专利名称：头孢硫脒冻干无菌原料药的制备方法
技术领域：
本发明涉及抗生素头孢硫脒冻干无菌原料药的制造方法。
背景技术：
头孢硫眯为β-内酞胺类抗生素，属第一代注射用头孢菌素。吸收后广泛分布于各脏器组织中，主要经肾排泄。对G+菌的作用优于G-菌，对金葡菌(包括青霉素耐药菌株)、草绿色链球菌、肺炎链球菌等的抑制作用较强，对肠球菌具有较好的抑菌作用，临床上主要用于金葡菌(包括青霉素耐药菌株)，肺炎链球菌等的感染，对尿路感染的效果也较好。
头孢硫脒又叫先锋霉素-18、吡脒头孢、硫脒头孢菌素。
化学名为7-(N，N’-二异丙脒基硫乙酰氨基)头孢烷酸内盐，或(6R，7R)-3[A〔乙酰基)甲基]-7-α-(N，N’-二异丙基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐，分子式为C19H28N4O6S2。
结构式为 关于头孢硫脒的合成制备方法，在美国专利US3,646,025中有详细的报道。一般来说，头孢类产品质量对温度或水分比较敏感，在温度或水分偏高时，随着时间的延长，产品的质量容易变差，甚至失去药用价值。因此国内外上市的注射用头孢类产品大多以无菌原料粉的形式出现，无菌头孢类原料粉往往从有机溶剂中结晶，基本不含水。但是，该方法收率一般不高，增加了生产成本；并且或多或少的残留部分的有机溶媒，从而影响产品的质量。
发明内容
为了解决以上问题，本发明提供了一种头孢硫脒冻干无菌原料药的制备方法，该制备方法生产头孢硫脒冻干无菌原料药，工艺简单，生产成本更低，有机残留溶媒更低，药品质量稳定、运输或贮藏方便的。
本发明的技术方案是该种头孢硫脒冻干无菌原料药的制备方法，其特征是在室温条件下，用适量注射用水将头孢硫脒搅拌溶解，然后加入适量的药用炭脱色20～30分钟，经过无菌过滤后按照一般冻干工艺制备，控制水分0.1％～3％，得成品；其中，以重量计，头孢硫脒投用量与注射用水的量之比为1∶1～10；以重量计，头孢硫脒投用量与药用炭的量之比为1∶0.01～0.1。
在前述制备方法中，以重量计，头孢硫脒投用量与注射用水的量之比优选为1∶4～8。
在前述制备方法中，以重量计，头孢硫脒投用量与药用炭的量之比优选为1∶0.01～0.02。
在前述制备方法中，控制水分优选为0.5％～2％。冻干最后阶段，升温到25℃左右、真空度在5小时内无变化为止，可以控制水分在0.5％～2％内。
在前述制备方法中，脱色时间最佳为25分钟。
前述头孢硫脒通常指非无菌头孢硫脒，它可以通过美国专利US3,646,025中的方法制备而得。
具体工艺为准确称取非无菌头孢硫脒，在无菌、室温、机械搅拌下溶于规定量的注射用水内，溶解完毕，加入活性炭脱色，无菌过滤，所得滤液转移到冻干盘内，按照冻干工艺条件制备得到产品。
本发明的有益效果是1、生产工艺简单，生产成本更低，有机残留溶媒更低，药品质量稳定、运输或贮藏方便。
2、本发明方法所生产的头孢硫脒冻干无菌原料药，收率高，平均收率达到97％以上。
3、本发明的方法采用非有机溶媒结晶，所生产的头孢硫脒冻干无菌原料药，基本无有机溶媒残留。
下面的一些具体范例进一步描述本发明头孢硫脒冻干无菌原料药的制备过程，但并不局限于以下实施例。
具体实施例方式
实施例一准确称取50g非无菌头孢硫脒(通过美国专利US3,646,025中的方法制备而得)，在无菌、室温、机械搅拌下溶于500毫升的注射用水内，溶解完毕，加入5g活性炭脱色20分钟，无菌过滤，所得滤液转移到冻干盘内，按照冻干工艺条件进行冻干，在冻干最后阶段，升温到25℃左右时，真空度在1小时内无变化为止。制备得到产品48.8g，水分为2.5％，收率97.6％。
实施例二准确称取50g非无菌头孢硫脒(通过美国专利US3,646,025中的方法制备而得)，在无菌、室温、机械搅拌下溶于500毫升的注射用水内，溶解完毕，加入2g活性炭脱色25分钟，无菌过滤，所得滤液转移到冻干盘内，按照冻干工艺条件进行冻干，在冻干最后阶段，升温到25℃左右时，真空度在3小时内无变化为止。制备得到产品49.0g，水分为1.8％，收率98.0％。
实施例三准确称取50g非无菌头孢硫脒(通过美国专利US3,646,025中的方法制备而得)，在无菌、室温、机械搅拌下溶于500毫升的注射用水内，溶解完毕，加入1g活性炭脱色30分钟，无菌过滤，所得滤液转移到冻干盘内，按照冻干工艺条件进行冻干，在冻干最后阶段，升温到25℃左右时，真空度在5小时内无变化为止。制备得到产品49.2g，水分为0.7％，收率98.4％。
实施例四准确称取50g非无菌头孢硫脒(通过美国专利US3,646,025中的方法制备而得)，在无菌、室温、机械搅拌下溶于500毫升的注射用水内，溶解完毕，加入0.5g活性炭脱色25分钟，无菌过滤，所得滤液转移到冻干盘内，按照冻干工艺条件进行冻干，在冻干最后阶段，升温到25℃左右时，真空度在10小时内无变化为止。制备得到产品49.4g，水分为0.5％收率98.8％。
实施例五准确称取50g非无菌头孢硫脒(通过美国专利US3,646,025中的方法制备而得)，在无菌、室温、机械搅拌下溶于400毫升的注射用水内，溶解完毕，加入0.5g活性炭脱色25分钟，无菌过滤，所得滤液转移到冻干盘内，按照冻干工艺条件进行冻干，在冻干最后阶段，升温到25℃左右时，真空度在4小时内无变化为止。制备得到产品49.1g，水分为0.9％，收率98.2％。
实施例六准确称取50g非无菌头孢硫脒(通过美国专利US3,646,025中的方法制备而得)，在无菌、室温、机械搅拌下溶于300毫升的注射用水内，溶解完毕，加入0.1g活性炭脱色25分钟，无菌过滤，所得滤液转移到冻干盘内，按照冻干工艺条件进行冻干，在冻干最后阶段，升温到25℃左右时，真空度在5小时内无变化为止。制备得到产品49.0g，水分为0.7％，收率98.0％。
实施例七准确称取50g非无菌头孢硫脒(通过美国专利US3,646,025中的方法制备而得)，在无菌、室温、氮气保护、机械搅拌下溶于200毫升的注射用水内，溶解完毕，加入0.05g活性炭脱色25分钟，无菌过滤，所得滤液转移到冻干盘内，按照冻干工艺条件进行冻干，在冻干最后阶段，升温到25℃左右时，真空度在4小时内无变化为止。制备得到产品49.1g，水分为1.0％，收率98.2％。
实施例八准确称取50g非无菌头孢硫脒(通过美国专利US3,646,025中的方法制备而得)，在无菌、室温、二氧化碳气保护、机械搅拌下溶于200毫升的注射用水内，溶解完毕，加入0.05g活性炭脱色25分钟，无菌过滤，所得滤液转移到冻干盘内，按照冻干工艺条件进行冻干，在冻干最后阶段，升温到25℃左右时，真空度在4小时内无变化为止。制备得到产品49.0g，水分为0.9％，收率98.0％。
权利要求
1.一种头孢硫脒冻干无菌原料药的制备方法，其特征是在室温条件下，用适量注射用水将头孢硫脒搅拌溶解，然后加入适量的药用炭脱色20～30分钟，经过无菌过滤后按照一般冻干工艺制备，控制水分0.1％～3％，得成品；其中，以重量计，头孢硫脒投用量与注射用水的量之比为1∶1～10；以重量计，头孢硫脒投用量与药用炭的量之比为1∶0.01～0.1。
2.根据权利要求1所述的头孢硫脒冻干无菌原料药的制备方法，其特征是以重量计，头孢硫脒投用量与注射用水的量之比为1∶4～8。
3.根据权利要求1或2所述的头孢硫脒冻干无菌原料药的制备方法，其特征是以重量计，头孢硫脒投用量与药用炭的量之比为1∶0.01～0.02。
4.根据权利要求1所述的头孢硫脒冻干无菌原料药的制备方法，其特征是水分的含量控制在0.5％～2％之间。
5.根据权利要求3所述的头孢硫脒冻干无菌原料药的制备方法，其特征是水分的含量控制在0.5％～2％之间。
6.根据权利要求1所述的头孢硫脒冻干无菌原料药的制备方法，其特征是脱色时间最佳为25分钟。
全文摘要
头孢硫脒冻干无菌原料药的制备方法，主要解决头孢硫脒收率和有机溶媒残留问题。其方案是在室温条件下，用适量注射用水将头孢硫脒搅拌溶解，然后加入适量的药用炭脱色20～30分钟，经过无菌过滤后按照一般冻干工艺制备，控制水分0.1％～3％，得成品；其中，以重量计，头孢硫脒投用量与注射用水的量之比为1∶1～10；以重量计，头孢硫脒投用量与药用炭的量之比为1∶0.01～0.1。其生产工艺简单，生产成本更低，有机残留溶媒更低，收率高，平均收率达到97％以上，药品质量稳定、运输或贮藏方便。
文档编号A61K9/19GK1615881SQ200410035759
公开日2005年5月18日 申请日期2004年9月21日 优先权日2004年9月21日
发明者姚松芝, 郭雷, 楼志腾 申请人:济南永曜医药科技有限公司