专利名称：洛索洛芬钠缓释制剂的制作方法
技术领域：
本发明属医药技术领域，具体涉及一种含有洛索洛芬钠的组合物，更具体地说，本发明涉及一种洛索洛芬钠的缓释制剂。
背景技术：
洛索洛芬钠为苯丙酸类非甾体镇痛消炎药，化学名为2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸钠二水合物，分子式为C15H17NaO3·2H2O，结构式如下 洛索洛芬钠为白色结晶或结晶性粉末。其在水或甲醇中极易溶解，在乙醇中易溶，在乙醚中几乎不溶。洛索洛芬钠具有优良的镇痛消炎作用，特点为镇痛作用强，消炎、解热作用和其它同类药相似，对慢性炎症活性较弱。临床上可广泛用于类风湿性关节炎、变形性关节炎、腰痛、肩周炎、颈肩腕综合症等的抗炎镇痛，手术、外伤后及拔牙后的镇痛消炎，和急性上呼吸道炎症的解热镇痛等。目前国内外研制的洛索洛芬钠制剂有片剂、胶囊、颗粒剂及帖剂。其中原料药、片剂及颗粒剂最早收载于日本药局方第12改正版第二追补版，现已收载于日本药局方第13改正版。国内我们研制并于2000年1月向国家药品监督管理局首家申报了洛索洛芬钠原料及片剂的临床研究。并申请了合成工艺、临床新的适应症及注射剂型的中国发明专利(00127293.4，00127295.0，01142687.X)。
洛索洛芬钠为前体药物，作用机制为经消化道吸收后转化成活性代谢物，竞争性结合环氧化酶，抑制前列腺素的生物合成而发挥作用。洛索洛芬钠口服后吸收迅速，并以较高的浓度分布于肝、肾、血浆中，其后大部分变成原形物的葡萄糖醛酸结合物或羟基化物的葡萄糖醛酸结合物，主要经尿迅速排泄。受试者服用本品一次后，血浆中原形药物浓度在给药后30分钟达峰值，随后以1～1.5小时的半衰期从血浆中消失。由于洛索洛芬钠生物半衰期很短，普通制剂常常一天给药三次，不仅使用不便，而且血药浓度起伏很大，有“峰谷”现象，引起血药浓度短暂升高后快速消除。血药浓度高时(峰)，可能产生副作用，甚至中毒；血药浓度低时(谷)，可能在治疗浓度以下，以致不能显现疗效。
发明内容
本发明的目的在于提供一种洛索洛芬钠的缓释制剂，以降低血药浓度“峰谷”现象，提高药物疗效和用药安全性。
本发明提供的洛索洛芬钠缓释制剂，由活性成分洛索洛芬钠和药学上可接受的载体组成，该制剂在第一小时内的累积释放量不超过70％，且释药速率至少为1mg/hr，不超过50mg/hr。其释放速率有选为在2mg/hr至50mg/hr，3mg/hr至50mg/hr，1mg/hr至40mg/hr，2mg/hr至40mg/hr，3mg/hr至40mg/hr，1mg/hr至30mg/hr，2mg/hr至30mg/hr，3mg/hr至30mg/hr。最优选为1mg/hr至25mg/hr，2mg/hr至25mg/hr。
该制剂在释药速率较为合适时，可以有效地降低洛索洛芬钠的不良反应，且血药浓度在治疗有效量以上。本发明的缓释制剂可以分为12小时给药一次或24小时给药一次的缓释制剂。如果该制剂为24小时缓释，则在24小时时的累积释放量至少为60％，最优的累积释放量至少为70％；优选的制剂在18小时时的累积释放量至少为60％，最优的累积释放量至少为70％；最优选的制剂在16小时时的累积释放量至少为60％，最优的累积释放量至少为70％。如果该制剂为12小时缓释，其在12小时时的累积释放量至少为60％，最优的累积释放量至少为70％；优选的制剂在9小时时的累积释放量至少为60％，最优的累积释放量至少为70％；最优选的制剂在8小时时的累积释放量至少为60％，最优的累积释放量至少为70％。该制剂的每天剂量为60～240mg。
本发明的洛索洛芬钠缓释制剂包括片剂、胶囊剂、微粒制剂及混悬剂。这里提及的片剂包括压制片、骨架片、包衣片、渗透泵片；微粒制剂包括微囊、小丸、微球以及乳剂等，其通常被压制成片或填充于胶囊中使用；混悬剂为基于药树脂而成的液体缓释制剂。胶囊剂是通过填充于其中的缓释颗粒或将胶囊包衣以及二者的联合使用而达到缓释作用，其内容物为颗粒、微球、微囊、微丸和乳剂中的一种。
本发明的洛索洛芬钠缓释制剂还包括“延迟型缓释制剂”。延迟型缓释制剂通常包括空间延迟型缓释制剂和时间延迟型缓释制剂。空间延迟型缓释制剂是指通过某种机制使得药物在胃内不释放，或者释放速率低1mg/hr，而在制剂到达十二指肠后开始缓慢释放药物。该制剂一般在进入十二指肠15～30min内开始释放药物。释药速率至少为1mg/hr，不超过50mg/hr，在进入小肠后的第一小时内的累积释放量不超过70％。时间延迟型缓释制剂是指给药后，延迟一段时间后才开始缓慢释放药物。其延迟时间一般为1.5～3hr，在延迟期后的第一小时内的累积释放量不超过70％，且释药速率至少为1mg/hr，不超过50mg/hr。常用的释药速率为1mg/hr-40mg/hr。除特别指出外，本发明提到的缓释制剂为非延迟型缓释制剂。如提到具有一定延迟期的缓释制剂，则为特指的延迟型缓释制剂。
缓释制剂的释药原理通常有溶出、扩散、溶蚀与扩散、溶出结合、渗透压及离子交换作用。根据上述原理可设计不同的洛索洛芬钠缓释制剂，包括骨架型、膜控型、渗透型、药树脂及其它的微粒。
骨架型缓释制剂包括水凝胶骨架片、蜡质类骨架片、不溶性骨架片、缓释颗粒压制片、生物粘附片及骨架型小丸；常用的起缓释作用的辅料有羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、琼脂、西黄蓍胶、壳多糖、半乳糖甘露聚糖、聚乙烯醇、聚羧乙烯、巴西棕榈蜡、硬脂醇、硬脂酸、聚乙二醇、氢化蓖麻油、蜂蜡、聚乙二醇单硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯、甘油三酯、微晶蜡及其它脂肪酸的甘油酯类、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙稀、聚硅氧烷、乙烯-醋酸乙烯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、乙酸丁酸纤维、乙基纤维素、聚甲基丙烯酸甲酯、卡波普、环糊精等。常用的制备工艺包括采用湿法、溶剂蒸发技术及熔融技术制粒、压片；采用挤压-滚圆法、热熔挤压法、滚动成丸及离心-流化法等制备小丸。
膜控型缓释制剂包括微孔膜包衣片、膜控释小片、膜控释小丸。常用的起缓释作用的辅料有醋酸纤维素、乙基纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸树脂(甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯(或乙酯、丁酯)共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯(2∶1)共聚物)、硅酮弹性体、肠溶材料(聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羧丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羧丙甲基纤维素)、交联海藻酸盐。常用的包衣法有包衣锅滚转包衣法、空气悬浮流床包衣法、压制包衣法及辐射交联包衣法。
渗透型缓释制剂为渗透泵片，分为单室和双室渗透泵片。常用的辅料包括半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂等。半透膜材料包括醋酸纤维素、乙基纤维素、丙酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、三戊酸纤维素、三十二酸纤维素、三棕榈酸纤维素、二琥珀酸纤维素、二棕榈酸纤维素、聚乙烯醇、聚氨基甲酸乙酯、聚氯乙稀、聚乙烯、聚碳酸酯及乙烯-醋酸乙烯共聚物等；渗透压活性物质包括乳糖-果糖、葡萄糖-果糖、蔗糖-果糖、甘露醇-果糖、氯化钠、果糖、山梨醇、乳糖-蔗糖、氯化钾、乳糖-葡萄糖、甘露醇-葡萄糖、葡萄糖-蔗糖、甘露醇-蔗糖、蔗糖、甘露醇-乳糖、葡萄糖、硫酸钾、甘露醇、磷酸钠、磷酸氢二钠、碳酸钠等；推动剂包括聚羧基甲基丙烯酸烷基酯、聚乙烯吡咯烷酮、与乙二醛、甲醛或戊二醛交联的聚乙二醇、甲基纤维素、交联琼脂和羧甲基纤维素的混合物、羧乙烯聚合物卡波普、聚丙烯酸、环氧乙烷聚合物、可可豆脂和吐温60等。常用的制备工艺包括片芯制备、包衣及打孔三个过程。
药树脂是由药物与离子交换树脂以离子键结合。形成的药物与树脂结合体。其基本组成成分为离子交换树脂与药物。根据可交换离子的不同，离子交换树脂分为阳离子交换树脂和阴离子交换树脂两大类。通常通过离子交换制备药树脂。进一步微囊化包衣后将微囊分散于无离子的水性混悬介质中，得到缓释混悬剂。
本发明的洛索洛芬钠缓释制剂还包括微粒制剂，例如微囊(微球剂)及乳化剂等。药物微囊化时常用的囊材和载体材料包括明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、蛋白类、淀粉、羧甲基纤维素盐、邻苯二甲酸醋酸纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚酯、聚合物酸酐等。常用的制备方法有相分离法、液中干燥法、喷雾干燥法及缩聚法等。药物乳化时常用的辅料有阿拉伯胶、大豆磷脂、卵磷脂、动物胶、海藻酸盐、胆固醇、西黄蓍胶、脱水山梨醇酯类、聚氧乙烯脱水山梨醇酯类、聚氧乙烯脂肪醇类、烷基酚聚氧乙烯醚类、聚氧乙烯聚氧丙稀共聚物、蔗糖脂肪酸酯类、硬脂酸甘油酯、阴离子型乳化剂、纤维素衍生物及固体乳化剂等。常用电动搅拌器、胶体磨、超声波乳化器、高速搅拌器及高压乳匀机等设备制备乳剂。
延迟型缓释制剂包括pH引发型和酶引发型。pH引发型为由pH引发的。该延迟型缓释制剂一般有包衣，所用包衣材料在胃中pH条件下可阻止药物释放，而在小肠的pH条件下可使药物释放出来。常用的pH引发延迟型缓释制剂的辅料有聚丙烯酰胺和邻苯二甲酸盐(或酯)的衍生物，包括邻苯二甲酸醋酸纤维素酯、醋酸淀粉邻苯二甲酸盐(或酯)、邻苯二甲酸纤维素酯、邻苯二甲酸羟丙基纤维素酯、邻苯二甲酸羟丙乙基纤维素酯、邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素酯、邻苯二甲酸甲基纤维素酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素钠邻苯二甲酸盐(或酯)、苯乙烯-马来酸二丁基邻苯二甲酸盐(或酯)共聚物、苯乙烯-马来酸聚醋酸乙烯邻苯二甲酸盐(或酯)共聚物。聚丙烯酸衍生物包括丙烯酸和丙烯酸酯的共聚物、聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸甲基丙烯酸共聚物等。酶引发型是由酶引发的。该延迟型缓释制剂一般有包衣，所用包衣材料含有疏水液体，但该疏水性液体经肠腔内酶降解石，药物可通过包衣材料释放出来。常用的酶引发延迟型缓释制剂的辅料有甘油三酸酯、脂肪酸酐、胆固醇的脂肪酸酯及疏水性的氨基酸酯等。优选的有天然的甘油三油酸酯、甘油三月桂酸酯、橄榄油、棕榈油、椰子油、芝麻籽油、花生油、大豆油、羊酯酸酐、月桂酸酐及肉豆蔻酸酐等等。
上述延迟型缓释制剂，其剂型可以是片剂或微粒制剂，其制备时采用的制片、制颗粒及包衣等工艺同前。
本发明的洛索洛芬钠缓释制剂需用的其它辅料包括致孔剂、增塑剂、润滑剂、粘合剂、溶剂等。致孔剂可采用蔗糖、乳糖、甘露醇、甲基纤维素及十二烷基硫酸钠等；增塑剂可采用甘油、蓖麻油、聚乙二醇、三甘油醋酸酯等；粘合剂可采用聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、淀粉浆及50～70％的乙醇溶液等；润滑剂可采用硬脂酸镁、滑石粉及液体石蜡等；溶剂可采用乙醇、水、丙酮、甲醇及氯仿等。
骨架型缓释片中骨架材料及致孔剂的种类和用量对缓释制剂的释放行为有显著的影响。乙基纤维素具有减缓药物溶出的作用，是因为乙基纤维素形成水不溶性骨架后不易被水润湿，使药物溶出下降，且药物粒子均匀分散在骨架结构中，溶出介质仅能通过骨架内的微孔渗入，逐渐溶解药物向外扩散，起到缓释作用。丙烯酸树脂II号是肠溶型树脂，常用作缓控释制剂的骨架材料。肠溶型树脂作为阴离子聚合物，结构中的羧酸基团在酸性环境中不发生解离，大分子保持卷曲状态。当溶液pH升高时，羧酸基团解离，卷曲分子伸展而发生溶剂化。溶液pH越高，溶解速度越快。丙烯酸树脂II号在pH＞6.0时开始溶解。故将其做成缓释片的骨架可以避免胃酸的溶蚀，延缓药物的释放。乙基纤维素用量增加，前面时间点的溶出加快，丙烯酸树脂II号用量增加，前面时间点的溶出减慢。处方中加入乳糖，溶出速率加快。微晶纤维素用量增加，后面时间点的溶出加快。通过改变乙基纤维素与水溶性聚合物的比例来调节骨架内药物的扩散速度，达到缓控释目的。膜控型洛索洛芬钠缓释制剂中包衣材料的选择和包衣膜的组成显著影响制剂的释药行为。单用包衣材料包衣后出现片剂机械性能差、较易断裂、衣膜质量差等现象。加入增塑剂后包衣材料的成膜能力大幅度提高，衣膜的柔韧性和强度也得到了增强。
本发明还研究了洛索洛芬钠缓释制剂的体外释放度及药代动力学。
1.洛索洛芬钠缓释制剂体外释放度研究1.1材料与仪器洛索洛芬钠缓释片(180mg，自制)；LC-10AT型高效液相色谱仪(日本岛津公司)；SPD-10A紫外监测器(日本岛津公司)；HS系列高级色谱数据工作站(杭州英谱科技开发公司)；TDP-1型压片机(海远东制药机械总厂)；ZRS-6型智能溶出试验仪(天津大学无线电厂)。
1.2实验方法照中国药典2000年版二部附录溶出度测定第二法进行。转速为100r/min，介质为900ml脱气双蒸水，温度为37±0.5℃，于0.5，1，2，3，4，5，6，7，8，10，12，16小时取样5ml，经微孔滤膜(0.8μm)滤过，同时补充同体积同温度的双蒸水。续滤液用双蒸水稀释1倍，取20μl，分别注入液相色谱仪，照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定，记录各色谱图及峰面积，按外标法计算溶出百分率。
色谱条件如下固定相Diamonsil(钻石)C18柱(200×4.6mm，5μm)(以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂)，流动相甲醇-水-冰醋酸-三乙胺(600∶400∶1∶1)，检测波长222nm，流速1.0ml/min，柱温25℃。
1.3结果由附图1可知，本发明的洛索洛芬钠缓释制剂体外释药缓慢，16小时的释药曲线符合Higuchi方程，且16小时的累积释药量可达75％以上。本发明的洛索洛芬钠缓释片在24小时内逐步释放药物，维持治疗所需的血药浓度，达到作用持久、给药方便的目的。
2.洛索洛芬钠缓释片的药代动力学研究2.1仪器和试药LC-10AT型高效液相色谱仪(日本岛津公司)；SPD-10A紫外监测器(日本岛津公司)；HS系列高级色谱数据工作站(杭州英谱科技开发公司)；TGL-16C高速离心机(上海安亭科学仪器厂)；洛索洛芬钠缓释片(180mg，自制)；洛索洛芬钠缓释胶囊(180mg，自制)；洛索洛芬钠片(乐松，60mg，日本三共株式会社)；甲醇(BDH，英国)；乙腈(BDH，英国)；四氢呋喃(LAB-SCAN，爱尔兰)；磷酸(分析纯，上海新华化工厂)；磷酸二氢钠(分析纯，上海新华化工厂)；磷酸氢二钠(分析纯，上海新华化工厂)；三氯乙酸(分析纯，上海试剂三厂)。
2.2实验方法2.2.1血浆样品预处理静脉血样置于1.5ml塑料离心管中(加肝素抗凝)，2500r/min离心5min分离血浆。取血浆200μl置于另一1.5ml塑料离心管中，加10％三氯乙酸100μl，涡旋振荡1min，于15000r/min高速离心5min，取上清液50μl进样，峰面积外标法定量分析。
2.2.2色谱分离条件色谱柱Hypersil-ODS 5μm 200×4.0mm ID(大连依利特分析仪器有限公司)；流动相乙腈-甲醇-四氢呋喃-pH2.0，0.02mol/L磷酸盐缓冲液(28∶5∶2∶70)；流速1.0ml/min；检测波长222nm；柱温25℃。
在上述色谱条件下测得空白血浆、空白血浆添加标准品及实测血浆样品的色谱图表明，血浆内源性物质均不干扰样品峰。绝对回收率、日内和日间差、最低定量限及线性范围均符合生物样品的分析要求，可用于洛索洛芬钠缓释制剂的药代动力学和生物利用度的研究。
2.2.3药代动力学研究
6只健康杂种犬，随机分成三组。禁食过夜，不禁水。第一组服用洛索洛芬钠片(乐松，3×60mg)对照制剂，第二组服用洛索洛芬钠缓释片(实施例1，1×180mg)，第三组服用洛索洛芬钠缓释胶囊(实施例20，1×180mg)。洛索洛芬钠片(乐松)的采血时间分别为5、10、20、30、45、60、90、120、180、240、300、360、480、600、720min；洛索洛芬钠缓释制剂的采血时间分别为0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0、10.0、12.0、14.0、16.0、24.0h。血样的处理方法同“2.2.1”。
2.3结果采用梯形面积法计算药时曲线下面积AUC，以日本三共株式会社的产品“乐松”(洛索洛芬钠普通片)为对照，计算缓释片的相对生物利用度。结果显示，洛索洛芬钠缓释片的相对生物利用度为95.4％±12.1％，洛索洛芬钠缓释胶囊的相对生物利用度为111.6％±10.9％，在规定的80％～125％范围内。
本发明的有益效果如下1.可使人体的血药浓度维持较长时间，避免普通制剂频繁给药所出现的“峰谷”现象，提高药物的安全性、有效性和适应性。降低了口服洛索洛芬钠的胃肠道刺激。
2.以不同的释药机制延长作用时间、减少给药次数，提高病人的顺应性。
3.产品稳定性好，工艺重现性好及机械化程度高，可用常规的生产设备和工艺制备。
图1为实施例1～实施例6的洛索洛芬钠缓释片释药曲线图；图2为实施例1的洛索洛芬钠缓释片、实施例20的洛索洛芬钠缓释胶囊与普通片的药-时曲线图；具体实施方式
通过下面的具体实施例可进一步描述本发明。但它们不是对本发明的限定。
实施例1处方洛索洛芬钠(以无水物计) 180mg羟丙甲纤维素 60mg乙基纤维素 160mg丙烯酸树脂(Eudragit L100)100mg硬脂酸镁 适量70％乙醇 适量制法
将洛索洛芬钠与羟丙甲纤维素、乙基纤维素及丙烯酸树脂分别过80目筛(必要时须先粉碎)，按处方量称取各辅料混合均匀，加入洛索洛芬钠，混匀，加70％乙醇制软材，20目筛制粒，50℃干燥2h，18目筛整粒，加入干颗粒重量2％的硬脂酸镁，压片，即得。
实施例2处方洛索洛芬钠(以无水物计) 180mg羟丙甲纤维素 60mg乙基纤维素 60mg丙烯酸树脂(Eudragit L100)160mg乳糖 40mg硬脂酸镁 适量70％乙醇 适量制法将洛索洛芬钠与乳糖、羟丙甲纤维素、乙基纤维素及丙烯酸树脂分别过80目筛(必要时须先粉碎)，按处方量称取各辅料混合均匀，加入洛索洛芬钠，混匀，加70％乙醇制软材，20目筛制粒，50℃干燥2h，18目筛整粒，加入干颗粒重量2％的硬脂酸镁，压片，即得。
实施例3处方洛索洛芬钠(以无水物计) 180mg羟丙甲纤维素 60mg乙基纤维素 180mg丙烯酸树脂(Eudragit L100)80mg硬脂酸镁 适量70％醇 适量制法将洛索洛芬钠与羟丙甲纤维素、乙基纤维素及丙烯酸树脂分别过80目筛(必要时须先粉碎)，按处方量称取各辅料混合均匀，加入洛索洛芬钠，混匀，加70％乙醇制软材，20目筛制粒，50℃干燥2h，18目筛整粒，加入干颗粒重量2％的硬脂酸镁，压片，即得。
实施例4处方
洛索洛芬钠(以无水物计)180mg羟丙甲纤维素 60mg乙基纤维素180mg丙烯酸树脂(Eudragit L100) 100mg硬脂酸镁 适量70％醇适量制法将洛索洛芬钠与羟丙甲纤维素、乙基纤维素及丙烯酸树脂分别过80目筛(必要时须先粉碎)，按处方量称取各辅料混合均匀，加入洛索洛芬钠，混匀，加70％乙醇制软材，20目筛制粒，50℃干燥2h，18目筛整粒，加入干颗粒重量2％的硬脂酸镁，压片，即得。
实施例5处方洛索洛芬钠(以无水物计)180mg羟丙甲纤维素 60mg乙基纤维素100mg丙烯酸树脂(Eudragit L100) 60mg硬脂酸镁 适量70％乙醇 适量制法将洛索洛芬钠与羟丙甲纤维素、乙基纤维素及丙烯酸树脂分别过80目筛(必要时须先粉碎)，按处方量称取各辅料混合均匀，加入洛索洛芬钠，混匀，加70％乙醇制软材，20目筛制粒，50℃干燥2h，18目筛整粒，加入干颗粒重量2％的硬脂酸镁，压片，即得。
实施例6处方洛索洛芬钠(以无水物计)180mg羟丙甲纤维素 60mg乙基纤维素100mg丙烯酸树脂(Eudragit L100) 60mg硬脂酸镁 适量70％乙醇 适量制法
将洛索洛芬钠与羟丙甲纤维素、乙基纤维素及丙烯酸树脂分别过80目筛(必要时须先粉碎)，按处方量称取各辅料混合均匀，加入洛索洛芬钠，混匀，加70％乙醇制软材，20目筛制粒，50℃干燥2h，18目筛整粒，加入干颗粒重量2％的硬脂酸镁，压片，即得。
实施例7处方洛索洛芬钠(以无水物计) 180mg聚乙烯吡咯烷酮 40mg硬脂酸 60mg十六醇 100mg微晶蜡 100mg滑石粉 20mg制法将聚乙烯吡咯烷酮溶于10％的乙醇中，加入洛索洛芬钠，混匀，加硬脂酸、十六醇及微晶蜡水浴加热使熔。将滑石粉加入上述熔化的系统中，搅拌均匀将上述粘稠的混合物室温下放置，待成团块时，用16目筛制粒。30℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，压片，即得。
实施例8处方洛索洛芬钠(以无水物计) 180mg单硬脂酸甘油酯 320mg微晶纤维素 100mg硬脂酸镁 适量制法将单硬脂酸甘油酯在水浴上熔融，边搅拌边慢慢加入洛索洛芬钠和微晶纤维素的混合物(已过80目筛)，在继续搅拌下让其慢慢冷却，待成团块时，过16目筛制粒，加入硬脂酸镁，压片、即得。
实施例9处方洛索洛芬钠(以无水物计) 90mg乙基纤维素 120mg乳糖 60mg聚乙烯吡咯烷酮 30mg
硬脂酸镁 适量70％醇适量制法将洛索洛芬钠与乙基纤维素、乳糖及聚乙烯吡咯烷酮分别过80目筛(必要时须先粉碎)，按处方量称取各辅料混合均匀，加入洛索洛芬钠，混匀，加70％乙醇制软材，20目筛制粒，50℃干燥2h，18目筛整粒，加入干颗粒重量2％的硬脂酸镁，压片，即得。
实施例10处方洛索洛芬钠(以无水物计)180mg聚甲基丙烯酸甲酯 120mg乳糖 80mg乙烯-醋酸乙烯共聚物 20mg硬脂酸镁 适量70％乙醇 适量制法将洛索洛芬钠与聚甲基丙烯酸甲酯、乙烯-醋酸乙烯共聚物及乳糖分别过80目筛(必要时须先粉碎)，按处方量称取各辅料混合均匀，加入洛索洛芬钠，混匀，加70％乙醇制软材，20目筛制粒，50℃干燥2h，18目筛整粒，加入干颗粒重量2％的硬脂酸镁，压片，即得。
实施例11片芯处方洛索洛芬钠(以无水物计)180mg淀粉 80mg聚乙烯醇 40mg乳糖 80mg滑石粉20mg7％淀粉浆 适量硬脂酸镁 适量包衣液处方乙基纤维素2g邻苯二甲酸二甲酯 0.2g
溶剂 60ml制法(1)将洛索洛芬钠与淀粉、聚乙烯醇、滑石粉及乳糖分别过80目筛(必要时须先粉碎)，按处方量称取各辅料混合均匀，加入洛索洛芬钠，混匀，加7％淀粉浆制软材，20目筛制粒，50℃干燥2h，18目筛整粒，加入干颗粒重量2％的硬脂酸镁，压片，得片芯。
(2)将上述片芯置包衣锅内，在滚动下喷入包衣液。室内相对湿度维持在70％左右。
实施例12片芯处方洛索洛芬钠(以无水物计) 90mg淀粉60mg乳糖80mg滑石粉 20mg7％淀粉浆 适量硬脂酸镁适量包衣液处方重量比丙烯酸树脂(Eudragit L30D-55)16.0柠檬酸三乙酯1.6滑石粉 4.0水 78.4制法(1)将洛索洛芬钠与淀粉、聚乙烯醇、滑石粉及乳糖分别过80目筛(必要时须先粉碎)，按处方量称取各辅料混合均匀，加入洛索洛芬钠，混匀，加7％淀粉浆制软材，20目筛制粒，50℃干燥2h，18目筛整粒，加入干颗粒重量2％的硬脂酸镁，压片，得片芯。
(2)将上述片芯流化床内喷雾包衣。
实施例13片芯处方洛索洛芬钠(以无水物计) 180mg淀粉 80mg聚乙烯醇 40mg
乳糖 80mg滑石粉 20mg7％淀粉浆适量硬脂酸镁 适量包衣液处方醋酸纤维素 100mg聚乙二醇 20mg聚山梨酯 8000mg丙酮 2ml制法(1)将洛索洛芬钠与淀粉、聚乙烯醇、滑石粉及乳糖分别过80目筛(必要时须先粉碎)，按处方量称取各辅料混合均匀，加入洛索洛芬钠，混匀，加7％淀粉浆制软材，20目筛制粒，50℃干燥2h，18目筛整粒，加入干颗粒重量2％的硬脂酸镁，压片，得片芯。
(2)将上述片芯置包衣锅内，在滚动下喷入包衣液。室内相对湿度维持在70％左右。
实施例14片芯处方洛索洛芬钠(以无水物计)90mg淀粉 60mg乳糖 80mg滑石粉20mg7％淀粉浆 适量硬脂酸镁 适量包衣液处方包衣材料为Eudragit RSEudragit RL(丙烯酸树脂)＝8∶2，用等量丙酮/异丙醇为溶剂，配成含聚合物8％的包衣液，并加入10％苯二甲酸二丁酯为增塑剂。
制法(1)将洛索洛芬钠与淀粉、聚乙烯醇、滑石粉及乳糖分别过80目筛(必要时须先粉碎)，按处方量称取各辅料混合均匀，加入洛索洛芬钠，混匀，加7％淀粉浆制软材，20目筛制粒，50℃干燥2h，18目筛整粒，加入干颗粒重量2％的硬脂酸镁，压片，得片芯。
(2)将上述片芯流化床内喷雾包衣。
实施例15片芯处方洛索洛芬钠(以无水物计) 180mg甘露醇 180mg聚环氧乙烷 50mg聚乙烯吡咯烷酮 90mg乙醇1.5ml硬脂酸镁适量包衣液处方醋酸纤维素 60mg羟丙甲纤维素20mg聚乙二醇5mg二氯甲烷2ml甲醇1ml制法(1)将洛索洛芬钠与甘露醇及聚环氧乙烷分别过80目筛(必要时须先粉碎)，按处方量称取上述组分混合均匀，将聚乙烯吡咯烷酮溶于乙醇中，缓慢加至上述混合物组分中，搅匀，过10目筛制粒，于50℃干燥10h，10目筛整粒，加入干颗粒重量2％的硬脂酸镁，压片，得片芯。
(2)用空气悬浮包衣技术包衣，进液速率为20ml/min，片芯增重15％。
(3)在包衣片上，于片剂上下两面对称处均打一释药小孔，孔径为200μm。
实施例16片芯处方洛索洛芬钠(以无水物计) 90mg阿拉伯胶 80mg乳糖 80mg聚环氧乙烷 50mg7％淀粉浆 适量硬脂酸镁 适量包衣液处方
醋酸纤维素 60mg羟丙甲纤维素 20mg聚乙二醇 5mg丙酮 2ml甲醇 1ml制法(1)将洛索洛芬钠与阿拉伯胶、乳糖及聚环氧乙烷分别过80目筛(必要时须先粉碎)，按处方量称取上述组分混合均匀，加7％淀粉浆制软材，20目筛制粒，50℃干燥2h，18目筛整粒，加入干颗粒重量2％的硬脂酸镁，压片，得片芯。
(2)将上述片芯置包衣锅内，在滚动下喷入包衣液。室内相对湿度维持在70％左右。
(3)在包衣片上，于片剂上下两面对称处均打一释药小孔，孔径为400μm。
实施例17处方洛索洛芬钠(以无水物计) 90mg单硬脂酸甘油酯 50mg微晶纤维素 50mg制法采用挤出-滚圆法。先将单硬脂酸甘油酯分散在热蒸馏水中，加热至约80℃，边搅拌边加入洛索洛芬钠，直至形成浆料。将热浆料和微晶纤维素混合，然后加到挤压机中，得到挤出物，在滚圆机中滚动得到小丸，干燥，过筛，取直径为1.2～1.8mm者，装入胶囊，即得。
实施例18丸芯处方洛索洛芬钠(以无水物计) 90mg微晶纤维素 400mg2％聚乙烯吡咯烷酮 适量包衣液处方乙基纤维素 2g邻苯二甲酸二甲酯0.2g滑石粉 0.3g水 60ml
制法(1)将洛索洛芬钠与微晶纤维素分别过80目筛(必要时须先粉碎)，按处方量称取微晶纤维素，加入洛索洛芬钠，混匀，加2％聚乙烯吡咯烷酮溶液制软材，在挤出-滚圆机中制得微丸，干燥，即得丸芯。
(2)将上述丸芯包衣锅内喷雾包衣。装入胶囊，即得。
实施例19丸芯处方洛索洛芬钠(以无水物计) 180mg微晶纤维素 800mg2％聚乙烯吡咯烷酮 适量包衣液处方 重量比丙烯酸树脂(Eudragit L30D-55) 16.0柠檬酸三乙酯 1.6滑石粉 4.0水 78.4制法(1)将洛索洛芬钠与微晶纤维素分别过80目筛(必要时须先粉碎)，按处方量称取微晶纤维素，加入洛索洛芬钠，混匀，加2％聚乙烯吡咯烷酮溶液制软材，在挤出-滚圆机中制得微丸，干燥，即得丸芯。
(2)将上述丸芯包衣锅内喷雾包衣。装入胶囊，即得。
实施例20丸芯处方洛索洛芬钠(以无水物计) 180mg微晶纤维素 800mg2％聚乙烯吡咯烷酮 适量包衣液处方乙基纤维素 2g邻苯二甲酸二甲酯 0.2g滑石粉 0.3g水 60ml制法
(1)将洛索洛芬钠与微晶纤维素分别过80目筛(必要时须先粉碎)，按处方量称取微晶纤维素，加入洛索洛芬钠，混匀，加2％聚乙烯吡咯烷酮溶液制软材，在挤出-滚圆机中制得微丸，干燥，即得丸芯。
(2)将上述丸芯包衣锅内喷雾包衣。装入胶囊，即得。
实施例21药树脂处方洛索洛芬钠(以无水物计) 250mg季铵树脂1000mg药树脂微囊化处方乙基纤维素 37.5mg精炼植物油 15mg丙酮0.1ml二氯甲烷1ml混悬剂处方W/V洛索洛芬钠树脂微囊 3.5％甲基纤维素 2.0％吐温80 0.02％去离子水 加至 足量制法(1)将25g洛索洛芬钠溶解于2L水中，在搅拌下缓缓加入1g季铵树脂，搅拌，过滤，冲洗，烘干，得洛索洛芬钠药树脂。
(2)将精炼植物油在搅拌下加入到丙酮-二氯甲烷混合溶剂中，缓慢加入乙基纤维素，搅拌使溶；在流化床中用上述包衣液对药树脂微囊化，即得。
(3)按比例将洛索洛芬钠微囊树脂分散于按混悬剂处方配制的介质中。
实施例22药树脂处方洛索洛芬钠(以无水物计) 125mg季铵树脂 500mg药树脂微囊化处方乙基纤维素 37.5mg精炼植物油 15mg
丙酮0.1ml二氯甲烷1ml混悬剂处方W/V洛索洛芬钠树脂微囊 3.5％甲基纤维素 2.0％吐温80 0.02％去离子水 加至 足量制法(1)将12.5g洛索洛芬钠溶解于1L水中，在搅拌下缓缓加入0.5g季铵树脂，搅拌，过滤，冲洗，烘干，得洛索洛芬钠药树脂。
(2)将精炼植物油在搅拌下加入到丙酮-二氯甲烷混合溶剂中，缓慢加入乙基纤维素，搅拌使溶；在流化床中用上述包衣液对药树脂微囊化，即得。
(3)按比例将洛索洛芬钠微囊树脂分散于按混悬剂处方配制的介质中。
实施例23洛索洛芬钠(以无水物计) 180mg丙烯酸树脂(Eudragit RS)60mg乙醇 1ml0.25g/L蔗糖脂肪酸酯水溶液 20ml制法将洛索洛芬钠和丙烯酸树脂加至乙醇中，搅匀，将乙醇溶液到入0.25g/L蔗糖脂肪酸酯水溶液中搅拌成球，过滤，减压干燥，过筛的微球，压片后即得。
实施例24洛索洛芬钠(以无水物计) 180mg乙基纤维素 100mg聚异丁烯 100mg乙醇 20ml制法将洛索洛芬钠、乙基纤维素和聚异丁烯加至乙醇中，80℃溶解成均匀溶液，缓慢冷至45℃，再迅速冷至25℃，成囊，压片后即得。
实施例25洛索洛芬钠(以无水物计) 180mg
乙基化β-环糊精 500mg乙醇 20ml制法将洛索洛芬钠加至乙醇中，溶解，滴入乙基化β-环糊精的饱和溶液，搅拌得混悬物，静止后过滤，干燥沉淀物，过筛，压片后即得。
实施例26洛索洛芬钠(以无水物计)180mg单硬脂酸甘油酯500mg精制麻油 8mlspan80500mgtween80 适量制法将单硬脂酸甘油酯加热溶于精制麻油中，加司盘80混匀，然后加洛索洛芬钠的水溶液，搅拌乳化，使成W/O型乳剂。另取2％吐温80水溶液，加入上述W/O型乳剂中，边加边搅拌，最后通过乳匀机的W/O/W型复合乳剂。装入胶囊即得。
实施例27片芯处方洛索洛芬钠(以无水物计)180mg羟丙甲纤维素 60mg乙基纤维素160mg丙烯酸树脂(Eudragit L100) 100mg硬脂酸镁 适量70％乙醇 适量包衣液处方 重量比丙烯酸树脂(Eudragit L30D-55) 16.0柠檬酸三乙酯 1.6滑石粉4.0水78.4制法(1)将洛索洛芬钠与羟丙甲纤维素、乙基纤维素及丙烯酸树脂分别过80目筛(必要时须先粉碎)，按处方量称取各辅料混合均匀，加入洛索洛芬钠，混匀，加70％乙醇制软材，20目筛制粒，50℃干燥2h，18目筛整粒，加入干颗粒重量2％的硬脂酸镁，压片，得片芯。
(2)将上述片芯置包衣锅内，在滚动下喷入包衣液。室内相对湿度维持在70％左右。
实施例28片芯处方洛索洛芬钠(以无水物计) 180mg聚甲基丙烯酸甲酯 120mg乳糖 80mg乙烯-醋酸乙烯共聚物 20mg硬脂酸镁 适量70％醇 适量包衣液处方 重量比丙烯酸树脂(Eudragit L30D-55) 16.0柠檬酸三乙酯 1.6滑石粉 4.0水 78.4制法(1)将洛索洛芬钠与聚甲基丙烯酸甲酯、乙烯-醋酸乙烯共聚物及乳糖分别过80目筛(必要时须先粉碎)，按处方量称取各辅料混合均匀，加入洛索洛芬钠，混匀，加70％乙醇制软材，20目筛制粒，50℃干燥2h，18目筛整粒，加入干颗粒重量2％的硬脂酸镁，压片，得片芯。
(2)将上述片芯置包衣锅内，在滚动下喷入包衣液。室内相对湿度维持在70％左右。
实施例29丸芯处方洛索洛芬钠(以无水物计) 90mg单硬脂酸甘油酯 50mg微晶纤维素 50mg包衣液处方 重量比丙烯酸树脂(Eudragit L30D-55) 12.3柠檬酸三乙酯 1.5滑石粉 6.2
水 80制法(1)采用挤出-滚圆法。先将单硬脂酸甘油酯分散在热蒸馏水中，加热至约80℃，边搅拌边加入洛索洛芬钠，直至形成浆料。将热浆料和微晶纤维素混合，然后加到挤压机中，得到挤出物，在滚圆机中滚动得到小丸，干燥，过筛，取直径为1.2～1.8mm者，得丸芯。
(2)将上述丸芯置包衣锅内，在滚动下喷入包衣液。室内相对湿度维持在70％左右。
实施例30丸芯处方洛索洛芬钠(以无水物计) 90mg单硬脂酸甘油酯 50mg微晶纤维素 50mg包衣液处方邻苯二甲酸醋酸纤维素酯 5g邻苯二甲酸二乙酯 0.5g溶剂系统 100ml制法(1)采用挤出-滚圆法。先将单硬脂酸甘油酯分散在热蒸馏水中，加热至约80℃，边搅拌边加入洛索洛芬钠，直至形成浆料。将热浆料和微晶纤维素混合，然后加到挤压机中，得到挤出物，在滚圆机中滚动得到小丸，干燥，过筛，取直径为1.2～1.8mm者，得丸芯。
(2)将上述丸芯置包衣锅内，在滚动下喷入包衣液。室内相对湿度维持在70％左右。
实施例31片芯处方洛索洛芬钠(以无水物计) 180mg羟丙甲纤维素 60mg乙基纤维素 160mg丙烯酸树脂(Eudragit L100) 100mg硬脂酸镁 适量70％乙醇 适量包衣液处方 重量比羟丙甲纤维素 8.0乙基纤维素8.0柠檬酸三乙酯 1.6滑石粉4.0水78.4制法(1)将洛索洛芬钠与羟丙甲纤维素、乙基纤维素及丙烯酸树脂分别过80目筛(必要时须先粉碎)，按处方量称取各辅料混合均匀，加入洛索洛芬钠，混匀，加70％乙醇制软材，20目筛制粒，50℃干燥2h，18目筛整粒，加入干颗粒重量2％的硬脂酸镁，压片，得片芯。
(2)将上述片芯置包衣锅内，在滚动下喷入包衣液。室内相对湿度维持在70％左右。
实施例32丸芯处方洛索洛芬钠(以无水物计) 90mg单硬脂酸甘油酯 50mg微晶纤维素 50mg包衣液处方 重量比羟丙甲纤维素 10.0乙基纤维素 6.0柠檬酸三乙酯 1.6滑石粉 4.0水 78.4制法(1)采用挤出-滚圆法。先将单硬脂酸甘油酯分散在热蒸馏水中，加热至约80℃，边搅拌边加入洛索洛芬钠，直至形成浆料。将热浆料和微晶纤维素混合，然后加到挤压机中，得到挤出物，在滚圆机中滚动得到小丸，干燥，过筛，取直径为1.2～1.8mm者，得丸芯。
(2)将上述丸芯置包衣锅内，在滚动下喷入包衣液。室内相对湿度维持在70％左右。
权利要求
1.一种洛索洛芬钠缓释制剂，其特征在于由活性成分洛索洛芬钠和药学上可接受的载体组成，该制剂在第一小时内的累积释放量不超过70％，且释药速率至少为1mg/hr，不超过50mg/hr。
2.根据权利要求1所述的洛索洛芬钠缓释制剂，其特征在于所述的制剂为12小时给药一次或24小时给药一次缓释制剂中的一种。
3.根据权利要求1所述的洛索洛芬钠缓释制剂，其特征在于所述的制剂为骨架型缓释制剂，包括水凝胶骨架片、蜡质类骨架片、不溶性骨架片、缓释颗粒压制片、生物粘附片及骨架型小丸；常用的起缓释作用的辅料有羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、琼脂、西黄蓍胶、壳多糖、半乳糖甘露聚糖、聚乙烯醇、聚羧乙烯、巴西棕榈蜡、硬脂醇、硬脂酸、聚乙二醇、氢化蓖麻油、蜂蜡、聚乙二醇单硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯、甘油三酯、微晶蜡及其它脂肪酸的甘油酯类、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙稀、聚硅氧烷、乙烯-醋酸乙烯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、乙酸丁酸纤维、乙基纤维素、聚甲基丙烯酸甲酯、卡波普、环糊精。
4.根据权利要求1所述的洛索洛芬钠缓释制剂，其特征在于所述的制剂为膜控型缓释制剂，包括微孔膜包衣片、膜控释小片、膜控释小丸；起缓释作用的辅料有醋酸纤维素、乙基纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸树脂、硅酮弹性体、肠溶材料、交联海藻酸盐。
5.根据权利要求1所述的洛索洛芬钠缓释制剂，其特征在于所述的制剂为渗透泵片；辅料为半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂；半透膜材料包括醋酸纤维素、乙基纤维素、丙酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、三戊酸纤维素、三十二酸纤维素、三棕榈酸纤维素、二琥珀酸纤维素、二棕榈酸纤维素、聚乙烯醇、聚氨基甲酸乙酯、聚氯乙稀、聚乙烯、聚碳酸酯及乙烯-醋酸乙烯共聚物；渗透压活性物质包括乳糖-果糖、葡萄糖-果糖、蔗糖-果糖、甘露醇-果糖、氯化钠、果糖、山梨醇、乳糖-蔗糖、氯化钾、乳糖-葡萄糖、甘露醇-葡萄糖、葡萄糖-蔗糖、甘露醇-蔗糖、蔗糖、甘露醇-乳糖、葡萄糖、硫酸钾、甘露醇、磷酸钠、磷酸氢二钠、碳酸钠等；推动剂包括聚羧基甲基丙烯酸烷基酯、聚乙烯吡咯烷酮、与乙二醛、甲醛或戊二醛交联的聚乙二醇、甲基纤维素、交联琼脂和羧甲基纤维素的混合物、羧乙烯聚合物卡波普、聚丙烯酸、环氧乙烷聚合物、可可豆脂和吐温60。
6.根据权利要求1所述的洛索洛芬钠缓释制剂，其特征在于所述的制剂为药树脂，该药树脂为由药物与离子交换树脂以离子键结合形成的药物与树脂结合体。
7.根据权利要求1所述的洛索洛芬钠缓释制剂，其特征在于所述的制剂为微粒制剂，包括微囊剂和乳化剂，其中，药物微囊化时用的囊材和载体材料有明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、蛋白类、淀粉、羧甲基纤维素盐、邻苯二甲酸醋酸纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚酯、聚合物酸酐；药物乳化时用的辅料有阿拉伯胶、大豆磷脂、卵磷脂、动物胶、海藻酸盐、胆固醇、西黄蓍胶、脱水山梨醇酯类、聚氧乙烯脱水山梨醇酯类、聚氧乙烯脂肪醇类、烷基酚聚氧乙烯醚类、聚氧乙烯聚氧丙稀共聚物、蔗糖脂肪酸酯类、硬脂酸甘油酯、阴离子型乳化剂、纤维素衍生物及固体乳化剂。
8.根据权利要求1所述的洛索洛芬钠缓释制剂，其特征在于所述制剂为胶囊剂，其内容物为颗粒、微球、微囊、微丸或乳剂中的一种。
9.根据权利要求1所述的洛索洛芬钠缓释制剂，其特征在所述的制剂于为混悬剂，由药树脂进一步微囊化包衣后分散于无离子的水性介质中制得。
10.根据权利要求1所述的洛索洛芬钠缓释制剂，其特征在于所述制剂为时间延迟型制剂，其初始的延迟期为1.5-3小时，在延迟期后的第一小时内的累积释放量不超过70％，且释药速率至少为1mg/hr，不超过50mg/hr。
11.根据权利要求10所述的洛索洛芬钠缓释制剂，其特征在于所述的释药速率为1mg/hr至40mg/hr。
12.根据权利要求1所述的洛索洛芬钠缓释制剂，其特征在于所述制剂为空间延迟型缓释制剂，其在胃中的释药速率低于1mg/hr，在小肠中释药速率至少为1mg/hr，不超过50mg/hr，在进入小肠后的第一小时内的累积释放量不超过70％。
13.根据权利要求12所述的洛索洛芬钠缓释制剂，其特征在于缓释由pH引发，其缓释制剂有包衣，所用的包衣材料在胃中的pH条件下可阻止药物释放，在小肠的pH条件下可使药物释放出来。
14.根据权利要求13所述的洛索洛芬钠缓释制剂，其特征在于所述的缓释制剂为微粒制剂或片剂。
15.根据权利要求12所述的洛索洛芬钠缓释制剂，其特征在于缓释由酶引发，其缓释制剂有包衣，所用的包衣材料含有疏水性液体、水和药物不能通过该疏水性液体，但该疏水性液体经肠腔内酶降解后，药物可通过包衣材料释放出来。
16.根据权利要求15所述的洛索洛芬钠缓释制剂，其特征在于所述的缓释制剂为微粒制剂或片剂。
17.根据权利要求3-16之一所述的洛索洛芬钠缓释制剂，其特征在于所用的辅料还包括致孔剂、增塑剂、润滑剂、粘合剂、溶剂；其中，致孔剂采用蔗糖、乳糖、甘露醇、甲基纤维素及十二烷基硫酸钠；增塑剂采用甘油、蓖麻油、聚乙二醇、三甘油醋酸酯；粘合剂采用聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、淀粉浆及50～70％的乙醇溶液；润滑剂采用硬脂酸镁、滑石粉及液体石蜡；溶剂采用乙醇、水、丙酮、甲醇及氯仿。
全文摘要
本发明公开了一种洛索洛芬钠缓释制剂。该制剂由活性成分洛索洛芬钠和药学上可接受的载体组成，其在第一小时内的累积释放量不超过70％，且释药速率至少为1mg/hr，不超过50mg/hr。其中包括(1)骨架型、膜控型、渗透泵型的片剂或胶囊，(2)先制成微囊、小丸、微球、乳剂，再制成缓释制剂，(3)空间或时间延迟型缓释制剂。本发明能降低药物的不良反应、减少服药次数及提高病人的顺应性。
文档编号A61K9/14GK1628648SQ20041005402
公开日2005年6月22日 申请日期2004年8月26日 优先权日2004年8月26日
发明者印春华, 唐翠 申请人:复旦大学