专利名称：压制法制备丸剂的工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及压制法制备丸剂的工艺，尤其是用片剂的压片工艺制备含蜜水丸的工艺，使之成为一种新工艺的水丸剂型。
该剂型含蜜量较传统塑制丸剂大为减少，溶散时限较泛制水丸明显降低，并且实现了传统水丸的自动化工程化生产操作，提高了产品质量稳定性，大大降低了生产成本。
背景技术：
在现有技术中，丸剂概念、范畴如下所述《中华人民共和国药典》2000版一部附录IA“制剂通则·丸剂”，丸剂是指药材细粉或药材提取物加适宜的粘合剂或其他辅料制成的球形或类球形制剂，分为蜜丸、水蜜丸、水丸、糊丸、浓缩丸、蜡丸和微丸等类型。其中水丸系指药材细粉以水(或根据制法用黄酒、醋、稀药汁、糖液等)为粘合制成的丸剂。
浓缩丸是指药材或部分药材提取的清膏或浸膏，与适宜的辅料或药物细粉，以水、蜂蜜、糖或蜂蜜和水、糖和水为粘合剂制成的丸剂。根据所用粘合剂的不同，分为浓缩水丸、浓缩蜜丸和浓缩水蜜丸。
除另有规定外，供制丸剂用的药粉应为原料药直接粉碎的细粉或最细粉，辅料至少应包括蜜或蜜水混合物。
用泛丸法制备水丸时，泛好的水丸须长时间高温烘干，这会带来不同程度的药物损失。例如，传统泛制方法包括起母、泛丸、选粒、烘干、包衣等步骤，共需16个小时，包衣层数达12层(其中淀粉层4层，滑石层6层，撞亮2层)，辅料用量占到成品重量的1/2-1/4，制得的水丸密度高，药粉排列紧密，不易于溶出，崩解时间长达1小时40分钟，不利于有效成分的吸收。泛丸工序本身为半手工操作，工作量极大，人工成本高，不易于掌握各项标准，各工序前后无法实现自动化衔接；此外，传统工艺制备丸剂时全程受热，加热温度高达80-110℃，高温势必造成含挥发性成分的药物的损失，造成质量和疗效的降低，且挥发性药材多是贵重药因而造成大量的浪费。另外，包衣层含有大量的糖，使得使用人群受到限制。
另外，对于含有粘合性较差组分的产品，泛制法常常采用一些特殊材料和方法加以处理。以泛制法制得的强心丸为例，其处方中含有粘附性差的朱砂，工艺的实际操作中需要加入一种可药用的胶为粘合剂，用来增加朱砂的粘着力，由此带来的无法克服的缺点是该法制得的强心丸的出时限特别长，几乎无法达到国家药典对该剂型的崩解要求，给临床应用造成极大的不便和困难。
因此，需要对传统制药工艺加以改进。
发明内容
本发明人经过大量的实验摸索，改良了传统的制剂工艺，将片剂的压制法成功地应用于丸剂尤其是水丸的制备工艺中，研制开发成功以压制法制备水丸剂型的新工艺，解决了上述问题。
本发明提供了一种压制法制备水丸的工艺，其特征在于采用传统中成药水丸处方的中药配伍组分作为该方法的原料药，以所述传统中成药水丸处方配比为该方法的用量，将原料药与适量的蜜和/或水混合，根据传统中成药配方中原料药物化性质不同，也可将原料药与适量的蜜和/或糖和/或水混合，制粒，再将颗粒压制成球形的水丸，所述传统中成药水丸为泛制法制得的中成药水丸，中药配伍组分为中药材原粉和/或其提取物。该产品沿用原有的商品名，为传统水丸经改良后的新型水丸。
本工艺采用多冲压片机，该设备是在传统压片机的基础上，增加原冲头模具的弧形角度使之成为半球形(即球形模具，具体冲模结构参见第三版《药剂学》(人民卫生出版社)第307页
图10-11所示)，其他部件不变的压片机。以本工艺生产的水丸是经所述球形模具压制而成，大量实验研究证明，用类似片剂的压制法制备的水丸，其工艺必须先制颗粒，再将颗粒压制成丸。
本发明针对各种丸剂，尤其是水丸的药料配方特点，摸索出可以在多冲压片机上以球形模具压制水丸的工艺技术方法，本法符合《中国药典》2000版一部附录IA“制剂通则·丸剂”项下有关丸剂制法的各项规定。
与泛制法泛丸相比，本发明机械压制法制丸的优点为1)精确性每粒与每百粒丸重差异比较，压制法比泛制法丸重量差异明显减小，二者相比有显著性差异，说明压制法与泛制法比较精确度提高了。
2)工艺流程泛制法起母、泛丸、选粒、烘干、包衣，共需约16个小时；压制法制粒、整粒、烘干、压丸、包衣，共需约4小时。
3)加热时间泛制法起母、泛丸和包衣均需80℃-110℃温度加热约16个小时，全部成分包括易挥发及贵重的细料药均不可避免全程受热；压制法颗粒烘干约3小时，牛黄、冰片、麝香等易挥发、受热不稳定及贵重成分在制颗粒后加入，避免了受热破坏损失，加热温度75℃以下，包衣时低温热风40～50℃吹干。
4)包衣泛制法水丸表面粗糙，凹凸明显，常规技术包衣困难。包衣辅料多采用淀粉、滑石粉、白砂糖、明胶、川蜡粉，包衣层数多达12层(淀粉层4层，滑石层6层，撞亮2层)，辅料用量占到成品重量的1/2～1/4，包衣后成品增重大(例如30％以上)，稳定性不理想；压制法表面光洁，无凹凸疤痕，适于采用惰性药用防潮型欧巴代彩色薄膜等包衣材料进行薄膜包衣，既可防止药丸吸潮，又改善了药丸的外观；包衣层数只有2层(隔离层和彩衣层)，包衣后药丸增重不大于5％，稳定性显著提高。
5)崩解时限按照《中国药典》2000版一部附录XIIA“崩解时限检查法”测定。
崩解时间压制法得到的产品 25～30分钟泛制法得到的产品1小时20分～1小时40分塑制法(蜜丸) 30～45分钟6)可自动化程度泛制法制丸工序自身为半手工操作，各工序前后无法实现自动化衔接，以京制咳嗽痰喘丸为例，原水丸的泛制法中的制丸首先须用药汁和药面起母子，然后在包衣锅中培面，在连续转动的包衣锅中撒一层药面，撒一层水…，如此反复直到药丸达到规定规格，该步骤约需6小时，然后在80℃烘箱中6小时烘干，再到糖衣罐中包衣，共需包十二层衣，前四层每包好一层上80℃烘箱烘干20分钟，后六层衣每包好一层上80℃烘箱烘干30分钟。制剂过程操作复杂、半手工操作、劳动强度大、仅能半机械化。
压制法制丸工序可全自动操作，各工序前后可实现自动化衔接。
综上所述，实现传统中成药(包括塑制的蜜丸和泛制的水丸)的现代化生产一直是困扰中药产业发展的一大难题，本法是在传统大蜜丸、水丸的现代化大工业工艺改进前提下提出的，简化了工艺流程，缩短了流程时间，尤其是缩短了加热时间和温度，真正意义上实现了传统剂型(泛制的水丸)的工业自动化生产线操作，为解决困扰中药产业发展的传统中成药实现现代化工程化大生产起到了极大的推进作用。
在一个实施方案中，本发明方法包括1)制粒，采用蜜和/或水为粘合剂，以100g药粉计，加蜜量为0.5～30g，水为5～100ml，优选蜜为3～10g，水为40-80ml，更优选加水量约70ml，优选为湿法制粒；2)以球形冲压片机将颗粒压制成水丸压制成丸，所得丸的直径为1.0～15.0mm，平均丸重为每100粒重2g～300g，硬度2～8Mpa。
本发明方法采用来源广泛且成本低的蜜、水或蜜水混合物为粘合剂，根据中成药的原料药物化性质不同，粘合剂也可选择蜜和/或糖和/或水，以此使制得的颗粒最适合压制成丸，与传统泛制工艺的松散作用力所需大量的粘合剂相比，本发明方法所需粘合剂的用量明显降低，产品中不含或仅含少量糖分，因此对需要使用本发明药物的特定人群(例如糖尿病患者)非常有利。另外，本发明工艺通过先行制粒，改变了产品中各组分颗粒的强度、堆密度、休止角、松散度等可压性指标。与泛制法得到水丸、浓缩水丸、浓缩水蜜丸相比，本发明压制法制得的产品降低了密度、缩短了溶散时限，并提高了制剂稳定性。以中国药典一部附录制剂通则丸剂项下规定及相应产品质量标准项下规定检测，采用加速稳定性试验法，考察其各项指标，结果证明可至少保证两年保质期。
有利地，本发明工艺包括以下步骤制颗粒采用以蜜水为粘合剂，根据原料药物化性质不同，每100g药粉兑炼蜜0.5～30g，优选每100g药粉兑炼蜜3～10g(对于原中成药处方的原料药组成中含有动物药、油性强的药粉制颗粒的情况，可以酌情选用糖或者蜜加糖作为粘合剂，以增加药粉的粘性，更宜于制粒效果)，及适量水(药粉与水比例在100∶5～100)，湿法制粒，颗粒过10～16目筛，颗粒在温度25～80℃，优选60～75℃烘干。
具体制粒方法先以100℃左右热水将炼蜜溶化混匀，再放冷至适宜温度(50℃以下)，均匀加入搅拌中的药粉中，搅拌和坨，以药坨手攥成团，捏之即散为宜，再将和好的药坨用摇摆式制粒机以10～16目筛网制粒，优选12～14目。
压丸以球形冲压片机将颗粒压制成水丸，丸形为φ1.0～15.0mm，平均丸重为每100粒重2g～300g，硬度2～8Mpa。
具体压丸操作参数为以28冲高速压片机为例，设定压力40～70KN；实际平均压力10～15KN；产量60～75KT/h；单值上限85～60KN；单值下限30～60KN；脉冲宽度4(分为1～9个档位，分别为15～150ms)；间隙补偿3(1～9同上)；标准偏差3KN；超差次数15；调整次数10；测量范围2档；润滑间隔7分钟。
本发明压制法制得的产品与传统丸剂(水丸)相比除了缩短了溶散时限，还有一个突出特点是表面光洁，无凹凸疤痕，可采用常规包衣原料和包衣技术进行包衣，更适宜采用先进的包衣技术，例如薄膜包衣，以增加成品稳定性；而传统中药泛制法制得的水丸表面粗糙，凹凸明显，常规技术包衣困难，且辅料包括糖的用量大，稳定性因此不很理想。
按传统中成药的丸剂处方取适量的中药配伍活性组分，采用本发明工艺，对本公司的传统药物黄连上清丸、人参健脾丸、皮肤病血毒丸、大黄蛰虫丸、同仁大活络丸、京制咳嗽痰喘丸和强心丸进行了改良。下面将以“京制咳嗽痰喘丸”为例，对本发明作进一步详细说明。
优选地，在一个实施方案中，本发明的京制咳嗽痰喘丸压制丸保持了原有的泛制法制得的京制咳嗽痰喘丸的全部组分(例如中药材原粉和/或其提取物)和原始处方配比，其中加蜜量约占素丸重10％以内，即所述压制法制得的京制咳嗽痰喘丸中含蜜量为6-10％，优选7-9％，更优选8％。
本发明方法包括将原组方的三十六味中药，除生姜、枇杷叶外，其余三十四味粉碎成药粉；按1ml姜汁/1g生姜的比例将生姜榨汁；枇杷叶煎煮成药汁，过滤，浓缩至相对密度为1.10(50℃)；在该药汁中加入所述生姜汁及炼蜜和水，再加入药粉中搅拌，和坨，制粒，干燥，压制成丸。
在一个优选实施方案中，本发明方法包括(1)炼蜜量按100g药粉计，加炼蜜6-10g；将枇杷叶药汁中加入生姜汁及炼蜜和水，混合使成35ml/100g药粉的混合膏，再加入药粉中和坨，所述药粉为除枇杷叶和生姜以外的药材粉末；(2)制粒为湿法制粒；(3)干燥为65～75℃；(4)压制成丸是以球形冲压丸机将颗粒压制成丸。
其中更优选为(1)制粒为每100g药粉(除枇杷叶和姜)加炼蜜6-10g，优选加蜜量为8g，与枇杷叶煎煮得到的药汁、生姜得到的姜汁及水混合使成约35ml的混合膏，湿法制粒；其中按照规定，一个处方量(除枇杷叶和姜)为2301g药粉，一个处方量的生姜为120g，经榨取得到姜汁约是120ml，折合1ml姜汁/每克生姜，即按100g药粉计，约加5.2ml姜汁；一个处方量的枇杷叶480g，水提取过滤浓缩后得到的提取物(即药汁)约是160～190ml，平均约175ml，折合提取比率为0.333～0.396ml药汁/每克枇杷叶，平均0.365ml药汁/每克枇杷叶，即按100g药粉计，约加21g枇杷叶水煎煮提取得到的约7-8.3ml药汁，优选7.67ml。
(2)干燥，优选温度为65～75℃；(3)压制成丸，以球形冲压丸机将干燥后的颗粒压制成丸，优选丸形为φ6.5mm，平均丸重为每100粒重21g。
上述操作过程还任选包括压制成丸后的包衣，例如采用优选惰性的药用防潮型欧巴代彩色薄膜包衣材料进行薄膜包衣，优点是既可防止药丸吸潮，又改善了药丸的外观，包衣材料用量为包衣后药丸增重不大于5％。
在另一个优选实施方案中，制粒为每100g药粉(除枇杷叶和生姜)，加炼蜜6-10g，枇杷叶(21g)的药汁7-8.3ml，优选7.67ml、生姜(5.2g)的姜汁5.2ml及水，混合后使混合膏达到35ml时，制得的颗粒最适合本发明的压制法，其经压制得到的新型丸剂，其各方面效果最好，尤其是溶散时限明显缩短。
由于本发明的压制法先制备颗粒，再压制成丸剂，使得本发明产品溶散时限(即崩解时限)由原泛制法制备丸剂的约2小时降低到20分钟左右，释药时间大为缩短，极大地提高了生物利用度。另外，本法制得的产品提高了每百粒产品的丸重的精确性，解决了原泛制法制得的传统产品表面凹凸疤痕难以包薄膜衣的问题，而且，以本法制得的京制咳嗽痰喘丸为例，包衣材料从原来的每100g药粉用滑石粉25g、糖6.5g(即包衣后成品增重30％以上)降低到薄膜包衣后成品增重在5％以下。本发明产品任选采用防潮型薄膜包衣材料，经高速包衣锅薄膜包衣技术进行包衣，更提高了产品稳定性，所以该剂型改良后的产品在保证疗效的前提下，很大程度上改善了患者对治疗的依从性。
具体实施例方式
以下结合具体实施例对本发明进行进一步的详细阐述，并非用以限定本发明。
实施例1压制法制备的京制咳嗽痰喘丸以下为一个处方量的京制咳嗽痰喘丸的组成和用量前胡6g 白前60g 苦杏仁(去皮炒)90g 桑叶120g麻黄42g 半夏曲(麸炒)60g 桔梗60g川贝母30g紫苏子(炒)60g化橘红(盐炙)30g 紫菀60g款冬花(蜜炙)30g旋复花60g海浮石(煅)60g 马兜铃(蜜炙)30g茯苓60g炙甘草30g远志(炒焦)60g 石膏120g 细辛18g五味子(醋炙)30g 桂枝(炒)30g 浙贝母60g 白芍(酒炙)60g葶苈子30g射干30g 百部(蜜炙)60g 薤白60g黄芩60g 党参240g 大枣480g 煅蛤壳粉46.2g青黛13.8g罂粟壳(蜜炙)111g 生姜120g 枇杷叶480g制法以上三十六味，除生姜、枇杷叶外，其余前胡等三十四味粉碎成细粉，过筛，混匀。取生姜加少许水榨汁；枇杷叶加水煎煮二次，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10(50℃)的清膏(即药汁)，加入生姜汁及适量炼蜜和水，搅匀，加入上述粉末混匀，制成颗粒，干燥，采用多冲压丸机，以球形模具压制成丸，包薄膜衣，即得。
具体操作如下1、制颗粒按每100g药粉计，加炼蜜8g、药汁约7-8.3ml、姜汁约5.2ml及适量水(约加到使混合膏为35ml)，混匀，与药粉和坨，湿法制粒，颗粒在温度为65～75℃烘干；2、压丸以球形冲压丸机将颗粒压制成丸，丸形为φ6.5mm，平均丸重为每100粒重21g；3、采用常规的药用包衣技术包衣。
对于100g药粉，当相同比例的混合药膏在35ml时，制得的颗粒最佳，最适合压制成丸，成丸后各项指标最佳；本品为薄膜衣含蜜水丸(浓缩水蜜丸)，商品名仍为京制咳嗽痰喘丸，除去包衣后显灰黄色；味微苦。
权利要求
1.一种制备丸剂的方法，其特征在于按传统中成药丸剂处方取适量的中药配伍组分作为该方法的原料药，将原料药与适量的粘合剂蜜和/或糖和/或水混合，制粒，再将所得颗粒经压制法制成球形的丸剂。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述传统中成药丸剂为泛制法制得的中成药水丸。
3.如权利要求1所述的方法，所述制颗粒过程包括采用蜜和/或糖和/或水为粘合剂，以100g药粉计，加蜜量为0.5～30g和/或糖为0.5～30g和/或水为5～100ml，湿法制粒，颗粒过10～16目筛，25～80℃干燥；其中压制成丸过程包括以球形冲压片机将颗粒压制成水丸，丸直径为1.0～15.0mm，平均丸重为每100粒重2g～300g，硬度2～8Mpa。
4.如权利要求3所述的方法，其中加蜜量为3～10g和/或糖为0.5～30g和/或水为40～80ml。
5.如权利要求4所述的方法，任选包括包衣步骤。
6.用权利要求1-5所述任一方法制得的水丸。
7.如权利要求6所述的水丸，其中所述水丸选自京制咳嗽痰喘丸、黄连上清丸、人参健脾丸、大黄蛰虫丸、皮肤病血毒丸、同仁大活络丸或强心丸。
8.如权利要求6所述的水丸，为压制法制得的京制咳嗽痰喘丸，其特征在于含蜜量为6-10％重量。
9.制备权利要求8所述京制咳嗽痰喘丸的方法，包括将传统泛制法制得的京制咳嗽痰喘丸组方中的三十六味中药，除生姜、枇杷叶外，其余三十四味粉碎成细药粉；按1ml姜汁/1g生姜的比例将生姜榨汁；枇杷叶煎煮成药汁，过滤，浓缩至相对密度为1.10；在该药汁中加入所述生姜汁及炼蜜和水，按100g药粉计，其中炼蜜的量为6-10g，再加入细药粉中混和，和坨，制粒，干燥，压制成丸。
10.如权利要求9所述的方法，所述压制成丸是以球形冲压丸机将颗粒压制成球形的丸，任选包括对压制水丸进行包衣。
全文摘要
本发明涉及压制法制备丸剂的工艺，尤其是用压制工艺制备水丸的工艺。该新工艺制得的丸剂的含蜜量较传统丸剂大为减少，溶散时限较泛制水丸明显降低，并且实现了传统丸剂的自动化流水操作，提高了产品质量稳定性，大大降低了生产成本。
文档编号A61K9/20GK1583124SQ20041004559
公开日2005年2月23日 申请日期2004年6月11日 优先权日2004年6月11日
发明者顾海鸥, 张建勋, 李志猛, 李向日, 张萍菊, 张学著, 张绍来, 胡爱萍, 袁启忠, 王海, 陈智广 申请人:北京同仁堂股份有限公司