专利名称：一种治疗慢性肝炎的有效部位组合物及其制剂和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于中药研制领域，涉及一种治疗慢性肝炎的有效部位组合物及其制剂和用途，具体涉及一种从柴胡、黄芩和甘草三味中药材中提取的柴胡总苷、黄芩总黄酮和甘草总苷组成的有效部位组合物及其制剂和在制备具有抗肝炎病毒、保肝降酶、调节免疫功能的药物中的应用。
背景技术：
慢性肝炎是指肝脏的炎症、组织学及生物化学的异常征象持续超过6个月，病情无明显好转，或肝内有活动性炎症变化者。它不是一个单一的疾病，而是包括各种病因所致的慢性肝病。慢性肝炎可由病毒、药物、酒精等原因引起。自身免疫性慢性活动性肝炎慢性肝病可由另一类病因引起，即称自身免疫性慢性活动性肝炎，本病的病因不太明确，有明显的自身免疫现象，因此认为此系重要的发病机理。祖国传统医学认为慢性肝炎主要是湿热邪毒入侵与正气受损所致。湿邪缠绵难祛是慢性肝炎发病并产生各种临床病症的病机。对于慢性肝炎治疗，西医多以一般治疗和药物治疗为主。其中药物治疗多以综合用药为主，所用的药物多为抗病毒作用，暂时抑制病毒复制，阻止蛋白、DNA合成等作用。但是西药的毒副作用很大，不利于长期服用。中医的“肝”是对全身阴阳气血都有调节作用的“系统”。因而在治疗上，不仅要从肝论治，也要从气血阴阳或它脏论治，才能反映中医审因论治的特色。由于慢性肝炎病程较长，病情复杂，而主要病邪又为湿热毒邪入侵与正气受损，多主张从清热解毒利湿、活血化瘀、滋阴益气立法施治。因此，祖国医学对本病的治疗，重在辩证论治，在治疗的同时还注重机体自身免疫功能的调节，真可谓是达到了标本兼治的效果。
近年来，有关治疗慢性肝炎、慢性肝病的中药制剂层出不穷，对肝炎、肝病的治疗有一定的疗效。但是，这些药物多为数味甚至数十味中药的复方制剂。其入药味数繁多、成分复杂，而且由于制作的工艺简单，所用的入药成分多为原药材的粉末、粗提物甚至是一些中药饮片，质量难以控制。我们经过对中国专利信息的检索，查询到的多为一些大复方的专利，例如申请号为95113729.8的“乙肝康中药胶囊”，申请号为96118901.0的“肝病康复胶囊”，专利号为01128113.8的“一种治疗肝病的药物”等，并没有关于以“有效部位群”作为药物的主要成分用于肝炎、肝病的治疗。我们通过大量的处方筛选、拆方研究，按照中医理论为指导原则，以柴胡、黄芩和甘草三味中药重新组方，并采用现代中药提取工艺，提取精制上述三味药材的有效部位，将其组合成有效部位群用于肝病的治疗。经过相关信息的查询，国内外并没有医药企业或医药研究机构就柴胡、黄芩和甘草提取有效部位柴胡总苷、黄芩总黄酮和甘草总苷组成有效部位群，生产加工成为适宜的药物制剂用于肝病的治疗。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种从中药材柴胡、黄芩和甘草中提取的有效部位柴胡总苷、黄芩总黄酮和甘草总苷组成有效部位群，以便使三味药材中抗肝炎病毒、保肝降酶、调节免疫功能的成分发挥更为强大的治疗慢性肝炎的协同作用。
本发明的进一步目的在于提供一种将上述三味药材提取的有效部位组合的有效部位群生产加工，将其作为抗肝炎病毒、保肝降酶、调节免疫功能的主治慢性肝炎的药物及其制剂。
首先，本发明提供的抗肝炎病毒、保肝降酶、调节机体免疫功能的药物的活性成分是来源于一定比例(此比例见于后文描述)的中药材柴胡、黄芩和甘草的有效部位柴胡总苷、黄芩总黄酮和甘草总苷的组合物，即有效部位群，其中有效部位总和的实际含量不低于总提取物的70％。
其次，本发明提供的抗肝炎病毒、保肝降酶、调节机体免疫功能的药物的活性成分是柴胡、黄芩和甘草三味药材所含的有效部位柴胡总苷、黄芩总黄酮和甘草总苷按照一定比例(此比例见于后文描述)组合而成。也可以以黄芩苷、甘草甜素和柴胡总苷提取物组合成为有效部位群。因此，这三种化合物，不论是植物提取物还是来源于化学合成，都可以用于本发明组合物的活性成分之中。
再次，本发明还提出了有效部位群的制备方法。其制备路线是将上述三味中药材按上述比例分别提取活性成分，即从甘草原药材中提取甘草总苷，从柴胡原药材中提取柴胡总苷，从黄芩原药材中提取黄芩总黄酮，然后将所得这些有效部位按照一定的比例组合成为有效部位群；也可以是从柴胡原药材中提取柴胡总苷与黄芩苷、甘草甜素按照一定的比例组合成有效部位群。
本发明的抗肝炎病毒、保肝降酶、调节机体免疫功能的药物即是由上述的有效部位群以及生理学上可以接受的合适的药用赋形剂组成。本发明的剂型主要为口服制剂，包括片剂如普通片、缓释片、控释片、分散片、口腔崩解片等以及硬胶囊剂、软胶囊剂、丸剂、颗粒剂、口服液等。
本发明的组合物可以作为慢性肝病、慢性肝炎的治疗药物以及上述病症急性期后的预后治疗、辅助治疗及长期治疗用药物。
下面的详细描述将有助于进一步理解本发明。
除另有说明外，本说明书的部分术语的定义如下柴胡或其原药材，为伞形科植物柴胡(Bupleurum chinense DC)的根，或由其干燥根制作的中药材饮片。柴胡始载于《本经》，列为上品。其味苦、辛，性微寒，主入肝经，为肝病之要药，《主治秘要》云少阳经分药。《本草正义》“约而言之，柴胡主治，止有二层一为邪实，则为外邪之在半表半里者，引而出之，使达于表而外邪自发；一为正虚，则为清气之陷于阴分者，举而升之，使返其宅，而中气自振。”本发明中所用的是植物柴胡的根，在使用时可以将其切片或粉碎以便于提取。
黄芩或其原药材，为唇形科植物(Scutellaria baicalensis G)的根，或由其干燥根制作的中药材饮片。黄芩最早记载于《神农本草经》，其味苦色黄而气寒，苦能燥湿，寒可清热，色黄而入中州，故长于清中焦之热，燥中焦之湿，“主诸热，黄疸.....，逐水，下血闭。”《医学衷中参西录》中认为黄芩“又善入肝胆清热，治少阳寒热往来”。本发明使用的是黄芩的根，并将其切片或粉碎以便于提取。
甘草或其原药材，为豆科植物甘草(Glycyrrhiza uralensis Fisch)的根或根茎，或由其干燥根制作的中药材饮片。甘草味甘，性平，自古以来已知有“通经脉、利血气、解百毒、调和诸药之功”；《本草新编》“甘草解毒，当分上中下三法，上法治上焦之毒，宜引而吐之，中法治中焦之毒，宜和而解之。下法治下焦之毒，当逐而泻之。”本发明中使用的是甘草的根，并将其切片或粉碎以便于提取。
柴胡总苷是指从柴胡原药材中提取的皂苷类物质，并且其中总皂苷含量不低于总提取物的50％(w/w)。
黄芩总黄酮是指从黄芩原药材中提取的黄酮类物质，并且其中黄芩总黄酮含量不低于总提取物的80％(w/w)。
甘草总苷是指从甘草原药材中提取的甘草皂苷类物质，并且其含量不低于总提取物的80％(w/w)。
有效部位群在本发明中是指从中药材柴胡、黄芩和甘草中提取有效部位柴胡总苷、黄芩总黄酮和甘草总苷组成的组合物，该组合物中有效部位群的实际含量不低于组合物总量的70％；有效部位群还包括上述有效部位组合物中加入从上述三味原药材中提取分离出来的同类型纯品或化学合成的纯品按照后文描述的比例范围组成的组合物。所有这些有效部位群中各有效部位的实际含量之和也都不低于组合物总量的70％。
本发明组合物包括上述有效部位群和生理学上可以接受的药用赋形剂。其中有效部位群的组成和制备方法如下由来源于特定“比例范围”内的柴胡、黄芩和甘草原药材的有效部位柴胡总苷、黄芩总黄酮和甘草总苷组成的有效部位群，三味药材的比例范围(w/w/w)在40∶5∶1至1∶1∶1之间，优选比例在20∶3∶1至10∶5∶3之间，最优比例为5∶2∶1。从上述三味药材中提取有效成分，并经过分离纯化，精制达到有效成分富集的有效部位柴胡总苷、黄芩总黄酮和甘草总苷，再将有效部位组合即为“有效部位群”；也可以是从原药材柴胡中提取有效部位柴胡总苷，再与黄芩苷、甘草甜素按照一定比例组合成有效部位群。其中黄芩苷、甘草甜素与柴胡总苷提取物总量的比例(w/w)分别在8∶1至1∶1和1∶20至2∶1之间，优选比例(w/w)在4∶1至6∶5和1∶10至3∶5之间，最优比例(w/w)分别为3∶1和2∶5。制备工艺中用来提取或萃取用的溶剂可以是水、乙醇、甲醇、正丁醇、乙酸乙酯、石油醚以及其他的有机溶剂。此外，上述的有效部位群既可以是来源于植物(中药材)提取，也可以来源于化学合成或半合成。
本发明还提出由上述“有效部位群”和生理学上可以接受的药用赋形剂组成的药用组合物。这些药用组合物的剂型主要为口服制剂，包括片剂如普通片、缓释片、控释片、分散片、口腔崩解片等以及硬胶囊剂、软胶囊剂、丸剂、颗粒剂、口服液等。
本品和现有技术相比具有以下的先进性、新颖性首先，从药物配伍方面来说，本品是在中医理论的指导下，对数以百计的药物进行筛选、优化组合，最终确定由三味中药进行配伍，方中柴胡疏肝解郁、升阳解表；甘草益气补中、缓急止痛；黄芩清热燥湿、泻火解毒，三药合用起到标本同治的作用；其次，本发明首次将柴胡总苷、黄芩总黄酮及甘草总苷三个有效部位以适宜的比例优化组合成有效部位群，其中柴胡总苷≥50％；黄芩总黄酮≥80％；甘草总苷≥80％，组合物中有效部位群≥70％。该有效部位群及其各有效部位通过高效液相分析法、紫外分析法、薄层分析法等现代分析方法进行定性定量分析检测，质量可控。以该有效部位群入药，入药成分明确，弥补了目前中药复方制剂科技含量较低，有效成分含量低或不明确，质量难以控制等缺点；第三，从药效方面来看，本品是将三味药材的有效部位按照合适的比例配比组合成有效部位群，以该有效部位群作为药物的主要成分，三味药物全方配合，避免了单味药物疗效的片面性，大大增强了药物抗肝炎病毒的作用，同时还具有保肝降酶、调节免疫功能的功效，是主治慢性肝炎、慢性肝病的新一代的天然药物。
图1是实施例1的工艺流程图；图2是实施例2的工艺流程图；图3是对急性肝损伤大鼠SGPT活性(u/100ml)的影响的实验结果；图4是对急性肝损伤大鼠SGOT活性(u/100ml)的影响的实验的结果；图5是对巨噬细胞吞噬作用的影响的实验结果；图6是对大鼠胆汁分泌的影响的实验结果。
以下通过实施例对本发明作进一步说明，但并不仅限于此。
具体实施例实施例1取一定比例的柴胡总苷、黄芩总黄酮和甘草总苷组成的有效部位群，干燥、粉碎、过80目筛，与微晶纤维素过80目筛混合均匀，以95％的乙醇制颗粒，鼓风干燥，以20目筛整粒，灌装胶囊，打光包装即可。
处方组成(1000粒)柴胡总苷 30g黄芩总黄酮70g甘草总苷 50g微晶纤维素75g其工艺流程见说明书附图1。
实施例2取一定比例的柴胡总苷、黄芩苷和甘草甜素组成的有效部位群，干燥、粉碎、过80目筛，与微晶纤维素、羧甲基淀粉钠过80目筛混合均匀，以5％PVP制颗粒，鼓风干燥，以20目筛整粒，加入硬脂酸镁，压片。
处方组成(1000片)柴胡总苷10g黄芩苷 30g甘草甜素4g羧甲基淀粉钠5g微晶纤维素 73g硬脂酸镁2g其工艺流程见说明书附图2。
下面用药理实验结果阐明其药效作用一、对D-氨基半乳糖胺急性肝损伤大鼠SGPT及SGOT的影响实验方法取体重在250-300g的Wistar近交系大鼠80只，雌雄兼用，随机分为4组(阴性对照组、保肝I组、保肝II组、护肝片组)，给药组一天一次连续给药3天，阴性对照组给以等容积生理盐水，实验前禁食，第四天腹腔注射GalN600mg/kg，于注射GaIN后的48小时、120小时、672小时，分别随机抽取各组1/3动物，心脏取血，分离血清在自动生化分析仪上测定SGPT和SGOT。实验结果以x±sd表示。
实验结果本品可显著降低D-氨基半乳糖胺致急性肝损伤大鼠模型的SGPT、SGOT水平，提示本品有较明显的保肝、降酶、护肝的作用。
对急性肝损伤大鼠SGPT活性(u/100ml)的影响的实验结果详见图3，注与生理盐水组比较*P＜0.05，**P＜0.01；对急性肝损伤大鼠SGOT活性(u/100ml)的影响的实验结果详见图4，注与生理盐水组比较*P＜0.05，**P＜0.01。
二、对巨噬细胞吞噬作用的影响实验方法取昆明种小鼠60只随机分为3组(生理盐水组、保肝I组、保肝II组)，给药组连续给药3天，对照组给以等容积生理盐水，末次给药后2小时每小鼠腹腔注射5％鸡红细胞0.4ml，12小时后将动物脱颈椎处死，仰位固定于鼠板上，腹部消毒剪开皮肤，注入生理盐水2ml，转动固定板1min，然后抽取腹腔洗液1ml，滴涂于干净载玻片上，每片0.2ml，共两片，置于垫有湿纱布的搪瓷盒中，放入37℃孵箱中温育30min，取出玻片，投入生理盐水中漂洗，以除去未贴片的细胞。晾干，以丙酮-甲醇液(1∶1)固定5min，再用4％姬姆萨-瑞特氏液染色5min，蒸馏水漂洗，晾干。置油镜下每片计200个巨噬细胞，计算吞噬指数及吞噬百分率。实验结果以x±sd表示。
实验结果本品可显著增强巨噬细胞的吞噬作用，表明有较好的免疫增强作用。
实验结果详见图5，注与生理盐水组比较**P＜0.01。
三、对大鼠胆汁分泌的影响实验方法取雄性Wistar大鼠40只，按体重随机分为4组(生理盐水组、保肝I组、保肝II组、去氢胆酸组)，实验时以戊巴比妥钠60mg/kg腹腔注射麻醉后，仰位固定于大鼠鼠板上，沿腹正中线切开约2cm，打开腹腔，翻转十二指肠，在胆管下穿两根丝线，结扎乳头部，向肝脏方向作一“V”形切口，插入塑料管，结扎固定塑料管，以小烧杯收集胆汁，手术后用止血钳夹闭腹壁，盐水纱布覆盖。稳定20min后，先收集30min的胆汁，然后给药组大鼠通过十二指肠给予药液，阴性对照组给以等容量的生理盐水，给药后每隔30min收集一次，共三次，记录胆汁流量，计算给药后胆汁流量增加百分率。实验结果以x±sd表示。
实验结果与生理盐水组相比，本品可显著增加胆汁流量，提示本品有很好的利胆作用。
实验结果详见图6，注与生理盐水组比较**P＜0.01。
权利要求
1.一种主要用于治疗慢性肝炎的有效部位组合物，其特征在于包括从中药材柴胡、黄芩和甘草中提取的具有抗肝炎病毒、保肝降酶、调节免疫功能的有效部位组合的“有效部位群”以及生理学上可接受的药用赋形剂，其中“有效部位群”为(1)从一定比例的上述三味原药材中提取柴胡总苷、黄芩总黄酮以及甘草总苷复合而成的组合物；(2)由柴胡总苷和黄芩苷、甘草甜素按照一定比例组成的组合物。
2.根据权利要求1的组合物，其特征在于有效部位群的实际含量不低于总提取物的70％。
3.根据权利要求1的组合物，其特征在于该有效部位群是从柴胡、黄芩和甘草三味原药材中提取的柴胡总苷、黄芩总黄酮和甘草总苷的组合物。
4.根据权利要求3的组合物，其特征在于用于提取有效部位的柴胡、黄芩和甘草三味原药材的用量比例(w/w/w)在40∶5∶1至1∶1∶1之间。
5.根据权利要求4的组合物，其特征在于用于提取有效部位的柴胡、黄芩和甘草三味原药材的用量比例(w/w/w)在20∶3∶1至10∶5∶3之间。
6.根据权利要求5的组合物，其特征在于用于提取有效部位的柴胡、黄芩和甘草三味原药材的用量比例(w/w/w)为5∶2∶1。
7.根据权利要求1的组合物，其特征在于该有效部位群可以是由柴胡总苷和黄芩苷、甘草甜素按照一定比例组成的组合物。
8.根据权利要求7的组合物，其特征在于其中加入的黄芩苷、甘草甜素与柴胡总苷的用量比例(w/w)分别在8∶1至1∶1和1∶20至2∶1之间。
9.根据权利要求8的组合物，其特征在于其中加入的黄芩苷、甘草甜素与柴胡总苷的用量比例(w/w)分别在4∶1至6∶5和1∶10至3∶5之间。
10.根据权利要求9的组合物，其特征在于其中加入的黄芩苷、甘草甜素与柴胡总苷的用量比例(w/w)分别为3∶1和2∶5。
11.根据权利要求1的组合物，其特征在于在制备抗肝炎病毒、保肝降酶、调节免疫功能的药物中的应用。
12.根据权利要求1的组合物，其特征在于在该有效部位群中加入其他的有效成分、有效部位、化学合成品或者适宜的药用赋形剂，制备成适宜的药用剂型。
13.根据权利要求12的组合物的剂型，其特征在于所说的剂型主要是口服制剂，包括片剂如普通片、缓释片、控释片、分散片、口腔崩解片等以及硬胶囊剂、软胶囊剂、丸剂、颗粒剂、口服液等。
全文摘要
本发明提供了一种治疗慢性肝炎的有效部位组合物及其制剂和用途，其特征是从柴胡、黄芩和甘草三味中药材中提取有效部位柴胡总苷、黄芩总黄酮和甘草总苷后按照合适的比例组成有效部位群，并以该有效部位群作为入药的主要成分，加入药用赋形剂制作成适宜的剂型。本发明的药物具有抗肝炎病毒、保肝降酶、调节免疫功能的作用，其剂型以口服制剂为主，包括片剂如普通片、缓释片、控释片、分散片、口腔崩解片等以及硬胶囊剂、软胶囊剂、丸剂等，是新一代的治疗慢性肝病、慢性肝炎的天然药物。
文档编号A61P31/00GK1726960SQ20041004149
公开日2006年2月1日 申请日期2004年7月27日 优先权日2004年7月27日
发明者史美耿, 阮锦满, 王永毅, 钱世祥, 姚小燕 申请人:南京宇道科技开发有限公司