一种由冰片和三七总皂苷组成的复方口服制剂及其制备方法

专利名称：一种由冰片和三七总皂苷组成的复方口服制剂及其制备方法
专利说明一种由冰片和三七总皂苷组成的复方口服制剂及其制备方法 本发明涉及一种由冰片和三七总皂苷组成的复方口服制剂，其特征在于由以下重量百分比的原料药辅以常规药用辅料通过常规工艺制备而成冰片5-20％、三七总皂苷80-95％。可以是以下制剂，片剂、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、滴丸、颗粒剂、口服液剂等，及其制备方法。心脑血管疾病是危害人类生命和健康的第一杀手，据最新统计资料，2000年全世界有1700万人死于心血管疾病，占全球各种原因总死亡人数的1/3，预计到2020年这个数字将增至2500万，而其中80％都在发展中国家。
根据1997年我国人口死因分析，城市人口死亡原因中肿瘤占第一位，脑血管病占第二位，两者的数值近于相等；农村人口死亡原因中呼吸系统疾病占第一位，脑血管病占第二位。缺血性脑血管病在全部脑血管病中约占70％。心脑血管疾病有着相当高的发病率及致残率，不容忽视。
三七是一味传统的散瘀止血、消肿定痛的中药。大量的研究表明，三七对心血管作用较为明显，其有效部位是三七总皂苷。临床上，三七总皂苷静脉给药(血塞通注射剂及血栓通注射剂)在大量应用，由于是纯三七总皂苷给药，皂苷用药量较大，临床上也易出现皂苷溶血等不良反应。
冰片有开窍醒神，清热止痛之功效。现代研究表明，冰片不但自身极易透过血脑屏障，发挥醒脑开窍作用，还能增加其它药物的血脑屏障通透性，增加药物对脑部疾病的疗效。但是注射剂加快疗效的同时也带来各种不可意料的治疗风险。
市场上三七原药材(10份)打粉和冰片(1份)混匀压片，制成的冰七片现在颇受医换患者欢迎。但是该冰七片为原药材打粉入药，对患者的消化系统带来一定的压力，制剂的卫生学指标也不易达标，是中药的粗糙工艺下的制品，是不符合中药现代化的宗旨的。
为了解决以上问题，我们发明了由中药冰片(人工或天然)和三七总皂苷原料(含人参皂苷Rg1、Rb1，三七皂苷R1总量50-80％)按一定比例复方，组成的复方制剂(含片剂、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂等)。用现代中药开发思路，用三七药材中有效部位三七总皂苷为原料和冰片按一定比例混合，制成患者易宜接受制剂，既防止了做成注射剂造成可能的医疗风险，又提高了本品制剂水平。药效观察本品比原冰七片显效快，疗效明显，稳定性高等优点。本发明的目的在于提供一种由中药冰片(人工或天然)和三七总皂苷原料(含人参皂苷Rg1、Rb1，三七皂苷R1总量50-90％)按一定比例组成的复方制剂(含片剂、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂等)，可用于心脑血管疾病，它能克服原冰七片(原制剂药材打粉入药)吸收差且慢的缺点。药效学实验证明，以三七的有效部位三七总皂苷和冰片组成的中药用于气滞血瘀心脑血管病，疗效显著。该复方做成制剂(含片剂、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂等)药物经毒理实验表明，毒性极小，经拆方研究，本处方二药合在一起配用，比单用其中任何一种不仅药效明显增强，并且具有减毒作用。
本发明提出的中药有效部位复方注射剂，是由中药冰片(人工或天然)和三七总皂苷原料(含人参皂苷Rg1、Rb1，三七皂苷R1总量50-90％)按一定比例组成的复方制剂(含片剂、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂等)。主要优点为三七总皂苷为中药材三七的有效部位，天然植物提取物易宜消化吸收，三七总皂苷与冰片配伍增效作用，本制剂起效快，疗效高。用以治疗缺血性脑损伤、心绞痛、心肌缺血等各种心脑血管疾病。
本发明还提供上述复方制剂(含片剂、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂等)的制备方法，其片剂、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂等制剂按如下步骤取三七总皂苷原料(含人参皂苷Rg1、Rb1，三七皂苷R1总量50-80％)5-20重量份，取冰片(人工或天然)1重量份碾细，按各口服剂型要求加入适量敷料成型剂制得片剂、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂等。
取三七总皂苷原料(含人参皂苷Rg1、Rb1，三七皂苷R1总量50-80％)5-20重量份，取冰片(人工或天然)1重量份碾细，加入适量敷料稀释剂、粘合剂、崩解剂与润滑剂，稀释剂可以是淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、硫酸钙、磷酸氢钙等一种或几种，粘合剂可以是水、乙醇、淀粉浆、糊精、糖粉和糖浆、胶浆类、纤维素类衍生物等一种或几种，崩解剂可以是淀粉极其衍生物、纤维素类、表面活性剂类等，润滑剂可以是硬脂酸、硬脂酸钙硬脂酸镁、PEG4000、PEG6000、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、精致滑石粉、微粉硅胶等一种或几种，还可以加入适量的着色剂、芳香剂和甜味剂，制粒，压片，包衣(糖衣或薄膜衣，得片剂。
取三七总皂苷原料(含人参皂苷Rg1、Rb1，三七皂苷R1总量50-80％)5-20重量份，取冰片(人工或天然)1重量份碾细，加入适量敷料稀释剂如淀粉、蔗糖、乳糖、氧化镁等一种或几种，润滑剂如硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅等一种或几种，制粒，装胶囊，得胶囊剂。
取三七总皂苷原料(含人参皂苷Rg1、Rb1，三七皂苷R1总量50-80％)5-20重量份，取冰片(人工或天然)1重量份碾细，加入适量混悬介质植物油或PEG400和适量的抗氧剂、表面活性剂，混匀，过80目筛，采用压制法或滴制法的软胶囊。
取三七总皂苷原料(含人参皂苷Rg1、Rb1，三七皂苷R1总量50-80％)5-20重量份，取冰片(人工或天然)1重量份碾细，加入到3-5％明胶溶液，升温50℃，加入10％醋酸溶液调PH3.5～3.8，搅拌滴入60％硫酸钠溶液，成凝聚囊，加入稀释液(比成囊体系中硫酸钠的百分溶度高1.5％)，收集沉降物，降温至15℃以下，加入37％的甲醛，再用20％的氢氧化钠调至PH 8～9，得固化囊，水洗至无甲醛，洪干，得微囊剂。
取三七总皂苷原料(含人参皂苷Rg1、Rb1，三七皂苷R1总量50-80％)5-20重量份，取冰片(人工或天然)1重量份碾细，加入适量的填充剂(乳糖或淀粉)，崩解剂(淀粉或纤维素衍生物)混合，再加入水或有机溶剂进行捏合，捏合后，制粒，得颗粒剂。
取三七总皂苷原料(含人参皂苷Rg1、Rb1，三七皂苷R1总量50-80％)5-20重量份，取冰片(人工或天然)1重量份碾细，加入相应的适量敷料可制成相应的其他口服制剂。
本发明的药效学实验一冰七口服制剂与原冰七片对小鼠断头后喘息持续时间的比较取Bal/BC小鼠120只，随机分为空白对照组、脑络通组和冰七口服制剂组、原冰七片组，每组30只动物。其中，冰七口服制剂给药剂量依据文献折算动物给药剂量，脑络通组依据人体用量折算小鼠给药剂量。空白对照组生理盐水灌胃，其余原冰七片组、尼莫地平组相应药物灌胃。给药后15min、30min、60min自小鼠耳根下快速断头，记录从断头开始至其最后一次喘息停止的时间作为断头喘息持续时间。结果见表6。
表1 冰七注射液与冰七片对小鼠断头后喘息持续时间的影响(X±S)n＝10
与空白对照组比较，*P＜0.05，*P＜0.01；与冰七片组比较△P＜0.05实验结果表明，在ig原冰七片时，15-30min时对小鼠断头后喘息持续时间与空白组比较，无显著性差异，只有到60min时与空白组比较，才呈现差异性(*P＜0.05，＝，能延长小鼠断头后喘息持续时间；而iv冰七注射剂时，在15min时与空白组比较，既呈差异性(*P＜0.05，**P＜0.01＝，在30min时与空白组比较，呈显著性差异(*P＜0.05，**P＜0.01＝，60min时与空白组比较，也呈差异性(*P＜0.05，**P＜0.01＝。而且，在15-30min时，冰七口服制剂组与冰七片组比较，呈显著性差异(*P＜0.05，**P＜0.01＝。可见，冰七口服制剂组对于延长小鼠断头后喘息持续时间的作用更为迅速，提示冰七口服制剂对于脑缺血疾病的治疗起效更为迅速，对于心脑血管疾病中较为常见的急性病症能迅速产生疗效，这一点，原冰七片是无法达到的。
二冰七口服制剂对AICI大鼠脑指数及脑含水量的影响试验取Wistar大鼠108只，随机分为假手术组、脑缺血模型组、脑络通组和试药组(三七总皂甙和冰片按一定比例付方做成的口服制剂，下称冰七口服制剂)、原冰七组、冰片组、三七总皂苷组，每组12只动物。假手术组和脑缺血模型组生理盐水灌胃，其余各组相应给予药物灌胃，1次/d，连续7d。末次给药后1h，除假手术组外，其余各组均按文献方法结扎大鼠双侧颈总动脉，形成急不完全性脑缺血模型。
取上述模型动物，每组动物10只，于双侧颈总动脉结扎3h后断头，开颅取脑，迅速称重，计算脑指数(脑指数＝脑重×100/体重)，然后将脑在110℃烤箱中烤至恒重，计算脑含水量(脑含水量＝(脑湿重-脑干重)/脑湿重×100％)。结果见表3。
表2 冰七注射剂对AICI大鼠脑指数及脑含水量的影响试验(X±S)n＝10
与假手术组比较，△△△P＜0.001；与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01实验结果显示，AICI模型组脑指数及脑含水量与假手术组比较有显著性差异，脑含水量增加，表明大鼠AICI模型造模成功；ig复方冰七(冰片∶三七总皂苷为1∶5，1∶10，1∶20，1∶30)、单味冰片与单味三七动物的脑含水量明显低于模型组，经统计学处理，呈显著性差异(*P＜0.05＝，且复方冰七注射剂组(冰片∶三七总皂苷为1∶5，1∶10，1∶20)动物的脑含水量较冰片组、三七组及冰七口服用复方组(冰片∶三七为1∶30)动物要低，说明冰片与三七配伍在比例(冰片∶三七总皂苷)为1∶5，1∶10，1∶20时具有一互补性，并增加了药效。提示冰七口服制剂在配伍比例(冰片∶三七总皂苷)为1∶5，1∶10，1∶20时治疗急性脑缺血中的效果比单味药物及配伍比例(冰片∶三七总皂苷)为1∶30及原冰七片组的治疗效果更为优越。
三冰七口服制剂对小鼠断头后喘息持续时间的影响试验取Bal/BC小鼠50只，随机分为空白对照组、脑络通组和冰七口服制剂组、冰片组、三七组，原冰七片组每组10只动物。其中，冰七口服制剂给药剂量依据文献折算动物给药剂量，脑络通组依据人体用量折算小鼠给药剂量。空白对照组生理盐水灌胃，其余各组相应药物灌胃，1次/d，连续7d。末次给药后15min，自小鼠耳根下快速断头，记录从断头开始至其最后一次喘息停止的时间作为断头喘息持续时间。结果见表4。
表3 冰七注射液对小鼠断头后喘息持续时间的影响(X±S)n＝10
与空白对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01实验结果表明，ig冰七口服制剂、单味冰片均能明显延长小鼠断头后喘息持续时间，与空白组比较，呈显著性差异(*P＜0.05，**P＜0.01＝，ig单味三七延长小鼠断头后喘息持续时间不明显，与空白组比较，无显著性差异。但冰七口服制剂组比原冰七片组和冰片组和三七组延长小鼠断头后喘息持续时间的作用更为显著，提示冰七口服制剂能显著提高脑缺血疾病的治疗效果，比单味药物和原冰七片的治疗效果更为优越。
具体实施例方式
实施例1片剂的制备取三七总皂苷原料(含人参皂苷Rg1、Rb1，三七皂苷R1总量50-80％)200g，加入适量淀粉、取冰片(人工或天然)10g碾细80％乙醇溶解，再加入适量水进行捏合，捏合后，制粒，加入适量硬脂酸镁，压片，包衣得片剂。
实施例2胶囊剂的制备取三七总皂苷原料(含人参皂苷Rg1、Rb1，三七皂苷R1总量50-80％)200g，取冰片(人工或天然)15g重量份碾细，加入适量敷料淀粉、硬脂酸镁，再加入适量水进行捏合，捏合后，制粒，装胶囊，得胶囊剂。
实施例3软胶囊剂的制备取三七总皂苷原料(含人参皂苷Rg1、Rb1，三七皂苷R1总量50-80％)200g，取冰片(人工或天然)20g碾细，加入适量混悬介质PEG400和适量的抗氧剂、表面活性剂，混匀，过80目筛，采用压制法的软胶囊。
实施例4微囊剂的制备取三七总皂苷原料(含人参皂苷Rg1、Rb1，三七皂苷R1总量50-80％)200g，取冰片(人工或天然)20g碾细，加入到3-5％明胶溶液，升温50℃，加入10％醋酸溶液调PH3.5～3.8，搅拌滴入60％硫酸钠溶液，成凝聚囊，加入稀释液(比成囊体系中硫酸钠的百分溶度高1.5％)，收集沉降物，降温至15℃以下，加入37％的甲醛，再用20％的氢氧化钠调至PH 8～9，得固化囊，水洗至无甲醛，洪干，得微囊剂。
实施例5颗粒剂的制备取三七总皂苷原料(含人参皂苷Rg1、Rb1，三七皂苷R1总量50-80％)200g，取冰片(人工或天然)10g碾细，加入适量淀粉，混合，再加入适量水进行捏合，捏合后，制粒，得颗粒剂。
权利要求
1.一种由冰片和三七总皂苷组成的复方口服制剂，其特征在于由以下重量百分比的原料药辅以常规药用辅料通过常规工艺制备而成，冰片5-20％、三七总皂苷80-95％。
2.一种按照权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的复方口服制剂的制备方法，其特征在于可以是以下制剂，片剂、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、滴丸、颗粒剂、口服液剂等，及其制备方法。
3.根据权利要求1或2所述的中药有效部位复方冰七口服制剂，这种制剂可用于脑缺血、脑梗塞等心脑血管类疾病。
全文摘要
本发明为一种用于治疗心脑血管疾病的中药有效部位组成的复方制剂(供口服用)及其制备方法。该复方制剂由中药由冰片(人工或天然)5－20％和三七总皂苷原料(含人参皂苷Rg
文档编号A61K31/045GK1778319SQ20041006551
公开日2006年5月31日 申请日期2004年11月19日 优先权日2004年11月19日
发明者秦引林, 何龙其 申请人:秦引林