专利名称：含果糖的治疗性输液的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域的治疗性输液，特别涉及一类含果糖的治疗性输液。
背景技术：
治疗性输液因其良好的吸收，起效快，用药方便等优势，已成为临床上广泛使用的药物制剂，为解除广大患者的病痛作出巨大贡献。现临床上的治疗性输液主要为氯化钠、葡萄糖添加药物制成的大容量注射剂，如临床上使用的氟康唑葡萄糖注射液，主要用于术后抗深部感染；葛根素氯化钠注射液，主要用于糖尿病患者并发心血管疾病的扩血管治疗；甘草酸二铵葡萄糖注射液，主要用于肝病患者的保肝治疗等。但临床上经常会出现一些特殊情况，如由于部分患者对葡萄糖的耐受性差，或伴有糖尿病或糖耐量异常，不能使用葡萄糖输液，并同时又需要补充营养物质；有些药物与葡萄糖或氯化钠配伍有禁忌，如氯化钠会影响钾镁的排泄过程而影响电解质补充药门冬氨酸钾镁的治疗作用。因此，有必要寻找一种药物可用于替代葡萄糖与氯化钠，给临床上增添一类安全有效的治疗性输液。针对上述问题进行广泛检索，尚未发现相关的技术文献。
发明内容
本发明的目的就是提供一类替代葡萄糖与氯化钠、适用于糖尿病人的安全有效的治疗性输液。
本发明实现上述目的所采用的技术方案是含果糖的治疗性输液，其特征在于其中含有治疗性药物及果糖，它们的重量份数比如下治疗性药物0.01-20，果糖5-10。
所述治疗性药物可以包括以下品种1.抗感染药物有阿奇霉素、氟康唑、伊曲康唑、利巴韦林、阿昔洛韦、左氧氟沙星、诺氟沙星、加替沙星、帕珠沙星、氟罗沙星、洛美沙星、氧氟沙星、环丙沙星、司帕沙星、培氟沙星、依诺沙星、替硝唑等。
2.心血管系统药有门冬氨酸钾镁、单硝酸异山梨酯、吡拉西坦、茴拉西坦、葛根素、川芎嗪、烟酸占替诺、己酮可可碱、氨甲苯酸、酚磺乙胺、羟乙基芦丁等。
3.糖尿病药有甲钴胺、a-硫辛酸等。
4.消化系统药有盐酸雷尼替丁、法莫替丁、盐酸托烷司琼等5.肝病药有复方甘草酸铵等。
以上药物的用量均为临床上的常用治疗量。
本发明中的果糖(D-fructose)是一种左旋六碳糖，为葡萄糖的异构体。果糖药理作用基本上与葡萄糖相同，具有直接供给热能、补充体液及营养全身的功效。果糖静脉给药后在体内代谢却比葡萄糖快，易被机体吸收利用，果糖代谢主要靠不依赖胰岛素调控的果糖激酶，因此它可以绕过糖酵解的限速酶——磷酸果糖激酶进行自主代谢，所以果糖的代谢强度主要决定于果糖的浓度，无论有没有胰岛素的调节，都可以代谢为糖原，因此，果糖代谢速度快的特点可使其在补充糖尿病患者体内能量的同时有效控制血糖浓度的波动。
肝炎及肝硬化患者由于肝细胞受损，导致胰岛素分泌减少，就会出现胰岛素抵抗现象，引起葡萄糖被利用能力障碍。但果糖的利用率对胰岛素是非依赖性的，而且，肝病患者体内用于氧化供能的果糖比例升高，非氧化处理的果糖就会下降，肝脏的负担就会相应减轻；同时，外周组织充分摄果糖，也有利于肌糖原的合成，从而多方面弥补了肝病患者葡萄糖的利用障碍创伤及手术病人对葡萄糖的清除率显著下降，从而出现高血糖现象，若每天再补充100～200g的葡萄糖，将会导致严重的后果。血糖的升高会使得胰岛素大量分泌，直接导致脂肪分解受抑制，组织也就无法从脂肪酸的氧化来获得能量，只能靠蛋白质的降解来解决问题。如果蛋白质超常规降解，机体就会不可避免陷入负氮平衡的状态，严重危害患者健康。而果糖的使用就可以很好改变这一状况。首先，创伤及手术病人的果糖代谢水平是不变的，它在体内的代谢速度很快。在使用果糖对患者体内供能的同时，其对血糖水平的影响和刺激胰岛素分泌的能力均大大弱于葡萄糖。其次，运用果糖后引起体内糖、水分及电解质的丢失要比葡萄糖少很多。另外，它还可以减少蛋白质的分解，调节患者体内的氮平衡。
由前面所述治疗性药物与果糖配制的治疗性输液特别适宜于合并有糖尿病、肝病，以及严重感染、术后病人使用，既可以针对病因治疗，又可以补充能量，加强机体免疫能力，使患者及早康复。
本发明含果糖的治疗性输液按前面的组份及比例制备，包括如下步骤1、配制浓溶液按处方量将治疗性药物及果糖投约处方溶液量20％，并预热至70-90℃的注射用水中，溶解完全。
2、活性炭吸附脱色加入0.03％活性炭，保温搅拌15-20分钟。
3、过滤除炭4、加注射用水稀释至全量，并调PH值至4.0-5.0。
5、中间产品检验6、精滤至澄明度合格7、灌装，放膜，加塞，轧盖。
8、115℃(0.07MPa)温度下灭菌30分钟9、贴签、包装，成品检验。
具体实施例方式现结合实施例，对本发明的治疗性输液及其制备方法作详细描述。
实施例1制备乳酸左氧氟沙星果糖注射液(规格100ml∶0.1g乳酸左氧氟沙星和5g果糖)配方及配比乳酸左氧氟沙星125.6g果糖 5000g注射用水 适量全量 100L制备方法1.按处方量称取乳酸左氧氟沙星和果糖溶于20L预热至70℃～90℃的注射用水中，溶解完全。
2.加活性炭约6g(加量为浓配液的0.03％)。于70℃～90℃保温搅拌15分钟。
3.抽滤除炭，用部分注射用水抽滤冲洗活性炭。
4.加注射用水至全量。
5.中间体检验。
6.精滤至澄明度合格7.灌装，放膜，加塞，轧盖。
8.115℃(0.07MPa)温度下灭菌30分钟9.贴签、包装，成品检验。
实施例2制备替硝唑果糖注射液(规格100ml∶0.4g替硝唑和5g果糖)配方及配比替硝唑 400g果糖 5000g稀盐酸/氢氧化钠适量注射用水 适量全量 100L制备方法1.按处方量称取替硝唑和果糖溶于20L预热70℃～90℃的注射用水中，溶解完全。
2.加活性炭约6g(加量为浓配液的0.03％)。于70℃～90℃保温搅拌15分钟。
3.抽滤除炭，用部分注射用水抽滤冲洗活性炭。
4.用0.1mol/L的盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节料液的PH为4.5左右。
5.加注射用水至全量。
6.中间体检验。
7.精滤至澄明度合格8.灌装，放膜，加塞，轧盖。
9.115℃(0.07MPa)温度下灭菌30分钟10.贴签、包装，成品检验。
实施例3制备吡拉西坦果糖注射液(规格100ml∶8g替硝唑和5g果糖)配方及配比吡拉西坦8000g果糖5000g注射用水适量全量100L制备方法1.按处方量称取吡拉西坦和果糖溶于20L预热至70℃～90℃的注射用水中，溶解完全。
2.加活性炭约6g(加量为浓配液的0.03％)。于70℃～90℃保温搅拌15分钟。
3.抽滤除炭，用部分注射用水抽滤冲洗活性炭。
4.加注射用水至全量。
5.中间体检验。
6.精滤至澄明度合格7.灌装，放膜，加塞，轧盖。
8.115℃(0.07MPa)温度下灭菌30分钟9.贴签、包装，成品检验。
实施例4制备甲钴胺果糖注射液(规格100ml∶0.5mg甲钴胺和5g果糖)配方及配比甲钴胺0.5g果糖 5000g注射用水 适量全量 100L制备方法1.按处方量称取甲钴胺和果糖溶于20L预热至70℃～90℃的注射用水中，溶解完全。
2.加活性炭约6g(加量为浓配液的0.03％)。于70℃～90℃保温搅拌15分钟。
3.抽滤除炭，用部分注射用水抽滤冲洗活性炭。
4.加注射用水至全量。
5.中间体检验。
6.精滤至澄明度合格7.灌装，放膜，加塞，轧盖。
8.115℃(0.07MPa)温度下灭菌30分钟9.贴签、包装，成品检验。
实施例5制备盐酸托烷司琼果糖注射液(规格100ml∶5mg盐酸托烷司琼和5g果糖)配方及配比盐酸托烷司琼5.64g果糖5000g稀盐酸 适量注射用水适量全量100L制备方法1.按处方量称取盐酸托烷司琼和果糖溶于20L预热至70℃～90℃的注射用水中，溶解完全。
2.加活性炭约6g(加量为浓配液的0.03％)。于70℃～90℃保温搅拌15分钟。
3.抽滤除炭，用部分注射用水抽滤冲洗活性炭。
4.用0.1mol/L的盐酸溶液调节料液的PH为4.5左右。
5.加注射用水至全量。
6.中间体检验。
7.精滤至澄明度合格8.灌装，放膜，加塞，轧盖。
9.115℃(0.07MPa)温度下灭菌30分钟10.贴签、包装，成品检验。
实施例6制备复方甘草酸铵果糖注射液(规格100ml∶甘草酸铵4mg、甘氨酸40mg、L-半胱氨酸盐酸盐2mg和果糖5g)配方及配比甘草酸铵 4g甘氨酸40gL-半胱氨酸盐酸盐 3g果糖 5000g注射用水 适量全量 100L
制备方法1.按处方量称取甘草酸铵、甘氨酸、L-半胱氨酸盐酸盐和果糖溶于20L预热至70℃～90℃的注射用水中，溶解完全。
2.加活性炭约6g(加量为浓配液的0.03％)。于70℃～90℃保温搅拌15分钟。
3.抽滤除炭，用部分注射用水抽滤冲洗活性炭。
4.加注射用水至全量。
5.中间体检验。
6.精滤至澄明度合格7.灌装，放膜，加塞，轧盖。
8.115℃(0.07MPa)温度下灭菌30分钟9.贴签、包装，成品检验。
根据药品注册要求，我们对实施例1制备的乳酸左氧氟沙星果糖注射液进行了血管刺激性、过敏性及溶血性试验。
1.实验目的观察乳酸左氧氟沙星果糖注射液的全身用药毒性，为临床安全用药提供依据。
2.药品及试剂药品乳酸左氧氟沙星果糖注射液，批号030821，规格100ml含乳酸左氧氟沙星0.1g和果糖5g。由蚌埠丰原医药科技发展有限公司提供。氯化钠注射液，批号030510，安徽环球药业股份有限公司产品。
动物家兔，体重2.0-2.5kg；豚鼠，体重240±20g，雌雄兼用；由安徽医学科学研究所提供，合格证号皖医实动准02号。
3.法与结果3.1左氧氟沙星果糖注射液血管刺激性实验取体重2.0-2.5Kg健康家兔12只，随机分为2组，每组6只。1组兔耳缘静脉缓慢注射10％乳酸左氧氟沙星果糖注射液5ml？kg-1，另一组6只给以等量0.9％氯化钠注射液，每天一次，连续给药7天，于最后一次给药24小时后剪断兔耳，置于10％甲醛溶液中固定标本，然后送病理进行组织学检查(在兔耳缘静脉的不同部位的5处取材，即从注射始初部位开始向心端每隔1cm作一切片)。
经兔耳缘静脉病理学检查，乳酸左氧氟沙星果糖注射液组兔耳缘静脉管壁完整，内皮细胞结构清楚，无明显病变，血管轻度扩张充血，无炎细胞浸润。氯化钠对照组兔耳缘静脉的组织学变化与用药组相似。结果表明，用药组静脉血管正常，未见有变性、坏死等明显刺激反应。
3.2乳酸左氧氟沙星果糖注射液的过敏试验取体重240g左右的健康豚鼠18只，分为3组，每组6只，即乳酸左氧氟沙星果糖注射液组、天花粉组、生理盐水对照组。分别间日腹腔注射乳酸左氧氟沙星果糖注射液1ml、等容量生理盐水及天花粉2.5mg，共注射3次，然后再分为两组，每组3只。分别在第一次注射后14日及21日由腹腔注射乳酸左氧氟沙星果糖注射液0.2ml，等容量生理盐水及天花粉0.25mg，然后观察过敏反应情况。结果见表1、表2。表3为过敏反应分级标准。
表1 第14天豚鼠激发后的反应
表2 第21天豚鼠激发后的反应
表3 豚鼠过敏反应分级表
结果表明乳酸左氧氟沙星果糖注射液(030821)未引起豚鼠过敏反应。
3.3溶血实验(1)2％兔血混悬液的制备取家兔一只，从心脏取血10ml至洁净干燥的小烧杯中，用玻璃棒搅拌除去纤维蛋白，加生理盐水3ml，离心弃去上清液，再加10ml生理盐水，轻轻摇匀，离心，弃上清液，如此几次至上清液不呈红色为止；量取血球2ml加生理盐水至100ml稀释成2％的混悬液供测试用。
(2)试验取试管7只，按下表加各溶液、摇匀，乳酸左氧氟沙星果糖注射液浓度为10％，分别于37？C恒温水浴中保温0.5、1、2、3小时，观察结果，见表4。
表4 乳酸左氧氟沙星果糖注射液溶血试验结果
注+++完全溶血；++部分溶血；+凝集；--不溶血，无凝集从表4结果可见，乳酸左氧氟沙星果糖注射液在3小时内未引起溶血和细胞凝集。
为了更进一步证明乳酸左氧氟沙星果糖注射液的作用，我们对左氧氟沙星果糖注射液的抗菌活性及对链脲佐菌素(STZ)致糖尿病模型大鼠血糖水平的影响进行了研究。结果表明左氧氟沙星果糖注射液与临床使用的左氧氟沙星葡萄糖注射液比较，二者MIC基本相当；但不引起糖尿病模型大鼠的血糖水平的升高，在给药后20min的血糖波动水平与对照组相比有显著性差异。提示，本品可用于糖尿病患者的抗感染治疗。
一、实验目的观察左氧氟沙星果糖注射液的抗菌活性及对糖尿病模型大鼠血糖水平的影响，为临床糖尿病患者安全用药提供依据。
二、实验材料药品左氧氟沙星果糖注射液，规格250ml含果糖25g，乳酸左氧氟沙星0.25g。由蚌埠丰原医药科技发展有限公司提供，批号040715；左克盐酸左氧氟沙星注射液 扬子江药业集团有限公司产品，2ml∶0.1g，批号04051102；5％葡萄糖注射液安徽丰原药业股份有限公司涂山药厂产品，批号040712-26。
试剂链脲佐菌素Streptozotocin(STZ)Sigma公司产品，购自北京欣经科生物技术公司。1％STZ配制精称STZ加0.1mol/L柠檬酸钠/柠檬酸缓冲液(pH4.5)适量于冰浴中溶解，加缓冲液至足量(实验室温度20℃)，STZ溶液置冰浴中现配现用。
培养基M-H肉汤；动物Wistar大鼠，♂，体重250g-300g，由郑州大学医学院实验动物中心提供，合格证号医动字第410116号。
菌种金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、无乳链球菌为临床分离致病菌，由蚌埠医学院附属医院检验科细菌室检定。
仪器SureStep舒适得稳步血糖仪美国LifeScan公司产品。
三、方法与结果1、左氧氟沙星果糖注射液的抑菌作用液体试管抑菌法取灭菌小试管若干支，用相应的培养基稀释被试药，浓度分别为1.0、0.5、0.25、0.125，0.0625及0.0312？g/ml，每管装2ml，加入0.1ml新鲜菌液，使每管最终含菌浓度为5×105CFU/ml，置37℃培养箱内培养18h后观察有无细菌生长。细菌不生长的最高药物稀释度为该药的最低抑菌浓度(MIC)，结果见表1。
表1 左氧氟沙星果糖注射液的抑菌试验结果(液体试管法)
注1、对照药含0.1％左氧氟沙星的5％葡萄糖注射液；受试药含0.1％左氧氟沙星的10％果糖注射液2、“-”表示无菌生长，“+”表示有菌生长。
2、左氧氟沙星果糖注射液对糖尿病模型大鼠血糖水平的影响2.1糖尿病模型(diabetes mellitus model，DM)大鼠的制备取健康♂Wistar大鼠，体重250-300g，测正常空腹血糖后，按文献一次ip 1％链脲佐菌素(STZ)50mg/kg，2周后取尾静脉血测血糖，空腹血糖≥150mg％者定为糖尿病(DM)模型鼠供实验用。
2.2药物对糖尿病模型鼠血糖水平的影响取♂Wistar大鼠50只(其中糖尿病模型鼠40只，另10只为正常对照)，分为5组正常对照组，ip NS 18ml.kg-1，2次/d；病模鼠随机分为4组，分别ip NS、左氧氟沙星葡萄糖注射液、左氧氟沙星果糖注射液18ml.kg-1及左氧氟沙星果糖注射液27ml.kg-1，2次/d，连续7d，末次给药后20min测血糖，次日晨再测其空腹血糖。比较各组动物的血糖水平，结果见表2，表3。
表3 左氧氟沙星果糖注射液对糖尿病模型鼠药后血糖水平波动的影响
注1、左-F表示含0.1％左氧氟沙星的10％果糖注射液；左-G表示含0.1％左氧氟沙星的5％葡萄糖注射液。
2、与DM+NS组比较，△P＜0.05；与DM+左-G组比较，**P＜0.01.
参考文献1、徐叔云、卞如濂、陈修主编，药理实验方法学 II版，人民卫生出版社，北京 1991，P1352～13552、朱愉，多秀瀛主编 实验动物的疾病模型 天津科技翻译出版公司 天津 1997252-2563、封卫毅，侯家玉，陈伟等 甲钴胺、格列齐特及其联合用药对糖尿病大鼠周围神经病变的治疗作用 中国药科大学学报 2003，34(2)167-1714、Yong-Chuan Chen，Wei-Min Zhu，Ji-Kui Liu，et al.Effects of D-fructose infusionon blood glucose levels in hospitalized patientsa double blind parallel controlledclinical trial中国临床康复2004，8(3)592-5935、彭小祥，胡小红，邓小容等 1，6-二磷酸果糖治疗糖尿病合并脑梗死疗效观察 临床内科杂志 2002，19(2)152-153结论1、耳缘静脉滴注乳酸左氧氟沙星果糖注射液刺激实验，未见对血管有变性和坏死等明显刺激反应。
2、乳酸左氧氟沙星果糖注射液未引起豚鼠的过敏反应。
3、乳酸左氧氟沙星果糖注射液未引起溶血和凝集反应。
4、左氧氟沙星果糖注射液的抗菌活性与左氧氟沙星葡萄糖注射液比较，二者基本相当；5、左氧氟沙星果糖注射液对糖尿病模型大鼠的血糖水平影响与左氧氟沙星葡萄糖注射液相比，药后20min其血糖波动水平均明显低于后者；但药后24h各组血糖水平差异无显著性。
6、提示，本品可用于糖尿病患者的抗感染治疗。
虽然本发明中没有逐一证实每一种治疗性药物与果糖组成的治疗性输液所产生的效果，但从左氧氟沙星果糖注射液的上述实验结果可以确信本发明的效果，它为临床增加了一类必须的药物制剂，填补了临床用药的空白，必将为人类的健康事业作出巨大的贡献。
权利要求
1.含果糖的治疗性输液，其特征在于其中含有治疗性药物及果糖，它们的重量份数比如下治疗药物0.01-20，果糖5-10。
2.根据权利要求1所述的含果糖的治疗性输液，其特征在于其中的治疗药物包括抗感染药物、心血管系统药、糖尿病药、消化系统药及肝病药。
3.根据权利要求1或2所述的含果糖的治疗性输液，其特征在于其中抗感染药物包括阿奇霉素、氟康唑、伊曲康唑、利巴韦林、阿昔洛韦、左氧氟沙星、诺氟沙星、加替沙星、帕珠沙星、氟罗沙星、洛美沙星、氧氟沙星、环丙沙星、司帕沙星、培氟沙星、依诺沙星、替硝唑。
4.根据权利要求1或2所述的含果糖的治疗性输液，其特征在于其中心血管系统药包括门冬氨酸钾镁、单硝酸异山梨酯、吡拉西坦、茴拉西坦、葛根素、川芎嗪、烟酸占替诺、己酮可可碱、氨甲苯酸、酚磺乙胺、羟乙基芦丁。
5.根据权利要求1或2所述的含果糖的治疗性输液，其特征在于其中糖尿病药物包括甲钴胺、a-硫辛酸。
6.根据权利要求1或2所述的含果糖的治疗性输液，其特征在于其中消化系统药，有盐酸雷尼替丁、法莫替丁、盐酸托烷司琼。
7.根据权利要求1或2所述的含果糖的治疗性输液，其特征在于其中肝病药包括，有复方甘草酸铵。
全文摘要
本发明涉及医药技术领域的治疗性输液，特别是一类含果糖的治疗性输液，其特征在于本发明含果糖的治疗性输液中含有治疗性药物及果糖，它们的重量份数比如下治疗药物0.01－20；果糖5－10；治疗性药物包括抗感染药物、心血管系统药、糖尿病药、消化系统药及肝病药，本类药物特别适宜于合并有糖尿病、肝病，以及严重感染、术后病人使用，既可以针对病因治疗，又可以补充能量，经临床前试验证实，本类药物安全有效。
文档编号A61K47/26GK1765419SQ20041003614
公开日2006年5月3日 申请日期2004年10月25日 优先权日2004年10月25日
发明者汪洪湖, 丁汉锦, 李士桥 申请人:蚌埠丰原医药科技发展有限公司