专利名称：一种调经养血中药复方制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种纯中药制剂及其工艺方法，具体涉及一种四物合剂、或四物膏剂改剂型而成为滴丸、软胶囊、分散片，而适用于营血虚弱，月经不调等病症。
背景技术：
汤方剂，是收载于《太平惠民合剂局方》的著名中药方剂，原方为四味药混合煎煮，服用量大，服用不便。四物合剂、四物膏为由当归、川芎、熟地黄、白芍组成的中成药，分别收载于2000版《中国药典》及《国家中成药标准汇编》中成药地方标准上升国家标准部分之妇科分册。该方调和营卫、滋养气血，主治冲任虚损、妇女月事不调、少腹虚痛、崩中漏下等症。
近年来，四物汤用于治疗辐射性贫血，造血功能障碍，以及缺氧症的治疗大大拓展了四物汤的应用。随着环境的不断变化和人类对于药物的适应性的变化，人们对于传统中药的生物利用度及药效有了更高的要求。
发明内容
本发明目的之一是在传统四物汤复方的基础上通过下述工艺，制备提供提高了药效的一种调经养血中药复方制剂滴丸、软胶囊、分散片和栓剂。
本发明的另一目的是四物制剂在制备治疗眼干症药物中的应用。
本发明四物制剂的组份重量配比为当归∶川芎∶白芍∶熟地黄＝250份∶250份∶250份∶250份。
其制备工艺如下所述以上四味，当归和川芎浸渍0.5小时，加水至12倍量水蒸馏，分别得到挥发油、药液和药渣；挥发油制成包合物，蒸馏后的当归、川芎的药液和药渣与白芍、熟地黄加水煎煮三次，第一次1小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量，加入乙醇，使含醇量达55％，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度为25℃条件下1.30的稠膏，加入上述挥发油包合物，在上述组份的药材提取物中配合采用适当种类的药学上所称的辅料或基质等可制成滴丸、软胶囊、分散片。
制备滴丸取浓缩至相对密度为25℃条件下1.30的稠膏及挥发油包合物，加入已加热融溶的100～380份的滴丸基质中混合，使混合均匀，滴入冷却剂中成型，除去冷却剂，即得滴丸，或除去冷却剂后包衣得包衣滴丸；滴丸基质为分子量为3500至11000的聚乙二醇的一种或两种的组合，最佳为聚乙二醇6000∶聚乙二醇4000(12∶1)的混合物；
滴丸制备中的冷凝剂为二甲基硅油、液体石蜡、茶油、菜油之一种或两种以上；滴丸包衣液5.5份聚乙烯吡咯烷酮、2.5份聚乙二醇400、5.5份乙酰单甘油酯、70％乙醇86.5份；滴丸滴制条件为保持药物稠膏与基质混合物于65-90℃，冷却柱有效柱长90厘米，冷却液5℃，滴速每份钟50-65滴，滴管口外径2.5mm，内径2.0mm。
制备分散片取浓缩至相对密度为25℃条件下1.30的稠膏与填充剂、及崩解剂的15％～65％以润湿剂润湿制粒，干燥，整粒，再加入挥发油包合物、剩余崩解剂及0.5～8份润滑剂，混合均匀，压片，即得分散片，或压片后包衣即得包衣分散片；分散片中的填充剂为淀粉，或预焦化淀粉，或微晶纤维素，或乳糖，或倍达环糊精，或羟丙基环糊精等一种或两种以上，或最佳配比为预焦化淀粉∶乳糖∶羟丙基环糊精按55∶35∶10重量比例；崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠，低取代羟丙基纤维素，交联羧甲纤维素钠等的一种或多种，最佳为交联羧甲基淀粉钠∶交联聚乙烯吡咯烷酮(2∶5)的混合物；制粒时使用的粘合剂(或称润湿剂)是40％乙醇～95％乙醇溶液或，或聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液；或最佳为含4％聚乙烯吡咯烷酮的55％乙醇溶液；其分散片中的润滑剂是硬脂酸镁，或微粉硅胶，或滑石粉或十二烷基硫酸钠或吐温80，或最佳为微粉硅胶及十二烷基硫酸钠1∶1。
分散片可经包衣制成包衣分散片，包衣材料为含5％羟丙甲纤维素(HPMC)及2.5％聚乙烯吡咯烷酮的50％乙醇溶液1620g滑石粉 60g二氧化钛 20g聚山梨酯80 22g丙二醇 18g；制备软胶囊取浓缩至相对密度为25℃条件下1.30的稠膏及挥发油包合物，加入分散介质80～320份、助悬剂3～10份、防腐剂0.1～4份等混合均匀，调制成囊液，滴制或压制成软胶囊；油性分散介质或水溶性分散介质；如①油相分散介质为橄榄油或其他天然植物油，如大豆油或花生油，或是甘油三酯油类，或油酸山梨醇酯或油酸甘油酯∶丙二醇(90∶10)，或椰子油C8/C10甘油单酯或双酯，或椰子油C8/C10丙二醇酯，或椰子油甘油三酯，或纯化乙酰化的单甘油酯，或油酸甘油酯，或亚油酸甘油酯，或聚乙二醇月桂酸甘油酯，或纯化向日葵油单甘油酯等的一种或两种以上，或最佳使用椰子油∶油酸甘油酯9∶1；②水溶性介质为分子量300～800的聚乙二醇，如聚乙二醇400，或聚乙二醇500，或聚乙二醇600，或最佳使用聚乙二醇400；助悬剂为能增加分散介质粘度的固体物质，如蜂蜡，或单硬脂酸铝，或乙基纤维素等；或最佳使用乙基纤维素∶蜂蜡4∶6；防腐剂为甘油，或丙二醇，或对羟基苯甲酸甲酯，或对羟基苯甲酸乙酯，或对羟基苯甲酸丙酯，或对羟基苯甲酸丁酯，或对羟基苯甲酸苄酯，或对羟基苯甲酸苯酯中的一种或几种；或最佳使用对羟基苯甲酸苄酯。
本发明新制剂的优点如下滴丸滴丸是现代中药新剂型，属固体分散体系，具有比表面积大，溶出快，生物利用度高的特点，而且制造成本较低。
软胶囊软胶囊也称软胶丸剂，它是将油类或对明胶物无溶解作用的非水溶性的液体或混悬液等封闭与胶囊壳中而成的一种制剂。软胶囊是继片剂，针剂之后发展起来的一种新剂型，其外壳是用明胶压制而成，囊壳内包液状药液。其特点是比针剂起效慢，但又比片剂，胶囊，颗粒剂起效快，比口服液携带方便。本发明软胶囊液处方的优化，其内容物可在人体内一定程度自乳化，增加吸收面积，从而生物利用度高。
分散片是一种固体化的液体给药剂型，在常温下3分钟内完全崩解，药物有效成分溶出迅速。可固体状态服用，也可液体状态服用，方便患者。中药分散片的研制，需要克服提取浸膏吸潮影响崩解的难点，本发明通过筛选辅料，从而达到成品质量稳定，崩解迅速的特点。
临床观察一、四物新制剂临床疗效观察——四物治疗月经不调临床观察月经不调是指月经的周期或经量出现异常。正如《妇科玉尺》中说“经贵乎如期，若来时或前或后，或多或少，或月二、三至，或数月一至，皆为不调。”月经不调可由器质性病变或月经调节机制失常引起。我们采用四物制剂治疗月经不调进行了临床观察，取得了较好的疗效。
1资料与方法1.1临床资料表1患者年龄、病程比较表
各组与对照组资料经统计学检验，患者在年龄、病程上差异无显著性(P＞0.05)。
2诊断标准2.1中医论断标准1.月经先期月经周周期提前7天以上，月经量壁本正常，连续出现两个月经周期以上者。2.月经后期月经周期延后7天以上，月经量基本正常。连续出现两月经周期以上者。3.月经先后无定期月经时或提前，时或延后7天以上，但不超过两周期，月经量基本正常，连续出现两个月经周期以上者。4.月经过多月经周期基本正常，而经量较以往明显增多，或经量超过IOOML，连续出现两个月周其以上者。5.月经过少月经周期基本正常，而经量明显减少，或经期缩短不足两天，经量少于正常，连续出现两个月经周期以上者。6.经期延长月经周期及量基本正常，行经时间超过7天以上，但少于两周，连续出现两个月周期以上者。
2.2中医辩证1.气血虚证；经色淡红，经质稀薄，面色苍白，神疲乏力，头晕眼花，自汁，舌淡或者有齿印，脉细无力.
3排除病例标准(包括不适应或剔除标准).
1.子宫肌瘤等生殖器官器质性病变引起月经不调；2.对本药过敏者；3.合并有心血管.肝.肾和造血系统严重原发性疾病.精神病患者；4.不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效或资料不全等影响疗效安全性判断者。
4方法4.1治疗方法滴丸组口服四物滴丸，每次20粒，每日3次，3个月为一个疗程。
分散片组口服四物分散片，每次2片，每日3次，3个月为一个疗程。
软胶囊组口服四物软胶囊，每次1粒，每日3次，3个月为一个疗程。
对照组口服四物颗粒，每次5克，每日3次，3个月为一个疗程。
所服用生药量相同。
4.2疗效判定标准1.痊愈治疗后月经周期，经量，经期恢复正常，其他症状消失，停药3个月经周期未复发。2.显效治疗后月经周期恢复到此为止8+7天，月经过多者比治疗前减少1/3或小于IOOML；经期恢复到7天以内，其他症状消失或减轻.停药3个月经周期无复发。3.有效治疗后月经周期.经量.经期较治疗前改善，其它症状较治疗前减轻。4.无效治疗后月经周期.经量及经期元改善。
5结果5.1疾病疗效各组患者疗效比较表2 各组患者疾病疗效比较
经统计学检验，Ridit分析P＜0.05，治疗组与对照组比较差异有统计学意义，治疗组疗效优于对照组。
5.2理化指标改善情况各组治疗前后血液中Hb(血红蛋白)，RBC(红细胞)比较表1 病例年龄分布
各组治疗前后Hb自身对照比较，P＜0.05，差异有显著性，说明各组药物均有升高Hb的作用；各组治疗前后Hb差值与对照组比较，P＜0.05，差异有显著性，说明治疗组疗效优于对照组；两组治疗前后RBC均值自身对照比较，P＜0.05，差异有显著性；两组治疗前后RBC差值的均值比较，P＞0.05，差异无显著性，说明两组药物有升高RBC的作用，两组疗效相似。
月经过少为妇科月经不调的主要病种之一，血虚证是其常见证型，四物制剂以养血调经之传统方四物汤组方，故用于血虚证月经过少，有增加经量的疗效。由于有形之血难以速生，若延长服药时问可望取得更好疗效。四物滴丸、四物分散片、四物软胶囊在治疗月经不调，血虚证时疗效优于四物颗粒，能提高血红蛋白以及红细胞。
二、四物汤制剂用于干眼症的治疗干眼症(dry eye)症是指任何原因导致泪膜的病理改变，使结膜和角膜得不到正常湿润，而出现的眼刺痛、干涩不适、烧灼感、磨砂感、畏光、视疲劳等一系列眼部症状。本文采用四物汤制剂治疗干眼症67例，并作了对比观察，取得了一定疗效，现报告如下。
1资料与方法1.1一般资料97例患者随机分为观察组66例，其中男36例，女30例，男女之比为1.2∶1；年龄28-58岁；病程1个月至3年；均为双眼发病，共132只眼，其中电脑操作工作引起者35例，沙眼疲痕引起者6例，碱烧伤引起者3例，类风湿性关节炎及红斑狼疮病、皮肤疾病等引起者9例，戴隐型眼镜引起者7例，干燥综合征引起者6例。对照组31例，其中男8例，女23例；年龄26-55岁，病程20天至2.5年；均为双眼发病，共62只眼。其中电脑操作工作引起者14例，沙眼疲痕引起者7例，类风湿性关节炎引起者3例，戴隐形眼镜引起者3例，干燥综合征引起者4例。
1.2诊断标准参照1995年美国眼科研究所干眼工作组的研究报告中所提出的干眼症诊断标准①眼干涩有异物感，畏光，可伴有口鼻干燥；②泪膜稳定性改变；③泪液分泌量的测定多次ScNmer试验少于10mrI/5血n；④角膜荧光染色阳性；⑤排除险缘炎、瞬目异常、眼险位置异常等所至蒸发过强性干眼症。
1.3治疗方法 治疗组眼部点滴人工泪液4-6次/d，口服四物软胶囊，每日3次，每次2粒，1个月为一疗程32对照组仅局部点用人工泪液，口服B族维生素。1.4疗效标准①治愈症状消失，角膜染色减少，Schimer试验多次测定大于10mm/5分钟；②好转症状减轻，角膜染色减少，SchiMer试验多次测定泪液分泌量有所增加；③无效症状元改善，角膜染色无变化或增多，Schimer试验多次测定泪液的分泌末增加。1.5统计学方法采用x2检验；2结果观察组66例132只眼中，治愈64只眼；好转42只眼；无效26只眼，有效率80.3％。对照组31例62只眼中，治愈12只眼，好转28只眼，无效32只眼，有效率64.5％，两组疗效比较差异有显著性(P＜0.05)。
近年的研究显示，干眼症不仅包括泪液缺乏引起的眼干燥，也包括泪液量的正常及其他原因所致的泪膜不稳定引起眼部不适症状，干眼症不是一个单一的疾病，而是人体整体机能状态的反应。常因人眼正常眨动次数减少，导致泪液分泌明显减少，无法形成完整的泪膜而患干眼症。干眼症与过度用眼有着密不可分的关系，临床工作中通常依据干眼的症状、泪膜不稳定、眼表面损害及泪液的的渗透压增加进行诊断。
干眼症在中医学中届“燥证”范畴，中医认为“泪为肝液”，肝肾阴虚、虚火上炎，津液亏损，从而泪液减少。四物组方功主补血增液，熟地黄增液补血、当归辛润秉中医润可治燥、微辛以润之的理论，将四物用于失血体弱，或血虚肝邪旺盛的眼干症，效果确切。
具体实施例实施例1制备滴丸1、称取下述重量份药材当归250g，川芎250g，白芍250g，熟地黄250g。
滴丸基质聚乙二醇6000∶聚乙二醇4000(12∶1) 170g2、取以上四味，当归和川芎浸渍0.5小时，加水至12倍量水蒸馏，分别得到挥发油、药液和药渣；挥发油制成包合物，蒸馏后的当归、川芎的药液和药渣与白芍、熟地黄加水煎煮三次，第一次1小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量，加入乙醇，使含醇量达55％，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度为25℃条件下1.30的稠膏，加入上述挥发油包合物。
3、取浓缩至相对密度为25℃条件下1.30的稠膏及挥发油包合物，加入已加热融溶的170g的滴丸基质中混合，使混合均匀，滴入冷却剂中成型，除去冷却剂，制成5000粒。
冷凝剂为二甲基硅油、液体石蜡、茶油、菜油之一种或两种以上。
实施例2制备滴丸1、称取下述重量份药材当归250g，川芎250g，白芍250g，熟地黄250g。
滴丸基质聚乙二醇6000∶聚乙二醇4000(12∶1) 100g制成滴丸5000粒。并包衣。包衣液处方为5.5份聚乙烯吡咯烷酮、2.5份聚乙二醇400、5.5份乙酰单甘油酯、70％乙醇86.5份；实施例3制备滴丸1、称取下述重量份药材当归250g，川芎250g，白芍250g，熟地黄250g。
滴丸基质聚乙二醇6000∶聚乙二醇4000(6∶1) 380g制成滴丸5000粒。
滴丸基质为
分子量为3500至11000的聚乙二醇的一种或两种的组合。
滴丸制备中的冷凝剂为二甲基硅油、液体石蜡、茶油、菜油之一种或两种以上。
滴丸滴制条件为保持药物稠膏与基质混合物于65-90℃，冷却柱有效柱长90厘米，冷却液5℃，滴速每份钟50-65滴，滴管口外径2.5mm，内径2.0mm。实施例4制备软胶囊1、当归250g，川芎250g，白芍250g，熟地黄250g分散介质椰子油∶油酸甘油酯9∶1； 150g助悬剂乙基纤维素∶蜂蜡4∶6； 6g防腐剂对羟基苯甲酸乙酯0.6g以上四味药材，当归和川芎浸渍0.5小时，加水至12倍量水蒸馏，分别得到挥发油、药液和药渣；挥发油制成包合物，蒸馏后的当归、川芎的药液和药渣与白芍、熟地黄加水煎煮三次，第一次1小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量，加入乙醇，使含醇量达55％，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度为25℃条件下1.30的稠膏，加入上述挥发油包合物，与分散介质、助悬剂、防腐剂混合均匀，压制成软胶囊1000粒。
上述分散介质、助悬剂、防腐剂可作如下替换油性分散介质或水溶性分散介质；如①油相分散介质为橄榄油或其他天然植物油，如大豆油或花生油，或是甘油三酯油类，或油酸山梨醇酯或油酸甘油酯∶丙二醇(90∶10)，或椰子油C8/C10甘油单酯或双酯，或椰子油C8/C10丙二醇酯，或椰子油甘油三酯，或纯化乙酰化的单甘油酯，或油酸甘油酯，或亚油酸甘油酯，或聚乙二醇月桂酸甘油酯，或纯化向日葵油单甘油酯等的一种或两种以上，或最佳使用椰子油∶油酸甘油酯9∶1；②水溶性介质为分子量300～800的聚乙二醇，如聚乙二醇400，或聚乙二醇500，或聚乙二醇600，或最佳使用聚乙二醇400；助悬剂为能增加分散介质粘度的固体物质，如蜂蜡，或单硬脂酸铝，或乙基纤维素等；或最佳使用乙基纤维素∶蜂蜡4∶6；防腐剂为甘油，或丙二醇，或对羟基苯甲酸甲酯，或对羟基苯甲酸乙酯，或对羟基苯甲酸丙酯，或对羟基苯甲酸丁酯，或对羟基苯甲酸苄酯，或对羟基苯甲酸苯酯中的一种或几种；或最佳使用对羟基苯甲酸苄酯。
实施例5制备软胶囊1、当归250g，川芎250g，白芍250g，熟地黄250g分散介质椰子油80g助悬剂卡伯波树脂 3g
防腐剂丙二醇 0.1g制成500粒软胶囊。
囊材为由明胶或聚乙二醇20％～65％、甘油10％～35％、水25％～57％及其它附加剂0.1％～0.5％，其他附加剂为遮光剂、抗氧化剂、抗交联剂等的一种或两种以上。
遮光剂 可以是二氧化钛，或氧化铁，或，最佳为姜黄素。
抗氧化剂可以是焦亚硫酸钠。
抗交联剂可以是倍达环糊精。
卡伯波树脂是一种丙烯酸交联聚合物，商标名Carbopol。
实施例6制备软胶囊1、当归250g，川芎250g，白芍250g，熟地黄250g分散介质椰子油 320g助悬剂卡伯波树脂 10g防腐剂丙二醇 4g辅料用量的选用范围为四味药材总量为1000份，配合分散介质80～320份、助悬剂3～10份、防腐剂0.1～4份等混合均匀，调制成囊液。
囊材为由明胶或聚乙二醇20％～65％、甘油10％～35％、水25％～57％及其它附加剂0.1％～0.5％，其他附加剂为遮光剂、抗氧化剂、抗交联剂等的一种或两种以上。
制成1000粒软胶囊。
实施例7制备分散片当归250g，川芎250g，白芍250g，熟地黄250g填充剂 预胶化淀粉65g和乳糖15g组成；崩解剂 交联聚乙烯吡咯烷酮 15g；润滑剂为硬脂酸镁0.5g；粘合剂(或称润湿剂) 4％聚乙烯吡咯烷酮的55％乙醇溶液 适量以上四味，当归和川芎浸渍0.5小时，加水至12倍量水蒸馏，分别得到挥发油、药液和药渣；挥发油制成包合物，蒸馏后的当归、川芎的药液和药渣与白芍、熟地黄加水煎煮三次，第一次1小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量，加入乙醇，使含醇量达55％，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度为25℃条件下1.30的稠膏。
取浓缩至相对密度为25℃条件下1.30的稠膏与填充剂、及崩解剂的15％～65％以润湿剂润湿制粒，干燥，整粒，再加入挥发油包合物、剩余崩解剂及0.5～8份润滑剂，混合均匀，压片，制成1000片分散片，或压片后包衣即得包衣分散片。
说明分散片中的填充剂为淀粉，或预焦化淀粉，或微晶纤维素，或乳糖，或倍达环糊精，或羟丙基环糊精等一种或两种以上，或最佳配比为预焦化淀粉∶乳糖∶羟丙基环糊精按55∶35∶10重量比例；崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠，低取代羟丙基纤维素，交联羧甲纤维素钠等的一种或多种，最佳为交联羧甲基淀粉钠∶交联聚乙烯吡咯烷酮(2∶5)的混合物；制粒时使用的粘合剂(或称润湿剂)是40％醇～95％乙醇溶液或，或聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液；或最佳为含4％聚乙烯吡咯烷酮的55％乙醇溶液；其分散片中的润滑剂是硬脂酸镁，或微粉硅胶，或滑石粉或十二烷基硫酸钠或吐温80，或最佳为微粉硅胶及十二烷基硫酸钠1∶1。
分散片可经包衣制成包衣分散片，包衣材料为含5％羟丙甲纤维素(HPMC)及2.5％聚乙烯吡咯烷酮的50％乙醇溶液1620g滑石粉 60g二氧化钛 20g聚山梨酯80 22g丙二醇 18g；实施例8制备分散片当归250g，川芎250g，白芍250g，熟地黄250g填充剂预胶化淀粉 60g；崩解剂 交联聚乙烯吡咯烷酮 30g；润滑剂为硬脂酸镁 0.5g；粘合剂(或称润湿剂) 4％聚乙烯吡咯烷酮的55％乙醇溶液 适量说明辅料的用量范围填充剂60～400份、崩解剂15～100份、润滑剂0.5～8份制成1000片分散片。
实施例9制备分散片当归250g，川芎250g，白芍250g，熟地黄250g填充剂 预胶化淀粉400g；崩解剂 交联聚乙烯吡咯烷酮100g；润滑剂为硬脂酸镁 8g；粘合剂(或称润湿剂) 4％聚乙烯吡咯烷酮的55％乙醇溶液 适量说明填充剂60～400份、崩解剂15～100份、润滑剂0.5～8份制成1000片分散片。
实施例10制备分散片当归250g，川芎250g，白芍250g，熟地黄250g预胶化淀粉 55g；乳糖35g羟丙基环糊精10g交联羧甲基淀粉钠4g交联聚乙烯吡咯烷酮 10g；润滑剂为硬脂酸镁8g；4％聚乙烯吡咯烷酮的55％乙醇溶液 适量按实施例7或8或9的方法制成1000片。
实施例11四物制剂中挥发性成分包合物的制备当归和川芎浸渍0.5小时，加水至12倍量水蒸馏，分别得到挥发油、药液和药渣；收集挥发油，称量。另取倍达环糊精、或羟丙基环糊精、或磺酸基环糊精组分重量比为7～9倍挥发油重量份，配成饱和水溶液，与挥发油混合，超声处理，并充分搅拌，过滤、用蒸馏水洗涤沉淀，低温干燥即得。
权利要求
1.一种调经养血中药复方制剂，其特征在于，所用药材组份重量配比为当归∶川芎∶白芍∶熟地黄＝1∶1∶1∶1。上述组份的药材提取物配合采用适当种类的药学上所称的辅料或基质制成的滴丸、软胶囊、分散片；如与滴丸基质制成滴丸；或与分散介质、助悬剂、防腐剂制成软胶囊；或与填充剂、崩解剂、润滑剂制成分散片。
2.根据权利要求1所述的一种调经养血中药复方制剂，其特征在于，所用药材组份重量配比最佳为当归250份，川芎250份，白芍250份，熟地黄250份上述组份的药材提取物配合采用适当种类的药学上所称的辅料或基质制成的滴丸、软胶囊、分散片；如与滴丸基质100～380份制成滴丸；或与分散介质80～320份、助悬剂3～10份、防腐剂0.1～4份制成软胶囊；或与填充剂60～400份、崩解剂15～100份、润滑剂0.5～8份制成分散片。
3.一种调经养血中药复方制剂制备方法，其特征在于所述滴丸的制法包括以下步骤以上四味，当归和川芎浸渍0.5小时，加水至12倍量水蒸馏，分别得到挥发油、药液和药渣；挥发油制成包合物，蒸馏后的当归、川芎的药液和药渣与白芍、熟地黄加水煎煮三次，第一次1小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量，加入乙醇，使含醇量达55％，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度为25℃条件下1.30的稠膏，加入上述挥发油包合物，与滴丸基质混合均匀，滴于冷却剂中成型即得滴丸，或经包衣制成包衣滴丸。
4.一种调经养血中药复方制剂制备方法，其特征在于所述软胶囊的制法包括以下步骤以上四味，当归和川芎浸渍0.5小时，加水至12倍量水蒸馏，分别得到挥发油、药液和药渣；挥发油制成包合物，蒸馏后的当归、川芎的药液和药渣与白芍、熟地黄加水煎煮三次，第一次1小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量，加入乙醇，使含醇量达55％，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度为25℃条件下1.30的稠膏，加入上述挥发油包合物，与分散介质、助悬剂、防腐剂混合均匀，滴制或压制成软胶囊。
5.一种调经养血中药复方制剂制备方法，其特征在于所述分散片的制法包括以下步骤以上四味，当归和川芎浸渍0.5小时，加水至12倍量水蒸馏，分别得到挥发油、药液和药渣；挥发油制成包合物，蒸馏后的当归、川芎的药液和药渣与白芍、熟地黄加水煎煮三次，第一次1小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量，加入乙醇，使含醇量达55％，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度为25℃条件下1.30的稠膏，与填充剂、崩解剂混合后制粒、干燥，在与上述挥发油包合物，填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀，制成分散片，或经包衣制成包衣分散片。
6.根据权利要求3所述的一种调经养血中药复方制剂制备方法，其特征在于所述滴丸的制剂成型工艺步骤为取浓缩至相对密度为25℃条件下1.30的稠膏及挥发油包合物，加入已加热融溶的100～380份的滴丸基质中混合，使混合均匀，滴入冷却剂中成型，除去冷却剂，即得滴丸，或除去冷却剂后包衣得包衣滴丸；滴丸基质为分子量为3500至11000的聚乙二醇的一种或两种的组合，最佳为聚乙二醇6000∶聚乙二醇4000(12∶1)的混合物；滴丸制备中的冷凝剂为二甲基硅油、液体石蜡、茶油、菜油之一种或两种以上；滴丸包衣液5.5份聚乙烯吡咯烷酮、2.5份聚乙二醇400、5.5份乙酰单甘油酯、70％乙醇86.5份；
7.根据权利要求3所述的一种调经养血中药复方制剂制备方法，其特征在于所述软胶囊的制剂成型工艺步骤及软胶囊辅料为取浓缩至相对密度为25℃条件下1.30的稠膏及挥发油包合物，加入分散介质80～320份、助悬剂3～10份、防腐剂0.1～4份等混合均匀，调制成囊液，滴制或压制成软胶囊；制成软胶囊的分散介质为油性分散介质或水溶性分散介质；如①油相分散介质为橄榄油或其他天然植物油，如大豆油或花生油，或是甘油三酯油类，或油酸山梨醇酯或油酸甘油酯∶丙二醇(90∶10)，或椰子油C8/C10甘油单酯或双酯，或椰子油C8/C10丙二醇酯，或椰子油甘油三酯，或纯化乙酰化的单甘油酯，或油酸甘油酯，或亚油酸甘油酯，或聚乙二醇月桂酸甘油酯，或纯化向日葵油单甘油酯等的一种或两种以上，或最佳使用椰子油∶油酸甘油酯9∶1；②水溶性介质为分子量300～800的聚乙二醇，如聚乙二醇400，或聚乙二醇500，或聚乙二醇600，或最佳使用聚乙二醇400；助悬剂为能增加分散介质粘度的固体物质，如蜂蜡，或单硬脂酸铝，或乙基纤维素等；或最佳使用乙基纤维素∶蜂蜡4∶6；防腐剂为甘油，或丙二醇，或对羟基苯甲酸甲酯，或对羟基苯甲酸乙酯，或对羟基苯甲酸丙酯，或对羟基苯甲酸丁酯，或对羟基苯甲酸苄酯，或对羟基苯甲酸苯酯中的一种或几种；或最佳使用对羟基苯甲酸苄酯。
8.根据权利要求3所述的一种调经养血中药复方制剂制备方法，其特征在于所述分散片的制剂成型工艺步骤及分散片辅料为取浓缩至相对密度为25℃条件下1.30的稠膏与填充剂、及崩解剂的15％～65％以润湿剂润湿制粒，干燥，整粒，再加入挥发油包合物、剩余崩解剂及0.5～8份润滑剂，混合均匀，压片，即得分散片，或压片后包衣即得包衣分散片；分散片中的填充剂为淀粉，或预焦化淀粉，或微晶纤维素，或乳糖，或倍达环糊精，或羟丙基环糊精等一种或两种以上，或最佳配比为预焦化淀粉∶乳糖∶羟丙基环糊精按55∶35∶10重量比例；崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠，低取代羟丙基纤维素，交联羧甲纤维素钠等的一种或多种，最佳为交联羧甲基淀粉钠∶交联聚乙烯吡咯烷酮(2∶5)的混合物；制粒时使用的粘合剂(或称润湿剂)是40％乙醇～95％乙醇溶液或，或聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液；或最佳为含4％聚乙烯吡咯烷酮的55％乙醇溶液；其分散片中的润滑剂是硬脂酸镁，或微粉硅胶，或滑石粉或十二烷基硫酸钠或吐温80，或最佳为微粉硅胶及十二烷基硫酸钠1∶1。
9.根据权利要求3所述的一种调经养血中药复方制剂制备方法，其特征在于所述分散片的包衣材料为含5％羟丙甲纤维素(HPMC)及2.5％聚乙烯吡咯烷酮的50％乙醇溶液 1620g滑石粉 60g二氧化钛 20g聚山梨酯80 22g丙二醇 18g；
10.根据权利要求3或4或5的一种调经养血中药复方制剂制备方法，所述的挥发油包合方法为挥发油与倍达环糊精、或羟丙基环糊精、或磺酸基环糊精组分重量比为1∶7～9，环糊精制成饱和溶液与挥发油混合，超声处理，并充分搅拌，过滤、用蒸馏水洗涤沉淀，低温干燥即得。
全文摘要
本发明公开了一种基于中成药四物合剂基础上，通过提取、浓缩、挥发油包合等工艺，而后添加药学上可接受的基质或辅料制成滴丸、软胶囊、分散片的辅料配方及制备方法。该方法所获得的制剂生物利用度及药效较高，同时还公开了四物制剂用于制备治疗干眼症药物的应用。
文档编号A61P7/00GK1660246SQ20041007736
公开日2005年8月31日 申请日期2004年12月7日 优先权日2004年12月7日
发明者叶耀良, 廖志钟 申请人:叶耀良