专利名称：复方羟苯磺酸钙的制作方法
技术领域：
本发明是一种含有羟苯磺酸钙和降糖药物，例如二甲双胍联合的药物组合物，及其在预防和治疗糖尿病、糖尿病并发症的联合药物的应用。
随着生活水平的提高，近年来糖尿病患病率急剧上升，已经成为影响国人身体健康的主要疾病之一，糖尿病可分为胰岛素依赖型(1型)和非胰岛素依赖型(2型)，其中2型患者占糖尿病病例的80％以上。对于1型糖尿病的治疗，主要采用胰岛素制剂及代用品，而对于2型糖尿病的治疗，目前开发了很多类型的降糖药物。糖尿病如果没有能够及时诊断和治疗，可引起多重慢性并发症。据统计，糖尿病患者中有50％以上并发血管和神经病变，约30％并发增生性视网膜病变，其中约1％的患者可能导致失盲。鉴于糖尿病并发症的巨大危害，不仅给患者带来身体危害，也给社会增加了医疗费用(高凡，1994，邢秋玲，2003，陈兴宝，2003)，开发用于预防和治疗这类疾病的药物显得很有意义。
糖尿病并发症包括糖尿病并发的末梢神经障碍、眼部疾病、性功能障碍、肾脏病变、糖尿病并发症。以及由于糖尿病引起的倦怠乏力、失眠、胸闷心痛、心悸、眩晕、浮肿、口渴多饮、手足麻木、疼痛等症。研究表明糖尿病并发症其中一个重要的发病原因是由于末梢微血管损伤，所以保护末梢微血管、改善微循环将有效降低糖尿病并发症的发病率，缓解并发症的症状。在临床上，已经有很多使用的先例证明，糖尿病患者服用降糖药物的同时给予末梢微血管舒张剂，可以有效控制糖尿病患者的并发症出现或缓解症状。如采用己酮可可碱和降糖药物合用。以及通过调节血液循环的方式治疗糖尿病并发症的，如卡托普利、赖诺普利已被批准用于治疗1型糖尿病引起的肾病。
羟苯磺酸钙(Calcium dobesilate，2、5一二羟基苯磺酸钙一水合物)是一种新型血管保护剂，其主要功效是通过以下三方面起作用作用于微血管壁，通过降低其通透性，增加抵抗力；作用于淋巴循环，通过改善淋巴液回流，减少水肿；作用于血流方面通过降低血液血浆粘稠度，纠正白蛋白/球蛋白比值，降低血小板的高聚集性，从而防止血栓形成，并提高红细胞的柔韧性。羟苯磺酸钙还可抑制血管活性物质(组织胺，5-羟色胺，缓激肽，透明质酸酶，前列腺素)对微血管引起的高通透作用，减少血管内膜损伤，改善基底膜胶原的生物合成。羟苯磺酸钙临床上可用于预防和治疗由微血管循环障碍引起的多种疾病，包括1、糖尿病引起的视网膜病变；2、微循环障碍引起的心、脑、肾疾病如心肌梗塞、心绞痛、血栓后遗症、肾小球动脉硬化症等；3、降低血液粘稠度；4、预防微血栓形成；5、四肢麻木、手脚冰凉、疼痛，皮肤瘙痒等症；6、静脉曲张综合病症等。
目前开发的和临床上常用的降糖药物有很多种，其中比较常见且有代表性的有如下几类药物，如磺酰脲类的甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲，以及格列美脲、格列苯脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮、格列本嗪等；非磺酰脲类的如瑞格列奈、那格列奈；还有胰高血糖样肽-1、噻唑烷二酮类的曲格列酮、罗格列酮、环格列酮、吡格列酮；双胍类的二甲双胍、苯乙双胍、丁双胍，以及其他类型的β3-肾上腺素受体激动剂，胰高血糖素受体拮抗剂、脂肪酸代谢干扰，如依托莫司，以及胰岛素增敏剂、腺苷A1受体激动剂、胰岛素降解抑制剂如氯喹和羟基氯喹，ACE抑制剂和α-受体阻滞剂，如卡托普利、赖诺普利。其他用于治疗糖尿病的药物还有肌醇及其衍生物、钒酸盐、TNF-α拮抗剂等、减少碳水化合物吸收的药物、α-葡萄糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇，淀粉不溶素(pramlintide)，醛糖还原酶抑制剂，如托瑞司他、依帕司他，胰岛素类似物及其制剂如速效胰岛素、长效胰岛素，以及一氧化氮合酶抑制剂氨基胍，胰岛素样生长因子-1等。
本发明发现羟苯磺酸钙和降血糖药特异联合导致糖尿病患者的高血糖症状和其并发症的显著改善。更具体而言，羟苯磺酸钙和甲双双胍的联合给药已经取得协同效果。使用羟苯磺酸钙和二甲双胍的可药用盐的联合给药，也观察到相同的有益效果。
因此，本发明涉及含有活性成分羟苯磺酸钙，任选地以其一种可药用盐形式，和二甲双胍或其任选地以其一种可药用盐形式作为活性成分，与一种或多种可药用赋型剂联合的药物组合物。
更进一步，本发明发现羟苯磺酸钙和其他降血糖药联合使用，也可以导致糖尿病患者的高血糖症状和其并发症的显著改善。这些降糖药物包括胰岛素、格列美脲、格列苯脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮、格列本嗪、瑞格列奈、那格列奈、胰高血糖样肽-1、曲格列酮、罗格列酮、环格列酮、吡格列酮、苯乙双胍、丁双胍、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、淀粉不溶素、托瑞司他、依帕司他等，羟苯磺酸钙和这些降糖药物的联合给药取得协同效果，对于糖尿病和糖尿病并发症症状的改善和发病率降低有有益效果。
临床使用证明，该药物组合物更特别地适于降低糖尿病并发症。
用已知的方法，可以将羟苯磺酸钙的钙离子取代成钠盐、钾盐、钡盐等其他形式的金属盐，以及这些盐可以形成的各种水化合物或结晶。
用已知的方法通过二甲双胍与相应的酸进行反应得到二甲双胍的可药用盐。它包括盐酸盐、乙酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、连二硫酸盐、磷酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、双羟萘酸盐、氯苯氧基乙酸盐、羟乙酸盐、门冬氨酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、对氯苯氨基异丁酸盐、甲酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、环己烷羧酸盐、己酸盐、辛酸盐、十六酸盐、十八酸盐、十八烷酸盐、苯磺酸盐、三甲氧基苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐、金刚烷羧酸盐、谷氨酸盐、吡咯烷酮羧酸盐、萘磺酸盐、1-葡糖磷酸盐、palmaoate、glycoxylate。在这些盐中，特别优选盐酸盐、延胡索酸盐、双羟萘酸盐和氯苯氧基乙酸盐。
本发明组合物含有治疗有效量的各种话性成分。因此，羟苯磺酸钙和二甲双胍的各自用量比值相应地变化。优选地，羟苯磺酸钙与二甲双胍或其可药用盐的重量比值范围为20∶1-1∶20，优选1∶1-1∶5。
本发明组合物优选口服给药，也可注射给药。
当口服给药时，本发明组合物的制剂形式可以是明胶胶囊、植物胶囊、硬胶囊、软胶囊、颗粒剂、分散片、泡腾片、包衣片、药囊、糖衣片、锭剂、栓剂、粉剂、口服液、饮用小瓶或溶液、微粒或上述各种剂型的缓释剂型、分散剂型和肠溶剂型。
本发明组合物还可以是用于注射的、包装在管形瓶或瓶中的注射射溶液、悬浮液、粉针和冻干粉针形式。
将活性物质与各种类型赋形剂或载体如填充剂、崩解(或破碎)剂、粘合剂、染料、矫味剂等等进行混合，然后将混合物成形，由此制备成口服给药剂型。
染料可以是药用的任何染料。
矫味剂包括各种屏味剂、脂性物质(包括卵磷脂、表面活性剂)、亲水性药物包埋剂材料(如聚丙烯酸树脂类药用涂膜剂、改性淀粉类碳水化合物、环糊精类葡萄糖低聚物等等)以及离子交换树脂、蛋白质、沸石、鞣酸、柠檬酸、酒石酸各种有机酸和其它药用辅料，以及可可粉、薄荷、冰片、甜味剂和肉柱粉。
粘合剂可以采用的是聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、藻酸、carbomer、糊精、淀粉、藻酸钠、聚甲基丙烯酸酯、麦芽糖糊精、液体葡萄糖、硅酸铝侯和瓜尔胶。
崩解剂可以是藻酸、羧甲基纤维素、胶态二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、瓜尔胶、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、纤维素粉、预胶凝的淀粉、藻酸钠或羟乙酸淀粉钠。
填充剂可以是纤维素、乳糖、磷酸氢钙和微晶纤维素。
使用常规方法，在一种或多种润滑剂存在的情况下，将颗粒压制可以获得片剂。适宜的润滑剂是硬脂酸钙、硬脂酸单甘油酯、粽桐酰硬脂酸甘油酯、氢化的蓖麻油、氢化的植物油、轻矿物油、硬脂酸镁、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、延胡索酸十八烷基钠、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸锌。
然后可以使用聚合物的溶液或悬浮液如羟丙基甲基纤维素或乙基纤维素，将这些片剂进行包衣。
如使用湿法制粒过程，用活性成分与一种或多种赋型剂如粘合剂、粉碎剂(或崩解剂)和填充剂的混合物为起始物料，制备压片所用的颗粒。
为了得到硬胶囊，任选地在润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉或硬脂酸锌存在的情况下，将活性成分与适宜填充剂(例如乳糖)的混合物填充入空的胶囊中，胶囊可以是明胶胶囊、植物胶囊。
将活性成分溶解在适宜溶剂(如聚乙二醇)中，接着装入软胶囊而制得软明胶胶囊。
用常规方法，将活性成分与缓冲液、稳定剂、防腐剂、增溶剂、张度剂和悬浮剂进行混合，得到注射制剂。根据已知的技术，随后将这些混合成分的灭菌，然后包装成静脉注射、肌肉注射的形式。
缓冲液可以使用基于有机磷酸盐的缓冲液。悬浮剂可以采用甲基纤维素、羟乙基纤维素、阿拉伯胶和羧甲基纤维素钠。增溶剂可以是聚氧乙烯、吐温80、姻酰胺或Macrogol固化的蓖麻油。稳定剂可以是亚琉酸钠和焦亚硫酸钠等。防腐剂可以是对一羟苯甲酸钠、抗坏血酸、甲酚和氯甲酚等。
为了制备口服溶液或悬浮液，将活性成分与分散剂、润湿剂、悬浮剂(如聚乙烯吡咯烷酮)、防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯)、矫味剂或染料一起溶解到适宜载体中。
为了制备微胶囊，活性成分与适宜稀释剂、适宜稳定剂、促进活性成分缓释的物质或形成中芯的任何其它类型添加剂联合，然后用适宜聚合物(例如树脂)将芯包衣。然后，将得到的微胶囊任选地制威适宜剂量单位。
根据本发明，术语“药物联合”或者指上面定义的药物组合物，其中两种活性成分是同一个组合物中的基本组分，或者指含有两个独立组合物成分的药盒，第一个组合物中含有二甲双胍、或其前体或代谢产物等任一形式的活性成分、或其可药用盐作为唯一的活性成分，第二个组合物中含有羟苯磺酸钙、或其前体或代谢产物等任一形式的活性成分、或其可药用盐或其一水或多水化合物作为唯一的活性成分。当药物联合呈药盒形式时，构成药盒的两种组合物的给药尽管是单独进行的，但是为了联合治疗，是同时进行的。
根据本发明和前面的描述或者定义的药物组合物，其中二甲双胍还可以采用其他替代的药物，如这些降糖药物包括胰岛素、格列美脲、格列苯脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮、格列本嗪、瑞格列奈、那格列奈、胰高血糖样肽-1、曲格列酮、罗格列酮、环格列酮、吡格列酮、苯乙双胍、丁双胍、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、淀粉不溶素、托瑞司他、依帕司他等降糖药物，在这个组合物的第一个成分采用含有上述其中的一种或两种降糖药物、或其前体或代谢产物等任一形式的活性成分、或其可药用盐作为唯一的活性成分，第二个组分为含有羟苯磺酸钙、或其前体或代谢产物等任一形式的活性成分、或其可药用盐或其一水或多水化合物作为唯一的活性成分。其中两种活性成分是同一个组合物中的基本组分，或者指含有两个独立组合物成分的药盒，当药物联合呈药盒形式时，构成药盒的两种组合物的给药尽管是单独进行的，但是为了联合治疗，是同时进行的。
根据本发明的一个优选实施方案，羟苯磺酸钙和二甲双胍或其可药用盐重量比例是1∶20-20∶1，优选1∶1-1∶5。
当羟苯磺酸钙和二甲双胍或其可药用盐混合后在同一单位剂量中时，单位剂量优选的含有5-10000mg的羟苯磺酸钙。其中口服制剂的单位剂量优选含有50-500mg羟苯磺酸钙，注射制剂的单位剂量优选的含有2-10000mg羟苯磺酸钙。制剂的给药剂量自然地取决于给药模式、治疗适应症和患者的年龄及体质体重。
参照下面的实施实例来描述苯发明的药物组合物的应用和请求保护的用途优点。
实例一、四氧嘧啶诱发小鼠血糖升高试验实验方法取小鼠30只，尾静脉注射四氧嘧啶65mg/kg，按常规方法形成小鼠高血糖模型，根据小鼠血糖值分为3组，其中2组分别按0.1ml/10g体重经口给予二甲双胍50mg/kg和二甲双胍50mg/kg+羟苯磺酸钙25mg/kg，空白对照组给予等体积的蒸馏水，连续7天，末次给药前禁食2小时，给药后1小时、2小时、3小时、5小时，以葡萄糖氧化酶法测定血糖。
结果与空白对照组相比，二甲双胍50mg/kg+羟苯磺酸钙25mg/kg在给药后1小时有降低四氧嘧啶诱发的高血糖趋势(降低100.0mg/dl)、给药后2小时显著降低四氧嘧啶诱发的高血糖(降低138.2mg/dl)、给药后3小时(降低211.3mg/dl)和5小时(降低189.4mg/dl)极显著降低四氧嘧啶诱发的高血糖。二甲双胍在给药后1小时(降低154.3mg/dl)和2小时(降低170.2mg/dl)极显著降低四氧嘧啶诱发的高血糖、给药后3小时(降低111.2mg/dl)显著降低四氧嘧啶诱发的高血糖、而5小时(降低72.6mg/dl)后仅有降低四氧嘧啶诱发的高血糖趋势。
实例二、葡萄糖诱发的小鼠血糖升高试验实验方法取小鼠72只，随机分为6组，其中4组分别按0.1ml/10g体重经口给予二甲双胍50mg/kg+羟苯磺酸钙25mg/kg和二甲双胍50mg/kg，正常组及对照组给予等体积的蒸馏水，连续7天。除正常组外，其余各组腹腔注射葡萄糖2g/kg，正常组注射等体积的生理盐水，注射后30、60、90、120分钟，小鼠眼眶后静脉丛取血，分离血清，以葡萄糖氧化酶法测定血糖。
结果与正常组相比，对照组小鼠腹腔注射葡萄糖后30、60、90、120分钟，血糖极显著升高。与对照组相比，二甲双胍50mg/kg+羟苯磺酸钙25mg/kg组和二甲双胍组在腹腔注射葡萄糖后30、60、90、120分钟，极显著降低葡萄糖诱发的高血糖；二甲双胍50mg/kg+羟苯磺酸钙25mg/kg(90分钟，降低28.5mg/dl)优于二甲双胍50mg/kg(90分钟，降低20.5mg/dl)。
实例三、四氧嘧啶诱发的大鼠血糖升高试验实验方法随机取出大鼠10只为正常组，其余40只大鼠禁食14-16小时后，腹腔注射戊巴比妥30mg/kg，麻醉后股静脉注射四氧嘧啶48mg/kg，按常规方法造成高血糖模型，根据血糖值取其中30只分为3组，每组10只，其中2组分别按1ml/100g体重经口给予二甲双胍50mg/kg+羟苯磺酸钙25mg/kg和二甲双胍50mg/kg，另一组为模型组，模型组和正常组给予等体积的蒸馏水，连续18天，分别于给药后第6、12天以葡萄糖氧化酶法测空腹血糖。第18天时，股动脉取血，并测定血清中血糖，胰岛素水平、胆固醇含量、甘油三酯含量、丙二醛含量、超氧化物歧化酶活力。
结果与正常组相比，对照组大鼠空腹血糖极显著升高。与对照组相比，二甲双胍50mg/kg+羟苯磺酸钙25mg/kg组(6天，12天和18天分别降低134，221.2，236.4mg/dl)和二甲双胍组(6天，12天和18天分别降低111，189.4，180.9mg/dl)在给药后第6天起极显著降低四氧嘧啶诱发的高血糖。
与正常组相比，对照组大鼠血清胰岛素水平显著降低。与对照组相比，二甲双胍组有使低下的胰岛素水平回升的趋势，而二甲双胍50mg/kg+羟苯磺酸钙25mg/kg组明显使低下的血清胰岛素水平回升(回升3.17μIU/ml)。
与正常组相比，对照组大鼠血清甘油三酯和胆固醇含量极显著升高。与对照组相比，二甲双胍50mg/kg+羟苯磺酸钙25mg/kg组明显降低血清甘油三酯和胆固醇含量(血清甘油三酯和胆固醇含量分别降低18.7，29.2mg/dl)，而二甲双胍组对血清胆固醇和甘油三酯含量的影响无显著性差异。
与正常组相比，对照组大鼠血清丙二醛含量显著升高，同时肝组织丙二醛含量有升高趋势。与对照组相比，二甲双胍50mg/kg+羟苯磺酸钙25mg/kg组显著降低血清丙二醛含量(降低5.06nmol/ml)，二甲双胍组仅有降低血清和肝组织丙二醛含量的趋势。
与正常组相比，对照组大鼠血清和肝组织超氧化物歧化酶活力显著降低。二甲双胍50mg/kg+羟苯磺酸钙25mg/kg组能使低下的血清超氧化物歧化酶活力回升(回升38.1IU/ml)，二甲双胍组对血清和肝组织超氧化物歧化酶活力的影响无显著性差异。
与正常组相比，对照组大鼠的体重明显减轻，与对照组相比，二甲双胍50mg/kg+羟苯磺酸钙25mg/kg组和二甲双胍组的对大鼠的体重变化影响不大。
实例四、对链脲霉素诱发的小鼠血糖升高的影响实验方法小鼠按每组10只随机分组，取其中一组为正常组，其余小鼠尾静脉注射链脲霉素160mg/kg，按文献方法造模，根据血糖值再分组，每个小鼠按0.1ml/10g体重经口按如下(表1)分组方式给药，正常组及模型组给予等体积的蒸馏水，连续18天，第18天时，摘眼球取血，分离血清，并测定血清中血糖。
表1、试验分组方式
结果与正常组相比，对照组小鼠血糖极显著升(均数比正常组升高305.2mg/dl)。与对照组相比，各试验组均能显著降低链脲霉素诱发的高血糖，试验A、B、C、D组分别下降的血糖数平均值为试验A组降低111.6mg/dl，试验B组降低135.8mg/dl，试验C组降低197.4mg/dl，试验D组降低158.7mg/dl。
实例五、口服给药急性毒性初步试验实验方法取正常小鼠10只，雌雄各半，二甲双胍和羟苯磺酸钙按2∶1比例混合后，按800mg/kg一次灌服，观察动物的反应，7天后处死，肉眼观察各脏器。
实验结果动物无一死亡，健康情况良好、皮毛光泽、眼红明亮、活动度好。7天后处死小鼠，肉眼观察主要脏器均无异常。
实例六、一般药理学试验观察了二甲双胍(50mg/kg)联合羟苯磺酸钙(25mg/kg)组对正常小鼠一般体征和自发活动的影响、对小鼠戊巴比妥钠睡眠时间的影响、对正常大鼠呼吸运动、血压、心率及心电图的影响。研究结果表明药物组合对小鼠自发运动、小鼠戊巴比妥钠睡眠时间及大鼠呼吸运动、血压、心率、心电图均无明显影响。
权利要求
1.药物组合物，含有作为活性成分的羟苯磺酸钙，任选地以其一种可药用盐形式，和任选的一种降糖药物，与一种或多种可药用赋形剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于羟苯磺酸钙的盐是一水化合物或多水化合物。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征为任选的一种降糖药物可以是二甲双胍或其一种可药用盐形式。
4.根据权利要求1、2所述的药物组合物，其特征在于羟苯磺酸钙的钙离子可以被取代为钠盐、钡盐、钾盐等其他金属离子，成为其他盐形式的水化合物。
5.根据权利要求1、3所述的药物组合物，其特征在于二甲双胍的盐是盐酸盐、延胡索酸盐、双羟萘酸盐、氯苯氧基乙酸盐。
6.根据前述任一项权利要求所述的药物组合物，其特征在于羟苯磺酸钙或其可以药用的盐，与二甲双胍或其可以药用的盐的重量比为1∶20～20∶1，优选1∶1～1∶5。
7.根据前述任一项权利要求所述的应用，其特征在于药物联合是含有羟苯磺酸钙和二甲双胍或其一种可药用盐形式的单位剂量形式，其单位剂量含有5～10000mg的羟苯磺酸钙的药物组合。
8.根据前述任一项权利要求所述的应用，其特征在于药物联合是含有上述两种成分的药物组合，也可以是独立分开的两种药物包装在一起的药盒，当药物联合呈药盒形式时，构成药盒的两种组合物的给药尽管是单独的，但是为了联合治疗仍然是同时给予的。
9.根据前述任一项权利要求所述的组合物，适宜于口服给药、注射给药。
10.利用任选地根据前述任一项权利要求所述的药物组合物中以其中一种可药用盐形式的羟苯磺酸钙与任何一种降糖药物的联合，在制备用于预防和治疗糖尿病、及糖尿病并发症的药物联合中的应用。
11.根据前述任一项权利要求所述的药物组合物，用于预防和治疗糖尿病、及糖尿病引起的并发症，包括糖尿病并发的末梢神经障碍、眼部疾病、性功能障碍、肾脏病变、糖尿病并发症，以及由于糖尿病引起的倦怠乏力、失眠、胸闷心痛、心悸、眩晕、浮肿、口渴多饮、手足麻木、疼痛等症。
全文摘要
本发明涉及一种药物组合，该组合由羟苯磺酸钙和降血糖药(如二甲双胍、格列苯脲、那格列奈、罗格列酮等)组成，羟苯磺酸钙和这些降糖药物的联合用药能够取得协同效果，可以显著改善糖尿病和糖尿病并发症症状和发病率，该药物组合物更特别地适于降低糖尿病并发症的发生。该药物组合的制剂形式可以是口服制剂、注射制剂、外用制剂。该复方制剂的含有治疗有效剂量的各种活性成分，其中羟苯磺酸钙和降糖药的各个用量比值相应地变化。优选地，羟苯磺酸钙其可药用盐与降糖药的可药用盐的重量比值范围为1∶20－20∶1，优选1∶1－1∶5，其中单位制剂中含有5～10000mg的羟苯磺酸钙。
文档编号A61K31/185GK1704048SQ200410027309
公开日2005年12月7日 申请日期2004年5月25日 优先权日2004年5月25日
发明者孙明杰, 王霆 申请人:孙明杰, 广州威尔曼新药开发中心有限公司, 王霆