专利名称：一种含有钙阻滞剂的稳定药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含有钙阻滞剂的稳定药物组合物，特别涉及一种能提高钙阻滞剂——阿折地平稳定性的药物组合物。
背景技术：
钙阻滞剂是广为人知的治疗高血压的药物，制成各种药物剂型，深受医生和患者的欢迎。阿折地平(Azelnidipine)是一种新的1，4-二氢吡啶类钙阻滞剂，于2003年5月获准在日本上市销售，用于高血压的治疗。
阿折地平作为一种新的亲脂性钙离子通道拮抗剂，在口服吸收后积聚于血管组织钙通道周围的亲脂性区域，缓慢移动并与钙离子通道结合，从而使阿折地平的降压作用温和而持久，且没有因血压突然下降而引起心脏和外周交感神经的反射性激活作用，而这种激活通常认为是二代钙拮抗剂引起的不良反应的主要原因。此外，阿折地平在血管周围的积聚尚可能对血管动脉粥样硬化有保护作用。因此，本类药物日益受到临床医生和患者的重视，其市场占有率也不断得以上升与巩固。但是一般含阿折地平药物组合物的稳定性较差，人们也一直在寻找提高含阿折地平药物组合物稳定性的方法。日本三共株式会社的CN1436077专利中，也曾披露过对含有钙阻滞剂的稳定药物组合物，其中详细报道了有关无机碱及其混合物在该药物组合物中所起到的稳定作用。但是其稳定作用依然不是非常理想。
发明内容
本发明的目的是提供一种含有钙阻滞剂的稳定药物组合物，本发明需要解决的技术问题是提高含阿折地平药物组合物的稳定性。本发明针对钙阻滞剂阿折地平的化学性质及其药物组合物，通过深入研究，发现在药物组合物中加入具有良好螯合作用的有机碱及有机碱络合物，能提高含阿折地平药物组合物的稳定性，解决了制剂在储存过程中的稳定性问题。
本发明的技术方案本发明涉及一种含有钙阻滞剂见下式(I)的稳定药物组合物，可供口服。
其中，式(I)为一种钙阻滞剂——阿折地平。
本发明组合物包含上述作为有效成分的钙阻滞剂阿折地平及其药理学上可接受的盐、以及可使该药物组合物的水溶液或分散液至少为pH＝8～12的药理学上可接受的有机碱性介质。
本发明钙阻滞剂(I)的药理学上可接受的盐为与无机酸或有机酸形成的盐，其中无机酸盐包括氢卤(氟、溴和碘)酸盐、盐酸盐、硝酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、碳酸盐等；有机酸盐包括低级羧酸盐如乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐以及谷氨酸盐、天冬氨酸盐等氨基酸盐，等等。
本发明的药物组合物中阿折地平(I)及其药理学上可接受的盐的重量通常为制剂总重量0.5-50％，优选1-20％。
本发明为了得到含有钙阻滞剂(I)的稳定药物组合物，并作为用来治疗高血压的目的，经过深入的研究，结果发现在药物组合物中加入有机碱金属盐，可提高药物组合物的稳定性。
本发明所用的可使药物组合物起稳定作用的有机碱性介质通常为药理学上可接受的有机碱性盐，可以是水溶性的，也可以是水不溶性的物质，如EDTA二钠盐、EDTA三钠盐、EDTA四钠盐、EDTA铁钠盐、EDTA铁铵盐、EDTA钠镁盐、EDTA二钾盐、EDTA二钠钙盐等及它们的不同比例的混合物。对加入量无特别限定，但必须占制剂总重量的0.1-30％，优选3-20％。
本发明药物组合物的水溶液或分散液的pH为8-12，优选pH为9-11。其测定方法是取该制剂单位剂量的5倍量，加入50ml纯化水，使之溶解或分散，离心分离后，取上清液，用pH仪测定溶液的pH而确定。
本发明的药物组合物可采用各种药剂剂型，代表性的是片剂、胶囊剂等，可按常法制备。如片剂可按常法，用干法制粒、湿法制粒干燥后压片或粉末直接压片；胶囊剂可按常法将颗粒或混合粉末直接充填入胶囊中制造。
制造本发明的药物组合物，还可视需要使用适合各制剂的辅料，如填充剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、香料等。这些辅料只要是制剂学上通常使用的物质，不是对上述式(I)表示的阿折地平及药物组合物的稳定性等产生不良影响即可，可以是任何物质。
填充剂可以是微晶纤维素等纤维素类或纤维素衍生物，如各种淀粉、糊精及淀粉衍生物；乳糖、甘露醇等糖类或糖醇类；硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、碳酸钙等无机盐类填充剂。
粘合剂可以是水、乙醇溶液、HPC、HPMC、EC、MC、CMC-Na、PVP、糊精、淀粉、阿拉伯胶、聚乙烯醇、聚乙二醇等。
崩解剂可以是羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钙以及它们的混合物。
表面活性剂可以是失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、过氧乙烯聚丙二醇的共聚物(聚乙二醇型)、泊洛沙姆等表面活性剂。
润滑剂可以是硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、干燥氢氧化铝凝胶等。
香料可选用通常所用的甜味剂或食用香精等。
以上所用辅料的种类和用量根据工业药剂学的剂型不同而不同，可根据制剂技术上的需要选择。
本发明的有益效果是通过本发明，可以得到含有钙阻滞剂阿折地平以及药理学上可接受的盐、有机碱金属盐的稳定药物组合物，可以提高制剂在储存过程中的稳定性问题。
具体实施例方式以下实施例可以有助于了解本发明，但本发明内容包括但不局限于下列实施例内容。
实施例1片剂1(表1)
表1中的活性成分为钙阻滞剂阿折地平及其药理学上可接受的盐酸盐，制剂工艺首先将处方中的聚山梨酯80用微粉硅胶吸附，过100目筛后待用；然后把处方量的阿折地平、微晶纤维素、羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠和EDTA4Na等分别过100目筛；再把以上处方中的全部原辅料置于高效混合机内混合均匀；在混合粉中加入羟丙甲纤维素的纯水溶液，搅拌制成软材，用30目不锈钢网过筛，制成湿粒；把湿粒放置于60℃通风恒温干燥烘箱中干燥；烘干后20目筛整粒，同时加入硬脂酸镁和滑石粉，充分混匀，得阿折地平干颗粒。再用φ8.0mm标准弧度冲压片，即得阿折地平片。
取阿折地平片10片置研钵中研成粉末，取5片的量加入50ml纯化水，振摇10分钟，放置1分钟后，用pH仪测定溶液的pH，得pH为10.01。
将该制剂放置于40℃、70％RH的条件下，用HPLC法跟踪检测阿折地平片的含量，三个月后检测含量与0天相比几乎无变化。
实施例2胶囊1按照上述实施例1的配方，用粉末直接充填胶囊的工艺，将上例中制得的粉末装入3#胶囊。
在避光和防水条件下保存三个月，同样用HPLC法跟踪检测阿折地平片的含量，与0天相比含量几乎无变化。
实施例3
制剂工艺同实施例1表2中的活性成分为钙阻滞剂阿折地平及其药理学上可接受的乙酸盐，取实施例3阿折地平片10片置研钵中研成粉末，取5片的量加入50ml纯化水，振摇10分钟，放置1分钟后，用pH仪测定溶液的pH，得pH为9.9。
将该制剂放置于40℃、70％RH的条件下，用HPLC法跟踪检测阿折地平片的含量，三个月后检测含量与0天相比几乎无变化。
实施例4胶囊2按照实施例3的配方，用粉末直接充填胶囊的工艺，将粉末装入3#胶囊。在避光和防水条件下保存三个月，同样用HPLC法跟踪检测阿折地平片的含量，与0天相比含量几乎无变化。
实施例5片剂3(表3)
制剂工艺同实施例1表3中的活性成分为钙阻滞剂阿折地平及其药理学上可接受的碳酸盐，取实施例5阿折地平片10片置研钵中研成粉末，取5片的量加入50ml纯化水，振摇10分钟，放置1分钟后，用pH仪测定溶液的pH，得pH为7.9。
将该制剂放置于40℃、70％RH的条件下，用HPLC法跟踪检测阿折地平片的含量，三个月后检测含量与0天相比下降5％。
实施例6片剂4(表4)
制剂工艺同实施例1。表4中的活性成分为钙阻滞剂阿折地平及其药理学上可接受的苯甲酸盐，实施例7片剂5(表5)
制剂工艺同实施例1。表5中的活性成分为钙阻滞剂阿折地平及其药理学上可接受的琥珀酸盐。
实施例8片剂6(表6)
制剂工艺同实施例1。表6中的活性成分为钙阻滞剂阿折地平及其药理学上可接受的柠檬酸盐。
实施例9
片剂7(表7)
制剂工艺同实施例1。表7中的活性成分为钙阻滞剂阿折地平及其药理学上可接受的氟酸盐。
权利要求
1.一种含有钙阻滞剂的稳定药物组合物，其特征是含有作为有效成分的钙阻滞剂及其药理学上可接受的盐，以及可使药物组合物的水溶液或分散液达到pH8～12的药理学上可接受的有机碱性介质， 其中，式(I)为钙阻滞剂——阿折地平。
2.根据权利要求1所述的一种含有钙阻滞剂的稳定药物组合物，其特征是所述的钙阻滞剂的药理学上可接受的盐为与无机酸或有机酸形成的盐，其中无机酸盐包括氢卤酸盐、盐酸盐、硝酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、碳酸盐；有机酸盐包括低级羧酸盐如乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐等以及谷氨酸盐、天冬氨酸盐等氨基酸盐。
3.根据权利要求1所述的一种含有钙阻滞剂的稳定药物组合物，其特征是所述钙阻滞剂阿折地平及其药理学上可接受的盐的量通常为制剂总重量0.5-50％。
4.根据权利要求3所述的一种含有钙阻滞剂的稳定药物组合物，其特征是所述钙阻滞剂阿折地平及其药理学上可接受的盐的量为制剂总重量1-20％。
5.根据权利要求1所述的一种含有钙阻滞剂的稳定药物组合物，其特征是所述的碱性介质为有机碱性金属钠盐，包括乙二胺四乙酸二钠盐EDTA-2Na、EDTA-3Na盐、EDTA-4Na盐及其混合物或复合物。
6.根据权利要求1所述的一种含有钙阻滞剂的稳定药物组合物，其特征是所述的有机碱性介质还包括其它碱土金属盐，如EDTA二钠钙盐、EDTA二钠铁盐、EDTA镁铝盐、EDTA二钾盐、EDTA铁铵盐、EDTA钠镁盐及其混合物或复合物。
7.根据权利要求1所述的一种含有钙阻滞剂的稳定药物组合物，其特征是对有机碱性介质的加入量无特别限定，但必须占制剂总重量的0.1-30％。
8.根据权利要求7所述的一种含有钙阻滞剂的稳定药物组合物，其特征是有机碱性介质的加入量占制剂总重量的3-20％。
9.根据权利要求1-8所述的一种含有钙阻滞剂的稳定药物组合物，其特征是其水溶液或分散液的pH为8-12。
10.根据权利要求9所述的一种含有钙阻滞剂的稳定药物组合物，其特征是所述的pH范围为9-11。
全文摘要
本发明涉及一种含有钙阻滞剂的稳定药物组合物，解决了现有含有钙阻滞剂的药物组合物不稳定的缺陷。本发明的药物组合物包括作为有效成分的钙阻滞剂(I)－阿折地平及其药理学上可接受的盐、以及可使该药物组合物的水溶液或分散液至少为pH为8～12的药理学上可接受的有机碱性介质。上述的本发明药物组合物具备良好的贮存稳定性。
文档编号A61P9/12GK1762354SQ20041006724
公开日2006年4月26日 申请日期2004年10月18日 优先权日2004年10月18日
发明者吴晓明, 王琳, 刘翔力, 张朝晖, 李革 申请人:上海药明康德新药开发有限公司