专利名称：葡萄糖－胰岛素－钾极化液外敷治疗创伤、烧伤的药物用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物合剂及其用途，特别涉及一种已知的药物合剂——葡萄糖-胰岛素-钾(GIK)极化液，在外敷治疗创伤、烧伤中的新用途。
背景技术：
近几十年来，创伤的发生率不断增高，死伤人数逐年上升，因此被称为“发达社会疾病”。在我国，创伤在1995年以后升至第4位死因，每年因创伤死伤总人数约数百万人。从全球看，每年因创伤致死者约200余万人，伤数千万人。专家预测，21世纪创伤人数可能成倍地增长。因此，探求治疗创伤的新技术，以进一步提高创伤的救治水平，是医学界亟待解决的问题之一。
创伤(包括烧伤)愈合是一个复杂的生物学过程，包括血凝块形成、炎症细胞的聚集、上皮化、伤口周围蛋白酶分泌、胶原合成及瘢痕生成、血管和神经再生等，其中涉及细胞的增殖、分化、迁移及蛋白基质的合成与沉积等。故促进细胞增殖及蛋白基质合成(组织修复)成为近年创伤救治的主要研究方向之一。最近有些人工克隆合成的生长因子被用于伤口治疗，也有人用转染有生长因子基因的腺病毒治疗伤口，促进生长因子基因的表达，从而使得伤口中生长因子的含量有所增加，起到加速伤口愈合的作用；此外，干细胞在组织修复中的作用也引起人们的关注。然而，上述治疗手段技术复杂、费用昂贵，尚不能成为临床治疗创伤的常规方法，因此，急需开发简易、廉价，且无特殊禁忌证的新的创伤治疗方法。
发明内容
本发明的目的是，提供一种已知的药物合剂——葡萄糖-胰岛素-钾(GIK)极化液在外敷治疗创伤、烧伤中的新用途。
GIK作为细胞能量代谢调节剂用于辅助治疗缺血性心脏病(IHD)已有40余年的漫长历史。近年的临床试验反复证实，GIK可显著降低急性心肌梗死(AMI)患者的死亡率；新近对胰岛素(一种经典激素)作用机制的研究表明，胰岛素除促进细胞能量代谢及蛋白质合成外，还可激活细胞“生存信号(survival signaling)”系统，抗损伤、抗凋亡、促进细胞修复和生存。申请者新近研究显示，胰岛素是GIK中的关键有效物质。
葡萄糖-胰岛素-钾(GIK)极化液的已知用途1.刺激心肌细胞Na+-K+-ATP酶，促进心肌细胞摄取K+，从而稳定细胞膜的极化状态，减少心律失常的发生。
2.给缺血心肌提供更多能量(葡萄糖)，并由胰岛素抑制缺血心肌细胞摄取和利用自由脂肪酸、促进心肌细胞摄取和利用葡萄糖，最终促进缺血心肌的功能恢复。
给药途径静脉滴注给药剂量葡萄糖5％-25％，胰岛素8IU/L-25IU/L，氯化钾(KCl)26.5mmol/L。
早在1960年代中后期，人们已认识到静脉滴注胰岛素可促进创伤愈合(WB GREGORY Jr. EFFECT OF INSULIN ON THE HEALING OF BONEWOUNDS IN ALBINO RATS.J Dent Res，May 1965；44487-92.SP Rosenthal.Acceleration of primary wound healing by insulin.Arch Surg，Jan 1968；9653-55.)。然而，全身应用胰岛素可使血糖、血钾明显降低(此即临床医生合用葡萄糖、胰岛素、钾治疗IHD的原因)；因此，在其后三十余年间，虽不断有胰岛素对创伤愈合有益的报道，但静滴胰岛素治疗创伤仍停留在动物实验和临床试验的水平，未曾实现标准化和常规化。
申请人在研究中发现，为兔等动物的创伤(烧伤)局部外敷GIK，可明显促进创伤(烧伤)创面愈合。
1.胰岛素局部湿敷不仅可促进上皮细胞、成纤维细胞增殖，还可促进创伤局部细胞对葡萄糖和钾离子的摄取、利用及蛋白质合成，增加胶原纤维的合成与沉积，从而加速创面愈合。此外，胰岛素还可抑制肿瘤坏死因子(TNF-α)、白介素-1β(IL-1β)等促炎因子、抑制白细胞聚集，发挥抗炎作用。
2.葡萄糖外敷创面，一方面可增加局部组织能量供给，从而促进肉芽组织生长；另一方面可在溃疡表面形成高渗环境，从而抑制细菌的生长繁殖，减少感染机会；同时还可吸收创面组织中水分，减轻水肿。
3.创伤局部给予钾离子，可促进胰岛素对糖代谢的调节。
具体实施例方式
以下结合发明人给出的实验及其结果对本发明作进一步的详细说明。
1.外敷药液配制GIK(葡萄糖25％-50％，胰岛素25IU/L-50IU/L，KCl40mmol/L～100mmol/L，溶剂为无菌双蒸水)2.封闭式外敷敷料的制作内层为敷药层(一块无菌纱布浸透配制好的GIK溶液)，紧贴于疮面组织；中层为隔水层(无菌凡士林油纱)；外层为无菌干纱布，共计3层，敷料周围用宽胶布封闭固定。
3.换药普通创伤伤口1次/日；3日后1次/2日。
烧伤创面可敷料(1次/日)，或酌情采用暴露疗法直接涂抹，2-3次/日。
申请者通过建立创伤及烧伤动物模型，并给予GIK外敷治疗，得到以下结果。
一、实验方法1)建立创伤模型健康成年雄性家兔10只，8％硫化钠脱去背部毛，以3％戊巴比妥钠(30mg/kg)耳缘静脉麻醉。背部脊柱两侧各旁开2cm，剪去背部一圆形全层皮肤，深达筋膜，直径2.0cm，造成6个创面，其间隔为2.5cm，常规止血，待醒后单笼饲养。将6处创面随机分为生理盐水(0.9％NaCl)对照组、低剂量GIK组与高剂量GIK组，每组2个创面。每日换药1次，3日后改为隔日1次，第17日记录创面愈合数。
2)建立烧伤模型健康成年雄性家兔10只，脱毛、麻醉同上。在背部脊柱两侧各旁开2cm，用电子恒温烫伤仪90℃作用皮肤30秒，在实验动物背部造成直径为2.0cm圆形深II0烧伤创面(经病理切片证实)。每侧各造成3个创面，其间隔为2.5cm。将6处创面随机分为生理盐水(0.9％NaCl)对照组、低剂量GIK组与高剂量GIK组，每组2个创面。每日换药1次，3日后改为隔日1次，第17日记录创面愈合数。
3)创口清洁先用3％双氧水清洗创口，后用生理盐水清洗并擦干。
4)创口换药a)外敷药液配制GIK(葡萄糖25％-50％，胰岛素25IU/L-50IU/L，KCl40mmol/L～100mmol/L，溶剂为无菌双蒸水)b)封闭式外敷敷料的制作内层为敷药层(一块无菌纱布浸透配制好的GIK溶液)，紧贴于疮面组织；中层为隔水层(无菌凡士林油纱)；外层为无菌干纱布，共计3层，敷料周围用宽胶布封闭固定。
C)换药1次/日；3日后1次/2日。
二、结果
实验结果参见下表。
表1 GIK外敷对家兔创伤愈合的影响处理 创面愈合数 创面未愈合数 χ2值 P值生理盐水 5 15低剂量GIK 12 85.013 ＜0.05*高剂量GIK 18 24.800 ＜0.05#*P＜0.05 vs.生理盐水处理组，#P＜0.05vs.低剂量GIK处理组表2 GIK外敷对家兔烧伤创面愈合的影响处理 创面愈合数 创面未愈合数 χ2值 P值生理盐水 3 17低剂量GIK10 10 5.584 ＜0.05*高剂量GIK16 43.956 ＜0.05#*P＜0.05vs.生理盐水处理组，#P＜0.05vs.低剂量GIK处理组和生理盐水相比，外敷低剂量GIK可显著促进家兔创伤(烧伤)创面愈合，而高剂量GIK促创伤(烧伤)愈合的效果又明显好于低剂量GIK。该结果提示高剂量GIK可加快创伤愈合速度，有潜在的临床应用价值。
以往，国内外虽有关于胰岛素治疗创伤(烧伤)有益的报道(用葡萄糖、胰岛素两种药物合用或用其中一种)，然而，还没有人确切提出用“极化液”外敷治疗创伤(烧伤)。而申请者则强调在上述两者基础上加进了钾，即构成了传统上用来治疗冠心病的“极化液”，并通过外敷治疗创伤(烧伤)。另外，申请者通过上述实验首次证实，高剂量GIK促创伤(烧伤)愈合的效果明显好于低剂量GIK，且治疗过程中未观察到任何毒副作用，故提倡使用高剂量GIK外敷治疗创伤(烧伤)。
本发明的使用范围是外用治疗创伤创面(包括烧伤、糖尿病人的难治性溃疡等)，与创伤、烧伤急性期GIK静脉滴注(全身用药)联合使用效果更好。
本发明简单易行、廉价，且无特殊禁忌证，可作为大医院、小诊所等广泛、常规使用。
权利要求
1.葡萄糖-胰岛素-钾(GIK)极化液在外敷治疗创伤、烧伤促进组织修复中的药物用途。
2.如权利要求1的应用，其中葡萄糖-胰岛素-钾(GIK)极化液的配方为葡萄糖25％-50％，胰岛素25IU/L-50IU/L，KCl40mmol/L～100mmol/L，溶剂为无菌双蒸水。
全文摘要
本发明公开了一种已知的药物合剂——葡萄糖－胰岛素－钾(GIK)极化液在外敷治疗创伤、烧伤中的药物用途。本发明给出了该GIK的配方剂量，实验中发现，高剂量GIK疗效明显好于低剂量GIK，提倡使用高剂量GIK外敷治疗创伤、烧伤。其使用范围是外敷治疗创伤创面，包括烧伤、糖尿病人的难治性溃疡等，与创伤、烧伤急性期静脉滴注即全身用药联合使用效果更好。本发明简单易行、廉价，且无特殊禁忌证，可作为大医院、小诊所等广泛、常规使用。
文档编号A61P17/02GK1562357SQ20041002597
公开日2005年1月12日 申请日期2004年3月22日 优先权日2004年3月22日
发明者高峰, 张海峰, 马新亮, 阎文利 申请人:中国人民解放军第四军医大学