％乙醇5g/kg灌胃，1小时后20g/kg药液灌胃；5)冻干粉针剂组50％乙醇5g/kg灌胃，1小时后按20g/kg液灌胃。各组小鼠均在乙醇灌胃12小时后，自眼眶动脉取血，并颈椎脱臼处死、解剖，在相同部位取小块肝脏，在10％福尔马林溶液中固定，留待做病理。所采血离心2000转/分，15分钟；血清进行SGPT(血清谷丙转氨酶)、chE(胆碱酯酶)的测定。其余肝脏制备肝匀浆，每只鼠肝脏称重加缓冲液配成20％肝细胞匀浆，离心3400转/分，取上清液，用缓冲液稀释3倍，稀释液进行肝匀浆中甘油三酯的含量测定。
测定结果如下
对SGPT、SchE的影响。SGPT的测定采用比色法11，SCHE的测定采用指示剂法，结果见表。
SGPT SchE组别 动物数(X±SD单位/100ml血清) (X±SD-PH值改变/2小时)对照组 9 221.3±70.02 0.526±0.052模型组 10 421.1±71.75**0.551±0.060水针剂组9 296.0±45.07△△0.553±0.062粉针剂组10 298.0±48.07△△0.550±0.042冻干粉针剂组8 289.0±81.71△△0.550±0.092注同对照组比较*P＜0.05**P＜0.01下同同模型组比较△P＜0.05 △△P＜0.01实验例3稳定性实验取水剂，粉针剂各20只，在温度±2℃，相对湿度±5％的条件下放置6个月，检查澄明度0月6月水针剂 符合规定5只出现絮状物，混浊粉针剂 符合规定1只稍混浊本发明中对于选用甘氨酸做赋形剂，是本申请人在进行一系列实验后所选择、确定的；常规的赋形剂有氯化钠、磷酸氢二钠、甘露醇、甘氨酸等，在进行选择的时候发现制成品的溶解速度相差较大，在实际应用中，溶解速度快的产品具有比较好的使用效果和临床应用价值；所以我们选择了溶解速度最快的甘氨酸作为本产品的赋形剂。
实验例4、赋形剂的筛选为使结晶均匀，色泽一致，质地良好，具有理想的物理强度和较快的溶解度，进行了赋形剂的筛选。
赋形剂 用量％ 外观溶解性甘氨酸 0.2洁白，结构强度好加入溶媒后10秒即溶解氯化钠 0.2洁白，结构强度好加入溶媒后振摇1分钟溶解磷酸氢二钠 0.2有硬壳，脆散加入溶媒后振摇1分钟不能完全溶解甘露醇 0.2粉粒粗，脆散加入溶媒后振摇2分钟溶解本申请人也试验用别的辅料进行制备，但效果不好。
具体的实施方式本发明的实施例1取盐酸纳洛酮0.4g，置于无菌容器中，加无菌注射用水100ml，加0.2％甘氨酸搅拌使溶，加5％氢氧化纳调PH值4-7，加无菌注射用水至1000ml，然后加配置量0.01％活性炭，搅拌5-10分钟，用无菌抽滤漏斗铺两层灭菌滤纸过滤，再经灭菌C6垂熔玻璃漏斗精滤，检查合格后，分装与容器中，真空冷冻干燥，密封即得。使用方法一日二次，每次10ml，肌注。
本发明的实施例2取盐酸纳洛酮0.8g，置于无菌容器中，加无菌注射用水100ml，加0.2％甘氨酸搅拌使溶，加5％氢氧化纳调PH值3-6，然后加配置量0.01％活性炭，搅拌5-10分钟，加无菌注射用水至1000ml，用无菌抽滤漏斗铺两层灭菌滤纸过滤，再经灭菌C6垂熔玻璃漏斗精滤，检查合格后，喷雾干燥，密封即得。
本发明的实施例3取盐酸纳洛酮2.0g，置于无菌容器中，加无菌注射用水100ml，加0.2％甘氨酸搅拌使溶，加5％氢氧化纳调PH值5-9，加无菌注射用水至1000ml，然后加配置量0.5％活性炭，搅拌5-10分钟用无菌抽滤漏斗铺两层灭菌滤纸过滤，再经灭菌C6垂熔玻璃漏斗精滤，检查合格后，经有机溶媒重结晶，粉碎，过筛，分装，密封即得。
权利要求
1.一种盐酸纳洛酮粉针制剂，其特征在于它用盐酸纳洛酮，加适量无菌注射用水和适量辅料制备成粉针制剂或者是冻干粉针制剂。
2.按照权利要求1所述的盐酸纳洛酮粉针制剂，其特征在于它用盐酸纳洛酮，加适量无菌注射用水和0.1-10％的甘氨酸制备成粉针制剂或者是冻干粉针制剂。
3.如权利要求1或2所述的盐酸纳洛酮粉针制剂的制备方法，其特征在于取盐酸纳洛酮，置于无菌容器中，加适量无菌注射用水，加0.1-10％甘氨酸，搅拌使溶，加氢氧化钠调PH值3-9，然后加0.01-0.5％活性炭，搅拌5-10分钟，加无菌注射用水至全量，无菌过滤后真空冷冻干燥或喷雾干燥或在有机溶媒中重结晶，分装，密封即得。
4.按照权利要求3所述的盐酸纳洛酮粉针制剂的制备方法，其特征在于取0.4-2g盐酸纳洛酮，置于无菌容器中，加100ml无菌注射用水，加0.2％甘氨酸搅拌使溶，加5％氢氧化纳调PH值4-7，然后加0.1-0.5％活性炭，搅拌5-10分钟，加无菌注射用水至全量1000ml，无菌过滤，真空冷冻干燥或喷雾干燥或在有机溶媒中重结晶，分装，密封即得。
全文摘要
本发明涉及一种盐酸纳洛酮粉针制剂及其制备方法，取盐酸纳洛酮，置于无菌容器中，加适量无菌注射用水，加甘氨酸，搅拌使溶，加氢氧化纳活性炭，搅拌，加无菌注射用水至全量，无菌过滤后真空冷冻干燥即得，与现有技术相比本发明用于戒毒治疗用；选用无菌分装粉针剂、冻干粉针剂，采用甘氨酸做赋形剂，所得产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复到药液原有的特性；含水量低，不易氧化，有利于产品长期贮存；剂量准确，外观优良；稳定性好，安全性高，疗效显著。
文档编号A61P25/36GK1562023SQ20041002207
公开日2005年1月12日 申请日期2004年3月17日 优先权日2004年3月17日
发明者于文勇 申请人:北京奇源益德药物研究所