专利名称：天麻头风灵制剂及其制备工艺和质量控制方法
技术领域：
本发明涉及一种天麻头风灵制剂及其它的制备工艺和质量控制方法，属于药品的技术领域。
背景技术：
天麻头风灵制剂具有滋阴潜阳，祛风、强筋骨的作用，主要用于顽固性头痛，长期手足麻木，慢性腰腿酸痛，其中天麻头风灵胶囊在我国卫生部药品标准中药成方制剂第五册中有记载；在原工艺中，天麻粉碎成100目的细粉，其溶出度不高，生物利用率较低；另外由于该中药制剂中含有大量的黏液质和脂多糖等引湿性物质，所以该产品的固体制剂在储存过程中易吸潮，从而影响药品的质量；另外由于原工艺中没有严格的质量控制方法，得到的产品质量可靠性不高，治疗效果不明显。
发明内容
本发明的目的在于提供一种天麻头风灵制剂；另一个目的在于提供这种天麻头风灵制剂的制备工艺；本发明的第三个目的是提供天麻头风灵制剂的质量控制方法。
本发明针对现有技术，将天麻粉碎成100目以上的细粉，以增加药物的释放速度和释放量，使生物利用率提高；药材煎煮后过大孔吸附树脂柱，可有效去除水煎液中的大量的糖类、无机盐、黏液质等杂质，增强了产品的稳定性，解决了固体制剂易吸潮及注射制剂不良反应大等问题。另外本发明利用本申请人已经申请专利的中药微丸技术、专利申请号为200410021682.0，先将药物制成微丸后再用不同的方法制成各种需要的剂型；既提高了药物的生物利用度，还可以掩盖药物的不良气味及口味；增加药物的稳定性，便于质量控制及贮存；使可压性及流动性好、不易碎；易制成缓、控释或靶向制剂等，而提高了产品的质量，保证了产品能够长期储存、运输、分装。本发明是这样构成的按照重量组份计算它主要由天麻25-100、牛膝25-100、玄参25-100、地黄75-300、当归107.5-430、杜仲21.5-86、川芎25-100、槲寄生107.5-430、野菊花25-100、钩藤25-100制备而成。具体地说它主要由天麻50g、牛膝50g、玄参50g、地黄150g、当归215g、杜仲43g、川芎50g、槲寄生215g、野菊花50g、钩藤50g制备而成。本发明所述的制剂为所有医学允许的制剂，包括胶囊剂、软胶囊剂、注射剂、冻干粉针、片剂、颗粒剂、滴丸、微囊、微丸、丸剂、浓缩丸、口服液体制剂、糖浆剂、合剂、缓释制剂、速释制剂、控释制剂、靶向制剂、散剂、喷雾剂、酒剂、酊剂、锭剂、浸膏剂、流浸膏剂。天麻头风灵制剂的制备工艺按照已经给定的配方比例，将天麻粉碎成100目以上的细粉，其余牛膝、玄参、地黄、当归、杜仲、川芎、槲寄生、野菊花、钩藤加水煎煮，合并煎液，滤过，滤液过大孔吸附树脂柱，收集洗脱液并减压浓缩成浸膏，加入天麻粉混匀，制粒，最后再用不同的方法制成不同制剂的产品。
本发明制成胶囊剂时的工艺为将天麻粉碎成100目以上的细粉，其余牛膝、玄参、地黄、当归、杜仲、川芎、槲寄生、野菊花、钩藤分别粉碎，加水煎煮2～5次，每次1～8小时，合并煎液，滤过，滤液过大孔吸附树脂柱，用乙醇洗脱，收集洗脱液并减压浓缩成浸膏，加入天麻粉混匀，用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，粉碎成60目以上的细粉，再与药粉量0.1～5倍量的微晶纤维素混合，以2～10％PVP的乙醇溶液为黏合剂制成粒径小于2mm的微丸，充填、即得胶囊剂。本发明中的微丸还可用1～10％的薄膜包衣液对其进行包衣，然后再填装成胶囊剂；这样能够既提高药物的生物利用度，还可以掩盖药物的不良气味及口味；增加药物的稳定性，便于质量控制及贮存；使可压性及流动性好、不易碎。
本发明制成胶囊剂时我们对微丸辅料的选择进行的实验结果为1、不同处方微丸的外观质量
2、根据以上试验，选择外观性状好的处方进行微丸大小粒度的分布试验
3、其余项目的测定结果
根据以上试验结果表明药物与微晶纤维素以2比1混合制备的微丸大小均匀、适中，吸湿性小，稳定性好。其制备微丸的可操作性和质量均符合要求。故本发明选择微晶纤维素作为制备微丸的赋形剂。
本发明制成片剂的工艺为取天麻粉碎，用乙醇提取，合并提取液，回收乙醇并浓缩成浸膏，即得天麻提取物，其余牛膝、玄参、地黄、当归、杜仲、川芎、槲寄生、野菊花、钩藤分别粉碎60目以上的细粉，与天麻提取物、药粉量0.5-10％的羧甲基淀粉钠混合均匀，并用乙醇制粒，再与药粉量0.5-2％的羧甲基淀粉钠混合均匀，压片，用2-8％薄膜包衣剂对素片进行包衣，即得片剂。
本发明制成片剂的崩解性不好，故加入崩解剂，我们选择崩解剂的实验结果为
故本发明以羧甲基淀粉钠作为制备片剂的崩解剂。
本发明制成软胶囊剂的工艺为取各药材分别粉碎，其中当归、川芎用超临界流体萃取，得当归、川芎提取物；天麻用乙醇提取，即得天麻提取物。其余牛膝、玄参、地黄、杜仲、槲寄生、野菊花、钩藤用半仿生提取法提取，再与当归、川芎提取物、天麻提取物混合均匀，加入到0.5-5％的软胶囊辅料中使分散均匀，制丸，即得软胶囊剂，所用软胶囊辅料为豆油∶吐温-80∶乙基纤维素＝5～15∶1～10∶3～8的混合物。
本发明制成软胶囊时我们辅料的选择进行的实验结果为
根据以上实验结果，本发明以豆油、吐温-80、乙基纤维素作为制软胶囊的辅料。
本发明制成滴丸的工艺为取各药材分别粉碎，其中天麻、钩藤用乙醇提取，得天麻、钩藤提取物；另取当归、川芎用水蒸气蒸馏法提取，得当归、川芎提取物；其余牛膝、玄参、地黄、杜仲、槲寄生、野菊花用水煎煮提取，醇沉，浓缩，再与上述提取物合并，另取1-8倍量聚乙二醇-4000熔融后与上述提取物混合均匀，滴入二甲基硅油中冷却，即得滴丸剂。
本发明制成滴丸时，我们对基质与冷凝剂进行了选择、实验
以上实验中，以聚乙二醇-4000作基质，与药物按照1∶3的比例混合，二甲基硅油做冷凝剂的滴丸剂的熔融方式，成形状况及沉降状况最佳，且溶散时间短，达到了速效的目的。
本发明制成冻干粉针的工艺为取各药材分别粉碎，其中当归、川芎用超临界流体萃取，得当归、川芎提取物；天麻用乙醇提取，即得天麻提取物，其余牛膝、玄参、地黄、杜仲、槲寄生、野菊花、钩藤用半仿生提取法提取，滤过，滤液过大孔吸附树脂柱，用乙醇洗脱，收集洗脱液并减压浓缩成浸膏，再与当归、川芎提取物，天麻提取物、总药液1-30％的乳糖和甘露醇混合均匀，加注射用水至全量，调节药液PH值为2-7，过滤，灌装，冷冻干燥，即得冻干粉针剂。
由于本发明中药液冷冻干燥后的外观不好，故我们在药液中加入何种赋形剂进行了一系列实验
根据以上实验结果，选择乳糖和甘露醇混合作为本发明制备冻干粉针的赋形剂。
本发明制成注射剂的工艺为取各药材分别粉碎，其中天麻、当归、川芎、钩藤用超临界流体萃取，得提取物1，剩余牛膝、玄参、地黄、杜仲、槲寄生、野菊花用水煎煮提取，经石硫法处理后用乙醇醇沉一次及一次以上，第一次含醇量为50-75％，二次及二次以后的含醇量均为75％-99.9％，回收乙醇，药液超滤后即得提取物2，与提取物1、总药液0.01-0.5倍量的葡萄糖混合均匀，加注射用水至全量，调节药液PH值为2-7，过滤，灌封、灭菌，即得注射制剂。
由于本中药注射液是低渗溶液，静脉注射到人体时会对人体产生刺激，而且还会影响药物的吸收，所以我们做成静脉注射液时对于加入那种渗透压调节剂进行了实验
根据以上实验结果，本发明中以葡萄糖作为渗透压调节剂。
准确的讲本发明制成颗粒剂的组方为天麻25g、牛膝25g、玄参25g、地黄75g、当归107.5g、杜仲21.5g、川芎25g、槲寄生107.5g、野菊花25g、钩藤25g、蔗糖200g。制备工艺为取天麻、蔗糖分别粉碎成120目的细粉，其余牛膝、玄参、地黄、当归、杜仲、川芎、槲寄生、野菊花、钩藤用3500ml的65％乙醇提取2次，每次2h，滤液回收乙醇并减压浓缩成浸膏，与天麻粉、蔗糖粉混合均匀，制粒，分装，即得颗粒剂。
本发明制成糖浆剂的组方为天麻100g、牛膝100g、玄参100g、地黄300g、当归430g、杜仲86g、川芎100g、槲寄生430g、野菊花100g、钩藤100g、蔗糖500g。制备工艺为取各药材分别粉碎成粗粉，其中天麻、钩藤用2000ml80％乙醇提取3次，每次2h，合并提取液，回收乙醇并减压浓缩成浸膏，减压干燥，得天麻、钩藤提取物，另取当归、川芎用水蒸气蒸馏法提取，过滤，滤液浓缩成浸膏，减压干燥，得当归、川芎提取物，其余牛膝、玄参、地黄、杜仲、槲寄生、野菊花加水煎煮3次，煎煮时间分别为3h、2h、1h，滤过，滤液浓缩成浸膏，减压干燥，即得，另取蔗糖加入到煮沸的水中使完全溶解，将上述提取物加入蔗糖液中混合均匀，过滤，灌装，即得糖浆剂。
另在卫生部药品标准中药成方制剂第十六册中，天麻头风灵胶囊的质量标准中只规定了齐墩果酸和当归对照药材的鉴别，其质量控制方法不严格，得到的产品质量可靠性不高。故本发明增加了天麻头风灵胶囊粉末的显微鉴别，天麻素和川芎对照药材的鉴别，还增加了天麻素的含量测定。其中增加天麻头风灵制剂粉末的显微鉴别，可以更清楚地了解这种药物制剂的微观世界；增加天麻素和川芎对照药材的鉴别，可以更有效的对整个产品的质量进行监控；增加了天麻素的含量测定，是因为天麻素是天麻头风灵制剂治疗头痛的药物效应成分，增加其含量测定后，可以更好地控制产品的质量，从而更有效地保证本发明制剂的疗效。
为了证明天麻素的疗效，我们还进行了天麻素治疗血管偏头痛的观察实验1、资料与方法1.1一般资料血管性偏头痛病人40例，男12例，女28例，年龄15-55岁，平均36.7岁。按随机、双盲原则分为治疗组和对照组，各20例。病程5月年，发病时有肢体麻木8例，眩晕21例，耳鸣6例。表现为周期博动样剧烈疼痛，以额、颢部为主，伴恶心、呕吐30例。均符合诊断标准排除其他脑部疾病。
1.2方法疗效判断标准疗效显著(显效)即头痛完全缓解。有效即头痛基本或有所缓解，但未完全控制。显效病例在该病例组中的比例的有效率(％)。采用国产WX-753B微循环显微镜、WX-811微循环测量仪、双窗电视扫描和定量测定记录仪、L-80但板级型计算机，分别于治疗前后观察受试者双眼颢测球结膜微血管形态、血流态用血管周围情况等球结膜微循环指标。给药方法治疗组和对照组分别用生理盐水用250ml加的天麻素注射液及单用生理盐水250ml静脉滴注，每天1次，共8天。
1.3统计学处理计数资料间比较用X2检验。
2结果2.1组间可比性。两组间治疗前头痛情况、球结膜微循环指标间均为无显著差异性P＞0.05，资料具有可比性。
2.2两组间疗效比较如表1所示，治疗组显效率、有效率均优于对照组P＞0.01。
表1两组间疗效比较n％
*P＜0.012.3治疗前后两组球结膜微循环结果比较如表2所示，治疗组所观察的微循环定性指标的均优于对照组P＜0.01。
表2治疗前后两组球结膜微循环定性指标结果比较n％
3讨论本实验用天麻素治疗20例血管性偏头痛效果良好，有效率达95％。其显效率、有效率均显著高于对照组P＜0.01。球结膜微循环功能显著改善P＜0.01。提示天麻素注射液可能通过改善大脑血流循环状况，极大缓解头痛。
本发明所述天麻头风灵制剂的质量控制方法，特别是胶囊制剂的质量控制方法，它包括性状、鉴别、检查、含量测定，其中性状本品为胶囊剂，内容物为棕黄色粉末或颗粒；气清香，味微苦。
鉴别(1)取本品内容物，研细，置显微镜下观察厚壁细胞椭圆形或类多角形，直径1～1000μm，壁厚1～100μm，木化，纹孔明显。螺纹、网纹及环纹导管直径1～200μm。草酸钙针晶成束或散在，长1～500μm。
(2)取本品内容物，研细，加入乙醇加热回流提取，静置，取上清液，加入盐酸后加热回流，浓缩，浓缩液加适量水后用石油醚提取，提取液蒸干，残渣加乙醇使溶解，作为供试品溶液。另取齐墩果酸对照品，加乙醇溶解，作为对照品溶液。照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿∶甲醇＝1～99∶99～1为展开剂，展开，取出，晾干，喷以磷钼酸乙醇溶液，烘5～50分钟。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(3)取本品内容物，研细，加入氯仿∶甲醇＝1～99∶99～1混合溶液，振摇，浸泡后超声处理，滤过，滤液挥干，残渣加氯仿，搅匀，取上清液作为供试品溶液。另取当归对照药材，同法制成对照药材溶液。照中国药典薄层色谱法试验，吸取供试品溶液、对照药材溶液，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷∶醋酸乙酯＝1～99∶99～1为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显两个相同颜色的荧光斑点。
(4)取本品内容物，研细，加入甲醇∶醋酸乙酯＝1～99∶99～1混合溶液中溶解，放置，不时振摇，滤过，滤液蒸干，残渣加水微热溶解，滤过，滤液用醋酸乙酯提取，弃去醋酸乙酯提取液，水层用正丁醇提取，合并正丁醇提取液，蒸干，残渣加甲醇使溶解，作为供试品溶液。另取天麻对照药材，同法制成对照药材溶液。再取天麻素对照品，加甲醇溶解，作为对照品溶液。照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述供试品溶液与对照药材溶液、对照品溶液，分别点于同一硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯∶丙酮∶甲醇∶水＝1～150∶0.1～10∶0.1～10∶0.01～10为展开剂，展开，取出，晾干，喷以香草醛硫酸试液，加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱和对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(5)取本品内容物，研细，加醋酸乙酯超声处理，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇使溶解，作为供试品溶液。另取川芎对照药材，同法制成对照药材溶液。照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚∶乙醚∶冰醋酸＝1～100∶0.1～50∶0.01～10为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
检查应符合中国药典胶囊剂项下有关的各项规定。
含量测定照中国药典高效液相色谱法测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈∶水∶磷酸＝0.1～100∶5～1000∶0.01～10为流动相；检测波长为10～1000nm。理论板数按天麻素峰计算应不低于100～10000。
对照品溶液的制备取天麻素对照品适量，干燥，精密称定，加甲醇溶解，即得。
供试品溶液的制备取装量差异项下的本品内容物，研细，混匀，精密称定，置索氏提取器中，加甲醇，放置，再加适量甲醇置水浴上加热回流，将提取液移置蒸发皿中，容器用少量甲醇洗涤，洗液并入蒸发皿中，蒸干，残渣加甲醇使溶解，用少量硅胶在水浴上搅拌干燥，装入预先处理并填装好的硅胶干柱顶部，3g，15×200mm，110℃干燥30分钟，蒸发皿用适量甲醇∶醋酸乙酯＝1～99∶99～1洗涤，洗液加入硅胶干柱，再加甲醇∶醋酸乙酯＝1～99∶99～1洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加甲醇溶解，转移至5ml量瓶中，并稀释至刻度，摇匀，滤过，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液，注入液相色谱仪，测定，即得。
本品每粒含天麻以天麻素C13H18O7计应大于等于0.04mg。
与现有技术相比使用本方法制得的天麻头风灵制剂生物利用率高、稳定性好，解决了固体制剂易吸潮的问题、便于质量控制及贮存，并易制成缓、控释或靶向制剂，从而提高了产品的质量，各项技术指标符合《中华人民共和国药典》要求，得到的制剂具有滋阴潜阳，祛风、强筋骨的作用，主要用于治疗顽固性头痛，长期手足麻木，慢性腰腿酸痛等疾病，达到了发明目的。
具体实施例方式本发明的实施例1天麻50g 牛膝50g 玄参50g 地黄150g 当归215g 杜仲43g川芎50g 槲寄生215g 野菊花50g 钩藤50g 微晶纤维素180g
将天麻粉碎成120目的细粉，其余牛膝、玄参、地黄、当归、杜仲、川芎、槲寄生、野菊花、钩藤分别粉碎成粗粉，加水煎煮3次，煎煮时间分别为3h、2h、1h。合并煎液，滤过，滤液过大孔吸附树脂柱，用50％乙醇洗脱，收集洗脱液并减压浓缩成浸膏，加入天麻粉混匀，喷雾干燥，再粉碎成100目的细粉，与微晶纤维素混合均匀，以5％PVP的乙醇溶液为黏合剂制成粒径为18～20目的微丸，再以6％薄膜包衣液对微丸进行包衣，充填、即得胶囊剂。
本发明的实施例2天麻25g 牛膝25g 玄参25g 地黄75g 当归107.5g 杜仲21.5g川芎25g 槲寄生107.5g 野菊花25g 钩藤25g 羧甲基淀粉钠9g天麻粉碎成粗粉后用250ml70％乙醇提取3次，每次2h，合并提取液，回收乙醇并浓缩成浸膏。其余牛膝、玄参、地黄、当归、杜仲、川芎、槲寄生、野菊花、钩藤分别粉碎80目的细粉，与天麻提取物、4.5g的羧甲基淀粉钠混合均匀，并用乙醇制粒，再与4.5g的羧甲基淀粉钠混合均匀，压片，用3％薄膜包衣剂对素片进行包衣，即得片剂。
本发明的实施例3天麻 100g 牛膝 100g 玄参 100g 地黄 300g 当归 430g 杜仲 86g川芎 100g 槲寄生 430g 野菊花 100g 钩藤 100g 豆油 170ml吐温-80 85ml 乙基纤维素 100g取各药材分别粉碎成粗粉，其中当归、川芎用超临界流体萃取，萃取时压力为34.5MPa，温度为60℃，乙醇作改性剂，得当归、川芎提取物；天麻用1000ml70％乙醇提取3次，每次2h，合并提取液，回收乙醇并减压浓缩成浸膏，减压干燥，即得天麻提取物。其余牛膝、玄参、地黄、杜仲、槲寄生、野菊花、钩藤分别用pH为2.0、6.5、9.0的水提取三次，提取时间分别为2h、0.5h、0.5h，过滤，合并滤液，减压浓缩成浸膏，减压干燥，再与当归、川芎提取物、天麻提取物混合均匀。另取豆油、吐温-80、乙基纤维素混合均匀，将上述药粉加入到混合液中使分散均匀，制丸，即得软胶囊剂。
本发明的实施例4天麻 50g 牛膝 50g 玄参 50g 地黄 150g 当归 215g 杜仲 43g川芎 50g 槲寄生 215g 野菊花 50g 钩藤 50g 聚乙二醇-4000 300ml取各药材分别粉碎成粗粉，其中天麻、钩藤用1000ml75％乙醇提取3次，每次2h，合并提取液，回收乙醇并减压浓缩成浸膏，减压干燥，得天麻、钩藤提取物。另取当归、川芎用水蒸气蒸馏法提取，过滤，滤液浓缩成浸膏，减压干燥，得当归、川芎提取物。其余牛膝、玄参、地黄、杜仲、槲寄生、野菊花加水煎煮5次，煎煮时间分别为6h、4h、3h、2h、1h，滤过，滤液浓缩，用乙醇醇沉，含醇量为75％，回收乙醇并浓缩成浸膏，减压干燥，与上述提取物混合均匀，另取聚乙二醇-4000熔融后与上述提取物混合均匀，滴入二甲基硅油中冷却，即得滴丸剂。
本发明的实施例5天麻100g 牛膝100g 玄参100g 地黄300g 当归430g 杜仲86g川芎100g 槲寄生430g 野菊花100g 钩藤100g 乳糖550g 甘露醇45g取各药材分别粉碎成粗粉，其中当归、川芎用超临界流体萃取，萃取时压力为34.5MPa，温度为60℃，乙醇作改性剂，得当归、川芎提取物；天麻用1000ml70％乙醇提取3次，每次2h，合并提取液，回收乙醇并减压浓缩成浸膏，减压干燥，即得天麻提取物。其余牛膝、玄参、地黄、杜仲、槲寄生、野菊花、钩藤分别用pH为2.0、6.5、9.0的水提取三次，提取时间分别为2h、0.5h、0.5h，过滤，合并滤液，滤液过大孔吸附树脂柱，用乙醇洗脱，收集洗脱液并减压浓缩成浸膏，再与当归、川芎提取物，天麻提取物、乳糖和甘露醇混合均匀，加注射用水至1000ml，调节药液PH值为6.5，过滤，灌装，冷冻干燥，即得冻干粉针剂。
本发明的实施例6天麻50g 牛膝50g 玄参50g 地黄150g 当归215g 杜仲43g川芎50g 槲寄生215g 野菊花50g 钩藤50g 葡萄糖50g取各药材分别粉碎成粗粉，其中天麻、当归、川芎、钩藤用超临界流体萃取，萃取时压力为34.5MPa，温度为60℃，乙醇作改性剂，得提取物1。剩余牛膝、玄参、地黄、杜仲、槲寄生、野菊花加水煎煮3次，加水量为6、4、4倍量，煎煮时间为3h、2h、1h，过滤，合并滤液，滤液经石硫法处理后用乙醇醇沉两次，含醇量分别为65％、85％。回收乙醇，药液超滤后即得提取物2。与提取物1、葡萄糖混合均匀，加注射用水至1000ml，调节药液PH值为7，过滤，灌封、灭菌，即得注射制剂。
本发明的实施例7天麻25g 牛膝25g 玄参25g 地黄75g 当归107.5g 杜仲21.5g川芎25g 槲寄生107.5g 野菊花25g 钩藤25g 蔗糖200g取天麻、蔗糖分别粉碎成120目的细粉，其余牛膝、玄参、地黄、当归、杜仲、川芎、槲寄生、野菊花、钩藤用3500ml的65％乙醇提取2次，每次2h，滤液回收乙醇并减压浓缩成浸膏，与天麻粉、蔗糖粉混合均匀，制粒，分装，即得颗粒剂。
本发明的实施例8天麻100g 牛膝100g 玄参100g 地黄300g 当归430g 杜仲86g川芎100g 槲寄生430g 野菊花100g 钩藤100g 蔗糖500g
取各药材分别粉碎成粗粉，其中天麻、钩藤用2000ml80％乙醇提取3次，每次2h，合并提取液，回收乙醇并减压浓缩成浸膏，减压干燥，得天麻、钩藤提取物。另取当归、川芎用水蒸气蒸馏法提取，过滤，滤液浓缩成浸膏，减压干燥，得当归、川芎提取物。其余牛膝、玄参、地黄、杜仲、槲寄生、野菊花加水煎煮3次，煎煮时间分别为3h、2h、1h，滤过，滤液浓缩成浸膏，减压干燥，即得。另取蔗糖加入到煮沸的水中使完全溶解，将上述提取物加入蔗糖液中混合均匀，过滤，灌装，即得糖浆剂。
本发明的实施例9天麻头风灵胶囊剂的质量控制方法性状本品为胶囊剂，内容物为棕黄色粉末或颗粒；气清香，味微苦。
鉴别(1)取本品内容物，研细，置显微镜下观察厚壁细胞椭圆形或类多角形，直径70～180μm，壁厚3～8μm，木化，纹孔明显。螺纹、网纹及环纹导管直径8～30μm。草酸钙针晶成束或散在，长25～75μm。
(2)取本品10粒的内容物，研细，加乙醇20ml，加热回流40分钟，静置，取上清液10ml，加盐酸1ml，加热回流1小时后浓缩至约5ml，加水10ml，用石油醚60～90℃ 20ml提取，提取液蒸干，残渣加乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取齐墩果酸对照品，加乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿∶甲醇＝40∶1为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％磷铝酸乙醇溶液，在110℃烘约10分钟。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(3)取本品25粒的内容物，研细，加入氯仿∶甲醇＝2∶1混合溶液30ml，振摇，浸泡1小时后超声处理30分钟，滤过，滤液挥干，残渣加氯仿1ml，搅匀，取上清液作为供试品溶液。另取当归对照药材1g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取供试品溶液10μl，对照药材溶液1μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷∶醋酸乙酯＝9∶1为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯365nm下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显两个相同颜色的荧光斑点。
(4)取本品内容物3g，研细，加甲醇∶醋酸乙酯＝2∶9 30ml放置24小时，不时振摇，滤过，滤液蒸干，残渣加水30ml微热溶解，滤过，滤液用醋酸乙酯提取2次，每次20ml，弃去醋酸乙酯提取液，水层用正丁醇提取3次，每次15ml，合并正丁醇提取液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取天麻对照药材1.0g，同法制成对照药材溶液。再取天麻素对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取上述供试品溶液与对照药材溶液各10μl，对照品溶液2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯∶丙酮∶甲醇∶水＝13∶1∶1∶0.5为展开剂，展开，取出，晾干，喷以香草醛硫酸试液，105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱和对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(5)取本品内容物1g，研细，加醋酸乙酯20ml超声处理20分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取川芎对照药材0.1g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚∶乙醚∶冰醋酸＝10∶3∶0.1为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯365nm下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
检查应符合胶囊剂项下有关的各项规定(中国药典2000年版一部附录I L)。
含量测定照高效液相色谱法(中国药典2000年版一部附录VI D)测定。
色谱条件与系统适用性试验∶用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈∶水∶磷酸＝1.5∶98.4∶0.1为流动相；检测波长为222nm。理论板数按天麻素峰计算应不低于1500。
对照品溶液的制备取天麻素对照品适量，80℃干燥1小时，精密称定，加甲醇制成每1ml含50μg的对照品溶液，即得。
供试品溶液的制备取装量差异项下的本品内容物，研细，混匀，精密称取0.6g，置索氏提取器中，加甲醇30ml，放置12小时，再加甲醇适量置水浴上加热回流6小时，将提取液移置蒸发皿中，容器用少量甲醇洗涤，洗液并入蒸发皿中，蒸干，残渣加80％甲醇2ml使溶解，用少量硅胶在水浴上搅拌干燥，装入预先处理并填装好的硅胶干柱顶部，3g，15×200mm，110℃干燥30分钟，蒸发皿用适量甲醇∶醋酸乙酯＝1∶9洗涤，洗液加入硅胶干柱，再加甲醇∶醋酸乙酯＝1∶9 120ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加甲醇溶解，转移至5ml量瓶中，并稀释至刻度，摇匀，0.45μm滤过，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
本品每粒含天麻以天麻素C13H18O7计应大于等于0.04mg。
药理药效一、本发明镇静、镇痛作用的药理实验1、材料1.1药品药物A按照常规工艺制备。
药物B按照本发明的方法制备。
1.2动物昆明种小白鼠，体重18～22g，雌雄兼有。
2、方法与结果2.1对小鼠自发活动的影响取小白鼠30只，雌雄各半，随机分为治疗A组、治疗B组和空白对照组，每组10只，实验前禁食不禁水16h。空白对照给予等容积生理盐水。以上均灌胃给药。给药1h后，测定各组每只小鼠10min内的活动次数。实验结果，见表1。
表1对小鼠自发活动的影响
2.2对小鼠的镇痛作用取小白鼠30只，雌雄各半，随机分为治疗A组、治疗B组和空白对照组，每组10只。空白对照组给予等容积生理盐水。以上均灌胃给药。给药1h后，各鼠均腹腔注射0.6％醋酸0.2ml/只。观察10min内各鼠出现扭体反应次数。实验结果，见表2。
表2对小鼠的镇痛作用
3、讨论、该实验表明药物B对小鼠自发活动的作用及对小鼠的镇痛作用比药物A好，即药物B比药物A治疗头痛的疗效好。
二、本发明治疗紧张型头痛的临床观察1、对象与方法1.1对象及分组凡因头痛在门诊治疗者符合下列标准者均为研究对象顶、颞、额及枕部呈现无搏动性钝痛！至少发作10次以上；头痛的程度属轻度或中度，呈紧箍或重压感(非搏动性)；每次疼痛持续30min至7d以上；头痛不因体力活动而加重，不伴恶心，呕吐，无畏光或畏声；排除其他疾病引起的头痛。入选对象随机分治疗组和对照组。两组病例资料见表1。
表1两组病例资料
1.2治疗方法根据国际头痛学会和头痛分类委员会的诊断标准再分为发作性紧张型头痛和慢性紧张型头痛两类。治疗组使用天麻头风灵，2粒/次，3次/d；维生素B120mg/次，3次/d，谷维素20mg/次，3次/d。对照组使用阿米替林25-50mg/qh、B120mg/次，3次/d，谷维素20mg/次，3次/d。
1.3疗效评定标准头痛消失为治愈；头痛持续时间缩短1/2以上，为显效；头痛持续时间缩短1/2为有效；头痛无改变，为无效。
1.4副反应严重程度评定分为无、轻度、中度及重度。症状可忍受为轻度；需对症治疗，为轻度；需停药为重度。
2、结果治疗4周后观察统计疗效。治疗组有效45例，无效6例，效率88.8％；对照组有效45例，无效5例，有效率90％，两组对比t＝0.795，P＝0.431，无明显差异；见表2。
表2两组的疗效对比
两组副反应的临床表现主要是嗜睡、口干苦、便秘、乏力、多梦等；经卡方检验两组P值在0.05以上的有嗜睡、口干苦、乏力、便秘及视物模糊，见表3。副反应的严重程度两组有明显的差异，t＝-3.466，P＝0.001，见表4。
表3两组副反应的卡方检验
表4副反应严重程度的对比
3、讨论本发明治疗紧张型头痛，以阿米替林治疗作为对照。结果两组的疗效差异不明显，但在副作用的观察中两组的差异明显，提示治疗组优于对照组。
权利要求
1.一种天麻头风灵制剂，其特征在于按照重量组份计算它主要由天麻25-100、牛膝25-100、玄参25-100、地黄75-300、当归107.5-430、杜仲21.5-86、川芎25-100、槲寄生107.5-430、野菊花25-100、钩藤25-100制备而成。
2.按照权利要求1所述的天麻头风灵制剂，其特征在于具体地说它主要由天麻50g、牛膝50g、玄参50g、地黄150g、当归215g、杜仲43g、川芎50g、槲寄生215g、野菊花50g、钩藤50g制备而成。
3.按照权利要求1或2所述的天麻头风灵制剂，其特征在于本发明所述的制剂为所有医学允许的制剂，包括胶囊剂、软胶囊剂、注射剂、冻干粉针、片剂、颗粒剂、滴丸、微囊、微丸、丸剂、浓缩丸、口服液体制剂、糖浆剂、合剂、缓释制剂、速释制剂、控释制剂、靶向制剂、散剂、喷雾剂、酒剂、酊剂、锭剂、浸膏剂、流浸膏剂。
4.如权利要求1、2或3所述的天麻头风灵制剂的制备工艺，其特征在于按照已经给定的配方比例，将天麻粉碎成100目以上的细粉，其余牛膝、玄参、地黄、当归、杜仲、川芎、槲寄生、野菊花、钩藤加水煎煮，合并煎液，滤过，滤液过大孔吸附树脂柱，收集洗脱液并减压浓缩成浸膏，加入天麻粉混匀，制粒，最后再用不同的方法制成不同制剂的产品。
5.按照权利要求4所述的天麻头风灵制剂的制备工艺，其特征在于本发明制成胶囊剂时的工艺为将天麻粉碎成100目以上的细粉，其余牛膝、玄参、地黄、当归、杜仲、川芎、槲寄生、野菊花、钩藤分别粉碎，加水煎煮2～5次，每次1～8小时，合并煎液，滤过，滤液过大孔吸附树脂柱，用乙醇洗脱，收集洗脱液并减压浓缩成浸膏，加入天麻粉混匀，用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，粉碎成60目以上的细粉，再与药粉量0.1～5倍量的微晶纤维素混合，以2～10％PVP的乙醇溶液为黏合剂制成粒径小于2mm的微丸，充填、即得胶囊剂，本发明中的微丸还可用1～10％的薄膜包衣液对其进行包衣，然后再填装胶囊。
6.按照权利要求4所述的天麻头风灵制剂的制备工艺，其特征在于本发明制成片剂时的工艺为取天麻粉碎，用乙醇提取，合并提取液，回收乙醇并浓缩成浸膏，即得天麻提取物，其余牛膝、玄参、地黄、当归、杜仲、川芎、槲寄生、野菊花、钩藤分别粉碎60目以上的细粉，与天麻提取物、药粉量0.5-10％的羧甲基淀粉钠混合均匀，并用乙醇制粒，再与药粉量0.5-2％的羧甲基淀粉钠混合均匀，压片，用2-8％薄膜包衣剂对素片进行包衣，即得片剂。
7.按照权利要求4所述的天麻头风灵制剂的制备工艺，其特征在于本发明制成软胶囊剂的工艺为取各药材分别粉碎，其中当归、川芎用超临界流体萃取，得当归、川芎提取物；天麻用乙醇提取，即得天麻提取物。其余牛膝、玄参、地黄、杜仲、槲寄生、野菊花、钩藤用半仿生提取法提取，再与当归、川芎提取物、天麻提取物混合均匀，加入到0.5-5％的软胶囊辅料中使分散均匀，制丸，即得软胶囊剂，所用辅料为豆油∶吐温-80∶乙基纤维素＝5～15∶1～10∶3～8的混合物。
8.按照权利要求4所述的天麻头风灵制剂的制备工艺，其特征在于本发明制成滴丸剂的工艺为取各药材分别粉碎，其中天麻、钩藤用乙醇提取，得天麻、钩藤提取物；另取当归、川芎用水蒸气蒸馏法提取，得当归、川芎提取物；其余牛膝、玄参、地黄、杜仲、槲寄生、野菊花用水煎煮提取，醇沉，浓缩，再与上述提取物合并，另取1-8倍量聚乙二醇-4000熔融后与上述提取物混合均匀，滴入二甲基硅油中冷却，即得滴丸剂。
9.按照权利要求4所述的天麻头风灵制剂的制备工艺，其特征在于本发明制成冻干粉针剂的工艺为取各药材分别粉碎，其中当归、川芎用超临界流体萃取，得当归、川芎提取物；天麻用乙醇提取，即得天麻提取物，其余牛膝、玄参、地黄、杜仲、槲寄生、野菊花、钩藤用半仿生提取法提取，滤过，滤液过大孔吸附树脂柱，用乙醇洗脱，收集洗脱液并减压浓缩成浸膏，再与当归、川芎提取物，天麻提取物、总药液1-30％的乳糖和甘露醇混合均匀，加注射用水至全量，调节药液PH值为2-7，过滤，灌装，冷冻干燥，即得冻干粉针剂。
10.按照权利要求4所述的天麻头风灵制剂的制备工艺，其特征在于本发明制成注射制剂的工艺为取各药材分别粉碎，其中天麻、当归、川芎、钩藤用超临界流体萃取，得提取物1，剩余牛膝、玄参、地黄、杜仲、槲寄生、野菊花用水煎煮提取，经石硫法处理后用乙醇醇沉一次及一次以上，第一次含醇量为50-75％，二次及二次以后的含醇量均为75％-99.9％，回收乙醇，药液超滤后即得提取物2，与提取物1、总药液0.01-0.5倍量的葡萄糖混合均匀，加注射用水至全量，调节药液PH值为2-7，过滤，灌封、灭菌，即得注射制剂。
11.按照权利要求4所述的天麻头风灵制剂的制备工艺，其特征在于本发明制成颗粒剂的组方为天麻25g、牛膝25g、玄参25g、地黄75g、当归107.5g、杜仲21.5g、川芎25g、槲寄生107.5g、野菊花25g、钩藤25g、蔗糖200g。制备工艺为取天麻、蔗糖分别粉碎成120目的细粉，其余牛膝、玄参、地黄、当归、杜仲、川芎、槲寄生、野菊花、钩藤用3500ml的65％乙醇提取2次，每次2h，滤液回收乙醇并减压浓缩成浸膏，与天麻粉、蔗糖粉混合均匀，制粒，分装，即得颗粒剂。
12.按照权利要求4所述的天麻头风灵制剂的制备工艺，其特征在于本发明制成糖浆剂的组方为天麻100g、牛膝100g、玄参100g、地黄300g、当归430g、杜仲86g、川芎100g、槲寄生430g、野菊花100g、钩藤100g、蔗糖500g。制备工艺为取各药材分别粉碎成粗粉，其中天麻、钩藤用2000ml80％乙醇提取3次，每次2h，合并提取液，回收乙醇并减压浓缩成浸膏，减压干燥，得天麻、钩藤提取物，另取当归、川芎用水蒸气蒸馏法提取，过滤，滤液浓缩成浸膏，减压干燥，得当归、川芎提取物，其余牛膝、玄参、地黄、杜仲、槲寄生、野菊花加水煎煮3次，煎煮时间分别为3h、2h、1h，滤过，滤液浓缩成浸膏，减压干燥，即得，另取蔗糖加入到煮沸的水中使完全溶解，将上述提取物加入蔗糖液中混合均匀，过滤，灌装，即得糖浆剂。
13.如权利要求1、2或3所述的天麻头风灵制剂的质量控制方法，特别是胶囊制剂的质量控制方法，它包括性状、鉴别、检查、含量测定，其特征在于性状本品为胶囊剂，内容物为棕黄色粉末或颗粒；气清香，味微苦；鉴别(1)取本品内容物，研细，置显微镜下观察厚壁细胞椭圆形或类多角形，直径1～1000μm，壁厚1～100μm，木化，纹孔明显，螺纹、网纹及环纹导管直径1～200μm，草酸钙针晶成束或散在，长1～500μm；(2)取本品内容物，研细，加入乙醇加热回流提取，静置，取上清液，加入盐酸后加热回流，浓缩，浓缩液加适量水后用石油醚提取，提取液蒸干，残渣加乙醇使溶解，作为供试品溶液，另取齐墩果酸对照品，加乙醇溶解，作为对照品溶液，照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿∶甲醇＝1～99∶99～1为展开剂，展开，取出，晾干，喷以磷钼酸乙醇溶液，烘5～50分钟，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；(3)取本品内容物，研细，加入氯仿∶甲醇＝1～99∶99～1混合溶液，振摇，浸泡后超声处理，滤过，滤液挥干，残渣加氯仿，搅匀，取上清液作为供试品溶液。另取当归对照药材，同法制成对照药材溶液，照中国药典薄层色谱法试验，吸取供试品溶液、对照药材溶液，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷∶醋酸乙酯＝1～99∶99～1为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显两个相同颜色的荧光斑点；(4)取本品内容物，研细，加入甲醇∶醋酸乙酯＝1～99∶99～1混合溶液中溶解，放置，不时振摇，滤过，滤液蒸干，残渣加水微热溶解，滤过，滤液用醋酸乙酯提取，弃去醋酸乙酯提取液，水层用正丁醇提取，合并正丁醇提取液，蒸干，残渣加甲醇使溶解，作为供试品溶液，另取天麻对照药材，同法制成对照药材溶液，再取天麻素对照品，加甲醇溶解，作为对照品溶液，照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述供试品溶液与对照药材溶液、对照品溶液，分别点于同一硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯∶丙酮∶甲醇∶水＝1～150∶0.1～10∶0.1～10∶0.01～10为展开剂，展开，取出，晾干，喷以香草醛硫酸试液，加热至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照药材色谱和对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；(5)取本品内容物，研细，加醋酸乙酯超声处理，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇使溶解，作为供试品溶液。另取川芎对照药材，同法制成对照药材溶液，照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚∶乙醚∶冰醋酸＝1～100∶0.1～50∶0.01～10为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；检查应符合中国药典胶囊剂项下有关的各项规定；含量测定照中国药典高效液相色谱法测定；色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈∶水∶磷酸＝0.1～100∶5～1000∶0.01～10为流动相；检测波长为10～1000nm，理论板数按天麻素峰计算应不低于100～10000；对照品溶液的制备取天麻素对照品适量，干燥，精密称定，加甲醇溶解，即得；供试品溶液的制备取装量差异项下的本品内容物，研细，混匀，精密称定，置索氏提取器中，加甲醇，放置，再加适量甲醇置水浴上加热回流，将提取液移置蒸发皿中，容器用少量甲醇洗涤，洗液并入蒸发皿中，蒸干，残渣加甲醇使溶解，用少量硅胶在水浴上搅拌干燥，装入预先处理并填装好的硅胶干柱顶部，3g，15×200mm，110℃干燥30分钟，蒸发皿用适量甲醇∶醋酸乙酯＝1～99∶99～1洗涤，洗液加入硅胶干柱，再加甲醇∶醋酸乙酯＝1～99∶99～1洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加甲醇溶解，转移至5ml量瓶中，并稀释至刻度，摇匀，滤过，即得；测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液，注入液相色谱仪，测定，即得。
全文摘要
本发明涉及一种天麻头风灵制剂及其它的制备工艺和质量控制方法，是由天麻、牛膝、玄参、地黄、当归、杜仲等制备而成的；与现有技术相比使用本方法制得的天麻头风灵制剂生物利用率高、稳定性好，解决了固体制剂易吸潮的问题、便于质量控制及贮存，并易制成缓、控释或靶向制剂，从而提高了产品的质量，各项技术指标符合药典要求，得到的制剂具有滋阴潜阳，祛风、强筋骨的作用，用于治疗顽固性头痛，长期手足麻木，慢性腰腿酸痛等疾病，本发明在进行质量控制时增加了对制剂粉末的显微鉴别，天麻素和川芎对照药材的鉴别，还增加了天麻素的含量测定等，可以更有效地对整个产品的质量进行监控；从而更有效地保证本发明制剂的疗效。
文档编号A61K9/00GK1569142SQ200410022390
公开日2005年1月26日 申请日期2004年4月23日 优先权日2004年4月23日
发明者叶湘武, 夏晓辉, 王美智, 夏鹏, 张梅 申请人:贵州益伯制药股份有限公司