含有难溶解性主药之持续释放配方的制作方法

专利名称：含有难溶解性主药之持续释放配方的制作方法
技术领域：
本发明系关于难溶解性主药，例如红霉素衍生物之口服持续释放配方，其可在胃肠液中被消化。本发明特别系关于可以每日一锭方式投服的克拉霉素(clarithromycin)药学组合物。
背景技术：
红霉素和它的衍生物均属抗菌剂，彼等有广泛的抗菌力，和青霉素的抗菌活性有部份相同，特别是对于革兰氏阳性球菌，如肠球菌、溶血性链球菌A群、肺炎球菌及葡萄球菌，为有效的。通常服用的剂量是每天服用2-4次，连续服用10～14天。对于非住院患者而言，每天服用2～4次可能造成不方便，或会忘记服用；因此，最好是降低每日服用的次数。特别是对非住院患者，固态之持续释放配方可降低服用的次数。持续释放配方是为了使药物在血中浓度相对于时间的变化维持在稳定的状态，如此可使每天服用2～4次之患者避免在服用下一锭时有药物过量的情形产生。
使用藻酸盐胶来制备控制释放型药锭是已知的。一种水溶性的藻酸盐，例如藻酸钠，可与钙盐反应，如此可使藻酸盐被转变成不溶于水的藻酸钠-钙胶。可通过改变藻酸盐分子量、藻酸盐含量、多价阳离子及交联剂的类型、和(或)阳离子在藻酸盐中之含量度，来改变藻酸盐胶之控制释放性质。美国专利第4,842,866号中即有揭示利用藻酸钠和藻酸钠-钙来制备固态控制释放剂型。
上述所提及的专利技术并不能应用在含有水溶性很低之主药的配方中，例如，用克拉霉素和藻酸盐作成的配方，其溶离太慢且其在活体动物试验中之生体可利用性并无再现性。对于水溶性很低的药，可利用藻酸盐为基质并添加入有机酸，作成固态的控制释放剂型。美国专利第5,705,190号(其相当于中国台湾专利第429,154号)揭示一种控制释放剂型，含有水溶性藻酸盐类、藻酸盐复合物及有机羧酸(其可促进活性成分之溶离)。活性成分之一例子为克拉霉素，其很容易溶解于胃液中，以及于小肠的上端部位(pH5.0)易溶解，在该部位克拉霉素最可能被吸收；但克拉霉素在小肠下端部位(pH6到8)不易溶解，故为了增加在此部位之溶解度，在配方中使用柠檬酸。美国专利第5,705,190号所申请之口服药学组合物中，藻酸钠对藻酸钠-钙的重量比约为16∶1到1∶1，而有机酸(例如柠檬酸)对主药的摩尔比为1∶1。
在美国专利第5,705,190号中，其固态控制释放之药学组合物包含藻酸钠、藻酸钠-钙和有机羧酸(例如柠檬酸)。然而，此配方无法解决或降低关于肠胃道不适方面之副作用，包括恶心、呕吐及味觉失常等症状。为了克服上述这些问题，因此发展出含有难溶性主药(例如红霉素)之改良控制释放剂型，如叙述在美国专利第6,010,718号者。这些配方包含了药学上可接受的高分子聚合物，如羟丙基甲基纤维素，来改善快速释放剂型之味觉，及降低肠胃道之副作用。美国专利第6,551,661B1号和美国专利第6,010,718号内容相似，但前者包含了较多对于病人之肠胃道之副作用研究结果，且证明服用克拉霉素之持续释放配方之病人显著较不会因为肠胃副作用而停药，且这些病人身上所发生之肠胃副作用显著较不严重。
如同美国专利第5,705,190号中所揭示的，KlaricidXL锭(Abbott Laboratories Ltd.，Queenborough，Kent，ME11 5EL，英国，克拉霉素持续释放锭)含有500毫克的克拉霉素和其它非活性组份如柠檬酸、藻酸钠、藻酸钠-钙、乳糖、聚乙烯吡咯酮(povidone)、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、羟丙基甲基纤维素、丙二醇、二氧化钛(E1711)、山梨酸、喹啉(quinoline)黄色色素(E104)等。而此配方所含之藻酸钠(水溶性的藻酸盐)、藻酸钠-钙(水不溶性的藻酸盐)、及柠檬酸(有机羧酸)系用来帮助克拉霉素溶离。藻酸钠与藻酸钠-钙的含量相差悬殊，所以要混合均匀是困难的。在美国专利第5,705,190号中虽提及藻酸钠对藻酸钠-钙的比是16∶1到1∶1，但其在KlaricidXL锭中之实际重量比为8∶1。若将藻酸钠和藻酸钠-钙二者的含量调整至接近，例如其比例为2∶1或1∶1，则对生体相等性研究上之需求而言，克拉霉素之溶离速率仍然慢很多。

发明内容
此发明的目的是提供一个供口服的含有难溶解性主药(例如红霉素衍生物)之控制释放型药学组合物，在此组合物中只需要用藻酸钠，便足以代替先前技艺中所使用之藻酸钠和藻酸钠-钙的组合物。藻酸钠可用以形成黏性的胶状溶液，且虽然可溶于水中，但不溶于pH小于3的酸性溶液中。所以藻酸钠可保护红霉素衍生物在胃液中不会快速溶解，因而改进红霉素衍生物之安定性。只用藻酸钠不仅可以控制红霉素衍生物之释放，也可避免在制造过程中各组份很难混合均匀的问题。
另一方面，本发明提供一种供口服的含有难溶解性主药(例如红霉素衍生物)之控制释放型药剂，且有膜衣包覆。本发明之药剂在与快速释放型药学组合物比较下，有较改良之口感，且肠胃道不适方面之副作用被降至最低。


图1示出KlaricidXL(以ORI代表)和本发明(以PBF代表)之克拉霉素持续释放型锭在pH5.0缓冲溶液中的溶离曲线图。
具体实施例方式
本发明提供一种每日服药一次的疗法，它是使需要此治疗之病人口服含有难溶解性主药(例如红霉素衍生物)之固态控制释放型药学组合物，其较好的剂型是锭剂。
红霉素是一种大环内酯抗生素，它溶解于酒精及一般的有机溶剂，但只微溶于水中；在低于pH4之溶液中极端的不稳定。红霉素衍生物可包括以下诸类型(1)在去氧糖胺之二甲基氨基上的酸加成盐，例如葡庚糖酸盐，乳糖醛酸盐和硬脂酸盐；(2)在去氧糖胺之OH基上之酯，例如乙基碳酸酯、乙基琥珀酸酯及丙酸酯；及(3)克拉霉素等。
本发明的药学组合物可包含已知之其它的药品以和红霉素衍生物合并使用，只要此种合并治疗为需要的或有利的；而这些与治疗胃炎、溃疡或胃食道逆流疾病(GERD)有关之其它药物，可为抗溃疡或抗胃炎的药物，例如选自抑制胃分泌的化合物，如磺胺甲唑(sulfamethoxazole)、咪唑尼达(metronidazole)、西咪替丁(cimetidine)、吲达帕胺(indapamide)、阿替洛尔(atenolol)、地西泮(diazepam)、奥美拉唑(omeprazole)、雷尼替丁(ranitidine)、硫糖铝(sucralfate)等；或制酸剂如氢氧化镁、氢氧化铝、碳酸钠、迈利康(simethicone，亦称二甲基硅油或喜每赐康)等。
上述这些药物在药学组合物中之含量范围可为整体组合物或整个药锭的20％到90％。对克拉霉素而言，此含量范围较佳可为整体组合物或整个药锭重量的40％到80％。
本发明虽然较佳系使用藻酸钠，但其它阳离子，例如钾离子、铵离子及其它的碱性金属离子，亦可取代钠离子来形成水溶性的藻酸盐类。水溶性藻酸盐之含量范围可为整体组合物或整个药锭重量的10％到40％。
在本发明的控制释放配方中所需的有机羧酸为一有足够效力来创造低pH值微环境的酸，也就是于水解剂型之附近形成pH小于7的微环境。此主药对酸的重量比例范围可从1∶1到6∶1，而以4∶1的比例最佳。该酸以含有3到20个碳原子的脂肪族有机羧酸为佳，例如琥珀酸、酒石酸、苹果酸、戊二酸、顺丁烯二酸、麸胺酸、柠檬酸、杏仁酸等，而以柠檬酸最佳。
控制释放配方中的藻酸钠，在肠胃道的胃液中会反应成为藻酸，而藻酸可微溶于水中，且会在控制释放剂型的表层形成一层薄膜，用以控制药物的释放，此系因为该膜会控制药物的扩散。结果是，水不溶的藻酸盐，例如藻酸钠-钙，已不再需要被使用以控制克拉霉素的释放。
在本发明控制释放配方中作为非主成分的其它成分包括药学上可接受之赋形剂、稀释剂、保存剂(防腐剂)、润滑剂、滑动剂、及经许可之色素。本发明之剂型也可在外层被涂覆与药物释放的控制或修正无关之物质。
实施例1
1.控制释放型药锭的制粒所有的锭剂配方系以如下述之一般制造方法而制备。克拉霉素、藻酸钠、乳糖和硬酯酸全部通过40号筛网，来移去任何大的结块，而这些已过筛的物质在混合机(Supermixer)中混合20分钟，再缓缓加入聚乙烯吡咯酮和柠檬酸溶液形成适合的颗粒。这些湿的颗粒通过16号筛网，且用60℃的热风干燥直到这些颗粒以卡氏(Karl Fisher)水份测定仪测定水分含量为5～7％。这些干燥的颗粒通过20号筛网后，和润滑剂在V型混合机上混合2分钟。
2.打锭将旋转打锭机装设椭圆形的模具，分别将如以下表一所示的锭剂调配物I、II与III压成适合的厚度和脆度。锭剂调配物的组成如以下表I所示表I

3.形成膜状涂层使用一水性悬浮液来涂覆锭剂，该水性悬浮液包含羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、山梨醇、二氧化钛和纯水，结果约增加锭剂总重量之2.5％。
实施例2溶离度研究1.溶离度试验，依据美国药典第27版第463页(2004)
0.1M醋酸钠缓冲溶液其制法为取醋酸钠三水合物13.61g，置于1升容量瓶中，加水溶并稀释至容量，混合均匀，以0.1M醋酸调整其pH值为5.0。溶剂900mL之上述0.1M醋酸钠缓冲溶液。
装置250rpm取样时间点第1、2、4、6、8、10、12、18与24小时。
移动相其制法为取甲醇与0.067M磷酸二氢钾液之混合物(甲醇对0.067M磷酸二氢钾液之比例为650∶350)，加磷酸调整其pH为4.0， 以孔径0.5μm或更细之滤器过滤并脱气处理，必要时可再予以调整。
标准品溶液其制法为取约27mg之经准确秤重的克拉霉素，在50mL定量瓶中以40mL之如上述溶剂溶解，若需要可进行摇动及超音波振荡，以确保溶解完全。以溶剂稀释至定量，混匀后以孔径0.5μm或更细之滤器过滤。取滤液作为标准品溶液。此溶液每mL含有约54μg之克拉霉素。
层析装置液相层析装置，具波长210nm检测器，及4.6mm×15cm Inertsil ODS-2层析管5μm，层析管温度保持在约50℃，移动相流速每分钟约1mL。将标准品溶液与受试品溶液进行层析，记录其反应由克拉霉素波峰值所测得之管柱效率，其为不小于750理论板数，其波峰曳尾因子为不小于0.9亦不大于2；而重复注入之相对标准差为不大于2.0％。
测定法取标准品溶液与受试品溶液(该受试品溶液为将取得之样品经定量之移动相稀释所形成之溶液，起始每mL含有约54μg之克拉霉素)等量(约20～50μL)，分别注入层析装置层析之，记录其层析图，测计各主波峰。依照下式计算克拉霉素在溶离试验中所溶离的量(单位为μg)900(CD)(ru/rs)其中C标准品溶液每mL含克拉霉素之μg数D配制受试品溶液时之适当稀释倍数ru和rs分别为检品溶液及标准品溶液主成分之波峰值2.溶离度结果和讨论分别以得自Abbott Laboratories Ltd.(Queenborough，Kent，ME11 5EL，英国)的KlaricidXL锭(克拉霉素，500mg)和本发明的持续释放型克拉霉素锭剂各6粒，在如上述之0.1M醋酸钠缓冲溶液中，进行如上述之溶离度研究，其溶离度试验的条件如上所述。而两者来自不同来源锭剂之溶离度结果如下表II示之。
表II克拉霉素锭剂之溶离度研究 本发明本发明之持续释放型克拉霉素锭剂二者的溶离曲线如图1所示，此图为KlaricidXL(ORI)和本发明(PBF)之克拉霉素持续释放型锭的溶离曲线图。
表III---在六次测试中，每一个KlaricidXL锭剂(ORI)之溶离结果，平均值以(ave)表示，相对标准差以(RSD)表示
表IV---在六次测试中，每一个本发明之克拉霉素持续释放型锭剂(PBF)的溶离结果，平均值以(ave)表示，相对标准差以(RSD)表示 二者的溶离曲线如图1所示，此图为KlaricidXL锭剂(ORI)和本发明(PBF)之克拉霉素持续释放型锭剂的溶离曲线图，由图1可见二者在各时间点的溶离度非常的接近，只除了在第十八小时之溶离度相差有5.46％(亦即，81.93％-76.47％＝5.46％)外，其它各点均小于5％，因此二者在临床试验中，可能彼此为生体相等性的。
此外，KlaricidXL锭剂和本发明之克拉霉素持续型锭剂的每一锭的各个时间点溶离结果，如表III和表IV所示，在对于KlaricidXL锭剂之六次测试中，在每个时间点的相对标准误差(RSD)在1.16％与14.37％之间，而对于本发明之克拉霉素持续释放型锭剂之六次测试中，在每个时间点的相对标准误差(RSD)在0.92％与10.49％之间。因此，KlaricidXL锭剂和本发明之克拉霉素持续释放型锭剂的平均相对标准误差分别是4.71％和2.98％。此表示了本发明之多个克拉霉素持续释放型锭剂彼此间之溶离型态较相似，而相比之下显出，多个KlaricidXL锭剂彼此间之溶离型态较不相似。此项优点系因为本发明中使用藻酸钠，反观KlaricidXL锭剂中使用藻酸钠和藻酸钠-钙之组合物，而在KlaricidXL锭剂之制造过程中该两种不同的藻酸盐会引起较难混合的问题。
本发明的优点A.本发明在与使用两种不同藻酸盐来制备持续释放型锭剂之美国专利第5,705,190号比较下，显出为较易于操作且成本可较为降低。
B.在本发明之控制释放配方的藻酸钠，在肠胃道的胃液中会反应成为藻酸，而藻酸可微溶于水中，且会在控制释放剂型的表层形成一层薄膜，用以控制药物的释放，此系因为该膜会控制药物的扩散。
C.由表II的数据可知，本发明之锭剂在和KlaricidXL锭剂比较下，其溶离度并没有显著的差异；然而，由表III与IV可知，本发明者有明显较小的平均相对标准误差(RSD)，因此可得知本发明之多个克拉霉素持续释放型锭剂彼此间之溶离型态较相似，而相比之下显出，多个KlaricidXL锭剂彼此间之溶离型态较不相似。
权利要求
1.一种适合口服之持续释放型固体药学组合物，其包含至少一种治疗上有效量之主药，其具有难溶于水中之性质；一种水溶性藻酸盐；及一种有机羧酸，可有助于该主药之溶解；其中，该主药对该有机羧酸的重量比例范围为介于1∶1与6∶1之间。
2.根据权利要求1所述的药学组合物，其特征在于，其为锭剂之形式。
3.根据权利要求1所述的药学组合物，其特征在于，其为适用于每日投服一次之剂量形式。
4.根据权利要求1所述的药学组合物，其特征在于，该主药为一种大环巨酯抗生素。
5.根据权利要求4所述的药学组合物，其特征在于，该大环巨酯抗生素为克拉霉素。
6.根据权利要求1所述的药学组合物，其特征在于，该水溶性藻酸盐为藻酸钠。
7.根据权利要求1所述的药学组合物，其特征在于，该有机羧酸选自琥珀酸、酒石酸、顺丁烯二酸、戊二酸、苹果酸、谷酰胺酸、柠檬酸及杏仁酸。
8.根据权利要求7所述的药学组合物，其特征在于，该有机羧酸为柠檬酸。
9.根据权利要求1所述的药学组合物，其特征在于，藻酸钠对和主药的重量比例为约1∶2。
10.根据权利要求1所述的药学组合物，其特征在于，主药选自磺胺甲唑、咪唑尼达、西咪替丁、吲达帕胺、阿替洛尔、地西泮、奥美拉唑与雷尼替丁。
11.根据权利要求4所述的药学组合物，其特征在于，大环内酯抗生素选自红霉素、地红霉素、阿齐霉素与罗红霉素。
12.根据权利要求1所述的药学组合物，其特征在于，它包含约500毫克的克拉霉素、约200至400毫克的藻酸钠、及约105至130毫克的柠檬酸。
全文摘要
本发明提供一种适用于每日投服型疗法中之持续释放型口服药学组合物，含有至少一种难溶解性主药(例如红霉素衍生物)。此药学组合物含有主药、一种水溶性藻酸盐及一种有机羧酸。本发明特别提供一种克拉霉素之控制释放型锭剂。
文档编号A61K47/36GK1695739SQ20041004347
公开日2005年11月16日 申请日期2004年5月13日 优先权日2004年5月13日
发明者萧义明, 刘得宇, 林明容, 萧伶蜂, 江宗明 申请人:宝龄富锦生技股份有限公司