专利名称：表现出溶解速度加快的依匹乐酮晶形的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为醛固酮受体拮抗剂的药物活性剂，更准确地说，本发明涉及醛固酮受体拮抗剂依匹乐酮(eplerenone)。具体来说，本发明涉及依匹乐酮的新晶形，制备该晶形的方法，包含该晶形的药物组合物，使用该晶形治疗和/或预防醛固酮介导的病症和/或疾病，包括与醛固酮过多有关的病症和疾病例如高血压的方法，以及该晶形在制备药物中的应用。
背景技术：
具有结构(I)并称为依匹乐酮的化合物9，11-环氧-17-羟基-3-氧代孕-4-烯-7，21-二甲酸氢甲酯，γ-内酯首次报道在Grob等人的US专利4559332中，该文献中公开了一类9，11-环氧甾族化合物及其盐。依匹乐酮是醛固酮受体拮抗剂，并且可以以治疗有效量施用来治疗醛固酮受体拮抗剂的适应症，例如治疗与醛固酮过多有关的病症，包括高血压、包括心肌机能不全的心力衰竭、和肝硬化。
上述US专利4559332(引入本发明以作参考)一般性地公开了依匹乐酮的制备以及含有依匹乐酮的药物组合物的制备。第WO 97/21720和WO 98/25948号国际专利出版物公开了制备包括依匹乐酮在内的9，11-环氧甾族化合物及其盐的其它方法。
Grob等人(1997)，“甾族醛固酮拮抗剂提高9α，11-环氧衍生物的选择性”，Helvetica Chimica Acta，80，566-585公开了通过从二氯甲烷/乙醚溶剂系统中结晶依匹乐酮而制得的依匹乐酮溶剂合物的X-射线结构分析。
De Gasparo等人(1989)，“抗醛固酮发生率和预防性副作用”，Journal of Steroid Biochemistry，32(13)，223-227公开了粒剂为20μm的未配制依匹乐酮在单剂量依匹乐酮试验中的应用。
具有醛固酮受体拮抗剂活性的螺甾内酯-结构(II)所示20-螺噁烷类固醇是市售的高血压治疗药物。然而，螺甾内酯具有抗雄激素活性，可能在男性中导致男子女性型乳房和阳萎。其还具有弱的孕前活性，可能在女性中导致月经无规律。因此，人们希望开发出不与其它类固醇受体系统例如糖皮质激素、孕激素和雄激素类固醇受体系统相互作用和/或提供更广谱治疗范围的另外的活性醛固酮受体拮抗剂例如依匹乐酮。
Agafonov等人(1991)，“螺甾内酯的多晶形”，Journal ofPharmaceutical Sciences，80(2)，181-185公开了螺甾内酯的乙腈合物、乙醇合物、乙酸乙酯合物、甲醇合物和两种非溶剂化的多形晶形。Brittan(1999)，Polymorphism in PharmaceuticalSolids，pp.114-116，207，235和261(Marcel Dekker)也公开了螺甾内酯的这些固态形式。
依匹乐酮在水介质中具有非常低的溶解度，并且该药物在胃肠道内从口服剂型中的释放经常是其生物利用度，特别是口服给药后开始产生疗效速度的限制因素。
发明简述本发明提供了在水介质中具有较快溶解速度，并且相对于依匹乐酮的其它固态形式具有其它独特性质的依匹乐酮的新晶形。本发明晶形的完整特征如下文所述，但是方便起见，将该晶形称为“晶形H”。
在第一个方面，本发明提供了依匹乐酮本身的新晶形H。在晶形H区别于称为“晶形L”的另一晶形的特征当中，晶形H表现出正交晶系，在12.0±0.2°2θ处有峰的X-射线粉末衍射图，和熔点为约247℃-约251℃。
在第二个方面，本发明提供了包含至少可检测量的依匹乐酮晶形H的依匹乐酮药物。
在第三个方面，本发明提供了基本上为相纯依匹乐酮晶形H的依匹乐酮药物。本文所用术语“相纯”是指相对于依匹乐酮其它固态形式的纯度，而不是必须指相对于其它化合物具有高化学纯度。
在第四个方面，本发明提供了当溶解时可产生依匹乐酮晶形H的溶剂化的依匹乐酮晶形。
在第五个方面，本发明提供了药物组合物，其中包含依匹乐酮晶形H和一种或多种可药用赋形剂，其中所述组合物在约10-约1000mg的总依匹乐酮单位剂量中任选包含一种或多种依匹乐酮的其它固态形式。
在第六个方面，本发明提供了制备依匹乐酮晶形H的方法和制备包含依匹乐酮晶形H组合物的方法。
在第七个方面，本发明提供了预防和/或治疗醛固酮介导的病症或疾病的方法，包括给个体施用治疗有效量的依匹乐酮，其中所施用的依匹乐酮至少有一部分是依匹乐酮晶形H。
本发明的其它方面在本申请的整个说明书中讨论。
附图概述附
图1表示的是依匹乐酮晶形H的X-射线粉末衍射图。
附图2表示的是依匹乐酮晶形L的X-射线粉末衍射图。
附图3表示的是依匹乐酮的丁酮合物的X-射线粉末衍射图。
附图4表示的是依匹乐酮正丙醇合物的X-射线粉末衍射图。
附图5表示的是依匹乐酮四氢呋喃合物的X-射线粉末衍射图。
附图6表示的是依匹乐酮丙酸乙酯合物的X-射线粉末衍射图。
附图7表示的是依匹乐酮乙酸合物的X-射线粉末衍射图。
附图8表示的是依匹乐酮丙酮合物的X-射线粉末衍射图。
附图9表示的是依匹乐酮甲苯合物的X-射线粉末衍射图。
附图10表示的是依匹乐酮异丙醇合物的X-射线粉末衍射图。
附图11表示的是依匹乐酮乙醇合物的X-射线粉末衍射图。
附图12表示的是依匹乐酮乙酸异丁酯合物的X-射线粉末衍射图。
附图13表示的是依匹乐酮乙酸正丁酯合物的X-射线粉末衍射图。
附图14表示的是依匹乐酮乙酸甲酯合物的X-射线粉末衍射图。
附图15表示的是从丁酮中直接结晶的非研磨依匹乐酮晶形L的差示扫描量热法(DSC)差示热分析图。
附图16表示的是，通过将从丁酮中结晶高纯度依匹乐酮而获得的溶剂合物去溶剂化而制得的非研磨依匹乐酮晶形L的DSC差示热分析图。
附图17表示的是，通过将从丁酮中结晶高纯度依匹乐酮而获得的溶剂合物的去溶剂化产物研磨而制得的依匹乐酮晶形L的DSC差示热分析图。
附图18表示的是，将通过从适当溶剂中蒸煮(digestion)低纯度依匹乐酮而获得的溶剂合物去溶剂化而制得的非研磨依匹乐酮晶形L的DSC差示热分析图。
附图19表示的是依匹乐酮正丙醇合物的DSC差示热分析图。
附图20表示的是依匹乐酮四氢呋喃合物的DSC差示热分析图。
附图21表示的是依匹乐酮丙酸乙酯合物的DSC差示热分析图。
附图22表示的是依匹乐酮乙酸合物的DSC差示热分析图。
附图23表示的是依匹乐酮氯仿合物的DSC差示热分析图。
附图24表示的是依匹乐酮丙酮合物的DSC差示热分析图。
附图25表示的是依匹乐酮甲苯合物的DSC差示热分析图。
附图26表示的是依匹乐酮异丙醇合物的DSC差示热分析图。
附图27表示的是依匹乐酮乙醇合物的DSC差示热分析图。
附图28表示的是依匹乐酮乙酸叔丁酯合物的DSC差示热分析图。
附图29表示的是依匹乐酮乙酸异丁酯合物的DSC差示热分析图。
附图30表示的是依匹乐酮乙酸正丁酯合物的DSC差示热分析图。
附图31表示的是依匹乐酮乙酸甲酯合物的DSC差示热分析图。
附图32表示的是依匹乐酮乙酸丙酯合物的DSC差示热分析图。
附图33表示的是依匹乐酮正丁醇合物的DSC差示热分析图。
附图34表示的是依匹乐酮正辛醇合物的DSC差示热分析图。
附图35表示的是依匹乐酮晶形H的红外(IR)光谱(DRIFT)。
附图36表示的是依匹乐酮晶形L的IR光谱(DRIFT)。
附图37表示的是依匹乐酮的丁酮合物的IR光谱(DRIFT)。
附图38表示的是存在于氯仿溶液中的依匹乐酮的IR光谱(DRIFT)。
附图39表示的是依匹乐酮正丙醇合物的IR光谱。
附图40表示的是依匹乐酮四氢呋喃合物的IR光谱。
附图41表示的是依匹乐酮丙酸乙酯合物的IR光谱。
附图42表示的是依匹乐酮丙酮合物的IR光谱。
附图43表示的是依匹乐酮甲苯合物的IR光谱。
附图44表示的是依匹乐酮异丙醇合物的IR光谱。
附图45表示的是依匹乐酮乙醇合物的IR光谱。
附图46表示的是依匹乐酮乙酸异丁酯合物的IR光谱。
附图47表示的是依匹乐酮乙酸正丁酯合物的IR光谱。
附图48表示的是依匹乐酮乙酸丙酯合物的IR光谱。
附图49表示的是依匹乐酮乙酸甲酯合物的IR光谱。
附图50表示的是依匹乐酮丙二醇合物的IR光谱。
附图51表示的是依匹乐酮乙酸叔丁酯合物的IR光谱。
附图52表示的是依匹乐酮晶形H的13C NMR光谱。
附图53表示的是依匹乐酮晶形L的13C NMR光谱。
附图54表示的是依匹乐酮丁酮合物的热重量分析法分析图。
附图55表示的是依匹乐酮正丙醇合物的热重量分析法分析图。
附图56表示的是依匹乐酮四氢呋喃合物的热重量分析法分析图。
附图57表示的是依匹乐酮丙酸乙酯合物的热重量分析法分析图。
附图58表示的是依匹乐酮乙酸合物的热重量分析法分析图。
附图59表示的是依匹乐酮氯仿合物的热重量分析法分析图。
附图60表示的是依匹乐酮丙酮合物的热重量分析法分析图。
附图61表示的是依匹乐酮甲苯合物的热重量分析法分析图。
附图62表示的是依匹乐酮异丙醇合物的热重量分析法分析图。
附图63表示的是依匹乐酮乙醇合物的热重量分析法分析图。
附图64表示的是依匹乐酮乙酸异丁酯合物的热重量分析法分析图。
附图65表示的是依匹乐酮乙酸正丁酯合物的热重量分析法分析图。
附图66表示的是依匹乐酮乙酸甲酯合物的热重量分析法分析图。
附图67表示的是依匹乐酮乙酸正丙酯合物的热重量分析法分析图。
附图68表示的是依匹乐酮丙二醇合物的热重量分析法分析图。
附图69表示的是依匹乐酮正丁醇合物的热重量分析法分析图。
附图70表示的是依匹乐酮正辛醇合物的热重量分析法分析图。
附图71表示的是依匹乐酮乙酸叔丁酯合物的热重量分析法分析图。
附图72表示的是通过将依匹乐酮的丁酮合物去溶剂化而制得的依匹乐酮晶形L的扫描电子显微图。
附图73表示的是通过从乙酸乙酯中直接结晶而制得的依匹乐酮晶形L的扫描电子显微图。
附图74表示的是从丁酮中分离的4α，5α；9α，11α-二环氧-17-羟基-3-氧代-17α-孕烷-7(α，21-二甲酸氢7-甲酯，γ-内酯(“二环氧化物”)晶形的X-射线粉末衍射图。
附图75表示的是从异丙醇中分离的11α，12α-环氧-17-羟基-3-氧代-17α-孕-4-烯-7α，21-二甲酸氢7-甲酯，γ-内酯(“11，12-环氧化物”)晶形的X-射线粉末衍射图。
附图76表示的是从正丁醇中分离的17-羟基-3-氧代-17α-孕-4，9(11)-二烯-7α，21-二甲酸氢7-甲酯，γ内酯(“9，11-烯烃”)晶形的X-射线粉末衍射图。
附图77表示的是对于互变性相关多晶型物，吉布斯自由能与温度之间的关系。
附图78表示的是得自掺入了(a)0％、(b)1％、(c)3％和(d)5％二环氧化物的丁酮结晶的丁酮合物湿饼的X-射线粉末衍射图。
附图79表示的是得自掺入了(a)0％、(b)1％、(c)3％和(d)5％二环氧化物的丁酮结晶的干燥固体的X-射线粉末衍射图。
附图80表示的是从掺入3％二环氧化物的丁酮结晶获得的干燥固体的X-射线粉末衍射图，其中(a)是干燥前没有研磨该溶剂合物，(b)是干燥前研磨了该溶剂合物。
附图81表示的是得自掺入了(a)0％、(b)1％、(c)5％和(d)10％的11，12-环氧化物的丁酮结晶的丁酮合物湿饼的X-射线粉末衍射图。
附图82表示的是得自掺入了(a)0％、(b)1％、(c)5％和(d)10％11，12-环氧化物的丁酮结晶的干燥固体的X-射线粉末衍射图。
附图83表示的是基于在本文实施例7表7A所报告的数据，产物纯度、原料纯度、冷却速度和终点温度的立方图。
附图84表示的是，为了确定对产物纯度具有显著统计学影响的变量，用附图83的立方图绘制的半标准图。
附图85是基于本文实施例7表7A所报告的数据的相互作用图，其表示的是原料纯度与冷却速度之间的相互作用对产物纯度的影响。
附图86表示的是基于本文实施例7表7A所报告的数据，晶形H重量分数、原料纯度、冷却速度和终点温度的立方图。
附图87表示的是，为了确定对晶形H重量分数具有显著统计学影响的变量，用附图86的立方图绘制的半标准图。
附图88是基于本文实施例7表7A所报告的数据的相互作用图，其表示的是原料纯度与终点温度之间的相互作用对晶形H重量分数的影响。
附图89表示的是无定形依匹乐酮的X-射线衍射图。
附图90表示的是无定形依匹乐酮的DSC差示热分析图。
附图91表示的是4个依匹乐酮多晶型样本的溶解速度。
发明详述象所有药物化合物和组合物一样，依匹乐酮的化学和物理性质在其商业发展方面非常重要。这些性质包括但不限于(1)包装性质例如摩尔体积、密度和吸湿性，(2)热力学性质例如熔化温度、蒸气压和溶解度，(3)动力学性质例如溶解速度和稳定性(包括在环境条件下的稳定性，尤其是对水分的稳定性，和在贮存条件下的稳定性)，(4)表面性质例如表面积、可湿性、界面张力和形状，(5)机械性质例如硬度、拉伸强度、可压缩性、操作性、流动性和混合性；和(6)过滤性质。这些性质可影响例如包含依匹乐酮的药物组合物的加工和贮存。相对于其它固态形式能改善一个或多个这些性质的依匹乐酮的固态形式是可取的。
本发明提供了依匹乐酮的新的固态形式。具体来说，这些固态形式包括各种溶剂化的晶形、至少两种非溶剂化和非水合的晶形(称为“晶形H”和“晶形L”)、以及无定形依匹乐酮。相对于在本文中描述的和在文献中公开的其它固态形式，在本申请中描述的依匹乐酮的各种固态形式具有一种或多种上述有利的化学和/或物理性质。在本文所要求的优先权文件中，晶形H和晶形L分别称为“晶形I”和“晶形II”，并且有时分别作为“高熔点多晶型物”和“低熔点多晶型物”。
本发明涉及依匹乐酮晶形H。与例如依匹乐酮晶形L相比，在低于互变转变温度(如下文所讨论)的温度下，晶形H在水介质中表现出更快的溶解速度(快大约30％)。当依匹乐酮在胃肠道内的溶解是将依匹乐酮释放到靶细胞或组织的速度控制步骤时，更快的溶解一般可提供改善的生物利用度。因此，晶形H可提供与晶形L相比得以改善的生物利用度特征。此外，相对于具有较低溶解速度的固态形式，选择具有较快溶解速度的依匹乐酮固态形式能同样使得在选择药物组合物的赋形剂和配制药物组合物时有更大的弹性，特别是当打算迅速释放依匹乐酮时更是如此。
相对于其它固态形式，晶形L也具有优点。特别是，与例如依匹乐酮晶形H相比，在低于互变转变温度(如下文所讨论)的温度下，晶形L具有更强的物理稳定性。不需要特殊加工或贮存条件、并且避免了需要频繁进行库存更换的依匹乐酮固态形式例如晶形L是可取的。例如，选择在加工期间(例如在研磨依匹乐酮以获得具有减小的粒径和增大的表面积的材料期间)具有物理稳定性的依匹乐酮固态形式，可避免需要特殊加工条件和通常由这种特殊加工条件所带来的高成本。类似地，选择在宽范围贮存条件下(尤其要考虑到在依匹乐酮产品的使用期限期间所可能出现的不同可能贮存条件)具有物理稳定性的依匹乐酮固态形式，可避免依匹乐酮中发生会导致产品损失或破坏产品效力的多晶型或其它降解性变化。因此，选择具有较强物理稳定性的依匹乐酮固态形式例如晶形L可提供强于稳定性较差的依匹乐酮形式的有意义的益处。
本发明还涉及溶剂化的依匹乐酮晶形。这些溶剂化的晶形可用作制备晶形H和晶形L依匹乐酮的中间体；在本发明上下文中，制得特别关注的是当溶解时能产生依匹乐酮晶形H的溶剂化的依匹乐酮晶形。使用溶剂化的晶形作为中间体的特别优点是在去溶剂化时可导致晶体“内部微粉化”，在本申请下文中将对其讨论。这样的“内部微粉化”可降低研磨的必要性，或者完全没有必要研磨。此外，当需要另外研磨时，在去溶剂化步骤之前研磨一些溶剂合物要比在将溶剂化的晶形去溶剂化之后研磨晶形H或L容易。
可药用溶剂化的依匹乐酮晶形也可以直接用在药物组合物中。在一个实施方案中，用于直接制备这种药物组合物的溶剂化晶形不包含二氯甲烷、异丙醇或乙醚；在另一实施方案中，不包含二氯甲烷、异丙醇、乙醚、丁酮或乙醇；在再一实施方案中，不包含二氯甲烷、异丙醇、乙醚、丁酮、乙醇、乙酸乙酯或丙酮。对于该应用最优选的是，溶剂化的依匹乐酮晶形基本上不含有非可药用溶剂。
在药物组合物中使用的溶剂化晶形通常并且优选包含可药用较高沸点和/或氢键合溶剂，例如但不限于丁醇。据信溶剂化晶形集合可提供不同溶解速度，并且当依匹乐酮在胃肠道内的溶解是将依匹乐酮释放到靶细胞或组织的速度控制步骤时，相对于晶形H和晶形L，溶剂化晶形可提供不同的生物利用度。
本发明还涉及依匹乐酮的无定形物。无定形依匹乐酮可用作制备晶形H和晶形L的中间体。此外，据信无定形依匹乐酮可提供不同溶解速度，并且当无定形依匹乐酮存在于药物组合物中且当依匹乐酮在胃肠道内的溶解是将依匹乐酮释放到靶细胞或组织的速度控制步骤时，相对于晶形H和晶形L，这样的无定形依匹乐酮可提供不同的生物利用度。
还值得关注的是选自依匹乐酮晶形H、依匹乐酮晶形L、溶剂化的依匹乐酮晶形、和无定形依匹乐酮的固态形式的组合。这样的组合可用于例如制备具有各种溶解特征的药物组合物，包括控释组合物。在本发明一个实施方案中，提供了固态形式的组合，其中包含至少可检测量的依匹乐酮晶形H，其余部分是选自依匹乐酮晶形L、溶剂化的依匹乐酮晶形和无定形依匹乐酮的一种或多种固态形式。
根据依匹乐酮固态形式的目的应用，通过选择特定固态形式或特定固态形式的组合可有益于加工。例如，相纯的晶形L通常比相纯的晶形H更易于制备。而晶形H与晶形L的混合物通常比相纯的晶形L更易于制备，并使得能够使用具有较低化学纯度的依匹乐酮原料。与通过将溶剂化晶形中间体去溶剂化来进行的加工过程相比，在组合物中使用溶剂化晶形来代替晶形H或晶形L可省去一个步骤，即去溶剂化步骤。或者，例如如果从不涉及溶剂化晶形中间体制备和去溶剂化的适当溶剂中直接结晶出晶形L，也可以省去去溶剂化步骤。下文中更详细地描述了这样的方法。
定义在本文中，术语″无定形″用于依匹乐酮时指固态，其中该依匹乐酮分子以无序排列形式存在，并且不形成明显的晶格或晶胞。当进行X-射线粉末衍射时，无定形依匹乐酮不产生任何特征性晶体峰。
当在本文中提及物质或溶液的沸点时，术语“沸点”指该物质或溶液在可应用的处理条件下的沸点。
在本文中，术语″晶形″用于依匹乐酮指固态形式，其中依匹乐酮分子排列形成明显的含有晶胞的晶格(i)，和(ii)当进行X-射线辐射时产生衍射峰。
根据与依匹乐酮原料制备有关的可应用环境，术语″结晶″用于本申请中时可以指结晶和/或重结晶。
在本文中，术语″蒸煮″指一种方法，其中在可应用的处理条件下，将固体依匹乐酮在溶剂或溶剂混合物中的浆液于溶剂或溶剂混合物的沸点下加热。
本文所用术语″直接结晶″是指直接从适宜的溶剂中结晶依匹乐酮，而不形成依匹乐酮的中间溶剂化结晶固体形式，且不去溶剂化。
本文所用术语“依匹乐酮药物”是指如使用该术语的上下文所限定的依匹乐酮自身，并且可以指未配制的依匹乐酮或作为药物组合物组分的依匹乐酮。
本文所用术语″粒径″是指通过本领域熟知的常规粒径检测技术例如激光散射、沉降区流动分段、光子关联分光术或园盘离心测定的粒径。″D90粒径″指这样的粒径，即通过这样的常规粒径检测技术测定，有90％颗粒的粒径小于该D60粒径。
术语“DSC”是指差示扫描量热法。
术语“HPLC”是指高压液相色谱法。
术语“IR”是指红外光谱法。
在本文中，除非另外限度，否则术语″纯度″是指按照常规HPLC检测法测定的依匹乐酮的化学纯度。在本文中，″低纯度依匹乐酮″一般指含有效量的晶形H晶体生长促进剂和/或晶形L晶体生长抑制剂的依匹乐酮。在本文中，″高纯度依匹乐酮″一般指不含或含小于有效量的晶形H晶体生长促进剂和/或晶形L晶体生长抑制剂的依匹乐酮。
术语″相纯度″是指关于特定结晶的或无定形的依匹乐酮，如通过本文中描述的红外光谱分析方法所测定的依匹乐酮固体的固体纯度。
术语″XPRD″是指X-射线粉末衍射。
术语“rpm”是指每分钟转数。
术语“TGA”是指热重量法分析。
术语″Tm″是指熔点。
晶形的特征1、分子构象单晶X-射线分析表明在晶形H和晶形L之间依匹乐酮的分子构象不同，特别是甾环7-位的酯基的取向不同。该酯基的取向可以通过C8-C7-C23-01扭转角定义。
在晶形H的晶格中，依匹乐酮分子采用的构象中在7-位上酯的甲氧基与C-H键大约成直线，而羰基大约位于B-甾环的中心。在该构象中C8-C7-C23-01扭转角大约是-73.0°。在该取向中，酯基的羰基氧原子(01)与9，11-环氧环的氧原子(04)紧密接触。01-04的距离约为2.97埃，其恰低于范德华接触距离—3.0埃(假设氧原子的范德华半径是1.5埃)。
在晶形L的晶格中，依匹乐酮分子采用的构象中相对于晶形H来说该酯基大约旋转了150°，且C8-C7-C23-01扭转角为约+76.9°。在该取向中，该酯的甲氧基直接与A-甾环的4，5-烯烃部分相对。在此取向中，与晶形H确定的距离相比，该酯基的每个氧原子(01，02)和9，11-环氧环的氧原子(04)之间的距离都加大了。02-04距离约为3.04埃，恰高于范德华接触距离。01-04距离约为3.45埃。
在通过单晶X-射线衍射分析的溶剂化晶形中，依匹乐酮分子似乎采用晶形L特征的构象。
2.X-射线粉末衍射用Siemens D5000粉末衍射计或Inel Multipurpose衍射计分析依匹乐酮的各种晶形。对于Siemens D5000粉末衍射计，对于2θ值，从2-50测定原始数据，其间距为0.020而间距期为2秒。对于InelMultipurpose衍射计，将样品置于铝制样品夹持器，并在所有2θ值同时收集30分钟的原始数据。
表1A、1B和1C根据2θ值和强度分别给出了晶形H(通过将蒸煮低纯度依匹乐酮获得的乙醇合物去溶剂化而制得的)、晶形L(通过将重结晶高纯度依匹乐酮获得的丁酮合物去溶剂化而制得的)、和依匹乐酮晶形的丁酮合物(通过在丁酮中室温浆液转化高纯度依匹乐酮而制得的)的主要峰的重要参数(X-射线辐射，波长为1.54056埃)。
在晶形H和晶形L的衍射图中可能出现峰位置的较小的位移，这是结晶衍射面的间距不完美所至，而这又是晶形H和晶形L的制备途径造成的(即溶剂合物的去溶剂化)。此外，晶形H是从通过蒸煮粗品依匹乐酮制备的溶剂合物中分离的。该方法导致晶形H的整体化学纯度较低(约90％)。最后，预计由于在晶格的溶剂通道内溶剂分子的流动性增加，依匹乐酮溶剂化形式的衍射峰位置出现了一些位移。
表1AX-射线衍射数据，晶形H
表1BX-射线衍射数据，晶形L
表1CX-射线衍射数据，丁酮合物
晶形H、晶形L和依匹乐酮的丁酮合物晶形的X-射线衍射图的实例图分别见图1，2和3。晶形H在7.0±0.2、8.3±0.2和12.0±0.2°2θ显示出了区别峰。晶形L在8.0±0.2、12.8±0.2和13.3±0.2°2θ显示出了区别峰。丁酮溶剂化的晶形在7.6±0.2、7.8±0.2和13.6±0.2°2θ显示出了区别峰。
附图4-14分别显示了下述依匹乐酮溶剂合物晶形的X-射线衍射图的实例图正丙醇合物、四氢呋喃合物、丙酸乙酯合物、乙酸合物、丙酮合物、甲苯合物、异丙醇合物、乙醇合物、乙酸异丁酯合物、乙酸正丁酯合物和乙酸甲酯合物。
3.熔化/分解温度用TA Instruments 2920差示扫描量热计测定非溶剂化的依匹乐酮晶形的熔化和/或分解温度。将各样品(1-2mg)置于密封或非密封的铝锅中并以约10℃/分钟的升温速度加热。熔化/分解范围是从熔化/分解吸热线外推的开始至最大值而定义的。
依匹乐酮晶形H和晶形L的熔化伴有化学分解和晶格中所捕获溶剂的损失。熔化/分解温度也受分析前固体处理的影响。例如，通过从适当溶剂中直接结晶或者将在适当溶剂或溶剂的混合物中结晶高纯度依匹乐酮获得的溶剂合物去溶剂化制得的非研磨晶形L(D90粒径为约180-450μm)的一般熔化/分解范围为约237℃-约242℃。研磨的晶形L(D90粒径约为80-约100μm)(通过从高纯度依匹乐酮在适当的溶剂或溶剂混合物中的溶液中结晶溶剂合物，将此溶剂合物去溶剂化，并研磨所得晶形L而制得的)一般具有较低和较宽的熔化/分解温度范围，为约223℃-约234℃。通过将蒸煮低纯度依匹乐酮获得的溶剂合物去溶剂化制得的非研磨的晶形H(D90粒径为约180-450μm)一般具有较高的熔化/分解范围，为约247℃-约251℃。(a)直接从丁酮中结晶制备的非研磨的晶形L，(b)通过将从丁酮中结晶高纯度依匹乐酮获得的溶剂合物去溶剂化而制备的非研磨的晶形L，(c)通过研磨从丁酮中结晶高纯度依匹乐酮获得的去溶剂化的溶剂合物而制备的晶形L，和(d)通过将从丁酮中蒸煮低纯度依匹乐酮获得的溶剂合物去溶剂化制备的非研磨的晶形H的DSC差示热分析图的实例，分别如附图15，16，17和18所示。
用Perkin Elmer Pyrisl差示扫描量热计测定依匹乐酮的溶剂化形式的DSC差示热分析图。将各样品(1-2mg)置于非密封的铝锅中并以10℃/分钟的升温速度加热。当从溶剂合物晶格中有溶剂损失时，在较低温度下的一个或多个吸热过程伴有焓的变化。最高温度吸热线(一个或多个)与依匹乐酮晶形L或晶形H的熔化/分解有关。附图19-34显示了下述依匹乐酮的溶剂化晶形的DSC差示热分析图的实例分别是正丙醇合物、四氢呋喃合物、丙酸乙酯合物、乙酸合物、氯仿合物、丙酮合物、甲苯合物、异丙醇合物、乙醇合物、乙酸叔丁酯合物、乙酸异丁酯合物、乙酸丁酯合物、乙酸甲酯合物、乙酸丙酯合物、正丁醇合物和正辛醇合物。
4.红外吸收光谱用Nicolet DRIFT(漫反射红外傅里叶变换)Magna系550光谱仪获得非溶剂化依匹乐酮晶形H和晶形L的红外吸收光谱。使用Spectra-Tech收集器系统和微样品杯。在溴化钾中分析样品(5％)并从400到4000cm-1扫描。用Bio-rad FTS-45光谱仪获得在稀氯仿溶液(3％)或在溶剂化晶形中的依匹乐酮的红外吸收光谱。用0.2mm路径长度带氯化钠盐板的溶液池分析氯仿溶液样品。用IBM微-MIR(多功能内部反射度)辅助设备收集溶剂合物FTIR光谱。从400到4000cm-1扫描样品。(a)晶形H、(b)晶形L、(c)丁酮合物和(d)在氯仿溶液中的依匹乐酮的红外吸收光谱的实例分别如附图35，36，37和38所示。
表2公开了晶形H、晶形L和丁酮合物晶形的依匹乐酮的示例性吸收带。还公开了氯仿溶液中的依匹乐酮的示例性吸收带以作为对比。观察到了晶形H与晶形L或丁酮合物之间的差别，例如，在光谱的羰基区观察到了差别。晶形H的酯羰基拉伸区在约1739cm-1，而晶形L和丁酮合物分别在约1724和1722cm-1具有相应的拉伸。在氯仿溶液中的依匹乐酮在约1727cm-1产生酯羰基的拉伸。晶形H和晶形L之间酯羰基的拉伸频率的变化反映了这两种晶形之间的酯基取向的变化。此外，在A甾环中共轭酮的酯的拉伸从晶形H或丁酮合物的约1664-1667cm-1位移至晶形L的约1665cm-1。在氯仿溶液中相应的羰基拉伸发生在约1665cm-1。
晶形H和晶形L之间的另一个差别见于C-H弯曲区。晶形H在约1399cm-1有吸收，这在晶形L、丁酮合物或在氯仿溶液中的依匹乐酮中没有观察到。此1399cm-1拉伸发生在邻近羰基的C2和C21亚甲基的CH2剪切区。
表2依匹乐酮形式的IR吸收带(cm-1)
附图39-51分别显示了下述依匹乐酮的溶剂化晶形的红外吸收光谱的实例正丙醇合物、四氢呋喃合物、丙酸乙酯合物、丙酮合物、甲苯合物、异丙醇合物、乙醇合物、乙酸异丁酯合物、乙酸丁酯合物、乙酸丙酯合物、乙酸甲酯合物、丙二醇合物、和乙酸叔丁酯合物。
5.核磁共振(NMR)光谱在31.94区获得13C NMR光谱。依匹乐酮晶形H和晶形L的13C NMR光谱的实例分别如附图52和53所示。通过分析依匹乐酮晶形H以获得在图52中反映的数据，结果发现依匹乐酮晶形H不是相纯的并含有小量的依匹乐酮晶形L。晶形H通过在64.8ppm、24.7ppm和19.2ppm周围的碳共振使其最清楚地区别于其它形式。晶形L通过在67.1ppm和16.0ppm周围的碳共振使其最清楚地区别于其它形式。
6.热重量分析法用TA Instruments TGA 2950热重量分析仪进行热重量分析。在氮冲洗下，将样品置于未封闭的铝锅中。起始温度为252，温度以约10℃/分钟的速度升温。附图54-71分别显示了下述依匹乐酮的溶剂化晶形的热重量分析法分析图的实例分别是丁酮合物、正丙醇合物、四氢呋喃合物、丙酸乙酯合物、乙酸合物、氯仿合物、丙酮合物、甲苯合物、异丙醇合物、乙醇合物、乙酸异丁酯合物、乙酸正丁酯合物、乙酸甲酯合物、乙酸丙酯合物、丙二醇合物、正丁醇合物、正辛醇合物和乙酸叔丁酯合物。
7.显微镜检查使用具有Zeiss Universal Polarized Light Microscope的Linkam THMS 600 Hot-Stage对依匹乐酮丁酮合物的单晶进行Hot-Stage显微镜检查。在室温、偏振光下，溶剂合物晶体具有双折射效应，并且是半透明的，这表明晶格高度有序。当温度升至约60℃时，开始沿着长的晶体尺寸出现显著的缺损。通过将丁酮合物去溶剂化而获得的依匹乐酮晶形L的扫描电子显微图片如附图72所示，并且该显微图片显示了晶格内的表面缺损、孔、裂缝和断口。通过直接从乙酸乙酯中结晶而获得的依匹乐酮晶形L的扫描电子显微图片如附图73所示，并且该显微图片没有显示出晶格内的表面缺损、孔、裂缝和断口。
8.晶胞参数下表3A、3B和3C总结了测定的晶形H、晶形L和几种依匹乐酮溶剂化晶形的晶胞参数。
表3A依匹乐酮晶形的晶胞参数
表3B依匹乐酮晶形的晶胞参数
1由于通道中溶剂分子的紊乱，乙酸丁酯合物分子没有彻底精制。
表3C依匹乐酮晶形的晶胞参数
1由于通道中溶剂分子的紊乱，溶剂合物分子没有彻底精制。
对所选依匹乐酮溶剂化晶形的其它信息在下表4中报告。上表3A中报告的丁酮合物的晶胞数据也代表了很多其它依匹乐酮结晶溶剂合物的晶胞参数。被测的大多数依匹乐酮结晶溶剂合物基本上彼此同构。虽然由于掺入溶剂分子的大小不同，一种溶剂化晶形与另一种在X-射线粉末衍射峰中存在一些很小的位移，但是整个衍射图基本上相同，而晶胞参数和分子位置对于大多数所测试的溶剂合物来说基本上一致。
表4关于依匹乐酮溶剂合物的其它信息
1定义为从最终溶剂重量损失步骤外推的去溶剂化温度，这是通过热重量分析以10℃/分钟的加热速度在氮气冲洗下测定的。但是去溶剂化温度可能受溶剂合物制备方法的影响。不同的方法可能产生不同数量的成核作用位点，该位点能在较低温度引起溶剂合物的去溶剂化。
溶剂合物的晶胞由4个依匹乐酮分子组成。对于多种溶剂合物，依匹乐酮分子和溶剂分子在此晶胞中的化学计量也报告于上表4。晶形H晶胞由4个依匹乐酮分子组成。晶形L晶胞由两个依匹乐酮分子组成。当依匹乐酮分子晶形迁移并旋转以填补溶剂分子留下的空间时，溶剂合物晶胞在去溶剂化过程中转变为晶形H和/或晶形L晶胞。表4也报告了很多不同溶剂化物的去溶剂化温度。
9.杂质的结晶性质在溶剂合物的去溶剂化过程中，在依匹乐酮中所选择的杂质可诱导晶形H的形成。特别是评价如下两种杂质分子的作用4α，5α；9α，11α-二环氧-17-羟基-3-氧代-17α-孕烷-7α，21-二甲酸氢7-甲酯，γ-内酯(III)(“二环氧化物”)；和11α，12α-环氧-17-羟基-3-氧代-17α-孕-4-烯-7α，21-二甲酸氢7-甲酯，γ-内酯(IV)(“11，12-环氧化物”)。
这些杂质分子对去溶剂化所得依匹乐酮晶形的作用在本文实施例中更详细地描述。
由于17-羟基-3-氧代-17α-孕-4，9(11)-二烯-7α，21-二甲酸氢7-甲酯，γ-内酯(V)(“9，11-烯烃”)的单晶结构与晶形H依匹乐酮类似，因此我们假定在溶剂合物的去溶剂化期间9，11-烯烃也可诱导晶形H的形成。
分离每种杂质化合物的单晶。分离的二环氧化物、11，12-环氧化物和9，11-烯烃晶形的代表性X-射线粉末衍射图分别如附图74，75和76所示。每种杂质分子的X-射线粉末衍射图类似于晶形H的X-射线粉末衍射图，这表明晶形H和这三种杂质化合物具有相似的单晶结构。
也分离了每种杂质化合物的单晶，并进行X-射线结构测定以证实这三种化合物采用的单晶结构类似于晶形H。从丁酮中分离此二环氧化物的单晶。从异丙醇中分离11，12-环氧化物的单晶。从正丁醇中分离9，11-烯烃的单晶。测定每种杂质化合物晶形的晶体结构所得数据如表5所示。对晶形H、二环氧化物、11，12-环氧化物和9，11-烯烃晶形的所得晶系和晶胞参数基本上是相同的。
表5比较依匹乐酮晶形H与杂质晶体的晶胞参数
表5中报告的4种化合物结晶成相同的空间群，并具有相似的晶胞参数(即它们是同构的)。假定该二环氧化物、11，12-环氧化物和9，11-烯烃采用晶形H构象。对于每种杂质化合物来说，相对容易分离晶形H填料(直接从溶液中)，这表明在此系列结构相似的化合物中晶形H晶格是稳定的填充方式。因此，与依匹乐酮晶形H晶体学同构的任何化合物都可用作从溶液中结晶依匹乐酮晶形H的掺杂剂。
因此，在一个特定实施方案中，本发明提供了从依匹乐酮在溶剂或溶剂混合物内的溶液中结晶依匹乐酮晶形H的方法，所述方法包括在结晶前用有效量的与依匹乐酮晶形H晶体学同构的化合物掺杂该溶液。应当理解，在本文中“掺杂”可以是主动的，即有意向溶液中加入掺杂化合物，或者是被动的，即这种掺杂是由于溶液中存在作为杂质的掺杂化合物所致。
依据该实施方案，优选的掺杂化合物是二环氧化物、11，12-环氧化物、和9，11-烯烃，即分别是上面的化合物(III)、(IV)和(V)。
制备依匹乐酮用于制备本发明新晶形的依匹乐酮原料可以通过本身已知方法，包括在上述国际专利出版物WO 97/21720和WO 98/25948中给出的方法，特别是在二者中给出的方案1制得。
制备晶形1.制备溶剂化晶形依匹乐酮的溶剂化晶形可以通过从适宜的溶剂或适宜溶剂的混合物中结晶依匹乐酮来制备。适宜的溶剂或适宜溶剂的混合物一般包括这样的有机溶剂或有机溶剂的混合物，其在升高的温度下溶解依匹乐酮和任何杂质，但是冷却时优先结晶溶剂合物。室温下在这些溶剂或溶剂的混合物中依匹乐酮的溶解度一般为约5-约200mg/mL。这些溶剂或溶剂混合物优选选自制备依匹乐酮原料的过程中已使用过的溶剂，特别是如果包含在含依匹乐酮晶形的最终药物组合物中时是可药用的溶剂。例如，得到含二氯甲烷的溶剂合物的含二氯甲烷的溶剂系统一般是不可取的。
所用各溶剂优选是可药用溶剂，特别是在″杂质残余溶剂指南″，人用药物注册技术要求协调国际会议(InternationalConference On Harmonisation Of Technical Requirements ForRegistration Of Pharmaceuticals For Human Use)(ICH指导委员会1997年7月17日推荐在ICH程序的步骤4采用)中定义的2类或3类溶剂。更优选地，这些溶剂或溶剂混合物选自丁酮、1-丙醇、2-戊酮、乙酸、丙酮、乙酸丁酯、氯仿、乙醇、异丁醇、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、丙酸乙酯、正丁醇、正辛醇、异丙醇、乙酸丙酯、丙二醇、叔丁醇、四氢呋喃、甲苯、甲醇和乙酸叔丁酯。更优选的是，所述溶剂选自丁酮和乙醇。
在该方法的另一实施方案中，所述溶剂或溶剂混合物选自1-丙醇、2-戊酮、乙酸、丙酮、乙酸丁酯、氯仿、异丁醇、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、丙酸乙酯、正丁醇、正辛醇、乙酸丙酯、丙二醇、叔丁醇、四氢呋喃、甲苯、甲醇和乙酸叔丁酯。
在该方法的另一实施方案中，所述溶剂或溶剂混合物选自1-丙醇、2-戊酮、乙酸、丙酮、乙酸丁酯、氯仿、异丁醇、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、丙酸乙酯、正丁醇、正辛醇、乙酸丙酯、丙二醇、叔丁醇、四氢呋喃、甲苯、甲醇和乙酸叔丁酯。
为了制备依匹乐酮的溶剂化晶形，将一定量的依匹乐酮原料溶解在一定体积的溶剂中，并冷却直至形成晶体。向溶剂中加入依匹乐酮时的溶剂温度一般是根据该溶剂或溶剂混合物的溶解度曲线来选择。对于本文所描述的大多数溶剂，例如该溶剂温度一般为至少约25℃，优选约30℃-该溶剂的沸点温度，更优选为低于该溶剂沸点约25℃的温度-该溶剂的沸点温度。
或者，可将热溶剂加到依匹乐酮中，并可以将该混合物冷却直至形成晶体。向依匹乐酮中加入溶剂时的溶剂温度一般是根据该溶剂或溶剂混合物的溶解度曲线来选择。对于本文所描述的大多数溶剂，例如该溶剂温度一般为至少约25℃，优选约50℃-该溶剂的沸点温度，更优选为低于该溶剂沸点约15℃的温度-该溶剂的沸点温度。
与给定体积的溶剂混合的依匹乐酮原料的量同样取决于该溶剂或溶剂混合物的溶解度曲线。一般情况下，加到溶剂中的依匹乐酮的量在室温下在该体积的溶剂中不能完全溶解。对于本文所描述的大多数溶剂，例如与给定体积的溶剂混合的依匹乐酮原料的量通常为在室温时所能在该体积的溶剂中溶解的依匹乐酮的量的至少约1.5-约4.0倍、优选为约2.0-约3.5倍、更优选为约2.5倍。
当依匹乐酮原料已经完全溶解在溶剂中时，通常将该溶液缓慢地冷却以结晶出依匹乐酮的溶剂化晶形。对于本文所描述的大多数溶剂，例如以低于约20℃/分钟的速度、优选以约10℃/分钟或更低的速度、更优选以约5℃/分钟或更低的速度、还更优选以约1℃/分钟或更低的速度冷却该溶液。
收获溶剂化晶形的终点温度取决于溶剂或溶剂混合物的溶解度曲线。对于本文所描述的大多数溶剂，例如该终点温度一般为低于约25℃、优选低于约5℃、更优选低于约-5℃。降低该终点温度通常有利于溶剂化晶形的形成。
或者，可使用其它技术来制备溶剂合物。这样的技术的实例包括但不限于(i)将依匹乐酮原料溶解在一种溶剂中，并加入助溶剂来促进溶剂化晶形的结晶，(ii)溶剂合物的蒸气扩散生长，(iii)通过蒸发例如旋转蒸发分离溶剂合物，和(iv)浆液转化。
可通过任意合适的常规手段例如过滤或离心来将如上所述制得的溶剂化晶形的晶体从溶剂中分离出来。在结晶期间提高溶剂系统的搅拌通常导致生成粒径更小的晶体。
2.从溶剂合物制备晶形L依匹乐酮晶形L可通过去溶剂化由溶剂化晶形直接制得。可通过任意合适的去溶剂化手段，例如但不限于将溶剂合物加热、降低溶剂合物周围的环境压力、或二者的组合来实现去溶剂化。如果将溶剂合物加热例如在烘箱中加热来除去溶剂，在该操作期间的温度一般不超过晶形H和晶形L的互变转化温度。该温度优选不超过约150℃。
去溶剂化压力和去溶剂化时间并不很重要。去溶剂化压力优选为约1个大气压或更低。然而，当降低去溶剂化压力时，同样要降低可进行去溶剂化的温度和/或去溶剂化时间。特别是对于具有较高去溶剂化温度的溶剂合物，真空干燥使得可以采用较低的干燥温度。仅需要能足以进行完去溶剂化以形成晶形L的去溶剂化时间。
为了保证制得基本上都由晶形L组成的产物，依匹乐酮原料一般是高纯度依匹乐酮，优选基本上是纯的依匹乐酮。用于制备依匹乐酮晶形L的依匹乐酮原料一般具有至少90％的纯度、优选至少95的纯度、更优选至少99％的纯度。如在本申请别处所讨论的那样，依匹乐酮原料中的一些杂质可能对通过该方法所得产物的产率和晶形L含量造成不利影响。
通过该方法由高纯度依匹乐酮原料制得的依匹乐酮结晶产物一般包含至少10％晶形L、优选至少50％晶形L、更优选至少75％晶形L、还更优选至少90％晶形L、再更优选至少约95％晶形L、进一步更优选基本上是相纯的晶形L。
3.由溶剂合物制备晶形H可按照基本上与上述晶形L制备法相同的方法制备包含晶形H的产物，并(i)使用低纯度依匹乐酮原料来代替高纯度依匹乐酮原料，(ii)向溶剂系统中加入相纯晶形H晶体的晶种，或者联合使用(i)和(ii)。
3.1使用杂质作为晶体生长促进剂和抑制剂在依匹乐酮原料中存在所选杂质和其含量，而不是依匹乐酮中所有杂质的总量在溶剂合物的去溶剂化期间影响晶形H晶体的形成潜力。所选杂质一般是晶形H生长促进剂或晶形L生长抑制剂。所选杂质可包含在依匹乐酮原料中，包含在溶剂或溶剂混合物中(加入依匹乐酮原料前)，和/或加到溶剂或溶剂混合物中(加入依匹乐酮原料后)。Bonafede等人(1995)，“通过在分子晶体底物上突出导向的外延的有机多晶型物的选择性成核作用和生长”，J.Amer.Chem.Soc.，117(30)(引入本发明以作参考)讨论了在多晶型物系统中使用生长促进剂和生长抑制剂。对于本发明，合适的杂质一般包含具有与依匹乐酮晶形H的单晶结构基本上相同的单晶结构的化合物。杂质优选为其X-射线粉末衍射图与依匹乐酮晶形H的X-射线粉末衍射图基本上相同的化合物，更优选选自二环氧化物、11，12-环氧化物、9，11-烯烃和它们的组合。
制备晶形H晶体所需的杂质的量一般部分取决于溶剂或溶剂混合物和杂质相对于依匹乐酮的溶解度。当从丁酮溶剂中结晶晶形H时，例如二环氧化物与低纯度依匹乐酮原料的重量比一般为至少约1∶100、优选为至少约3∶100、更优选为约3∶100-约1∶5、还更优选为约3∶100-约1∶10。11，12-环氧化物在丁酮中的溶解度比二环氧化物高，并且为了制备依匹乐酮晶形H晶体，通常需要更大量的11，12-环氧化物。当杂质包含11，12-环氧化物时，该二环氧化物与低纯度依匹乐酮原料的重量比一般为至少约1∶5、更优选为约3∶25、还更优选为约3∶25-约1∶5。当在制备晶形H晶体的过程中既使用二环氧化物又使用11，12-环氧化物杂质时，每种杂质与依匹乐酮原料的重量比可低于在制备晶形H晶体的过程中仅使用一种杂质时的相应比。
当把包含所选杂质的溶剂合物去溶剂化时，通常会获得依匹乐酮晶形H和晶形L的混合物。在通过将溶剂合物开始去溶剂化所获得的产物中，晶形H的重量分数一般为低于约50％。如下所述通过结晶或蒸煮将该产物进一步处理后，产物中晶形L的重量分数一般会增加。
3.2加入晶种晶形H晶体可通过在结晶依匹乐酮之前向溶剂系统中加入相纯晶形H的晶种(或如上所述的晶形H生长促进剂和/或晶形L生长抑制剂)而制得。依匹乐酮原料可以是低纯度依匹乐酮或高纯度依匹乐酮。当把由任一种原料制得的溶剂合物去溶剂化时，晶形H在产物中的重量分数一般为至少约70％、并且可以大至约100％。
加到溶剂系统中的晶形H晶种与加到溶剂系统中的依匹乐酮原料的重量比一般为至少约0.75∶100、优选为约0.75∶100-约1∶20、更优选为约1∶100-约1∶50。晶形H晶种可通过本申请中描述的关于制备晶形H晶体的任意方法、特别是如下所述通过蒸煮制备晶形H晶体的方法制得。
晶形H晶种可一次性加入、分多次加入、或经一段时间基本连续加入。然而，通常在依匹乐酮开始从溶液中结晶之前完成晶形H晶种的加入，即在达到浊点(亚稳带低终点)前完全加入晶种。一般当溶液温度为浊点以上约0.5℃-浊点以上约10℃、优选为浊点以上约2℃-约3℃时加入晶种。当加入晶种时的浊点以上的温度增加时，结晶晶形H晶体所需的晶种加入量一般为增加。
加入晶种优选不仅可在浊点以上进行，而且也可以在亚稳带内进行。浊点和亚稳带都取决于依匹乐酮在溶剂或溶剂混合物中的溶解度和浓度。例如，对于丁酮的12体积稀释，亚稳带高终点一般为约70℃-约73℃，亚稳带低终点(即浊点)为约57℃-约63℃。对于8体积丁酮的浓度，亚稳带窄得多，这是由于溶液过饱和所致。在该浓度下，该溶液的浊点为约75℃-约76℃。因为在环境条件下丁酮的沸点约为80℃，所以一般在约76.5℃-该沸点温度向该溶液中加入晶种。
本文实施例7给出了加入晶形H晶种的非限制性实例。
用晶形H生长促进剂或晶形L生长抑制剂、和/或加入晶形H晶种所获得的依匹乐酮结晶产物一般包含至少2％晶形H、优选至少5％晶形H、更优选至少7％晶形H、还更优选至少约10％晶形H。余下的依匹乐酮结晶产物是一般是晶形L。
3.通过研磨依匹乐酮制备晶形H在另一实施方案中，已经发现少量的晶形H可通过适当地研磨依匹乐酮而制得。已经观察到，在研磨的依匹乐酮中，晶形H的浓度高达约3％。
4.从由低纯度依匹乐酮制得的溶剂合物制备晶形L如上所述，结晶低纯度依匹乐酮以形成溶剂合物，然后将该溶剂合物去溶剂化一般可制得包含晶形H和晶形L的产物。按照与上述制备晶形H的方式基本上相同的方法，通过向溶剂系统中加入相纯的晶形L晶种，或通过使用晶形L生长促进剂和/或晶形H生长抑制剂，可由低纯度依匹乐酮制得具有较大晶形L含量的产物。加入晶种的方案以及加到溶剂系统中的晶形L晶种的量与加到溶剂系统中的依匹乐酮原料的量的重量比与上文关于通过加入相纯晶形H晶种来制备依匹乐酮晶形H所述的重量比类似。
以该方法制得的依匹乐酮结晶产物一般包含至少10％晶形L、优选至少50％晶形L、更优选至少75％晶形L、更优选至少90％晶形L、还更优选至少约95％晶形L、进一步更优选基本上是相纯的晶形L。
本文所述关于制备依匹乐酮晶形H的加入晶种方案也可用于改善结晶的依匹乐酮粒径的控制。
5.从溶液中直接结晶晶形L依匹乐酮晶形L还可通过从合适的溶剂或溶剂混合物中直接结晶依匹乐酮来制得，而不用形成溶剂合物中间体和所伴随需要的去溶剂化。一般情况下，(i)溶剂具有与溶剂合物晶格中的可用通道空间不相容的分子大小，(ii)依匹乐酮的所存在的任何杂质在升高的温度下能溶于该溶剂中，(iii)冷却导致结晶出非溶剂化的依匹乐酮晶形L。在室温下，依匹乐酮在溶剂或溶剂混合物中的溶解度一般为约5-约200mg/ml。所述溶剂或溶剂混合物优选包含一种或多种选自甲醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、硝基苯、水和乙基苯的溶剂。
为了直接从溶液中结晶出依匹乐酮晶形L，将一定量的依匹乐酮原料溶解在一定体积的溶剂中，并冷却直至形成晶体。向溶剂中加入依匹乐酮时的溶剂温度一般是根据该溶剂或溶剂混合物的溶解度曲线来选择。对于本文所描述的大多数溶剂，该溶剂温度一般为至少约25℃，优选约30℃-该溶剂的沸点温度，更优选为低于该溶剂沸点约25℃的温度-该溶剂的沸点温度。
或者，可将热溶剂加到依匹乐酮中，并可以将该混合物冷却直至形成晶体。向依匹乐酮中加入溶剂时的溶剂温度一般是根据该溶剂或溶剂混合物的溶解度曲线来选择。对于本文所描述的大多数溶剂，该溶剂温度一般为至少约25℃，优选约50℃-该溶剂的沸点温度，更优选为低于该溶剂沸点约15℃的温度-该溶剂的沸点温度。
与给定体积的溶剂混合的依匹乐酮原料的量同样取决于该溶剂或溶剂混合物的溶解度曲线。一般情况下，加到溶剂中的依匹乐酮的量在室温下在该体积的溶剂中不能完全溶解。对于本文所描述的大多数溶剂，与给定体积的溶剂混合的依匹乐酮原料的量通常为在室温时所能在该体积的溶剂中溶解的依匹乐酮的量的至少约1.5-约4.0倍、优选为约2.0-约3.5倍、例如为约2.5倍。
为了保证制得包含基本上相纯的晶形L的产物，依匹乐酮原料一般是高纯度原料。依匹乐酮原料优选具有至少约65％纯度、更优选具有至少约90％纯度、还更优选具有至少约98％纯度、最优选具有至少约99％纯度。
当依匹乐酮原料已经完全溶解在溶剂中时，通常将该溶液缓慢地冷却以结晶出依匹乐酮晶形L。对于本文所描述的大多数溶剂，例如以低于约1℃/分钟的速度、优选以约0.2℃/分钟或更低的速度、更优选以约0.05℃/分钟-约0.1℃/分钟的速度冷却该溶液。
收获晶形L的终点温度取决于溶剂或溶剂混合物的溶解度曲线。对于本文所描述的大多数溶剂，该终点温度一般为低于约25℃、优选低于约5℃、更优选低于约-5℃。
或者，可使用其它技术来制备溶剂合物。这样的技术的实例包括但不限于(i)将依匹乐酮原料溶解在一种溶剂中，并加入助溶剂来促进依匹乐酮晶形L的结晶，(ii)依匹乐酮晶形L的蒸气扩散生长，(iii)通过蒸发例如旋转蒸发分离出依匹乐酮晶形L，和(iv)浆液转化。
可通过任意合适的常规手段例如过滤或离心来将如上所述制得的依匹乐酮晶形L的晶体从溶剂中分离出来。
此外，依匹乐酮晶形L可通过将高纯度依匹乐酮在丁酮中的浆液蒸煮(如下所述)，并在该浆液的沸点温度下过滤蒸煮的依匹乐酮来制得。
6.从溶液中直接制备晶形H据假定，如果在晶形H和晶形L的互变转变温度(Tt)以上进行结晶，特别是如果存在晶形H生长促进剂或晶形L生长抑制剂或者加入相纯的晶形H晶种，晶形H将直接从溶液中结晶出来，这是因为晶形H在这些较高温度条件下更稳定的缘故。优选使用的溶剂系统包含高沸点溶剂例如硝基苯。合适的晶形H生长促进剂包括但不限于如上所述的二环氧化物和11，12-烯烃。
7.用溶剂蒸煮依匹乐酮依匹乐酮的溶剂化晶形、晶形H和晶形L也可通过将依匹乐酮原料在合适的溶剂或溶剂混合物中蒸煮而制得。在该蒸煮方法中，依匹乐酮浆液在溶剂或溶剂混合物沸点下加热。例如，将一定量的依匹乐酮原料与一定体积的溶剂或溶剂混合物合并，加热至回流，除去馏出液，同时再加入一定量的溶剂和除去馏出液。或者，可将馏出液冷凝并循环使用，这样在蒸煮操作期间就不用再另外加入溶剂。一般情况下，一旦初始体积的溶剂已经被除去或者冷凝和循环，即将浆液冷却，并形成了溶剂化晶形。可通过任意常规手段例如过滤或离心来将溶剂化的晶体从溶剂中分离出来。根据该溶剂化的晶体中存在还是不存在所选杂质，如上所述将溶剂合物去溶剂化可生成依匹乐酮晶形H或晶形L。
合适的溶剂或溶剂混合物一般包含一种或多种上述溶剂。溶剂可选自例如丁酮和乙醇。
在蒸煮操作中，加到所用溶剂中的依匹乐酮原料的量一般是足以在该溶剂或溶剂混合物的沸点温度下保持浆液(即依匹乐酮在溶剂或溶剂混合物中不能完全溶解)的量。例如，约0.25g/ml丁酮中或约0.125g/ml乙醇中的依匹乐酮浓度是可以使用的。
通常一旦溶剂周转(turnover)完全后，即把浆液缓慢地冷却以结晶出依匹乐酮的溶剂化晶形。对于测试溶剂，以低于约20℃/分钟、优选约10℃/分钟或更低、更优选约5℃/分钟或更低、还更优选约1℃/分钟或更低的速度冷却该浆液。
收获溶剂化晶形的终点温度取决于溶剂或溶剂混合物的溶解度曲线。对于本文所描述的大多数溶剂，该终点温度一般为低于约25℃、优选低于约5℃、更优选低于约-5℃。
如果需要主要包含或仅包含晶形L的产物，通常将高纯度依匹乐酮原料蒸煮。所述高纯度依匹乐酮原料优选具有至少约98％纯度、更优选至少约99％纯度、还更优选至少约99.5％纯度。以该方式制得的依匹乐酮蒸煮产物一般包含至少约10％晶形L、优选至少约50％晶形L、更优选至少约75％晶形L、还更优选至少约90％晶形L、再更优选至少约95％晶形L、最优选基本上是相纯的晶形L。
如果需要主要包含或仅包含晶形H的产物，通常将低纯度依匹乐酮原料蒸煮。低纯度依匹乐酮原料通常包含为了生成晶形H最小必需量的晶形H生长促进剂和/或晶形L生长抑制剂。该低纯度依匹乐酮原料优选具有至少约65％纯度、更优选至少约75％纯度、还更优选至少约80％纯度。以该方式制得的依匹乐酮蒸煮产物一般包含至少约10％晶形H、优选至少约50％晶形H、更优选至少约75％晶形H、还更优选至少约90％晶形H、再更优选至少约95％晶形H、最优选基本上是相纯的晶形H。
8.制备无定形依匹乐酮无定形依匹乐酮可通过将依匹乐酮固体合适粉碎，例如通过压碎、研磨和/或微粉化将依匹乐酮固体粉碎来少量制得。相纯的无定形依匹乐酮，即基本上不含依匹乐酮晶体的无定形依匹乐酮可通过例如将依匹乐酮溶液、特别是依匹乐酮水溶液冷冻干燥而制得。本文实施例13和14举例说明了这些方法。
其它加工考虑1.热力学稳定性考虑在室温，晶形L比晶形H在热力学上更稳定。如本文实施例5所述，当把含有等量晶形H和晶形L的有机浆液在室温放置过夜，然后收集残余固体并通过X-射线粉末衍射分析时，分析结果表明依匹乐酮完全转化成了晶形L。上文中描述的差示扫描量热法(DSC)数据表明，在较高温度下晶形H比晶形L在热力学上更稳定，这是因为晶形H具有更高的熔化/分解温度所致。浆液转化和DSC数据一起表明，晶形H和晶形L是互变有关的，即在转变温度(Tt)附近，在这两种多晶型物之间的稳定性联系中会发生变化，晶形L在较低温度下更稳定。附图77表示的是对于互变相关多晶型物例如依匹乐酮晶形H和晶形L，吉布斯自由能与温度之间的关系，其中Tt是指转变温度和Tm是指晶形H和晶形L的熔点。
因此，在制备包含晶形L的组合物期间，加工温度优选保持在转变温度以下。例如，去溶剂化所采用的干燥温度一般低于约150℃、优选低于约125℃、更优选低于约115℃、更优选低于约110℃、还更优选为约80℃-约110℃。此外，在粒径减小加工步骤期间，为了将晶形L晶体的温度保持在转变温度以下，可能必须进行冷却(例如使用液氮进行冷却)。
2.内部微粉化考虑用于制备依匹乐酮晶体的方法可能影响所得晶形的性质。例如，与通过直接从溶液中结晶而制得的晶形L相比，通过将溶剂合物去溶剂化制得的晶形L在晶格内表现出更高的表面缺损、孔、裂缝和断口发生率。去溶剂化的晶体的这种“内部微粉化”导致晶体的有效表面和晶体的溶解速度都增加。因此，溶解时间可通过选择经由去溶剂化制备的晶形L晶体来缩短，通过选择经由直接结晶制备的晶形L晶体来延长，或者通过选择经由去溶剂化制备的晶形L晶体与经由直接结晶制备的晶形L晶体的适当组合来调节溶解时间。
当使用通过去溶剂化制得的晶形L晶体制备药物组合物时，内部微粉化还可以有效地降低或消除在加工步骤期间减小晶体粒径的需要。然而，使用这样的晶形L晶体的一个缺点是需要去溶剂化步骤，这对于通过直接结晶制得的晶形L晶体是不需要的。
通过本发明方法制得的产物的固态形式本发明实施方案还包括依据本申请所公开的方法制得的特殊固态依匹乐酮形式及其组合。特别是，按照本申请所述方法制得的依匹乐酮晶形H单独或其与一种或多种其它固态形式(包括溶剂化晶形、晶形L和无定形依匹乐酮)的组合是本发明的实施方案。此外，用作通过去溶剂化制备依匹乐酮晶形H的中间体、并按照本申请所述方法制得的溶剂化晶形是本发明的实施方案。
固态形式的组合在包含第一种固态形式依匹乐酮和第二种固态形式依匹乐酮的组合中，其中所述第一种和第二种固态形式依匹乐酮选自晶形H、晶形L、溶剂化的依匹乐酮、和无定形依匹乐酮，第一种与第二种固态形式的任意合适重量比都是可使用的。在这样的组合中，第一种与第二种固态形式的重量比通常优选为约1∶99-约99∶1、更优选为至少约1∶9、更优选为至少约1∶1、更优选为至少约2∶1、更优选为至少约5∶1、最优选为至少约9∶1。
依据本发明实施方案，第一种固态形式是晶形H，第二种固态形式是晶形L。
在另一实施方案中，还存在第三种固态形式。
依匹乐酮粒径虽然每种上述固态形式的依匹乐酮及其组合可包含宽范围的依匹乐酮粒径，但是已经发现，将固态形式依匹乐酮的粒径降至低于约400μm的D90粒径可改善未配制的依匹乐酮和包含这种固态形式依匹乐酮的药物组合物的生物利用度。因此，未配制依匹乐酮或在药物组合物制备中用作原料的依匹乐酮的D90粒径一般低于约400μm、优选低于约200μm、更优选低于约150μm、还更优选低于约100μm、进一步更优选低于约90μm。
在一个实施方案中，D90粒径不低于约25μm。据发现，对于大多数预期目的，介于约25-约400μm的D90粒径一般具有可接受的生物利用度，并避免了在研磨成较小颗粒时有关的环境污染控制方面的费用和对其增加的需求。当依匹乐酮的主要部分是依匹乐酮晶形H时，在该粒径范围内可尤其获得可接受的生物利用度，这至少是部分由于该晶形具有较高溶解速度所致。依据本实施方案，合适的D90粒径范围是约40-约100μm。另一合适的范围是约30-约50μm。还有另一合适的范围是约50-约150μm。另一合适的范围是约75-约125μm。
可使用任何研磨、碾磨、微粉化或本领域已知的减小粒径方法来将固态依匹乐酮加工成任意上述所需粒径范围。例如，空气喷射或破碎研磨有效地实现该目的。
当在不太考虑成本的前体下需要最高可能的生物利用度时，已经发现，将固态形式依匹乐酮的粒径降至D90粒径低于约15μm可进一步增强未配制的依匹乐酮和包含这种固态形式依匹乐酮的药物组合物的生物利用度，即使与上述D90粒径范围相比也是如此。因此，在一个实施方案中，D90粒径为约0.01μm(10nm)-约15μm。在该实施方案中，D90粒径优选低于约10μm、更优选低于约1μm、还更优选低于约800nm、仍更优选低于约600nm、最优选低于约400nm。根据该应用，合适的D90粒径范围是约100-约800nm。另一合适的范围是约200nm-约600nm。另一合适的范围是约400nm-约800nm。另一合适的范围是约500nm-约1μm。
D90粒径低于约15μm的固态形式的依匹乐酮可依据本领域已知的适宜粒径减小技术制得。这样的技术包括但不限于在下述专利和出版物中描述的技术，每一所述专利和出版物均引入本发明以作参考Violanto&Fischer的US专利4826689；Liversidge等人的US专利5145684；Na&Rajagopalan的US专利5298262；Liversidge等人的US专利5302401；
Na&Rajagopalan的US专利5336507；Illig&Sarpotdar的US专利5340564；Na&Rajagopalan的US专利5346702；Hollister等人的US专利5352459；Lovrecich的US专利5354560；Courteille等人的US专利5384124；June的US专利5429824；Ruddy等人的US专利5503723；Bosch等人的US专利5510118；Bruno等人的US专利5518187；Eickhoff等人的US专利5518738；De Castro等人的US专利5534270；Canal等人的US专利5536508；Liversidge等人的US专利5552160；Eickhoff等人的US专利5560931；Bagchi等人的US专利5560932；Wong等人的US专利5565188；Wong等人的US专利5569448；Eickhoff等人的US专利5571536；Desieno&Stetsko的US专利5573783；Ruddy等人的US专利5580579；Ruddy等人的US专利5585108；Wong的US专利5587143；Franson等人的US专利5591456；Wong的US专利5622938；Bagchi等人的US专利5662883；Bagchi等人的US专利5665331；Ruddy等人的US专利5718919；Wiedmann等人的US专利5747001；国际专利出版物WO 93/25190；国际专利出版物WO 96/24336；国际专利出版物WO 98/35666。
在一个示例方法中，是将粗糙的固态依匹乐酮加到其中依匹乐酮在其中基本上不溶解的液体介质中以形成预混合悬浮液。依匹乐酮在该液体介质中的浓度可以为约0.1％-约60％、优选为约5％-约30％重量。该预混合悬浮液的表观粘度优选为低于约1000cP。
可将该预混合物直接进行机械加工，例如使用球磨机加工，以将依匹乐酮的D90粒径降至所需范围。或者，可首先将该预混合物搅拌，例如用滚压机或Cowles型混合器搅拌，直至观察到形成了其中没有任何肉眼可见的大聚结物的均匀分散液为止，然后进行磨碎，例如用再循环介质碾磨机磨碎。
可在表面改性剂例如聚合物或润湿剂存在下研磨颗粒。或者，在磨碎后可将颗粒与表面改性剂接触。表面改性剂可减少颗粒的聚结，并具有其它优点。
应当在不显著降解依匹乐酮的温度下减小颗粒的粒径。低于约30-40℃的加工温度一般是优选的。如果需要的话，可用常规冷却装置将加工装置冷却。方便起见，该方法在室温和能安全有效地进行研磨的加工压力下进行。例如，环境加工压力是球磨机、立式球磨和振动式研磨机所采用的典型压力。控制温度可通过将研磨室夹套在或浸没在冰水中来实现。可采用约0.07-约3.5kg/cm2的加工压力，一般采用约0.7-约1.4kg/cm2的压力。
研磨完成后，用常规分离技术例如过滤、经由筛网过筛等将研磨介质以干燥或液体分散形式与研磨产物分离开。
药物组合物还包括在本发明中的是一类药物组合物，其中包含(i)依匹乐酮晶形H，任选一起包含一种或多种选自晶形L、溶剂化晶形和无定形依匹乐酮的其它固态形式的依匹乐酮，和(ii)一种或多种可药用载体和/或稀释剂和/或辅料(在本文中统称为“赋形剂”)，和任选地(iii)包含一种或多种除依匹乐酮以外的活性组分。在优选的实施方案中，包含在组合物中的所有依匹乐酮基本上都是相纯的晶形H；然而，如果存在固态形式的组合，优选的固态形式的重量比如上所述。
或者，包含在组合物中的所有依匹乐酮基本上都是相纯的溶剂化依匹乐酮晶体或无定形依匹乐酮。
在本发明另一实施方案中，组合物包含晶形H和晶形L。在组合物中，晶形L与晶形H的重量比一般为约1∶20-约20∶1。在另一实施方案中，该重量比为约10∶1-约1∶10、约5∶1-约1∶5、约2∶1-约1∶2；例如，该重量比为约1∶1。
可使得本发明组合物与任意合适的给药途径相适应，这些给药途径包括但不限于口服、颊、舌下、非胃肠道例如血管内、腹膜内、皮下或肌内、局部和直肠(例如通过栓剂给药)途径。这些组合物包含所需量的依匹乐酮和一种或多种适于所需给药途径的可药用赋形剂。
1.口服组合物及其赋形剂组合物的口服剂型优选包含一种或多种选自稀释剂、崩解剂、粘合剂和粘着剂、润湿剂、润滑剂和抗粘剂的赋形剂。更优选的是，为了便于给药，将这样的口服剂型制成压制成片或装入胶囊。所得片剂或胶囊可含有即释制剂和/或控释制剂，其中控释制剂可在例如依匹乐酮在羟丙基甲基纤维素(HPMC)中的分散体中提供。
通过适当选择和组合赋形剂，可提供在效力、生物利用度、清除时间、稳定性、依匹乐酮与赋形剂配伍性、安全性、溶解特性、崩解特性和/或其它药动学、化学和/或物理性质方面等表现出改进性能的组合物。赋形剂优选为水溶性或水可分散性物质，并具有润湿特性以弥补依匹乐酮的低水溶解度。当把组合物配制成片剂时，所选赋形剂组合提供表现出改善的溶解和崩解特性、硬度、抗碎强度和/或脆性等的片剂。
1.1稀释剂本发明组合物任选包含一种或多种可药用稀释剂作为赋形剂。例如合适的赋形剂包括单独或联合使用的乳糖，包括无水乳糖或乳糖一水合物；淀粉，包括可直接压缩的淀粉和水解淀粉(例如CelutabTM和EmdexTM)；甘露醇；山梨醇；木糖醇；葡萄糖(例如CereloseTM2000)和葡萄糖一水合物；磷酸氢钙二水合物；基于蔗糖的稀释剂；糖果制造商产的糖；硫酸氢钙一水合物；硫酸钙二水合物；乳酸钙三水合物颗粒；葡聚糖(dextrates)；肌醇；水解的谷类固体；直链淀粉；纤维素，包括微晶纤维素、食品级的α和无定形纤维素(例如RexcelTM)和粉末化的纤维素；碳酸钙；甘氨酸；膨润土；聚乙烯吡咯烷酮等。如果存在的话，这样的稀释剂共占组合物总重量的约5％-约99％、优选约10％-约85％、更优选约20％-约80％。所选的稀释剂(一种或多种)优选表现出合适的流动性和可压缩性(当需要制备片剂时)。
单独或联合使用的乳糖和微晶纤维素是优选的稀释剂。这两种稀释剂在化学上都与依匹乐酮相容。使用颗粒外纤维素(即干燥步骤后加到湿法制粒组合物中的微晶纤维素)可用于改善硬度(对于片剂)和/或崩解时间。乳糖、尤其是乳糖一水合物是特别优选的。乳糖一般以较低的稀释剂成本提供具有合适的依匹乐酮释放速度、稳定性、压缩前流动性、和/或干燥性质的组合物。其提供了在制粒(其中采用湿法制粒)期间有助于致密化的高密度物质，并因此改善了混合流动性。
1.2崩解剂本发明组合物任选包含一种或多种可药用崩解剂作为赋形剂，特别是对于片剂更是如此。合适的崩解剂包括单独或联合使用的淀粉，包括羟乙酸淀粉钠(例如Pen West的ExplotabTM)和预凝胶化玉米淀粉(例如NationalTM1551、NationalTM1550、和ColocornTM1500)，粘土(例如VeegumTMHV)，纤维素例如纯化的纤维素、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素和羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠(例如FMC的Ac-Di-SolTM)，藻酸盐，交联聚维酮，树胶例如阿拉伯胶、瓜尔胶、槐树豆胶、梧桐胶、果胶和西黄蓍胶。
在制备组合物期间，崩解剂可在任意合适的步骤加入，特别是在制粒前或在压片前润滑步骤期间加入。如果存在的话，这样的崩解剂总共占组合物总重量的约0.2％-约30％、优选约0.2％-约10％、更优选约0.2％-约5％。
对于片剂或胶囊崩解，交联羧甲基纤维素钠是优选的崩解剂，并且如果存在的话，其优选占组合物总重量的约0.2％-约10％、更优选约0.2％-约7％、还更优选约0.2％-约5％。交联羧甲基纤维素钠给本发明制粒的组合物带来了优良的颗粒内崩解能力。
1.3.粘合剂本发明组合物任选包含一种或多种可药用粘合剂或粘着剂作为赋形剂，特别是对于片剂更是如此。这样的粘合剂和粘着剂优选给欲压片的粉末提供足够的粘性，以使得能够进行正常的加工操作例如定型(sizing)、润滑、压缩和包装，但使得片剂仍然能够崩解和使得组合物在摄入时能被吸收。合适的粘合剂和粘着剂包括单独或联合使用的阿拉伯胶；西黄蓍胶；蔗糖；明胶；葡萄糖；淀粉例如但不限于预凝胶化淀粉(例如NationalTM1551和NationalTM1550)；纤维素例如但不限于甲基纤维素和羧甲基纤维素钠(例如TyloseTM)；藻酸和藻酸盐；硅酸镁铝；聚乙二醇(PEG)；瓜尔胶；多糖酸；膨润土；聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮或PVP)，例如聚维酮K-15、K-30和K-29/32；聚异丁烯酸酯；HPMC；羟丙基纤维素(例如KlucelTM)；和乙基纤维素(例如EthocelTM)。如果存在的话，这样的粘合剂和/或粘着剂总共占组合物总重量的约0.5％-约25％、优选约0.75％-约15％、更优选约1％-约10％。
HPMC是用于给依匹乐酮制剂的粉末混合物提供粘合性的优选粘合剂。如果存在的话，HPMC总共占组合物总重量的约0.5％-约10％、优选约1％-约8％、更优选约2％-约4％。一般可以使用粘度为约2-约8cP的低分子量HPMC，而约2cP-约6cP的粘度是优选的，特别是约2cP-约4cP的粘度。所述HPMC粘度是作为2％水溶液在20℃测定的。HPMC的甲氧基含量一般为约15％-约35％，而羟丙基含量一般最高达约15％、优选约2％-约12％。
1.4.润湿剂依匹乐酮非常不易溶于水溶液。因此，本发明组合物任选但是优选包含一种或多种可药用润湿剂作为赋形剂。优选选择这样的润湿剂以保持依匹乐酮与水紧密缔合-据信能改善组合物生物利用度的条件。
可在本发明组合物中用作润湿剂的表面活性剂的非限制性实例包括季铵化合物，例如苯扎氯铵、苄索氯铵、和十六烷基吡啶鎓盐酸盐，硫代丁二酸二辛钠，聚氧乙烯烷基苯基醚例如壬苯醇醚9、壬苯醇醚10、和辛苯昔醇9，泊咯沙姆(聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段共聚物)，聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和油例如聚氧乙烯(8)辛酸/癸酸甘油-酯和甘油二酯(例如Gattefossé的LabrasolTM)、聚氧乙烯(35)蓖麻油和聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油；聚氧乙烯烷基酯例如聚氧乙烯(20)鲸蜡硬脂基醚，聚氧乙烯脂肪酸酯例如聚氧乙烯(40)硬脂酸酯，聚氧乙烯脱水山梨醇酯例如吐温20和吐温80(例如ICI的TweenTM80)，丙二醇脂肪酸酯例如丙二醇月桂酸酯(例如Gattefossé的LauroglycolTM)，十二烷基硫酸钠，脂肪酸及其盐例如油酸、油酸钠和三乙醇胺油酸盐，甘油脂肪酸酯例如甘油一硬脂酸酯，脱水山梨醇酯例如脱水山梨醇一月桂酸酯、脱水山梨醇一油酸酯、脱水山梨醇一棕榈酸酯和脱水山梨醇一硬脂酸酯，泰洛沙泊，和它们的混合物。如果存在的话，这样的润湿剂总共占组合物总重量的约0.25％-约15％、优选约0.4％-约10％、更优选约0.5％-约5％。
作为阴离子表面活性剂的润湿剂是优选的。十二烷基硫酸钠是特别优选的润湿剂。如果存在的话，十二烷基硫酸钠占组合物总重量的约0.25％-约7％、更优选约0.4％-约4％、还更优选约0.5％-约2％。
1.5.润滑剂、助流剂和抗粘剂本发明组合物任选包含一种或多种可药用润滑剂和/或助流剂作为赋形剂。合适的润滑剂和/或助流剂包括单独或联合使用的甘油behapate(例如CompritolTM888)；硬脂酸及其盐，包括硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸钠；氢化植物油(例如SterotexTM)；胶态二氧化硅；滑石粉；蜡；硼酸；苯甲酸钠；乙酸钠；富马酸钠；氯化钠；DL-亮氨酸；聚乙二醇(例如CarbowaxTM4000和CarbowaxTM4000)；油酸钠；十二烷基硫酸钠；和十二烷基硫酸镁。如果存在的话，这样的润滑剂和/或助流剂总共占组合物总重量的约0.1％-约10％、优选约0.2％-约8％、更优选约0.25％-约5％。
硬脂酸镁是优选的润滑剂，其用于例如在压片期间降低装置与粒化混合物之间的摩擦。
合适的抗粘剂包括滑石粉、玉米淀粉、DL-亮氨酸、十二烷基硫酸钠和硬脂酸金属盐。滑石粉是优选的抗粘剂或助流剂，其用于例如降低制剂与装置表面的粘着， 和降低混合物中的静电(static)。如果存在的话，滑石粉占组合物总重量的约0.1％-约10％、更优选约0.25％-约5％、还更优选约0.5％-约2％。
1.6其它赋形剂其它赋形剂例如着色剂、矫味剂和甜味剂是药物领域已知的，并且可用于本发明组合物中。可将片剂包衣，例如用肠溶衣将片剂包衣，或者不包衣。本发明组合物还可以包含例如缓冲剂。
1.7优选的口服组合物在一个实施方案中，本发明组合物包含所需量的依匹乐酮和一种或多种纤维素类赋形剂。术语“纤维素类赋形剂”是指包含纤维素或其衍生物的赋形剂，包括但不限于纯化的纤维素、微晶纤维素、和烷基纤维素以及它们的衍生物和盐(例如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、HPMC、羧甲基纤维素、包括交联羧甲基纤维素钠在内的羧甲基纤维素钠等)。优选地，至少一种这样的纤维素类赋形剂选自(C1-6烷基)纤维素和它们的衍生物以及盐。更优选地，所述纤维素类赋形剂选自羟基(C2-4烷基)-(C1-4烷基)纤维素和它们的衍生物以及盐。
该实施方案的组合物优选还包含一种或多种选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂和抗粘剂的赋形剂。这些组合物更优选包含一种或多种选自乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、HPMC、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁和滑石粉的赋形剂。这些组合物还更优选包含乳糖一水合物、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和HPMC，最优选还包含一种或多种选自十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁和滑石粉的另外的赋形剂。
在该实施方案中，如果需要的话，所列出的单个赋形剂可任选用其它合适的赋形剂代替。可接受的替代赋形剂与依匹乐酮和其它赋形剂都化学相容。虽然可使用其它稀释剂、崩解剂、粘合剂和粘着剂、润湿剂、润滑剂和/或抗粘剂或助流剂，但是包含依匹乐酮纳米颗粒、乳糖、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠和HPMC、和任选包含的十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁和/或滑石粉的组合物通常在药动学、化学和/或物理特征组合方面优于其它组合物。
在另一实施方案中，本发明组合物包含约1％-约95％依匹乐酮；约5％-约99％可药用稀释剂；约0.5％-约30％可药用崩解剂；和约0.5％-约25％可药用粘合剂；其中所述百分比都是按重量计的。这样的组合物可任选还包含约0.25％-约15％可药用润湿剂；约0.1％-约10％可药用润滑剂；和/或约0.1％-约15％可药用抗粘剂。
在另一实施方案中，本发明组合物呈含有依匹乐酮和如上所定义的纤维素类赋形剂的口服单位剂型的形式，优选片剂或胶囊。该组合物优选包含一种或多种选自乳糖一水合物、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁和滑石粉的赋形剂。
2.非胃肠道给药用组合物本发明固态依匹乐酮形式可非胃肠道给药，例如通过静脉内、肌内或皮下注射固态依匹乐酮在液体载体例如盐水、葡萄糖溶液或水中的悬浮液来给药。悬浮液组合物可包含选自上文所公开的口服组合物的赋形剂的适当赋形剂组分。
3.透皮给药用组合物其它组合物可呈局部或透皮给药用膏剂或霜剂的形式，所述膏剂或霜剂包含分散于其中的固态依匹乐酮，其中依匹乐酮的含量为例如约0.075％-约30％、优选约0.2％-约20％重量、更优选约0.4％-约15％重量。为有利起见，这样的局部或透皮给药用组合物可包含能促进依匹乐酮经由皮肤吸收或穿透皮肤的化合物。这种皮肤穿透促进化合物的实例包括二甲亚砜以及相关化合物。
依匹乐酮的新固态形式还可以使用贮药库和多孔膜型或固体基质型贴剂来透皮给药。对于任一种情况，依匹乐酮都经由膜从贮药库或微胶囊中连续地递送到与个体皮肤或粘膜接触着的依匹乐酮可渗透粘合剂中。如果依匹乐酮是经由皮肤吸收，可将受控且预定流量的依匹乐酮施用给接受者。对于微胶囊，包封剂也可起膜的作用。
治疗或预防方法本发明还包括治疗和/或预防醛固酮介导的病症或疾病的方法，所述方法包括用治疗有效量的固态依匹乐酮或包含固态依匹乐酮的药物组合物治疗患有或易患有所述病症或疾病的个体，其中所述固态依匹乐酮至少有一可检测部分是依匹乐酮晶形H，余下的部分包含一种或多种依匹乐酮晶形L、溶剂化的依匹乐酮晶体、和无定形依匹乐酮。这样的方法可用于治疗和/或预防个体中需要施用醛固酮拮抗剂的病症或疾病，包括但不限于治疗醛固酮过多性病症，例如高血压、心力衰竭包括心肌机能不全、肝硬化、胶原过量、纤维变性、良性前列腺肥大和抑郁症。
除了可用于治疗人以外，这些固态形式的依匹乐酮及其药物组合物也可用于宠物、外来和农场动物例如马、狗、和猫的兽医治疗。
固态形式的依匹乐酮及其组合物可(i)在联合治疗中部分或完全代替其它醛固酮受体拮抗剂，和/或(ii)与其它药物进行联合治疗。术语“联合治疗”是指在提供药物组合有益作用的方案中以顺序方式施用每种药物，和以基本上同时的方式一起施用药物，例如在具有固定比例的这些活性剂的单个胶囊或单次注射中，或者在多个分别具有一种活性剂的单独剂型或注射中施用。这样的联合治疗的非限制性实例包括如在国际专利出版物WO 96/24373中所述的联合使用醛固酮受体拮抗剂与血管紧张素II受体拮抗剂来治疗心血管疾病，如在国际专利出版物WO 96/40257中所述的联合使用醛固酮受体拮抗剂与血管紧张素II拮抗剂来治疗充血性心力衰竭，如在国际专利出版物WO 96/24372中所述的联合使用醛固酮受体拮抗剂、ACE抑制剂与利尿剂来治疗心力衰竭，所有这些出版物都引入本发明以作参考。
实施例下述实施例详细描述了制备本文所述的各种固态形式依匹乐酮的方法。这些详细描述在本发明范围内，并且是对本发明的举例说明，而不是以任何方式限制本发明的范围。除非另外指出，否则所有百分比都是按重量计的。在每一下述实施例中使用的依匹乐酮原料都是依据上文引用的国际专利出版物WO 98/25948的方案1制备的。
实施例1由高纯度依匹乐酮原料制备丁酮合物和由该溶剂合物制备依匹乐酮晶形LA.制备丁酮合物在900rpm的磁搅拌下，通过在电热板上加热至沸将437mg高纯度依匹乐酮(纯度＞99％，且二环氧化物和11，12-环氧化物的总含量＜0.2％)溶于10ml丁酮中。在持续的磁搅拌下，将所得溶液冷却至室温。一旦达到室温，就把该溶液转移到1℃浴中，并继续搅拌1小时。通过真空过滤从该冷溶液中收集丁酮合物固体。
B.制备依匹乐酮晶形L将如上所述制得的丁酮合物固体在烘箱中于100℃、常压下干燥4小时。通过DSC和XRPD分析证实了该干燥的固体是纯晶形L。
实施例2由高纯度原料制备另外的溶剂合物按照基本上与实施例1相同的方法，分别用下述溶剂代替丁酮制备另外的溶剂合物正丙醇、2-戊酮、乙酸、丙酮、乙酸丁酯、氯仿、乙醇、异丁醇、乙酸异丁酯、异丙醇、乙酸甲酯、丙酸乙酯、正丁醇、正辛醇、乙酸丙酯、丙二醇、叔丁醇、四氢呋喃和甲苯。
实施例3通过蒸气扩散生长制备丁酮合物通过在电热板上温热将400mg依匹乐酮(纯度＞99.9％)溶于20ml丁酮中，以形成贮备液。用丁酮将8ml该贮备液稀释成10ml，所得溶液称为80％稀释样本。用丁酮将4ml该贮备液稀释成10ml(40％稀释样本)。用丁酮将2ml该贮备液稀释成10ml(20％稀释样本)。将在20ml闪烁瓶中的各稀释样本转移到含有少量己烷作为抗溶剂(anti-solvent)的干燥缸中。将该干燥缸密封，并使得己烷蒸气扩散到丁酮溶液中。在24小时内在80％稀释样本中生长出了依匹乐酮丁酮合物的晶体。
实施例4通过旋转蒸发仪制备依匹乐酮溶剂合物晶体称重约400mg依匹乐酮(纯度＞99.9％)置于250ml圆底烧瓶中。将150ml选自丁酮和实施例2所列溶剂的溶剂加到该烧瓶中，如果需要的话将溶液轻微加热直至依匹乐酮溶解。将所得澄清溶液置于具有约85℃浴温的Buchi旋转蒸发仪中。当烧瓶中剩余约10ml溶剂时停止除去溶剂。通过适当方法(例如XPRD、DSC、TGA、显微镜法等)分析所得固体以确定晶形。
实施例5浆液转化将大约150mg依匹乐酮晶形L和150mg依匹乐酮晶形H加到5ml乙酸乙酯中。将所得浆液用300rpm磁搅拌过夜。第二天通过过滤收集所得固体样本。通过XRPD分析样本，结果表明该样本完全由依匹乐酮晶形L组成。
实施例6(a)由低纯度依匹乐酮原料制备溶剂合物和(b)由所得溶剂合物制备依匹乐酮晶形H
通过将所需量的杂质与足以提供100mg总样本质量的一定量依匹乐酮一起加到7ml闪烁瓶中来制备含有不同量如上所述的二环氧化物或11，12-环氧化物杂质的样本。各样本中杂质的含量如表6A和6B所示，其中杂质分别是二环氧化物或11，12-环氧化物。向每一闪烁瓶中加入微型磁搅拌器和1ml丁酮。将闪烁瓶松松地封盖，通过在磁搅拌下在电热板上加热至回流将固体溶解。当溶解完成时，在持续搅拌下将所得溶液冷却至室温。然后通过真空过滤收集所得固体，并立即通过XRPD分析。然后将固体置于100℃烘箱中，并在常压下干燥1小时。通过XRPD分析干燥的固体，通过监测在约12.1°2θ的晶形H衍射峰的面积确定晶形H含量。所有XRPD衍射图都是在InelMultipurpose衍射仪上记录的。
表6A实施例6中依匹乐酮原料的组成
表6B实施例6中依匹乐酮原料的组成
A.二环氧化物结果附图78显示了得自掺入了(a)0％、(b)1％、(c)3％和(d)5％二环氧化物的丁酮结晶的丁酮合物湿饼的XRPD图。为了便于比较，已经将峰强度进行了标准化(normalized)。在衍射图中没有任何晶形H或二环氧化物的特征峰。该图是依匹乐酮丁酮合物的特征。
附图79显示了得自掺入了(a)0％、(b)1％、(c)3％和(d)5％二环氧化物丁酮结晶干燥固体的XRPD图。为了便于比较，已经将峰强度进行了标准化。在与其中二环氧化物的掺杂水平为0％或1％的丁酮结晶相对应的干燥样本中没有检测到任何晶形H。在与其中二环氧化物的掺杂水平为3％或5％的丁酮结晶相对应的干燥样本中检测到了晶形H。对于每一样本，在约12.1°2θ的晶形H衍射峰的面积和所估算的晶形H含量如表6C所示。
表6C实施例6中丁酮结晶所得数据
表6C中报告的结果证实了在去溶剂化期间存在二环氧化物影响依匹乐酮晶形H的形成。当把二环氧化物掺入到和/或吸附到丁酮合物晶体上时，诱导了晶形H的形成。
进行第二个3％二环氧化物掺杂实验以分析制备途径对去溶剂化期间所形成的晶形H量的影响。在该实验中，将由掺杂结晶获得的丁酮合物分成两部分。第一部分不处理，第二部分在研钵中用研棒轻轻地研磨，以诱导出较高水平的晶体缺损。将这两部分都在常压下于100℃干燥1小时。通过XRPD分析干燥的固体。附图80显示了从掺入3％二环氧化物的丁酮结晶获得的干燥固体的XRPD图，其中(a)是干燥前没有研磨该溶剂合物，(b)是干燥前研磨了该溶剂合物。XRPD图表明，与未研磨的样本相比，研磨的样本中含有更多的晶形H。这些结果表明，分离和处理丁酮合物的条件可影响去溶剂化所形成的晶形。
B.11，12环氧化物结果附图81显示了得自掺入了(a)0％、(b)1％、(c)5％和(d)10％的11，12-环氧化物丁酮结晶丁酮合物湿饼的XRPD图。为了便于比较，已经将峰强度进行了标准化。在衍射图中没有任何晶形H或11.12-环氧化物的特征峰。该图是依匹乐酮丁酮合物的特征。
附图82显示了得自掺入了(a)0％、(b)1％、(c)5％和(d)10％11，12-环氧化物丁酮结晶干燥固体的XRPD图。为了便于比较，已经将峰强度进行了标准化。在与其中11，12-环氧化物的掺杂水平为0％、1％或5％的丁酮结晶相对应的干燥样本中没有检测到任何晶形H。在与其中11，12-环氧化物的掺杂水平为10％的丁酮结晶相对应的干燥样本中检测到了晶形H。对于每一样本，在约12.1°2θ的晶形H衍射峰的面积和所估算的晶形H含量如表6D所示。
表6D实施例6中丁酮结晶所得数据
表6D中报告的结果证实了在去溶剂化期间存在11，12-环氧化物影响依匹乐酮晶形H的形成。对于诱导形成依匹乐酮晶形H所需的丁酮结晶中的杂质水平，11，12-环氧化物似乎要大于二环氧化物。
实施例7.结晶和干燥对最终晶形的影响进行下述4个实验以分析结晶和干燥对最终晶形的影响(i)依匹乐酮的丁酮结晶(23+3实验统计学设计)，(ii)低质量母液残余物的结晶，(iii)加入晶形H晶种的高纯度依匹乐酮的结晶，和(iv)加入晶形L晶种的低纯度依匹乐酮的结晶。这些实验中的变量包括冷却速度、原料纯度水平、和结晶的终点温度。在该实施例中，高纯度依匹乐酮定义为超纯(HPLC)研磨过的依匹乐酮，低纯度依匹乐酮定义为纯度为89％的依匹乐酮。为了制备低纯度依匹乐酮，将在制备依匹乐酮的过程中所获得的母液汽提，并混合以获得含有61.1％依匹乐酮、12.8％二环氧化物和7.6％11，12-环氧化物的材料。然后将该材料与足量高纯度依匹乐酮混合以获得纯度为89％的依匹乐酮。
A.丁酮结晶在该丁酮结晶实验中，所有批次都是用60g高纯度依匹乐酮进行的。高终点定义为45℃，低终点定义为5℃。高冷却速度定义为3℃/分钟，低冷却速度定义为0.1℃/分钟。中点是1.5℃/分钟冷却速度、纯度为94.5％的依匹乐酮、和25℃终点。
用FTIR进行背景读数后，将250ml丁酮置于1升Mettler RC-1，MP10反应器中，并以100rpm搅拌。扫描几次后，向该反应器中加入依匹乐酮，然后再加入470ml丁酮。将搅拌速度提高至500rpm以悬浮固体，并将该混合物温度增加至80℃。将该混合物的温度保持在80℃以保证依匹乐酮溶解。在所得透明溶液中一般可看见黑色或白色斑点。然后通过斜坡冷却以所需速度将该混合物温度降至所需的终点，在该终点温度保持1小时，然后将其倒入移液瓶中并过滤，获得了湿饼。然后用120ml丁酮洗涤该反应器、移液瓶和湿饼。对于每份样本，将约10g湿饼在真空烘箱中于75℃、轻度氮气混合的标准条件下真空干燥。在高和低条件下通过流化床干燥法干燥湿饼。对于流化床干燥，高条件定义为100℃、安装4个风机，低条件定义为40℃、安装1个风机。
B.结晶低质量母液残余物在结晶低质量母液残余物的实验中，将60g 61.1％纯度的依匹乐酮和720ml丁酮直接加到1升Mettler RC-1，MP10反应器中。在加到反应器中之前，不纯的依匹乐酮与高纯度依匹乐酮并不混合。将所得混合物加热至80℃，其在室温呈不透明的浆液。继续结晶，在迅速冷却条件下于46℃过滤该混合物。
C.加入晶形H晶种在加入晶形H晶种的实验中，将60g高纯度依匹乐酮和720ml丁酮加到1升Mettler RC-1，MP10反应器中。将该混合物加热至80℃，然后以1.5℃/分钟的速度冷却至25℃。当溶液冷却至62℃时，向其中加入3g相纯的晶形H晶体以诱导结晶。所述晶形H晶种是通过在下述实施例9中的蒸煮法制得的。
D.加入晶形L晶种在加入晶形L晶种的实验中，将66.6g 89.3％的依匹乐酮(通过将48.3g高纯度依匹乐酮与18.3g 61.1％依匹乐酮混合而制得的)和720ml丁酮加到1升Mettler RC-1，MP10反应器中。将该混合物加热至80℃，然后以1.5℃/分钟的速度冷却至25℃。当溶液冷却至63℃时，向其中加入3g相纯的晶形L晶体以诱导结晶。所述晶形L晶种是通过在实施例1中所述的结晶和去溶剂化方法制得的。
E.结果这些实验所得结果报告在表7A中。
在丁酮结晶实验中，只有当使用含有二环氧化物的低纯度依匹乐酮时才检测到晶形H。在更高的冷却速度下还观察到终产物中二环氧化物的水平增加。
结晶低质量母液残余物的实验生成了低质量材料，通过XRPD检测发现其似乎是二环氧化物与依匹乐酮晶形H的混合物。
在加入晶形H晶种的实验(使用高纯度依匹乐酮，加入晶形H晶种)生成的产物中，根据XRPD分析其含有77％晶形H，但是根据DSC其全部是晶形H。然而，对于超过约15％晶形H的线性，XRPD模型从没有测试过。在这4个实验当中，该实验是唯一一个不存在二环氧化物即生成晶形H的实验。
加入晶形L晶种的实验(使用低纯度依匹乐酮，加入晶形L晶种)生成了全部是晶形L的产物。
对于依匹乐酮的高条件流化床干燥，所得数据似乎与真空烘箱干燥所得数据相一致。从低条件流化床干燥所获得的结果与真空烘箱干燥所得结果不同。
表7A实施例7的结果
1将溶剂合物在真空烘箱中于75℃干燥后的重量％2通过XRPD分析发现似乎是晶形H与二环氧化物的混合物3通过XRPD分析似乎是77％晶形H和通过DSC分析似乎是100％晶形HND＝未检测到F.材料纯度附图83显示了基于在表7A所报告的数据，产物纯度、原料纯度、冷却速度和终点温度的立方图。该立方图表明，在开始结晶时使用较高纯度依匹乐酮能生成较高纯度产物。结晶的终点温度对产物纯度的影响似乎不大。然而，冷却速度显得有影响，较块冷却速度导致生成了纯度稍低的产物。实际上，在较块的冷却速度下，二环氧化物的水平一般较高。
附图84表示的是，为了确定对终产物的纯度具有显著统计学影响的变量(如果有的话)，用该立方图结果绘制的半标准图。原料纯度对产物纯度有最大的显著统计学影响，而冷却速度的影响以及冷却速度与原料纯度之间的相互作用也有统计学显著性。
附图85是基于这些结果的相互作用图，其表示的是原料纯度与冷却速度之间的相互作用对产物纯度的影响。当使用高纯度依匹乐酮时，冷却速度看上去对最终纯度的影响很小或没有任何影响。然而，当使用低纯度依匹乐酮(89.3％依匹乐酮原料)时，随着冷却速度的增加产物纯度下降了。该结果表明，当在较高冷却速度进行结晶时，会结晶出更多的杂质。
G.晶形H含量附图86表示的是基于表7A所报告的数据，晶形H重量分数、原料纯度、冷却速度和终点温度的立方图。该立方图表明，在开始结晶时使用较高纯度的依匹乐酮会得到较少量的晶形H。结晶的终点温度似乎也对终产物的形式有影响。冷却速度看上去对晶形H的形成影响不大，虽然在杂质存在下、在低的终点温度以较块速度冷却会生成一些晶形H。
附图87表示的是，为了确定对终产物中晶形H的含量的具有显著统计学影响的变量(如果有的话)，用该立方图结果绘制的半标准图。看上去原料纯度、结晶的终点温度、以及这两个变量之间的相互作用有显著统计学影响。
附图88是基于表7A所报告的数据的相互作用图，其表示的是原料纯度与终点温度之间的相互作用对终产物纯度的影响。当使用高纯度依匹乐酮时，看上去终点温度对晶形H含量影响很小。在使用纯依匹乐酮的两个实验中都没有生成任何晶形H。然而，当使用低纯度依匹乐酮(89.3％纯度的依匹乐酮原料)时，在两个实验中都生成了晶形H，并且在较高终点温度显著地生成了更多的晶形H。
表7B报告了在使用流化床(Lab-Line/p.R.L.Hi-Speed流化床干燥器，Lab-Line Instruments，Inc)或真空烘箱(BaxterScientific Products真空干燥烘箱，Model DP-32)干燥的材料中测定的晶形H的重量分数。对于在高流化床或真空烘箱中干燥的可比的材料，观测到了类似的晶形H含量。然而，对于在低流化床中干燥的可比的材料，所观测到的结果与真空烘箱不同。
表7B操作变量对晶形H含量的影响
ND＝没有检测到实施例8采用去溶剂化从丁酮中结晶晶形L将10g依匹乐酮晶形H与80ml丁酮合并。将该混合物加热至回流(79℃)，并在该温度下搅拌约30分钟。然后通过将该浆液在65℃、50℃、35℃和25℃分别保持90分钟来将所得浆液以逐步、停止(holdpoint)点的方式冷却。过滤该浆液，并用约20ml丁酮洗涤。将所分离出的固体首先在滤器上干燥，然后在真空烘箱中于40-50℃干燥。在真空烘箱中于90-100℃完成干燥。以82％的收率获得了去溶剂化的固体。XRPD、MIR和DSC证实了该固体具有晶形L晶体结构。
实施例9用溶剂蒸煮低纯度依匹乐酮原料来制备晶形HA.用乙醇溶剂蒸煮将24.6g低纯度依匹乐酮(HPLC测定的纯度为64％)与126ml乙醇3A合并。将该浆液加热至回流，并除去馏出液。当126ml溶剂通过常压蒸馏被除去时，同时加入126ml乙醇3A.溶剂周转完成后，将该混合物冷却至25℃并搅拌1小时。将所得固体过滤，并用乙醇3A洗涤，然后风干，获得了乙醇合物。将该溶剂合物在真空烘箱中于90-100℃进一步干燥6小时，获得了14.9g依匹乐酮晶形H。
B.用丁酮溶剂蒸煮在另一蒸煮方法中，将1g低纯度依匹乐酮(测定的纯度为65％)在4ml丁酮中蒸煮2小时，然后将该混合物冷却至室温。一旦冷却，即通过真空过滤收集所得固体，通过XRPD分析证实了其为丁酮合物。将该固体在100℃干燥30-60分钟。XPRD证实该干燥的固体是纯的晶形H。
实施例10用溶剂蒸煮高纯度依匹乐酮原料来制备晶形LA.用乙醇溶剂蒸煮将1g高纯度依匹乐酮在8ml乙醇中蒸煮大约2小时。然后将该溶液冷却至室温，并通过真空过滤收集固体。过滤后立即通过XRPD分析该固体，结果表明该固体是溶剂合物(假定是乙醇合物)。然后将该固体在100℃于常压下干燥30分钟。通过XRPD分析该干燥的固体，结果证实了其主要是晶形L(没有检测到任何晶形H)。
B.用丁酮溶剂蒸煮将1g高纯度依匹乐酮在4ml丁酮中蒸煮大约2小时。然后将该溶液冷却至室温，并通过真空过滤收集固体。立即通过XRPD分析该固体，结果表明该固体是溶剂合物(假定是丁酮合物)。然后将该固体在100℃于常压下干燥30-60分钟。通过XRPD分析该干燥的固体，结果证实了其主要是晶形L，不存在到任何晶形H衍射峰。
实施例11从溶液中直接结晶晶形L方法A通过加热至75℃将2.5g依匹乐酮溶于乙酸乙酯中。将该溶液在75℃保持30分钟以确保溶解完全，然后以1℃/分钟的冷却速度冷却至13℃。用架空式搅拌器以750rpm将所得浆液搅拌2小时。通过真空过滤收集固体，并在真空烘箱中于40℃干燥1小时。该固体的XRPD图和DSC差示热分析图是依匹乐酮晶形L的特征。该固体的TGA表明，在最高达200℃该固体没有重量损失。
方法B在另一方法中，通过在磁搅拌下在电热板上加热将2g依匹乐酮溶于350ml 15％乙腈和85％水的混合物中。一旦依匹乐酮已经溶解，在磁搅拌下将该溶液于室温冷却过夜。通过真空过滤收集所得固体。晶体有双折射效应，并具有三角形片状晶体习性。该固体具有依匹乐酮晶形L的XRPD和DSC分析特征。TGA表明在最高达200℃也没有任何重量损失。
方法C在另一方法中，将640mg依匹乐酮置于具有20ml乙基苯的50ml烧瓶中。将所得浆液加热至116℃，该混合物变成了澄清溶液，然后用30分钟将其冷却至25℃。在冷却期间在84℃开始成核。将所得固体从该溶液中过滤出来，风干，获得了530mg固体(收率83％)。Hot-stage显微镜检查和XRPD证实了该固体是依匹乐酮晶形L。
方法D在另一方法中，将1.55g依匹乐酮加到2.0ml硝基苯中并加热至200℃。将所得浆液在200℃搅拌过夜，该混合物变成了澄清溶液，然后通过自然空气对流将其冷却至室温以分离出固体。通过XRPD和偏振光显微镜证实了该固体是依匹乐酮晶形L。
方法E在另一方法中，将5.0g依匹乐酮(纯度＞99％)加到82g(104ml)甲醇中。在以210rpm搅拌下，将该溶液加热至60℃，并在该温度下保持20分钟以确保完全溶解。然后在搅拌下以0.16℃/分钟的速度将该溶液冷却至-5℃。通过过滤收集所得固体，并在真空烘箱中于40℃真空干燥20小时。DSC和XRPD分析证实了该干燥的固体是纯的依匹乐酮晶形L。
方法F在另一方法中，将6.0g依匹乐酮(含有9％乙醇的乙醇合物，其校正纯度为95.2％)加到82g(104ml)甲醇中。在以210rpm搅拌下，将该溶液加热至60℃，并在该温度下保持20分钟以确保完全溶解。然后以0.14℃/分钟的速度将该溶液冷却至50℃，并在该温度下保持2.5小时。然后在搅拌下以0.13℃/分钟的速度将该溶液冷却至-5℃。通过过滤收集晶体，并在真空烘箱中于40℃真空干燥16小时。DSC和XRPD分析证实了该干燥的固体是纯的依匹乐酮晶形L。
实施例12从溶液中直接结晶晶形H将150.5mg二环氧化物和2.85g依匹乐酮加到1.5ml硝基苯中。将该混合物在200℃磁搅拌几小时。然后通过自然空气对流将所得浆液冷却至室温。将样本干燥并通过偏振光显微镜和XRPD分析样本。XRPD分析表明该样本是晶形H与晶形L的混合物。该晶体在显微镜下是半透明的，这表明没有发生去溶剂化和(转化成晶形H或晶形L)。
实施例13通过粉碎制备无定形依匹乐酮将大约1半钢制Wig-L-Bug容器填充上约60g依匹乐酮(纯度＞99.9％)。将钢球和盖放在该样本容器上，并通过该Wig-L-Bug装置搅拌30秒。将依匹乐酮从该Wig-L-Bug容器的表面上刮下来，并将该容器再搅拌30秒。通过XRPD和DSC分析所得固体，结果发现该固体是无定形依匹乐酮和依匹乐酮晶形L的混合物。
实施例14通过冷冻干燥制备无定形依匹乐酮称重约100mg依匹乐酮粗品置于含有400ml水的烧杯中。将所得混合物轻微加热5分钟，然后超声，并再搅拌5分钟以获得分散液。将大约350ml依匹乐酮分散液过滤到含有50mlHPLC水的1000ml圆底烧瓶中。将该分散液在于冰/丙酮浴中迅速冷冻1-2分钟，。将烧瓶连接到Labconco Freezone 4.5冷冻干燥器上，并将其中的内容物干燥过夜。将烧瓶中的固体转移到棕色小瓶中。在偏振光显微镜下于10x、1.25xoptivar放大倍数观察在cargille油(1.404)中的小等分试样，并观察到至少有95％无定形依匹乐酮。附图89和90显示了无定形依匹乐酮的XRPD图和DSC差示热分析图。在附图89中，在39°2θ观察到的峰是由于铝样本容器所致。
实施例15依匹乐酮晶形L的溶解度在pH7(100mM磷酸盐缓冲液)于5、25和40℃检测到了依匹乐酮的水溶解度。在5和25℃将大约30mg依匹乐酮晶形L与大约10ml缓冲液混合以形成依匹乐酮浆液。在40℃将大约40mg依匹乐酮晶形II与大约10ml缓冲液混合以形成依匹乐酮浆液。对于每一条件，以一式两份制备样本。将浆液在水震动器浴中于适当温度下进行平衡，并以第1、5、12、19、27和36天的时间间隔通过紫外可见分光光度法(245nm)测定溶液中依匹乐酮的含量。将在每一温度下的数据进行适当平均以确定在每一温度下的依匹乐酮溶解度，并报告在表8中。通过DSC和TGA在第36天平衡结束时分析每一时间点的残余固体，结果发现是依匹乐酮晶形L。
表8依匹乐酮晶形L的溶解度
实施例16测定固有溶解速度测定下述4种依匹乐酮多晶型物样本的固有溶解速度(i)使用水作为抗溶剂，按照与实施例11，方法B相同的方法，通过直接从乙腈中结晶制得的依匹乐酮晶形L；(ii)按照与实施例9方法A相同的方式，通过在乙醇中蒸煮制得的依匹乐酮晶形H；(iii)5％晶形H与95％晶形L的混合物；和(iv)进行微粉化以提供具有下述粒径分布的依匹乐酮晶形L10％重量的颗粒在9μm以下，50％重量的颗粒在22μm以下，和90％重量的颗粒在41μm以下。
称重150mg依匹乐酮并置于VanKel固有溶解腔中。使用Carver压片机将粉末在8280kPa压制成片。然后将样本固定在固有溶解装置上。所用的溶解介质是1％十二烷基硫酸钠(SDS)在HPLC水中的溶液。所有测试都是在37℃测试进行2小时。在开始实验前，将500ml溶解介质在溶解浴室中于37℃平衡30分钟。从各溶解容器中取出初始样本，以在初始时间(T0)进行测试。然后将依匹乐酮片剂降低到溶解介质中。在预定时间间隔提取样本以测定溶解速度。小心操作以防止在片剂表面形成气泡。通过UV吸收测定法在243nm分析样本。根据浓度-时间曲线(校正过体积并将溶解片剂的表面积标准化(0.5cm2))的直线部分的斜率计算固有溶解速度。
附图91报告了所测定的这4种样本的固有溶解速度。这些实验表明，依匹乐酮晶形H的固有溶解速度比依匹乐酮晶形L快。比较压缩和未压缩依匹乐酮的XRPD测定证实了在压缩条件下或在溶解实验期间多晶型物不相互转化。
实施例17依匹乐酮多晶型物组合物制备具有表9所示组成的含有25mg、50mg、100mg和200mg剂量依匹乐酮晶形L的片剂。
表9实施例17片剂的组成
实施例18依匹乐酮多晶型物组合物制备含有100mg剂量依匹乐酮并具有表10所示组成的胶囊(硬明胶胶囊，#0)
表10实施例18的100mg胶囊的组成
实施例19依匹乐酮多晶型物组合物制备含有200mg剂量依匹乐酮、并具有表11所示组成的胶囊(硬明胶胶囊，大小#0)。
表11实施例19的200mg胶囊的组成
实施例20依匹乐酮细粉的制备首先，将干燥的依匹乐酮丁酮合物在Fitz碾磨机上经由20目筛网过筛以使其解块。然后，以约250kg/小时的加料速度在液氮冷却下使用Alpine Hosakawa柱栓圆盘针式研磨(stud disk pin mill)粉碎操作对解块的固体进行针式研磨。针式研磨后的依匹乐酮的D90粒径为大约65-100μm。
实施例21在狗实验中依匹乐酮粒径对药代动力学参数的影响在狗模型中，研究了依匹乐酮晶形L的粒径对依匹乐酮血浆浓度和相对生物利用度的影响。对四只体重8-12kg的雌性健康长耳短腿小猎犬(beagle dogs)胃内给药一粒含有下表12所述配方的速释胶囊(#0，白色不透明)，然后给予约10ml水。
表12实施例21所用依匹乐酮胶囊的组成
在给药胶囊前，让狗禁食15-20小时，然后在给药至少4小时后再让狗进食。在给药0、0.5、1、2、3、4、6、8和24小时后分别通过静脉穿刺收集血样(约3毫升)置于含肝素的冷冻管中。立即把血样置于冰上。在离心约15分钟后完成从血样中分离血浆。将得到的血浆样品在约-20℃温度下冷冻并贮存直至分析。应用LC/MS/MS方法进行分析。
使用这四只狗测试三种制剂，每种制剂具有表12所示组成，但具有不同的依匹乐酮粒径。依匹乐酮原料的D90粒径分别为约212μm、约86μm和约36μm。两次连续给药的间隔时间为5天的最小洗净期。其平均结果如下面表13和14所示。从AUC结果计算出相对生物利用度，选择D90为86μm的制剂作为标准。
表13血清依匹乐酮浓度(μg/ml)，实施例21
表14从实施例21数据中计算出的药动学(PK)参数
实施例22在人体实验中依匹乐酮粒径对药动学参数的影响在人模型中，研究了依匹乐酮晶形L的粒径对依匹乐酮血浆浓度和相对生物利用度的影响。所用的三种药物组合物如下表15所示。按照随机方式在第1、8、15、22和29天让受试者服用单个100毫克剂量的药物形式的依匹乐酮晶形L组合物。每次服药都在0800小时服用180毫升水。在给药后-0.5(给药前)、0.5、1、2、3、4、6、8、10、12、16、24、36和48小时采集血样用于依匹乐酮药动学分析。
应用有效的HPLC法、采用MS/MS检测确定依匹乐酮的血浆浓度。其药动学数据如表16所示。应用激光散射在干粉状态测定在组合物制备中使用的依匹乐酮晶形L的粒径分布。
表15实施例22所用依匹乐酮组合物(重量％)
17.5％颗粒内，10％颗粒外表16从实施倒22数据计算出的药动学(PK)参数
尽管本发明已经通过具体实施方案进行了描述，但这些方案的细节不能理解为对本发明的限制。
权利要求
1.包含晶形H晶体依匹乐酮的依匹乐酮，其中，所述依匹乐酮具有90％-100％晶形H晶体依匹乐酮的相纯度，和其中，所述晶形H晶体依匹乐酮具有正交晶系并且其X-射线粉末衍射图包含在7.0±0.2°和12.0±0.2°2θ的峰。
2.权利要求1的依匹乐酮，其中，所述晶形H晶体依匹乐酮的X-射线粉末衍射图还包含在8.3±0.2°2θ的峰。
3.权利要求1的依匹乐酮，其中，所述晶形H晶体依匹乐酮的X-射线粉末衍射图基本上如图1中所示。
4.权利要求1的依匹乐酮，其中，所述晶形H晶体依匹乐酮的熔点范围为247-251℃。
5.权利要求1的依匹乐酮，其中，所述晶形H晶体依匹乐酮的IR谱包含在1739cm-1的峰。
6.权利要求1的依匹乐酮，其中，所述晶形H晶体依匹乐酮的IR谱包含在1399cm-1的峰。
7.权利要求1的依匹乐酮，其中，所述晶形H晶体依匹乐酮的IR谱包含在1724cm-1的峰。
8.权利要求1的依匹乐酮，其中，所述晶形H晶体依匹乐酮的IR谱基本上如图35中所示。
9.权利要求1的依匹乐酮，其中，所述晶形H晶体依匹乐酮的13C NMR谱包含在24.7ppm的碳共振。
10.权利要求1的依匹乐酮，其中，所述晶形H晶体依匹乐酮的13CNMR谱包含在24.7ppm和64.8ppm的碳共振。
11.权利要求1的依匹乐酮，所述晶形H晶体依匹乐酮的熔点范围为247-251℃，和IR谱包含在1739cm-1的峰。
12.权利要求1的依匹乐酮，所述晶形H晶体依匹乐酮的熔点范围为247-251℃，和IR谱包含在1399cm-1和1739cm-1的峰。
13.权利要求1的依匹乐酮，所述晶形H晶体依匹乐酮的熔点范围为247-251℃，和IR谱包含在1399cm-1和1739cm-1的峰，并且还包括包含在24.7ppm的碳共振的13C NMR谱。
14.权利要求1的依匹乐酮，所述晶形H晶体依匹乐酮具有P212121的空间群。
15.权利要求1的依匹乐酮，所述晶形H晶体依匹乐酮的单元晶胞的a，b和c的值分别为21.22，14.50和6.33。
16.权利要求1的依匹乐酮，所述晶形H晶体依匹乐酮的单元晶胞的α，β和γ的值各为90°。
17.权利要求1的依匹乐酮，其中所述依匹乐酮是基本上相纯形式的所述晶形H晶体依匹乐酮。
18.权利要求1的依匹乐酮，其中所述依匹乐酮的相纯度为至少95％的晶形H晶体依匹乐酮。
19.权利要求1-18任何一项的依匹乐酮，还包含晶形L晶体依匹乐酮，其中，所述晶形L晶体依匹乐酮具有单斜晶系。
20.权利要求1-19任何一项的依匹乐酮，还包含溶剂化的晶形依匹乐酮。
21.权利要求20的依匹乐酮，其中所述溶剂化的晶形依匹乐酮选自依匹乐酮的晶体丁酮合物、晶体2-戊酮合物、晶体乙酸合物、晶体丙酮合物、晶体乙酸丁酯合物、晶体氯仿合物、晶体乙醇合物、晶体异丁醇合物、晶体乙酸异丁酯合物、晶体乙酸甲酯合物、晶体丙酸乙酯合物、晶体正丁醇合物、晶体正辛醇合物、晶体正丙醇合物、晶体异丙醇合物、晶体乙酸丙酯合物、晶体丙二醇合物、晶体叔丁醇合物、晶体四氢呋喃合物、晶体甲苯合物和晶体乙酸叔丁酯合物。
22.权利要求21的依匹乐酮，其中所述的溶剂化的晶形依匹乐酮是依匹乐酮的晶体丁酮合物。
23.权利要求1-22任何一项的依匹乐酮，还包含无定型的依匹乐酮。
24.权利要求1-23任何一项的依匹乐酮，其形式为颗粒，该颗粒的D90颗粒尺寸小于400μm。
25.权利要求24的依匹乐酮，其形式为颗粒，该颗粒的D90颗粒尺寸小于200μm。
26.权利要求24的依匹乐酮，其形式为颗粒，该颗粒的D90颗粒尺寸小于150μm。
27.权利要求24的依匹乐酮，其形式为颗粒，该颗粒的D90颗粒尺寸小于100μm。
28.权利要求1-23任何一项的依匹乐酮，其形式为颗粒，该颗粒的D90颗粒尺寸为25-400μm。
29.权利要求28的依匹乐酮，其形式为颗粒，该颗粒的D90颗粒尺寸为25-200μm。
30.权利要求28的依匹乐酮，其形式为颗粒，该颗粒的D90颗粒尺寸为25-150μm。
31.权利要求28的依匹乐酮，其形式为颗粒，该颗粒的D90颗粒尺寸为25-100μm。
32.权利要求28的依匹乐酮，其形式为颗粒，该颗粒的D90颗粒尺寸为30-50μm。
33.权利要求1-23任何一项的依匹乐酮，其形式为颗粒，该颗粒的D90颗粒尺寸为50-150μm。
34.权利要求33的依匹乐酮，其形式为颗粒，该颗粒的D90颗粒尺寸为75-125μm。
35.权利要求34的依匹乐酮，其形式为颗粒，该颗粒的D90颗粒尺寸为40-100μm。
36.权利要求1-23任何一项的依匹乐酮，其形式为颗粒，该颗粒的D90颗粒尺寸小于15μm。
37.权利要求36的依匹乐酮，其形式为颗粒，该颗粒的D90颗粒尺寸小于10μm。
38.权利要求36的依匹乐酮，其形式为颗粒，该颗粒的D90颗粒尺寸小于1μm。
39.权利要求1-38任何一项的依匹乐酮，还含有一种或多种晶形H晶体生长促进剂。
40.权利要求1-38任何一项的依匹乐酮，还含有一种或多种结晶学上基本上与所述依匹乐酮晶形H同构的化合物。
41.权利要求1-38任何一项的依匹乐酮，还含有一种或多种选自(a)4α，5α；9α，11α-二环氧-17-羟基-3-氧代-17α-孕烷-7α，21-二甲酸氢7-甲酯，γ-内酯；(b)11α，12α-环氧-17-羟基-3-氧代-17α-孕-4-烯-7α，21-二甲酸氢7-甲酯，γ-内酯；和(c)17-羟基-3-氧代-17α-孕-4，9(11)-二烯-7α，21-二甲酸氢7-甲酯，γ-内酯的化合物。
42.权利要求41的依匹乐酮，其中所述依匹乐酮包含至少0.5重量％的一种或多种所述的化合物。
43.权利要求42的依匹乐酮，其中所述依匹乐酮包含至少1重量％的一种或多种所述的化合物。
44.权利要求42的依匹乐酮，其中所述依匹乐酮包含至少2重量％的一种或多种所述的化合物。
45.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1-44任何一项的晶形和至少一种药学上可接受的载体，助剂或稀释剂。
46.权利要求45的药物组合物，包含10-1000mg量的依匹乐酮。
47.权利要求46的药物组合物，其中所述量为25-200mg。
48.权利要求46或47的组合物，其中所述依匹乐酮形式为颗粒，该颗粒的D90颗粒尺寸小于400μm。
49.权利要求48的组合物，其中所述依匹乐酮形式为颗粒，该颗粒的D90颗粒尺寸小于200μm。
50.权利要求48的组合物，其中所述依匹乐酮形式为颗粒，该颗粒的D90颗粒尺寸小于150μm。
51.权利要求48的组合物，其中所述依匹乐酮形式为颗粒，该颗粒的D90颗粒尺寸小于100μm。
52.权利要求46或47的组合物，其中所述依匹乐酮形式为颗粒，该颗粒的D90颗粒尺寸为25-400μm。
53.权利要求52的组合物，其中所述依匹乐酮形式为颗粒，该颗粒的D90颗粒尺寸为25-200μm。
54.权利要求52的组合物，其中所述依匹乐酮形式为颗粒，该颗粒的D90颗粒尺寸为25-150μm。
55.权利要求52的组合物，其中所述依匹乐酮形式为颗粒，该颗粒的D90颗粒尺寸为25-100μm。
56.权利要求52的组合物，其中所述依匹乐酮形式为颗粒，该颗粒的D90颗粒尺寸为30-50μm。
57.权利要求52的组合物，其中所述依匹乐酮形式为颗粒，该颗粒的D90颗粒尺寸为50-150μm。
58.权利要求52的组合物，其中所述依匹乐酮形式为颗粒，该颗粒的D90颗粒尺寸为75-125μm。
59.权利要求46或47的组合物，其中所述依匹乐酮形式为颗粒，该颗粒的D90颗粒尺寸小于15μm。
60.权利要求59的组合物，其中所述依匹乐酮形式为颗粒，该颗粒的D90颗粒尺寸小于10μm。
61.权利要求59的组合物，其中所述依匹乐酮形式为颗粒，该颗粒的D90颗粒尺寸小于1μm。
62.权利要求46或47的组合物在制备用于治疗或预防醛固酮介导的病症或疾病的药物中的用途。
63.权利要求62的用途，其中所述病症或疾病选自高血压、心力衰竭、肝硬化、胶原过量、纤维变性、良性前列腺肥大和抑郁症。
64.权利要求62的用途，其中所述病症或疾病是高血压。
65.权利要求62的用途，其中所述病症或疾病是心力衰竭。
66.根据权利要求1-44任何一项的依匹乐酮晶形，其基本如这里所描述的。
67.根据权利要求1-44任何一项的依匹乐酮或依匹乐酮晶形，其参照实施例1-14和/或图1-91的任何一个基本如这里所描述的。
68.依匹乐酮或依匹乐酮晶形，其参照实施例1-14和/或图1-91的任何一个基本如这里所描述的。
69.根据权利要求45-61任何一项的药物组合物，其基本如这里所描述的。
70.根据权利要求45-61任何一项的药物组合物，其参照实施例1-20和/或图1-91的任何一个基本如这里所描述的。
71.药物组合物，其参照实施例1-20和/或图1-91的任何一个基本如这里所描述的。
72.根据权利要求62-65任何一项的用途，其基本如这里所描述的。
73.根据权利要求62-65任何一项的用途，其参照实施例1-22和/或图1-91的任何一个基本如这里所描述的。
74.制备晶体依匹乐酮的方法，该方法包括在高沸点溶剂或含有高沸点溶剂的溶剂混合物中提供依匹乐酮起始原料的溶液；和直接从所述溶液中结晶依匹乐酮的晶体形式，该晶体形式具有正交晶系并且其X-射线粉末衍射图在7.0±0.2°2θ和12.0±0.2°2θ有峰，其中所述结晶步骤是在高于所述晶体形式的互变转变温度的温度下进行的。
75.权利要求74的方法，其中在结晶步骤之前或期间向溶剂或溶剂混合物中加入依匹乐酮晶体形式的晶种。
76.权利要求74或75的方法，还包含在结晶成小于约400μm的D90颗粒尺寸后研磨依匹乐酮的步骤。
77.制备晶体依匹乐酮的方法，该方法包括(a)在能够形成依匹乐酮溶剂化晶形的溶剂或含有该种溶剂的混合物中消溶低纯度的依匹乐酮起始原料；(b)从该溶剂或混合物中结晶依匹乐酮以形成溶剂化物的步骤；和(c)对该溶剂化物去溶剂化以提供具有正交晶系和其X-射线粉末衍射图在8.3±0.2°2θ和12.0±0.2°2θ有峰的依匹乐酮晶体形式。
78.权利要求77的方法，其中所述溶剂选自丁酮、1-丙醇、2-戊酮、乙酸、丙酮、乙酸丁酯、氯仿、乙醇、异丁醇、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、丙酸乙酯、正丁醇、正辛醇、异丙醇、乙酸丙酯、丙二醇、叔丁醇、四氢呋喃、甲苯、甲醇和乙酸叔丁酯。
79.权利要求78的方法，其中所述溶剂选自丁酮和乙醇。
80.权利要求77-79任何一项的方法，还包括在去溶剂化成小于约400μm的D90颗粒尺寸之前或之后研磨依匹乐酮的步骤。
81.制备晶体依匹乐酮的方法，该方法包括(a)在能够形成依匹乐酮溶剂化晶形的溶剂或含有该种溶剂的混合物中消溶依匹乐酮起始原料；(b)从该溶剂或混合物中结晶依匹乐酮以形成溶剂化物的步骤；和(c)对该溶剂化物去溶剂化以提供具有正交晶系和其X-射线粉末衍射图在7.0±0.2°2θ和12.0±0.2°2θ有峰的依匹乐酮晶体形式，其中在结晶步骤之前或期间向溶剂或溶剂混合物中加入依匹乐酮的所述晶体形式的晶种。
82.根据权利要求74-81任何一项的方法，其基本如这里所描述的。
83.根据权利要求74-81任何一项的方法，其参照实施例1-14和/或图1-91的任何一个基本如这里所描述的。
84.制备依匹乐酮晶形的方法，其参照实施例1-14和/或图1-91的任何一个基本如这里所描述的。
85.根据权利要求74-84任何一项的方法制备的依匹乐酮晶形。
全文摘要
本发明提供了在水介质中具有较快溶解速度的醛固酮受体拮抗剂药物依匹乐酮的新晶形(晶形H)。本发明还提供了当去溶剂化时可产生依匹乐酮晶形H的新的溶剂化依匹乐酮晶形。本发明提供了无定形依匹乐酮。本发明提供了药物组合物，其中包含依匹乐酮晶形H和一种或多种可药用赋形剂，其中所述组合物在约10－约1000mg的总依匹乐酮单位剂量中任选包含一种或多种依匹乐酮的其它固态形式。本发明提供了制备依匹乐酮晶形H的方法和制备包含依匹乐酮晶形H的组合物的方法。本发明提供了预防和/或治疗醛固酮介导的病症或疾病的方法，包括给个体施用治疗有效量的依匹乐酮，其中所施用的依匹乐酮至少有一部分是依匹乐酮晶形H。
文档编号A61K31/58GK1557833SQ200410036808
公开日2004年12月29日 申请日期2000年12月4日 优先权日1999年12月8日
发明者K·巴顿, T·B·波尔查德特, M·V·卡洛斯, S·德赛, L·J·菲罗, H·T·戈德, S·甘泽, C·R·利特勒, P·S·穆迪帕利, M·A·皮茨, D·R·皮利保斯卡斯, Y·-L·L·邢, G·L·斯塔尔, J·J·维佐雷克, C·Y·彦, 邢, K 巴顿, 利特勒, 卡洛斯, 彦, 戈德, 斯塔尔, 波尔查德特, 皮利保斯卡斯, 皮茨, 穆迪帕利, 维佐雷克, 菲罗 申请人:法马西亚公司