治疗皮肤损伤的外用药物组合物的制作方法

专利名称：治疗皮肤损伤的外用药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物，具体涉及含有啤酒花和一种或多种医药学可接受的载体或赋形剂的组合物，该组合物主要用于治疗皮肤损伤，特别是放射性皮肤损伤。本发明药物组合物优选进一步包括维生素B12或其衍生物。本发明还涉及该药物组合物的制备方法，以及在预防和治疗多种皮肤局部损伤或病变特别是放射性损伤导致病变中的应用。
背景技术：
随着科技现代化的飞速发展，导致城市化速度加快，造成大量人群聚集。其必然结果使得生命体不可避免地要受到各种各样的环境影响，这些影响包括宇宙射线和太阳光紫外线的照射、地表面和建筑物的辐射，以及生存环境中的温度变化等各种物理和/或化学刺激；还包括空气中微量污染物或食物中外来物质的吸收；以及看不见的病毒、细菌、真菌等的生物因子侵入等。由于机体内的复杂和强有力的保护机制，使得活体生物能够克服这些侵害而得以生存下来。然而，当机体保护机制不能抵御这些侵害时，必将导致相应的组织特别是皮肤组织的损伤和病变。例如，这些皮肤损伤包括放射性皮炎、放射性色素沉着、日光性皮炎、过敏性或特异性湿疹、股癣和手足癣，以及带状疱疹等。再者，某些代谢性疾病如糖尿病和皮肤老化等，常伴有难治的皮肤瘙痒症、脂溢性皮炎以及皮肤干燥和皲裂等。
当然，放射线、核素已被普遍用于工业、农业、医疗和军事等许多领域，例如核电站、γ探伤、种籽改良和保存以及放射性治疗等等。由于放射线、核素的广泛应用，不可避免地对某些直接或间接接触者造成不同程度的损伤，特别是皮肤的放射性损伤。一旦损伤形成，很容易累及皮下组织并造成继发感染，形成经久不愈的顽固性溃疡，其远期生物学效应明显重于一般性烫(烧)伤。另外，在某些特殊情况下，例如在使用放射方法治疗肿瘤的情况下，被治疗的肿瘤部位甚至要暴露于大约3000-5000拉德(30-50戈瑞)的电离辐射。为了维持整个治疗期间的每日放射剂量，在辐射杀死肿瘤细胞的同时，也常常会引起表皮基底细胞和皮肤微血管内皮细胞的破坏，导致受损部位微血管的阻塞和闭合，进而造成受损部位的红斑、水泡和溃疡，以及周围组织的纤维化，最后留下难以治愈的慢性放射性皮肤、粘膜损伤。此外，放射性源保管不善的意外事故时有发生。尤其是近年来恐怖分子的突发事件增多，难免遭到辐射袭击。因此，绝不能忽视治疗辐射造成的皮肤损伤。
目前已公开了一些用于预防和治疗肿瘤放射治疗后引起的放射性损伤的药物，例如二甲基亚砜、胱胺、S-2-(3-氨丙基氨基)硫代磷酸乙酯等。然而，这些化学药物大都是用于全身性放射病的预防和治疗(例如用于保护骨髓干细胞)。特别是，这些药物均具有较大细胞毒性和较严重的副作用，所以往往很难在人体上直接应用。
关于使用维生素B12或其衍生物治疗皮肤损伤的专利见CN1157137，使用维生素B和抗生素制备一种湿疹霜，主要治疗湿疹和脓疱疮皮肤病。本发明人在2003年提交一篇申请，CN1456170(申请号03127032.8)，发明名称是“含有维生素B12的外用药物组合物”，其中主要使用维生素B12和其他辅药治疗皮肤损伤，特别是放射性皮肤损伤，其内容本文结合引用。该专利公开的药物组合物在预防放射性皮肤损伤、治疗早期放射性皮肤损伤和愈合后恢复期中的效果非常好，但对于急性或慢性较严重的皮肤损伤、III度损伤和特别是久治不愈伴有炎症形成的溃疡时，其疗效不能令人满意。使用维生素B12治疗其他疾病的专利还有许多，例如CN1061720，其中使用多种维生素和锌化合物制成的一种组合物，用来治疗口腔疾病。
而啤酒花在医药中的应用包括啤酒花软膏，啤酒花浸膏，三合素软膏和胶丸等。主要治疗颈淋巴结核，肺结核，结核性胸膜炎，麻风，麻风溃疡，皮肤溃疡，淋巴结核破溃，痈疖等。这些中成药的资料见1977年出版的“药典”，一部，P534-541；新中医杂志等。
关于维生素和啤酒花结合用于皮肤的专利有CN1031021，“女性乳房健美化妆品”，其中使用的是维生素A和D，而不是维生素B12，而且仅仅是美容，并非医疗。同样用于化妆品的还有SU374085，其中使用维生素和啤酒花提取物等，制得的产品用来调理头发。另外，CN01804376使用维生素B和啤酒花的提取物制备一种食品防腐剂保存性优良的食品，也不是用于医疗。WO03013563使用含有维生素B的配合物和啤酒花提取物以及其他植物提取物，制备一种无机蛋白来治疗糖尿病。RU2162335使用啤酒花球果和许多药草制备一种香精，用来治疗少女经期不调。DE10029590公开一种杀菌剂，其中使用啤酒花和维生素B。然而，迄今为止，没有一篇专利公开或暗示使用啤酒花制备一种药物组合物，能够用来预防和治疗皮肤损伤，特别是放射性皮肤损伤。同样，也没有一篇资料公开或暗示维生素B12和啤酒花结合的药物治疗皮肤损伤。

发明内容
本发明的一个目的是提供一种药物组合物，包括啤酒花和一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。本发明药物组合物主要用于预防和治疗局部皮肤损伤和病变。
本发明另一个目的是提供一种药物组合物，其中进一步包括维生素B12或其衍生物。
根据本发明的一个优选实施方案，所述药物组合物进一步含有维生素E。
根据本发明的一个优选实施方案，所述药物组合物还可含有一种或多种具有协同或辅助作用的其他活性成分。例如庆大霉素，卡那霉素或新霉素等抗生素或其他药物。
根据本发明的一个优选实施方案，其中所述局部皮肤损伤和病变是放射性或非放射性的，例如放射性皮炎、放射性烧伤、放射性色素沉着、普通烧伤、日光性皮炎、特异性湿疹、手足癣和股癣、脂溢性皮炎，以及与代谢障碍和皮肤老化有关的皮肤干燥、皲裂、瘙痒和溃疡。这就是说，本发明提供的药物组合物不但具有上述治疗功能，而且还具有优异的止痛和止痒功能；当然可以进一步包括虫咬伤皮炎的止痒功能。
根据本发明的一个优选实施方案，所述药物组合物是局部外用给药的。
根据本发明的一个优选实施方案，所述药物组合物的剂型选自软膏、溶液、霜剂、乳剂、糊剂、油剂和凝胶剂。
本发明的另一个目的是提供一种药物组合物的制备方法，该药物组合物包括啤酒花浸膏和一种或多种药学可接受的载体或赋形剂；其中优选进一步包括维生素B12或其衍生物。
本发明再一个目的是所述药物组合物在预防和治疗放射性和非放射性局部皮肤损伤或病变中的应用。
本发明药物组合物的基本活性成分是啤酒花或其制剂，以及一种或多种药学可受的载体或赋形剂；优选进一步包括维生素B12或其衍生物作另一个活性成分。啤酒花的用量没有严格限制，完全根据病情和病人体质体重以及其他配伍的药剂和/或基质种类用量等等因素来决定。一般来说，啤酒花用量一般为5-40wt％，优选10-30，更优选15-25wt％。啤酒花用量过高时，容易形成伪膜而影响皮肤损伤的愈合速度；而啤酒花用量过低时影响疗效。


图1-图4照片说明患者王某治疗前后的情况。王某，女，两岁，患海绵状血管瘤，经放射性治疗后引起皮肤放射性III0烧伤，并且溃疡长达6个月之久，造成皮肤坏死，血管、神经和肌腱外露，感染很重，拌有绿脓杆菌、大肠杆菌和金黄色葡萄球菌。其中图1是治疗前的情况；图2是使用本发明药物组合物治疗一周后情况，坏死组织全部脱落，感染被控制，但由于创面较深，继续用本发明药物组合物治疗；图3是治疗25天后的情况，痂下愈合，为加速脱痂并减少瘢痕形成，采用本发明人另一个专利CN03127032的药物组合物继续治疗，以便促进皮下组织毛囊和汗腺的恢复；图4是治疗29天后的情况，表明溃疡愈合，但新生皮肤菲薄，干燥脱屑，每日一次继续治疗，一个月后恢复正常；图5-8是另一患者治疗前后的情况。患者于某某，女，30岁，因交通事故外伤导致下肢小腿皮肤脱落，植皮时因感染而失败，皮肤又脱落。采用本发明药物组合物治疗。其中图5是治疗三天后情况；图6是治疗30天后情况，从溃疡周边开始愈合，中间出现点、片状皮岛的形成；图7是治疗90天后的情况，虽基本愈合但瘢痕较大，硬如皮革，血液循环不佳，出现浮肿，申屈困难。换用本发明人另一个专利CN03127032的药物组合物继续治疗，以便使皮肤软化；
图8是继续治疗22天后的情况，瘢痕明显减轻，浮肿消失，申屈自如。
具体实施例方式
机体接受各种来源的电离辐射照射并不鲜见，例如肿瘤病人接受放射性治疗，核设施或医用放射源发生放射性泄露，甚至恐怖分子的辐射破坏等，常会造成有关人员的放射性损伤，特别是直接暴露于放射源之下的局部皮肤的放射性损伤。根据损伤发生的早晚和严重程度的不同，放射性损伤一般可分为急性(I、II、III度)和慢性(I、II、III度)损伤。由于放射源的强大穿透力，放射性损伤常常会造成不同于普通烫伤或烧伤的较深部皮下组织的损伤，从而给这些损伤的治疗带来困难。例如，照射后常常早期出现血管内皮细胞线粒体肿胀、血管腔狭窄、迂曲以致管腔闭塞、造成局部微血管循环障碍最终导致纤维化。临床上可见皮肤干燥、脱屑和皮革样变。另外，放射性皮肤损伤有一段时间的潜伏期，一旦形成溃疡即不易愈合，如继发感染，即形成久治不愈的顽固性溃疡。
本发明人在从事放射性损伤防治工作的长期实践中，通过大量实验研究发现，利用啤酒花制备的药物组合物可预防和治疗皮肤损伤。另外还发现维生素B12(又称为氰钴VB12)也可治疗皮肤损伤，有关情况已在本发明人上述另一个专利CN1456170中详述，本文结合引用。在实践该专利时，我们发现该专利的药物组合物对溃疡较深和/或伴有感染的治疗中，治愈时间明显延长。为了改良该药物的疗效，作了大量试验。我们出乎意料地发现，使用含有啤酒花的组合物或者进一步将维生素B12加入其中，都能够得到突出的效果。
啤酒花是一种植物，在本发明药物组合物中，主要使用啤酒花全粉或其制剂例如啤酒花浸膏等。中国药典(1977，1985年版)记载啤酒花浸膏的三合素软膏外敷治疗淋巴结核破溃、麻风溃疡和皮肤溃疡。最近，国外有报道将啤酒花制剂治疗胃溃疡和十二指肠溃疡。此外还有资料报道，对啤酒花的组织培养及其化学成分的研究证明，啤酒花愈伤组织的提取物具有抗肿瘤活性。经过分析，其中有一种是核酸化合物，存在于细胞的核糖核酸(RNA)内。至于啤酒花浸膏的抑菌防腐作用，主要表现能够抑制革兰氏阳性细菌的生长，而对革兰氏阴性细菌却无抑制作用。
我们最初的试验是使用啤酒花全粉和狗油制成5-50％软膏，用来治疗乳腺癌术后并发的慢性皮肤溃疡，取得较好疗效。还使用过獾油，同样有效。顺便说明，这些软膏也是本发明内容之一。由于狗油等来源困难，继续试验众多其他基质和赋形剂，并试验加入其他药物不断改进，直至完成本发明。在本发明的一个优选实施方案中，为便于推广应用并使其更具科学性，优选将啤酒花提取后用白求恩医大制药厂生产的γ-月见草油，再加其他辅料制成半乳状软膏。
根据本发明，不同剂型使用不同基质或赋形剂。以溶液为例，可以使用无菌蒸馏水、注射用水、等渗氯化钠或葡萄糖溶液，以及含有乙醇或多元醇(如乙二醇、丙二醇及液态聚乙二醇等)的溶剂或分散介质作为载体或稀释剂。在任何情况下，所述制剂均应是无菌和可流动的。另外，在生产、运输和储存条件下，所述制剂还必须是稳定的，并能够抵抗细菌和真菌等微生物的污染。必要时，还可加入抗氧化剂(如抗坏血酸)、抗生素(如抗真菌剂)及防腐剂(如苯甲酸钠、三氯叔丁醇、度米酚、山梨酸等)。优选该溶液中进一步包括维生素B12或其衍生物，其用量可参考本发明人的另一个专利，即CN1456170；在其中加入啤酒花或其制剂即可。
以油剂和软膏为例，经过多年试验，先后使用许多基质或赋形剂，如烃醇类的十八醇，石蜡油，固体或液体石蜡，甘油、甘油酯，硬脂酸，月桂基硫酸钠，丙烯酸脂，羟苯甲酸甲酯；脂类的羊毛脂，凡士林，胆固醇，卵磷脂以及吐温80和司盘80；动物油的鱼肝油，狗油，獾油；植物油的花生油，豆油和香油；矿物油和氧化锌油；糖类的乳糖，葡聚糖；聚合物类的聚丙烯酰胺，甲基纤维素或羧甲基纤维素；添加剂类的滑石粉，淀粉等等，都有效果。这就是说，本发明可以使用本领域的任何常规基质或赋形剂，其中优选鱼肝油，羊毛脂或凡士林。
本发明的药物组合物除含有上述有效成分外，还可含有其他一些具有协同或辅助作用但互不拮抗的天然、合成或重组产生的化合物。这样的化合物包括抗生素，表皮生长因子和成纤维细胞生长因子等细胞生长因子，白介素和干扰素等免疫增强或调节剂，以及其他角质化细胞溶解剂或紫外光吸收剂等。因为在治疗中，会遇到各种各样的患者。根据不同患者不同病情，当然要配置不同成分的药物。这些都是本领域的公知常识，具体配伍的药物及其用量完全可以通过常规优选试验得到。本发明一个突出的优点是可与众多药物配伍，因为啤酒花本身可与许多药物配伍，进一步包括的维生素B12或其衍生物亦然，这在临床学上具有重大意义。
虽然已知啤酒花或其制剂具有抑菌作用，但对于损伤累及较深部的皮下组织并且存在潜在感染特别是绿脓杆菌、大肠杆菌和金黄色葡萄球菌感染等情况就有些力不从心了。为此，本发明的组合物中还可加入相对数量的抗生素，如我们试验了加入庆大霉素，卡那霉素，新霉素和土霉素，还加入过地塞米松。抗生素的用量同样没有严格限制，完全按照制药学原理确定。例如在本发明药物组合物中抗生素的含量一般为每10ml溶液(10g软膏中)含2-10千单位。此外，我们还试验过加入其他药剂。例如为促进创面及溃疡上皮形成而加入氢地油(氢化可的松，的卡因，磺胺粉，丙酸睾丸酮和鱼肝油)；加入过叶绿素油膏(叶绿素，维生素A和B6，地塞米松)；烧伤I号油膏(鱼肝油，羊毛脂，普鲁卡因，小麻油，饱和陈石灰水和地衣酸钠盐)；II号烧伤油膏(地榆碳粉，地衣酸钠盐，秦皮乙素，枯矾和冰片)；这些都是在治疗过程中根据病人和病情而加入的。加入量一般高于抗生素用量而低于维生素B12用量。从而充分说明，本发明药物组合物可与各种药剂配伍。
可以按照制药工业领域已知的方法(例如参见Remington’sPharmaceutical Sciences，Mack Pub.Co.，Easton，Pa.，1980)将本发明的药物组合物制成适于局部给药或通过皮肤或粘膜吸收给药的溶液剂、喷雾剂、霜剂、乳剂、软膏或凝胶剂。
在制备溶液剂的情况下，一般于常温将啤酒花溶于水和/或溶剂。例如无菌蒸馏水、注射用水、等渗氯化钠或葡萄糖溶液，以及含有乙醇或多元醇(如乙二醇、丙二醇及液态聚乙二醇等)的溶剂或分散介质作为载体或稀释剂。在任何情况下，所述制剂均应是无菌和可流动的，制备时所有操作皆无菌作业，直至密封包装产品。
为了制备适于外用或局部给药的非流动制剂，可以首先将啤酒花和需要时加入的抗生素粉末或其他药剂溶解于含水介质或其他适当的载体或基质中，优选进一步加入维生素B12，然后将所得到的溶液与适当的基质或赋形剂均匀混合，以制成适于局部或通过皮肤或粘膜吸收给药的乳剂、霜剂、软膏、油剂或凝胶剂。可用于制备这些制剂的基质或赋形剂如上所述，但本发明绝非仅限于此。
用户需要时，亦可将预制备的啤酒花的溶液(优选包括维生素B12或其衍生物)与适当的透皮吸收剂如二甲基亚砜或月桂氮卓酮混合，将本发明的药物组合物制成喷雾剂或气雾剂。
本发明的药物组合物可用于预防和治疗放射性皮炎、II-III度放射性烧伤和放射性色素沉着等放射性皮肤损伤，以及其他非放射性皮肤损伤和病变。所述其他非放射性皮肤损伤和病变非限制性包括普通烧伤、日光性皮炎、特异性湿疹、手足癣和股癣、脂溢性皮炎，以及与代谢障碍和皮肤老化有关的皮肤干裂、瘙痒和溃疡等。本发明药物组合物另一个特点是具有优异的止痛和止痒功能。在本发明的治疗实践中，许多病人疼痛和搔痒难忍，甚至叫嚷不停。此时一般先用本发明溶液或悬浮液剂型的药物组合物湿敷，不到5分钟就能止痛止痒，然后再根据病况进一步治疗。
啤酒花对肿瘤具有一定的抑制作用，虽然其确切机理目前尚不完全清楚，但我们的实验观察已初步证实，啤酒花愈伤组织的提取物具有抗肿瘤活性。经分析其中有一种是核酸化合物，存在于细胞的核糖核酸(RNA)内。鉴于啤酒花有治疗皮肤溃疡和抗肿瘤活性，因此确定将其纳入处方进行试验(详见本发明人与合作者的文章，“中华放射医学与防护杂志”1991年11卷1期P39-40)。啤酒花制剂具有生肌和缓解血管平滑肌痉挛的作用，可促进肌细胞的修复，缓解平滑肌痉挛，软化瘢痕和加速脱痂。针对放射性皮肤损伤比较缓慢的病理变化，以及伴随溃疡容易形成较厚结痂的特点，本发明的药物组合物可谓情有独钟，特别有效。
我们通过对动物的脑室内、全身和局部应用实验证实，本发明药物组合物具有中枢和外周双重镇痛作用，作用强度相当于吗啡的1/3-1/4，这种镇能作用可能与其增大痛敏区的痛阈值有关，从而降低痛感。另外，本发明药物组合物的止痒作用特别明显，可能是啤酒花对神经有一定的麻痹作用。有关资料见本发明人与合作者的文章，“生理科学”1989年9卷4期P52-55；“白求恩医科大学学报”1996年22卷6期P6-8。
关于该药物组合物的毒性和药效试验的情况，可参考本发明人与合作者的文章，如“中华放射医学与防护杂志”，1998年6月18卷3期P181-182，该文章为保密起见只说了药物的商品名，没有公开具体配方。类似文章发表了许多篇，此处无需赘述。
对本发明药物组合物的使用量没有严格限制，一般溶液制剂可每天涂敷1-10次，优选1-6次，其他非流体制剂可每天涂敷1-6次，优选1-3次。然而，确切的用药次数和剂量将根据损伤的大小和严重程度、是否存在合并感染，以及病人对药物的敏感性等因素而定。
本发明药物组合物的动物实验疗效依据(1)动物模型制备试验以深部X线豚鼠臀部照射法复制放射性皮肤损伤模型，照射面积2.5×2.5cm2，照射剂量率为0.9Gy/min，总剂量60Gy；在电压100KV、电流10mA，不加滤板、距离30cm条件下制成放射性皮肤损伤，经15天以上局部形成溃疡继发感染制成慢性III度放射性皮肤损伤后局部涂药治疗。每日涂药二次，每次1.0g。
(2)本发明药物组合物对急性(III度)、慢性(III度)放射性皮肤损伤(溃疡)的治疗治疗措施同上，对照组使用烧烫宁乳膏(天津津东制药厂生产)模型组不施与任何治疗措施。结果见表1表1 对急、慢性III度放射性皮肤损伤的治疗结果

与模型对照组比较P＜0.05。治疗组与对照组比较P＜0.05(3)本发明药物组合物对动物皮肤RNA含量的影响动物模型复制及治疗方法均同上，取治疗前后皮肤，进行RNA含量测定(具体操作见上述文章，即“中华放射医学与防护杂志”，1998年6月18卷3期P181-182)。对照组使用烧烫宁乳膏，同时设正常组及模型对照组。
试验结果表明每100g正常皮肤RNA含量平均为517.6μg，放射性皮肤溃疡形成后RNA含量显著降低，表明模型成立；本发明药物组合物治疗后RNA含量明显升高，大剂量组RNA含量回升至正常，显著高于模型对照组，组间比较差异有非常显著性。
结果见表2。
表2 对皮肤RNA含量的影响(X±SD)

与模型对照组比较P＜0.05。
(4)本发明药物组合物对镇痛作用研究试验主要步骤1.wistar大鼠饲养2周适应环境后随机分组，以机械测痛仪测定用直径0.5mm塑料丝垂直刺激大鼠一侧后趾背面的基础痛阈。痛阈以施加于塑料丝上的压力(mmHg)表示。
2.将15W电热器置于大鼠一侧后趾背面2秒钟，制成4mm2的烫伤溃疡。30min后用机械测痛仪测定溃疡周围4mm痛敏区皮肤的痛阈值。
3.局部用药创面分别涂用本发明药物组合物1.0和0.5g，阳性对照药普鲁卡因0.5g；模型对照组给予基质1.0g，空白对照组涂用生理盐水。
4.用药后30、60、90min，分别同法再次测定痛阈。
5.统计试验资料，t检验法检测组间显著性差异。
结果试验结果见烫伤溃疡形成后，痛敏区的痛阈值明显下降，表明模型成立；用药后30min痛阈开始升高，至90分钟痛阈值恢复至正常，表明该药镇痛作用显著；阳性对照药普鲁卡因的镇痛作用明显，表明实验方法可靠；基质对照组和模型对照组的痛阈持续停留在低值，结果见表3。
表3 镇痛作用实验结果(mmHg，X±SD)

N＝10，与基础痛阈比较ΔΔΔP＜0.001；与用药前痛阈比较**P＜0.01，***P＜0.001。
本发明药物组合物的临床观察效疗及分析(1)对急性(III度)、慢性(III度)放射性皮肤损伤(溃疡)的治疗使用本发明药物组合物治疗307例，同时还使用烧烫宁乳膏作对照。治疗放射性皮肤损伤期间每2×2cm2皮肤给药1.0g，当然还要根据创面大小适当增减；每天涂敷两次，急性III度皮肤损伤连续给药15-30天，慢性III度皮肤损伤连续给药20-30天，没有观察到任何毒副作用。其中30天内创面愈合为治愈，即完全缓解，30-40天内愈合2/3为好转，40天内愈合1/3为无效。结果见表4。
表4 本发明药物组合物对III度皮肤损伤治愈率的结果

经x2检验，P＜0.01(2)观察止痛止痒作用由于采用核素如金198、磷32等的血管瘤内注射的患者多为儿童，缺乏表达能力，在上述307例治疗患者中，仅观察196例成年患者给药5天内的情况。结果表明，93.37％的患者(183人)平均给药在3.8天时痛痒完全缓解，而对照组无一例完全缓解。如表5所示。
表5 本发明药物组合物对III度损伤的止痛止痒作用

经x2检验，P＜0.01(治疗组与另外两组比较)。
(3)对放射性直肠粘膜损伤的治疗取本发明药物组合物1-2g用0.9％生理盐水20-40ml稀释，每日睡前或便后保留灌肠，每日灌肠1-3次后静卧30-60分钟。给药30天后，腹痛、里急后重和下垂感以及肉眼血便消失，便潜血反应(-)或偶有(+)为治愈；如都是(+)为好转；腹痛、肉眼血便消失，有时排便前有下垂感且便潜血反应(+)或(++)为有效；若腹痛里急后重感减轻，肉眼血理减轻但未完全消失且便潜血反应(++)或(+++)为无效。与此同时，对照组使用氢化可的松25mg和黄连素1.5g用生理盐水160ml稀释，每次20-40ml灌肠。结果见表6。
表6 对放射性直肠粘膜损伤的治疗结果

经x2检验，P＜0.01(4)对褥疮的治疗每日给药两次，给药前只用生理盐水清拭创面周围(禁用酒精、碘酒、双氧水清拭创面周围)治疗组使用本发明药物组合物；对照组使用生理盐水和油纱(有感染者加抗生素)。观察指标治疗60天创面愈合者为治愈；愈合2/3者为好转；愈合1/3者为无效。结果见表7。
表7 对褥疮的治疗结果

经x2检验，P＜0.05(5)对皮肤淋巴结核溃疡的治疗治疗措施同上，对照组使用生理盐水和抗结核药。结果见表8。
表8 对皮肤淋巴结核的治疗结果

经x2检验，P＜0.05(6)对一般烧(烫)伤(II-III度)的治疗治疗措施同上，对照组使用烧烫宁乳膏。
结果见表9。
表9 对一般烧(烫)伤(II-III)度的治疗结果

经x2检验，P＜0.05(7)对各种皮肤外伤及手术后切口感染的治疗治疗措施同上，对照组使用抗生素软膏。
结果见表10。
表10对皮肤外伤及术后切口感染的治疗结果

经x2检验，P＜0.05(8)对粉碎性骨折所致皮肤溃疡的治疗由于粉碎性骨折治疗过程中需钢板、钢钉内固定，所导致的皮肤溃疡较难治愈。因此采用本发明药物组合物进行治疗。治疗措施同上，对照组使用抗生素软膏。
结果见表11表11 对粉碎性骨折所致皮肤溃疡的治疗结果

经x2检验，P＜0.05(9)对小腿溃疡的治疗治疗措施同上，对照组使用抗生素软膏，结果见表12。
表12 小腿溃疡的治疗结果

经x2检验，P＜0.05
(10)对糖尿病并发足趾皮肤溃疡治疗治疗措施同上，对照组使用抗生素软膏，结果见表13。
表13 对糖尿病并发足趾皮肤溃疡治疗结果

经x2检验，P＜0.05注唯独糖尿病并发足趾皮肤溃疡有小窦道也可治愈(换药时必需加药物纱条填入窦道中才有效)。
上述这些结果表明，本发明的药物组合物可有效地延缓大剂量X射线照射引起皮肤损伤的出现时间，并且可有效地减轻放射性损伤的严重程度。另外，实验结果还表明，与已知的烧伤治疗药物相比，本发明的药物组合物对放射性损(烧)伤具有更好的预防效果。
此外，还对一般的II度和III度烫烧伤、小腿溃疡、术后切口感染、糖尿病并发皮肤溃疡、恶性肿瘤破溃等等疾病进行治疗，一律得到良好的结果。附图照片尤其能够显示本发明药物组合物的显著效果。
下列实施例仅供说明，绝非限制本发明。
实施例所有制备皆按照卫生部制药的卫生要求，原料必须达到部颁标准的纯度并且在无菌条件下操作。
实施例1 本发明药物组合物的软膏制剂的制备首先将0.5g维生素B12(干品，华北制药集团华廉有限公司)溶解于约10ml蒸馏水中，同时将8万单位硫酸庆大霉素溶解于加热到大约60℃的适量蒸馏水中，分别得到溶液I和II。用10％尼泊金的乙醇溶液30ml溶解啤酒花浸膏(市售产品，或参照中国药典77版一部P541制备)20g制成III液，然后分别称取市售的25g羊毛脂、5g凡士林、20gγ-月见草油、1.0g维生素E、15g吐温80和5g司盘80并依次加入不锈钢容器内，简单混合并加热(约60℃)熔化后再向其中加入蒸馏水约20ml，得到溶液IV。然后充分混合如上得到的溶液I、II、III和IV并持续搅拌约10分钟，得到本发明药物组合物的软膏制剂，分装成10g/支。因维生素B12易被氧化，加入0.1％的液体性油剂维生素E，可增加制剂的半流动性，并起到抗氧化作用，加强制剂的稳定性。
实施例2基本与实施例1的工艺步骤相同，不同的是使用卡那霉素代替庆大霉素，卵磷脂代替羊毛脂和白蜂蜡代替凡士林，得到另一个软膏剂型的药物组合物。
实施例3基本与实施例1的工艺步骤相同，不同的是使用土霉素代替庆大霉素，取消维生素B12和维生素E，加入5g氢地油和2g地塞米松，得到另一个软膏剂型的药物组合物。
实施例4基本与实施例1的工艺步骤相同，不同的是使用新霉素代替庆大霉素，卵磷脂代替羊毛脂，取消吐温80和司盘80，加入10g的I号烧伤油膏，得到另一个软膏剂型的药物组合物。
实施例5 本发明药物组合物悬液剂型的制备基本按照CN1456170中公开制备的溶液，取100ml加入30mg啤酒花全粉与乙醇的混溶液，过滤得到本发明药物组合物悬液剂型。
实施例6 本发明药物组合物乳剂剂型的制备基本按照实施例1的工序，不同的是加入的水量要多一些，完全按照制药学中制备乳剂的常规工艺进行，最后高速充分搅拌以便乳化得到本发明乳剂剂型。
实施例7 本发明药物组合物油剂剂型的制备取啤酒花全粉25g放入80g狗油于60℃加热直至溶解，冷却后得到浅棕色油剂。
根据国家药检局及省药检局所指定的临床医院观察本发明药物组合物，其治疗效果与本发明人所观察的结果是一致的。本发明药物组合物于2003年8月15日取得新药证书号国药证字H20030659；新药注册批件号2003S01768。
综上所述，本发明药物组合物除对放射性皮肤损伤有特效以外，还可有效地治疗包括普通烧伤、日光性皮炎、特异性湿疹、手足癣和股癣、脂溢性皮炎，肛门周围脓肿、骨髓炎、麻风病以及与代谢障碍和皮肤老化有关的皮肤干燥、皲裂和瘙痒在内的多种非放射性皮肤损伤或病变。本发明药物组合物可方便地制成各种剂型，例如软膏、溶液、霜剂、乳剂、糊剂、油剂和凝胶剂。
以上叙述了本发明，显然，本领域技术人员可作许多改良和变换而并不背离和超出本发明的精神范围。
权利要求
1.一种用于预防和治疗局部皮肤病变的药物组合物，包括啤酒花或其制剂和一种或多种药学可受的载体或赋形剂。
2.根据权利要求1的药物组合物，进一步包括维生素B12或其衍生物。
3.根据权利要求1的药物组合物，进一步包括抗生素。
4.根据权利要求1的药物组合物，进一步包括月见草油。
5.根据权利要求1的药物组合物，进一步包括一种或多种具有协同或辅助作用但互不拮抗的其他活性成分。
6.根据权利要求1的药物组合物，其中所述局部皮肤病变选自放射性皮炎，放射性烧伤，放射性色素沉着，普通烧伤，日光性皮炎，特异性湿疹，尿布湿疹，手足癣和股癣，脂溢性皮炎，肛门周围脓肿、骨髓炎、麻风病以及与代谢障碍和皮肤老化有关的皮肤干燥、皲裂、瘙痒和溃疡。
7.根据权利要求1的药物组合物，其中所述药物组合物是局部外用给药的。
8.根据权利要求1的药物组合物，其中所述药物组合物的剂型选自软膏，乳剂、糊剂，油剂和凝胶剂。
9.权利要求1药物组合物的用途，用于预防和治疗局部皮肤病变。
10.根据权利要求9的用途，其中所述局部皮肤病变选自放射性皮炎，放射性烧伤，放射性色素沉着，普通烧伤，日光性皮炎，特异性湿疹，尿布湿疹，手足癣和股癣，脂溢性皮炎，以及与代谢障碍和皮肤老化有关的皮肤干燥、皲裂、瘙痒和溃疡。
全文摘要
一种用于预防和治疗局部皮肤病变的药物组合物，包括啤酒花或其制剂和一种或多种药学可受的载体或赋形剂。该药物组合物可进一步包括维生素B
文档编号A61P17/02GK1539496SQ200410029549
公开日2004年10月27日 申请日期2004年3月22日 优先权日2004年3月22日
发明者纪辉, 杨小玉, 杨晓虹, 纪 辉 申请人:纪辉, 纪 辉