专利名称：通过紫外辐射和短时热处理来用于液体介质杀菌的设备和过程的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于液体介质，尤其是包含微生物和/或病毒的液体(例如，食品、奶制品、果汁产品、化学或者制药产品、病毒疫苗、由遗传工程产生的活性物质或者蛋白质、来自转基因动物或者植物的活性物质或者蛋白质，以及血浆或者从血浆获得的产品)的可靠且保存产品的紫外辐射和热杀菌技术。紫外(UV)线辐射和热处理的共同特征在于，通过不期望的产品损害伴随灭活反应，借助于合适的反应技术和结构措施使损害的程度最小化。
背景技术：
流体介质的杀菌过程是基于同时应用热处理和UVC(紫外线辐射类C)处理两种过程步骤，当它们组合使用时，它们具有增效作用，这使得可以以对产品本身特别柔和的方式来杀死微生物和病毒。使用的反应器是具有有限的产品停留时间范围的螺旋形流体通道。通过将螺旋波纹状的软管主体套在传热和/或透紫外线的圆柱形管主体上来产生产品通道。为了避免较难进行的清洁，这些螺旋形反应器以这样的方式构造，即，在处理了产品之后，它们可以由新的、精确调节的和已杀菌的反应器来代替。
液体介质的杀菌是在食品行业和制药行业中应用生物技术生产过程的重要前提。目标是确保微生物和/或病毒的可靠且广泛的耗尽，同时更大程度上保护有价值的敏感物质。应用杀菌过程的主要领域是纯菌发酵操作、通过食物的无菌或者低微生物包装来延长保存期限，以及例如来自人或者动物源，即器官或者血浆的生物活性物质的制药适宜性。为了使用生物活性物质，FDA要求确认杀菌过程，且包括几个基于不同作用原理的病毒灭活步骤。杀菌过程的确认要求使用的反应器和安装处于确实能详细说明的状态下。必须去除过程批之间的交叉污染。
保护产品的一个重要标准包括最小化产品在反应区域暴露的时间。由于所需要的平均处理持续时间由微粒最快地通过反应区域来限定，所以减小反应持续时间要求在产品流中尽可能均匀地分配停留时间。文献[US 2002 096648 A1、US 2003 049809 A1、VDI heatatlas]描述了在螺旋形流体通道中特别有利的停留时间情况，其由垂直于流的方向(图3b，23、24)作用的二次流(所谓的Dean旋涡)引起。如灭活模拟病毒的试验所显示的，第一次可以获得产品溶液的均匀且精确可控制的处理。流过的每个液体成分被引入直接相邻的处理源，这样暴露到灭活UV辐射或者热。
除了改进的通过流以外，已经发现，在合适的条件(温度和UV辐射剂量)下执行的短时热处理和UV处理的组合是特别有利的。通过在快速连续(在加热和冷却之后产品流的UV处理，或者在加热和冷却以前产品流的UV处理)或者重叠(产品流的加热、UV处理和冷却)中发生的两个过程步骤，导致了额外增效的灭活潜能。虽然给出了相同的灭活成效，但是这令人惊讶地导致了所需能量的降低，这样降低了整个过程中的产品损害。热杀菌技术的应用要求至少两个反应器，一个用于加热，一个用于随后的冷却。为了保持产品温度恒定，可以选择性地将绝热导管作为温度保持部分连接在加热和冷却反应器之间。在热处理中执行UV处理的情况下，UV反应器还用作保持模块。
发明内容
本发明的目的是通过热处理和UV辐射处理的组合应用来用于杀菌，以及如果合适，用于流体介质，尤其是水反应介质的病毒灭活的连续过程，其特征是流体介质(即，“产品”)的热处理在40℃到135℃的杀菌温度下发生，而辐射在5到300W/m2的辐射密度下发生。
被处理的流体介质(产品)最好在杀菌温度下保持到达50秒。
流体介质加热到杀菌温度和流体介质的冷却在0.1到10秒内相互独立地发生。
一种过程是特别优选的，其中，热处理以加热、温度保持和冷却3的连续步骤发生，且UV处理特别在热处理期间发生。
热处理最好使用高性能热交换器来执行，其具有k＞1000W/m2×K的k值，允许在0.1到10秒的时间内加热和冷却产品流。
还有一种过程是优选的，其中，所有或者一些处理步骤是使用根据GMP(好的制造实践)清洁的预杀菌的一次性反应器来执行。
本发明的还有一个目的是用于执行根据本发明的过程的设备，其包括至少一个热处理反应器、如果合适的情况下温度保持部分、UV辐射反应器和冷却反应器，其特征是至少辐射反应器和热处理反应器的流体介质(产品)流通过的杀菌和/或灭活腔由可变形的、螺旋形的、成形空心圆筒形成，其紧紧地套在能透过使用的杀菌或者灭活能量的刚性的、直的、圆柱形支撑主体的壁上。
该使用的可变形的、螺旋形的空心圆筒最好是波纹状的塑料软管，其为了产品传送和排出而在两端连接到分配器头上。
一种设备是特别优选的，其中，分配器头在分配器头和支撑管之间的环形间隙的区域中具有切向或者最好是径向产品传送和排出管道、没有死区。
还有一种设备也是优选的，其中，分配器头9、10通过随后的波纹状软管的热变形从软管端部起作用，或者最好由分别通过注模和/或拉伸产生和起作用的塑料材料制成，且通过压配合连接到圆柱形加宽的软管端部，且从外面按压上O形圈连接件32、33。
在优选的实施例中，波纹状软管具有外部封套或者加固件，用于连接。
外部封套特别优选地由可收缩的塑料管、推上螺旋软管的管子，或者最好由两部分的圆柱形壳形成，加固件由钢或者塑料蛇管形成。
UV辐射反应器最好具有作为能量源的一个或者多个UV发射器，作为圆柱形支撑主体中的能量源，且支撑主体最好由透过UV线的材料制成，例如，石英玻璃，且如果合适，具有波纹状的塑料软管。
还有一种设备也是优选的，其中，用于观察辐射到产品中的UV能量的窗64在分配器头9、10中形成，这些窗64尤其是通过O形圈连接件31、64密封在分配器头9、10中。
在一种特别优选的设计中，为了探测辐射到产品腔中的UV辐射密度，将UV传感器安装或构造在分配器头上。
热处理反应器特别优选地具有用于支撑管的由传热材料，例如不锈钢，像316L或者V4A，铬镍钢和奥氏体钢制成的管，以及由塑料制成的波纹状软管。对这样的用途有用的塑料是聚四氟乙烯(PTFE)、全氟烷氧基聚合物perfluoroalkoxypolymer(PFA)、FEP(六氟丙稀和四氟乙烯的共聚物)、PVDF(聚偏二氟乙烯)、ECTFE以及聚丙稀和聚乙烯。
为了增加流过反应器的温度控制介质的传热，插入元件最好结合在热处理反应器的支撑管的中间，使得截面变窄，且提供温度控制介质流过支撑管。
使截面变窄的插入元件最好还具有终端凸缘连接件，其通过螺纹或者最好卡口封闭件可释放地连接，且密封支撑管的内部空间。
一种设计是特别优选的，其中，该插入元件具有用于传热介质的径向分配器。
该插入元件尤其最好具有螺旋形内部轮廓。
该设备还有一种优选设计的特征在于，支撑管62在一端封闭，而在支撑管的另一开口端具有带有用于传热介质的入口和出口管道的插入元件。
插入元件尤其最好是采用带凸缘的管，其中传热介质入口管道连接到管内部，且出口经过插入元件和支撑管之间的间隙。
在一个优选的变型中，插入到支撑管63中的电阻加热源设置在热处理反应器中。
在一个优选的实施例中，为了改进加热源和支撑管之间的环形间隙的导热性，环形间隙充满传热介质。
该设备还有一种优选的变型的特征在于连接到支撑管的接收容器，用于收集当加热源插入或者工作时转移的传热流体。
在其入口和出口区域中，热处理反应器尤其最好具有温度传感器，例如PT100铂电阻传感器，用于确定传热介质的温度和/或产品温度。
该设备的一种设计也特别优选，其中，传感器连接到用于传热介质流和/或产品流的流量调节器。
图1a示出本发明的过程的框图，其中，产品首先经历热处理步骤，然后，通过保持部分的随后通道被冷却，和然后经历紫外线处理步骤；图1b示出本发明的过程的框图，其中，热处理步骤跟随在紫外线辐射步骤之后；图2示出本发明的过程的框图，其中，在紫外线辐射处理之后立即冷却产品，而不是首先通过保持部分；图3示出根据本发明的带有螺旋形通道的反应器；图3a示出根据本发明的反应器，在形成螺旋形通道的波纹状软管上具有护套21；图3b示出反应器通道的截面，放大了接触点22；图3c示出反应器通道的截面，形成有具有金属加固件50的波纹状软管；图4示出UV辐射反应器，其在由石英玻璃制成的透UV的支撑管65上具有波纹状软管5，且UV发射器25安装在支撑管65上，带有石英窗64和UV传感器26及27；图4a示出图4的UV辐射反应器的底部部分的放大，示出了具有O形密封圈33的分配器头9；图5示出根据本发明的热处理反应器，具有由传热材料制成的带有凸缘连接件36、46的支撑管34，用于传热介质；图5a示出由两部分圆柱体35、43构成的插入件，它的两个部分可以由卡口封闭件44、45通过压配合来相互连接；图5b示出具有带有图5a的相互连接的两个部分的插入件的反应器的剖面图；图5c示出插入元件48，当它插入到本发明的热处理反应器的支撑管中时，促使传热介质跟随螺旋形通道49；图6示出本发明的热处理反应器，其具有喷杆52，传热介质可以通过该喷杆被运送到支撑管62的封闭端，从而传热介质然后被引入环形间隙47，以流回到出口51；以及图7示出本发明的热处理反应器，其具有电加热源57。
具体实施例方式
如图3、3a和3b所示，根据本发明，带有螺旋形通道8的反应器用作实施杀菌和病毒灭活的设备。这些通道通过将螺旋形软管5配置在圆柱形支撑主体6上来形成。借助于波纹状软管5的合适的几何形状，在两个反应器元件之间建立紧密的压配合的连接，该波纹状软管与支撑主体6相比具有稍微减小的内部直径。这样，可以防止否则会由流体通路之间的间隙引起的轴向短路流，如试验证明，该轴向短路流会导致相当大地扩展停留时间分配。产品流方便地被向上引导，以便防止产品流通过在逆流中流动的气泡反向混合。在较大产品流的情况下，由于压力损耗增加，波纹状软管5产生的膨胀是不期望的，这是因为短路流的形成，且根据本发明通过波纹状软管5的合适地定尺寸的壁厚和/或通过插入到波纹状软管中的金属加固件和/或护套21来防止该膨胀。封套管的构形在这样的情况下方便地使得封套的内径稍微小于软管的外径，以便产生额外的接触压力，而没有可感觉到的软管变形。在小压力损耗的情况下，容易装配到波纹状软管上的可收缩的管子可以改进压力稳定性。模块生产之后可以同样使用的其它封套结构例如可以由半壳，以及由玻璃纤维加固的塑料制成的多个缠绕层构成。
能量输入通过保护管6来产生，对于UV处理(如图4和4a可见)，该保护管设计成透过UV线的石英管65，而对于热处理(如图5、5a、5b和5c)，该保护管设计成具有良导热性的薄壁金属管34。在两种杀菌方法中，涂层形成在支撑管的用于能量输入的那些表面上。可以在污物能够与清洁剂接触的地方清除这些涉及污垢的涂层。在本文中，证明为特别难清洁的部分是特别容易受污垢影响的围绕在软管和管子之间的接触点(如图3b可见)的区域22。在根据GMP实施清洁的情况下所必须的反应器的完全拆除不能现场由操作者来实行，这是因为需要大量的时间和高度的精确性。为此，根据本发明，反应器提供有一次性模块，这些模块在无菌条件下包装，替换快且容易，并推荐在GMP杀菌过程中使用。
在打开无菌包装之后，且直接在该过程开始前，通过将在分配器头9、10上存在的同样的接附件11、12连接到产品管道的接附件15、16来安装反应器。包括接附件11、12、15、16的对应成形的凸缘端部、连接夹17和特殊的密封件18的所谓三夹紧连接件特别适于快速和卫生的连接。
分配器头9、10以镜像对称的布置连接到波纹状软管的圆柱形加宽的端部。最好通过O形密封圈33(如图4a可见)来保证完全卫生的连接。在图4a中显示的密封件中，软管5和O形圈33之间的连接是借助于由环32从外面按压来获得的。其它连接变型包括将分配器头焊接到波纹状软管，以及将分配器头集成到已经通过合适的变形，例如热变形修改过的波纹状软管端部。分配器头9、10通过O形圈14相对于保护管6、65、34密封。
除了支撑反应器以外，分配器头9、10尤其具有确保产品流的初始分配的任务。分配器头的特殊设计确保可以避免初始分配对停留时间特性的任何负面影响。根据本发明，这通过严格限制被产品接触的头部体积来实现，且这又通过使间隙宽度28和总体高度29最小化来实现。如停留时间的研究显示，通过使用最小化体积的分配器头，通常可以省却产品流都切向传送和流出来有利于径向传送，这是优选的，因为它的生产更容易且成本更低。
图4和4a示出了设置用于UV辐射的反应器。波纹状软管的支撑管65由透过UV的石英玻璃制成。一个或者多个UV发射器25安装在用于UV处理的支撑管65的中间。为了监测污垢，分配器头9和10装备有石英窗64，UV传感器26、27可以通过该石英窗来测量释放到头部空间中的UV线。根据本发明，由传感器提供的信息用于服从GMP的辐射程序文件，且用于通过在产品生产量上适当地调节产品停留时间来保持辐射剂量恒定。这样，可以补偿在石英玻璃上的膜形成(即，污垢)，以及UV辐射源的辐射能力的损耗，而不影响辐射程序。
图5、5a、5b、5c、6和7示出了用于通过热处理来杀菌的反应器，该反应器可以同样地用于加热和冷却产品流。支撑管34由被FDA认定的材料制成，该材料是压力稳定的、很薄的且具有良传热特性。例如，不锈钢管子提供良传热条件。通过电抛光朝向产品的管子表面，可以减小在加热表面上形成污垢层的趋势。
对于热杀菌，这些模块通过凸缘连接件36、37、42和46、41、42连接到加热介质，例如蒸汽或者热水，或者，为了冷却的目的而连接到冷却介质，例如冷水或者盐水。虽然温度控制液体在向上的方向上方便地流过反应器，以便防止形成气泡，但是，当使用蒸汽作为温度控制介质时，通流最好在向下的方向上，以去除冷凝物。为了改进加热和冷却的传热，尤其是当使用液体作为传热介质时，通常有必要通过提供使横截面变窄的插入件35来增加介质流过热交换表面34时的速度。
如图5、5a和5b所示，这样的插入件可以由焊接到连接凸缘37、41的两部分圆柱体35、43构成。这两个圆柱体元件35、43可以借助于螺纹，或者为了减小在组装期间在O形圈上的载荷而更优选地借助于卡口封闭件44、45以压配合彼此相互连接。居中传送的传热介质56、51通过径向孔40被分配到插入件35、43和支撑管34之间的环形间隙47中，且在相对端通过处于镜像对称布置的孔40再次排出。如图5c所示，代替圆柱形环形间隙，对于在这样的情况下设置为更靠近支撑管的壁的插入元件48，可以这样成形为促使温度介质依随一个螺旋形流体通路49，由于出现的二次流，该螺旋形流体通路提供了额外的贡献来改进热交换。
在图6中显示的反应器，液体传热介质通过喷杆52被传送到支撑管62的封闭的相对端，这些介质在该封闭的相对端被引入到环形间隙47，它们通过该环形间隙在相反的方向上流动。温度控制模块的操作被这样相当大地简化了，这是因为，由于凸缘53可以被集成到模块中，所以可以省却在支撑管34上的凸缘端37、41的预先组装，如图5所示。此外，通过将温度控制介质的传送和排出点移动到相同端，在生产工厂中安装所包括的组装工作减少到固定单个凸缘连接件53、54、42。在采用蒸汽形式的传热介质的情况下，颠倒流动方向来消除冷凝物，这样蒸汽首先被引入到环形间隙47，且在与冷凝物一起向上流动通过喷杆52以前向下流动通过环形间隙。为了避免在底部存在一些冷凝物的问题，底部区域最好连接到冷凝物排出管或者装备有除雾系统。
在图7所示的布置中，通过传热介质的流动的间接加热已经由通过圆柱形加热源57的直接电加热来代替。为此，加热源57被插入到在相对端封闭的支撑管63中。通过充满特殊的传热介质59可以避免恰好在加热源57和支撑管63之间的稀薄空气填充的环形间隙47的情况下发现的较差的传热特性。当在垂直定位的支撑管中使用液体传热介质时，插入加热源57所转移的液体可以在连接到支撑管的接收容器58中收集。
附图中的附图标记的索引目录1流体介质2加热
3冷却4UV辐射处理5波纹状螺旋形软管6圆柱形支撑管7辐射或者加热源8螺旋形通道9/10 分配器头11/12接附件13 环形间隙14 O形圈15/16接附件17 连接夹18 密封件19 流体介质入口20 流体介质出口21 护套22 接触点23 主流动方向24 二次流25 UV发射器26/27UV传感器28 间隙宽度29 整体高度30 窗31 O形密封圈32 连接环33 O形密封圈34 薄壁金属管(传热)35 两部分圆柱形插入件(顶部)36/37凸缘连接件38 O形圈39 O形密封圈
40 径向孔41 凸缘连接件42 连接夹具43 两部分圆柱形插入件(底部)44 卡口封闭件(底部)45 卡口封闭件(顶部)46 凸缘连接件47 环形间隙48 插入元件49 螺旋形流体通路50 金属加固件51 传热介质出口52 喷杆53/54连接凸缘55 保持56 传热介质入口57 电加热源58 接收容器59 特殊的传热介质60/61温度传感器62/63支撑管64 (石英)窗65 透UV石英管
权利要求
1.一种用来通过热处理(2、3、55)和UV辐射处理(4)的组合应用于流体介质(1)的杀菌，以及可选择的，用于病毒灭活的连续过程，其中，流体介质的热处理在40℃到135℃的杀菌温度下发生，而辐射在5到300W/m2的辐射密度下发生。
2.根据权利要求1所述的过程，其特征在于所述流体介质在杀菌温度下保持直到50秒。
3.根据权利要求1所述的过程，其特征在于所述流体介质被加热到杀菌温度，且在杀菌温度下处理之后被冷却，以及所述加热和冷却在0.1到10秒内相互独立地发生。
4.根据权利要求1所述的过程，其特征在于热处理以加热(2)、温度保持(55)和冷却(3)的连续步骤发生，且UV处理(4)在热处理期间发生。
5.根据权利要求3所述的过程，其特征在于热处理使用导热率k＞1000W/m2×K的高性能热交换器来执行。
6.根据权利要求5所述的过程，其特征在于一个或者更多所述处理步骤是使用根据GMP已经清洁的预杀菌的一次性反应器来执行。
7.一种用于执行根据权利要求1到6中任一项所述的过程的设备，其包括至少一个带有可选择的温度保持部分(55)的热处理反应器(2)、UV辐射反应器(4)和冷却反应器(3)，其中，至少该热处理反应器和UV辐射反应器每个包括杀菌和/或灭活腔(8)，流体介质(1)通过的该杀菌和/或灭活腔流动，该杀菌和/或灭活腔(8)由可变形的、螺旋形的、成形空心圆筒(5)形成，其紧紧地套在刚性的、直的、圆柱形支撑主体(6)的壁上，热处理反应器的所述圆柱形支撑主体由导热材料制成，而UV辐射反应器的圆柱形支撑主体是能透过紫外辐射的。
8.根据权利要求7所述的设备，其特征在于所述可变形的、螺旋形的空心圆筒(5)是波纹状的塑料软管，其为了传送和排出所述流体介质而在两端连接于分配器头(9、10)。
9.根据权利要求8所述的设备，其特征在于所述分配器头(9、10)在分配器头(9、10)和支撑管(6)之间的环形间隙(13)中具有切向或者径向产品传送和排出管道，没有死区。
10.根据权利要求8所述的设备，其特征在于分配器头(9、10)通过波纹状软管的热变形从软管端部起作用，或者由分别通过注模或拉伸，或者通过注模和拉伸的组合来产生和起作用的塑料材料制成，且通过压配合连接到圆柱形加宽的软管端部，且从外面按压上O形圈连接件(32、5、33)。
11.根据权利要求8所述的设备，其特征在于所述波纹状软管具有外部封套(21)或者加固件(50)。
12.根据权利要求8或11所述的设备，其特征在于所述外部封套(21)由可收缩的塑料管、推上螺旋软管的管子，或者两部分的圆柱形壳形成，且所述加固件由钢或者塑料蛇管形成。
13.根据权利要求7所述的设备，其特征在于所述UV辐射反应器包括一个或者多个UV发射器(25)，作为圆柱形支撑主体(6)中的能量源，且圆柱形支撑主体(6)由透过UV线的材料制成，且可选择地具有波纹状的塑料软管作为所述可变形螺旋形成形的空心圆筒(5)。
14.根据权利要求所述7所述的设备，其特征在于其还包括形成在分配器头(9、10)中且通过O形圈连接件(31、64)来密封在分配器头(9、10中)的窗(64)，用于观察辐射到产品中的UV能量。
15.根据权利要求14所述的设备，其特征在于其还包括安装在分配器头(9、10)中的UV传感器(26、27)，用于探测辐射到产品腔中的UV辐射密度。
16.根据权利要求7所述的设备，其特征在于所述热处理反应器(2)包括由传热材料制成的管子，作为支撑主体(34)，且波纹状软管(5)由塑料制成，作为所述可变形螺旋形成形的空心圆筒。
17.根据权利要求7所述的设备，其特征在于其还包括结合在热处理反应器(2)的支撑管(34)的中间的插入元件(35、43)，以使得传热流体流过支撑管(34)的截面变窄。
18.根据权利要求17所述的设备，其特征在于所述插入元件(35、43)具有终端凸缘连接件，其通过螺纹或者卡口封闭件(44、45)可释放地连接，且密封支撑管(34)的内部空间。
19.根据权利要求18所述的设备，其特征在于所述插入元件(35、43)具有用于传热流体的径向分配器(40)。
20.根据权利要求17所述的设备，其特征在于所述插入元件(35、43)具有螺旋形内部轮廓。
21.根据权利要求7所述的设备，其特征在于所述热处理反应器包括支撑管(62)，其在一端封闭，而在另一端开口，且在所述另一开口端具有带有用于传热流体的入口和出口的插入元件(35、43、52)。
22.根据权利要求21所述的设备，其特征在于该插入元件(35、43、52)包括带凸缘的管，其中入口管道连接到管内部，且出口管道连接到插入元件和支撑管(62)之间的间隙(47)。
23.根据权利要求7所述的设备，其特征在于所述热处理反应器包括插入到支撑管(63)中的电阻加热源(57)。
24.根据权利要求23所述的设备，其特征在于其还包括在所述加热源(57)和所述支撑管(63)之间的环形间隙(47)，该环形间隙充满传热介质(59)。
25.根据权利要求24所述所述的设备，其特征在于其还包括连接到支撑管(63)的接收容器(58)，适于接收当加热源(57)插入到所述支撑管中或者当所述加热源工作时转移的传热流体(59)。
26.根据权利要求7所述的设备，其特征在于所述热处理反应器(2)包括具有PT100电阻传感器(60、61)的入口和出口，用于确定传热介质的温度、产品温度，或者两者。
27.根据权利要求26所述的设备，其特征在于所述传感器(60、61)连接到用于传热介质流、产品流，或者两者的流量调节器。
28.根据权利要求1所述的过程，其特征在于所述流体介质是从包括食品、奶制品、果汁产品、化学或者制药产品、病毒疫苗、由遗传工程产生的活性物质或者蛋白质、转基因动物或者植物的活性物质或者蛋白质，以及血浆或者从血浆获得的产品的组中选择。
全文摘要
一种通过紫外辐射和短时热处理来用于液体介质杀菌的设备和过程，且尤其是包含微生物和/或病毒的液体的UV辐射和热杀菌的设备和过程。
文档编号A61L2/00GK1531973SQ20041003998
公开日2004年9月29日 申请日期2004年3月22日 优先权日2003年3月21日
发明者K·凯泽, J·考林, H·-J·亨茨勒, S·施密德特, F·施密特, E·贝克尔斯, K 凯泽, ず啻睦, 硕, 艿绿, 芴 申请人:拜尔技术服务有限责任公司