专利名称：一种维生素药物组合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种维生素药物组合物及其用途，具体地说涉及一种由维生素B1、维生素B6、维生素B12三种B族维生素组配而成的药物组合物，及其在治疗周围神经损伤、多发性神经炎、三叉神经痛、坐骨神经痛、坐骨神经痛，异烟肼中毒，妊娠、放射病、抗肿瘤药所致的呕吐，脂溢性皮炎，恶性贫血，营养性贫血等疾病方面的用途。
背景技术：
B族维生素特别是维生素B1、维生素B6、维生素B12对满足人体营养需要和维持人体正常代谢及生理功能具有重要作用，因各种原因常出现B族维生素缺乏引起各种疾病，故B族维生素在临床有广泛应用。
维生素B1又称硫胺素，化学结构包含有嘧啶环和噻唑环。一般使用的维生素B1都是化学合成的硫胺素盐酸盐或硫胺素硝酸盐。维生素B1与糖代谢有密切关系，所以当维生素B1缺乏时，体内TPP含量减少，从而使丙酮酸氧化脱羧作用发生障碍，血、尿和神经组织中丙酮酸含量升高。另外在正常情况下，神经组织的能量来源主要靠糖氧化供给，当维生素B1缺乏时，神经组织能量供应不足，继而发生烦躁易怒、四肢麻木、肌肉萎缩、心力衰竭、下肢水肿等症状，临床称为脚气病。维生素B1还能抑制胆碱酯酶的活性，使神经传导所需的乙酰胆碱不被破坏，保持神经的正常传导功能。缺少维生素B1时，可产生胃肠蠕动缓慢、消化液分泌减少食欲不振，消化不良等症状。维生素B1在体内形成焦磷酸硫胺，是碳水化合物代谢时所必需的辅酶，可维持心脏、神经及消化系统的正常功能。维生素B1能抑制胆碱酯酶的活性，缺乏时胆碱酯酶活性增强，乙酰胆碱水解加速，致神经冲动传导障碍，影响胃肠、心肌功能。
维生素B6包括3种物质——吡哆辛、吡哆醛和吡哆胺，是氨基酸转氨作用、脱羧作用和消旋作用的辅酶，在红细胞内转化磷酸吡哆醛，作为辅酶对蛋白质、碳水化合物、脂类的各种代谢功能起作用，维生素B6还参与色胺酸转化成烟酸或5-羟色胺。此外，维生素B6还可以作为辅酶参与酯类代谢，故其具有防治动脉粥样硬化发生、发展的作用。
维生素B12分子中含有金属元素钴，故又称钴胺素。维生素B12参与体内一碳单位的代谢，因此维生素B12与叶酸的作用常常互相关联。缺乏维生素B12时，表现为恶性贫血及其他疾病。维生素B12参与体内甲基转换及叶酸代谢，促进5-甲基四氢叶酸转变为四氢叶酸。缺乏时，导致DNA合成障碍，影响红细胞的成熟。本品还促使甲基丙二酸转变为琥珀酸，参与三羧酸循环。此作用关系到神经髓鞘脂类的合成及维持有髓神经纤维功能完整，维生素B12缺乏症的神经损害可能与此有关。
临床上的维生素类药物作为注射剂使用时，给药途径均为肌肉注射，在注射时存在的主要问题为患者疼痛，其原因为注射剂pH值偏低，机体对药剂刺激的反应强烈。同时，水针剂通常存在见光不稳定、易氧化的问题，不易保存，稳定性较差。
粉针剂为注射用无菌粉末的简称。凡对热不稳定或在水溶液中易分解失效的药物，如某些抗生素、酶制剂及生化制品，由于不能制成一般的水溶性注射液或不适宜加热灭菌，均需制成注射用无菌粉末，即粉针剂。
粉针剂的生产必须在无菌室内进行，按药物的性质不同，可以将原料药精制成无菌粉末，在无菌条件下直接分装于洁净灭菌小瓶或安瓿中密封制成；或是将将药物制成无菌水溶液，以无菌操作灌装，经冷冻干燥后，在无菌条件下密封而成。习惯上，前者称无菌粉末直接分装法，制成品为无菌分装产品；后者称无菌水溶液冷冻干燥法，制成品为冷冻干燥制品，为冻干粉针剂。
粉针剂质量要求与注射用水溶液一致，应符合《中国药典》中关于注射用药物的各项规定及注射用无菌粉末的各项检查标准。
冻干粉针剂是将药液先经无菌分装于西林瓶中，半加塞后冷冻成固体，然后在低温及高真空的条件下，使药液中的水分升华而除去，真空下压塞，再轧铝盖密封制成。应用此法能避免药品因高热而分解变质，所得制品质地疏松，加水后迅速溶解，含水量低，一般在1-3％范围内，且真空无氧，有利于药品贮存。
目前，尚无将维生素B1、维生素B6、维生素B12按照特定比例进行组配后，制成药剂进行使用，且该类药物在肌肉注射时的疼痛问题目前依然没有很好的方法解决。
发明内容
本发明的目的在于提供一种维生素药物组合物。
本发明的另一目的在于提供上述药物组合物的用途。
本发明的再一目的是提供上述药物组合物的给药途径。
本发明提供一种由维生素B1、维生素B6、维生素B12三种B族维生素组配而成的药物组合物，该组合物可用于治疗周围神经损伤、多发性神经炎、三叉神经痛、坐骨神经痛，异烟肼中毒，妊娠、放射病、抗肿瘤药所致的呕吐，脂溢性皮炎，恶性贫血，营养性贫血等疾病，临床上采用静脉滴注的给药途径。本药物组合物具有稳定性好，临床使用方便的特点。
本发明所述的一种药物组合物，含有如下重量份的组分维生素B1300～50000维生素B6500～50000维生素B120.1～10。
本发明所述的药物组合物优选含有如下重量份的组分维生素B1500～20000维生素B62000～40000维生素B120.5～5。
本发明所述的药物组合物，进一步优选含有如下重量份的组分维生素B11000～5000维生素B64000～30000维生素B121～3。
本发明所述的药物组合物，最优选含有如下重量份的组分维生素B12000维生素B630000维生素B122.5。
本发明所述的重量份可以是μg、mg、g、kg等医药领域公知的含量单位。
本发明所述药物组合物中的维生素B1、维生素B6、维生素B12均采用符合药用标准的原料。
维生素B1优选使用硝酸硫胺(C17H26N4O3S2·HNO3)。
维生素B6优选使用盐酸吡哆辛(C8H11NO3·HCl)。
本发明研究人员进行大量实验发现，当药物组合物中三种组分为如下重量比时，为最优选配比。其中硝酸硫胺(C17H26N4O3S2·HNO3，维生素B1)2000
盐酸吡哆辛(C8H11NO3·HCl，维生素B6) 30000维生素B12(C63H88CoN14O14P) 2.5此种配比下，三组分之间协同作用最好、疗效最佳、稳定性最好。
本发明所述药物组合物成品制剂可以为任何药剂学上可接受的剂型，优选为冻干粉针剂，可以按照药剂学上冷冻干燥的常规技术和方法进行制备。
在制备冻干粉针剂时，本发明采用如下方法将药物组合物按照配比加水组配，调节PH值，过滤得到无菌水溶液，在无菌条件下灌装于西林瓶中，半加塞，放入冻干箱内，使冻干箱温度迅速降至-35～-50℃，使药液冷冻，维持1-5小时，使其完全冻结；冷凝器制冷，使其降温，最低可至-60℃以下；根据水的相变化特性，开启真空泵，将冻干箱内压力降至1.33～13.33Pa满足水的升华条件，连通冻干箱、冷凝器、真空泵使药液中的水分升华为水蒸气，并使水蒸气在冷凝器的冷凝管上结霜，升华时冻干箱搁板缓慢加热，保持适当真空度(一般30Pa以下)和冷凝器温度(一般为-50℃以下)，进行12～24小时，再干燥时将冻干箱搁板加热使制品温度升到25-40℃，维持1～5小时，即得干燥制品，真空下压塞，再轧铝盖密封即可。
本发明最优选的药物组合物冻干粉针剂规格为每瓶含硝酸硫胺(C17H26N4O3S2·HNO3)2mg、盐酸吡哆辛(C8H11NO3·HCl)30mg、维生素B12(C63H88CoN14O14P)2.5ug。
静脉滴注，成人每次2支，一周2次。临用前用5％或10％葡萄糖注射液10ml或注射用水10ml溶解，溶解后加入5％或10％葡萄糖注射液500ml经静脉输注。
本发明所述药物组合物作为在制备治疗周围神经损伤、多发性神经炎、三叉神经痛、恶性贫血，营养性贫血等疾病药物方面的应用。
本发明所述的药物组合物为B族维生素复方制剂，对满足人体营养需要和维持人体正常代谢及生理功能具有重要作用。
本发明所述的药物组合物通过维生素B1、维生素B6、维生素B12各自不同的侧重作用，相互补充协同作用于机体，充分发挥调节人体代谢和维持人体重要生理功能作用，主要用于制备治疗周围神经损伤、多发性神经炎、三叉神经痛、坐骨神经痛、异烟肼中毒，妊娠、放射病、抗肿瘤药所致的呕吐，脂溢性皮炎，恶性贫血，营养性贫血等疾病的药物；通过优选维生素B1、维生素B6、维生素B12三者的组配比例，提供了一种新的B族维生素药物组合物，特别是将其制成冻干粉针剂，克服了注射剂产品稳定性较差的缺点，具有稳定性好、临床使用方便等优点。同时，针对临床肌肉注射疼痛等缺点，开辟了一种新的给药途径，即静脉滴注，该注射方法避免了注射疼痛的缺点，同时避免了肌肉注射可能引起的局部坏死现象，具有稳定性好、临床使用方便等优点。
具体实施例方式
下面用实施例进一步描述本发明，有利于对本发明及其优点、效果更好的了解，但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。
实施例1称取硝酸硫胺(C17H26N4O3S2·HNO3)20g、盐酸吡哆辛(C8H11NO3·HCl)300g、维生素B12(C63H88CoN14O14P)25mg，可配成10000ml药液，最终制成冻干粉针剂10000支。取配制量50％的注射用水加入到配制罐中，向配制罐中先后加入硝酸硫胺、盐酸吡哆辛、维生素B12，搅拌溶解后补加注射用水至配制量，调节pH值为3.2，中间体检验合格，药液经终端过滤后灌装(装量1.0ml/支)于西林瓶中，半加塞后放入冻干箱内，使冻干箱温度迅速降至-40℃，使药液冷却，维持1小时，使其完全冻结；药液完全冻结后，将冻干箱内压力降至5Pa，冷凝器制冷，使其降温，至-65℃；连通冻干箱、冷凝器、真空泵使药液中的水分升华为水蒸气，并使水蒸气在冷凝器的冷凝管上结霜，升华时冻干箱搁板缓慢加热，保持真空度15Pa和冷凝器温度-60℃，进行升华15小时，再干燥时将冻干箱搁板加热使制品温度逐渐升到35℃，维持2小时，真空下压塞，再轧铝盖密封即即得冻干粉针制品。
实施例2称取硝酸硫胺(C17H26N4O3S2·HNO3)20g、盐酸吡哆辛(C8H11NO3·HCl)300g、维生素B12(C63H88CoN14O14P)25mg，可配成15000ml药液，最终制成冻干粉针剂10000支。取配制量50％的注射用水加入到配制罐中，向配制罐中先后加入硝酸硫胺、盐酸吡哆辛、维生素B12，搅拌溶解后补加注射用水至配制量，调节pH值为3.5，中间体检验合格，药液经终端过滤后灌装(装量1.5ml/支)于西林瓿中，半加塞后放入冻干箱内，使冻干箱温度迅速降至-35℃，使药液冷却，维持2小时，使其完全冻结；药液完全冻结后，将冻干箱内压力降至3Pa，冷凝器制冷，使其降温，至-70℃；连通冻干箱、冷凝器、真空泵使药液中的水分升华为水蒸气，并使水蒸气在冷凝器的冷凝管上结霜，升华时冻干箱搁板缓慢加热，保持真空度12Pa和冷凝器温度-65℃，进行升华18小时，再干燥时将冻干箱搁板加热使制品温度逐渐升到33℃，维持3小时，真空下压塞，再轧铝盖密封即即得冻干粉针制品。
实施例3称取硝酸硫胺(C17H26N4O3S2·HNO3)30g、盐酸吡哆辛(C8H11NO3·HCl)600g、维生素B12(C63H88CoN14O14P)30mg，可配成10000ml药液，最终制成冻干粉针剂10000支。取配制量50％的注射用水加入到配制罐中，向配制罐中先后加入硝酸硫胺、盐酸吡哆辛、维生素B12，搅拌溶解后补加注射用水至配制量，调节pH值为3.8，中间体检验合格，药液经终端过滤后灌装(装量1.0ml/支)于西林瓿中，半加塞后放入冻干箱内，使冻干箱温度迅速降至-42℃，使药液冷却，维持2小时，使其完全冻结；药液完全冻结后，将冻干箱内压力降至7Pa，冷凝器制冷，使其降温，至-68℃；连通冻干箱、冷凝器、真空泵使药液中的水分升华为水蒸气，并使水蒸气在冷凝器的冷凝管上结霜，升华时冻干箱搁板缓慢加热，保持真空度12Pa和冷凝器温度-65℃，进行升华18小时，再干燥时将冻干箱搁板加热使制品温度逐渐升到35℃，维持3小时，真空下压塞，再轧铝盖密封即即得冻干粉针制品。
实施例4称取硝酸硫胺(C17H26N4O3S2·HNO3)40g、盐酸吡哆辛(C8H11NO3·HCl)600g、维生素B12(C63H88CoN14O14P)50mg，可配成20000ml药液，最终制成冻干粉针剂10000支。取配制量50％的注射用水加入到配制罐中，向配制罐中先后加入硝酸硫胺、盐酸吡哆辛、维生素B12，搅拌溶解后补加注射用水至配制量，调节pH值为4.0，中间体检验合格，药液经终端过滤后灌装(装量2.0ml/支)于西林瓿中，半加塞后放入冻干箱内，使冻干箱温度迅速降至-38℃，使药液冷却，维持3小时，使其完全冻结；药液完全冻结后，将冻干箱内压力降至2Pa，冷凝器制冷，使其降温，至-68℃；连通冻干箱、冷凝器、真空泵使药液中的水分升华为水蒸气，并使水蒸气在冷凝器的冷凝管上结霜，升华时冻干箱搁板缓慢加热，保持真空度18Pa和冷凝器温度-62℃，进行升华20小时，再干燥时将冻干箱搁板加热使制品温度逐渐升到30℃，维持4小时，真空下压塞，再轧铝盖密封即即得冻干粉针制品。
实施例5称取硝酸硫胺(C17H26N4O3S2·HNO3)50g、盐酸吡哆辛(C8H11NO3·HCl)500g、维生素B12(C63H88CoN14O14P)50mg，可配成10000ml药液，最终制成冻干粉针剂10000支。取配制量50％的注射用水加入到配制罐中，向配制罐中先后加入硝酸硫胺、盐酸吡哆辛、维生素B12，搅拌溶解后补加注射用水至配制量，调节pH值为3.5，中间体检验合格，药液经终端过滤后灌装(装量1.0ml/支)于西林瓿中，半加塞后放入冻干箱内，使冻干箱温度迅速降至-45℃，使药液冷却，维持1小时，使其完全冻结；药液完全冻结后，将冻干箱内压力降至2Pa，冷凝器制冷，使其降温，至-65℃；连通冻干箱、冷凝器、真空泵使药液中的水分升华为水蒸气，并使水蒸气在冷凝器的冷凝管上结霜，升华时冻干箱搁板缓慢加热，保持真空度20Pa和冷凝器温度-60℃，进行升华12小时，再干燥时将冻干箱搁板加热使制品温度逐渐升到38℃，维持2小时，真空下压塞，再轧铝盖密封即即得冻干粉针制品。
实验例1本实验例为本发明最优选的药物组合物冻干粉针剂(每瓶含硝酸硫胺(C17H26N4O3S2·HNO3)2mg、盐酸吡哆辛(C8H11NO3·HCl)30mg、维生素B12(C63H88CoN14O14P)2.5ug。)外观性状、pH值及其它规定的注射剂检查项目的检测。
√性 状 本品为白色或淡红色或红色疏松块状物。
√pH 值 取本品5支，加新沸过的冷水10ml溶解后，依法测定(中国药典2000年版二部附录VIA)，pH值应为3.0～6.0。
√干燥失重 取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过4.0％。(中国药典2000年版二部附录VIIIL)。
√溶解度 取本品1瓶，加入10ml注射用水，应在10分钟内完全溶解。
√热 原 取本品1瓶，加注射用水10ml使溶解，依法检查(中国药典2000年版二部附录XID)。按家兔体重每1kg注射2ml，应符合规定。
√无 菌 取本品3瓶分别加灭菌注射用水10ml，依法检查(中国药典2000年版二部附录XIH)，应符合规定。
√其 他 应符合注射剂项下有关各项规定(中国药典2000版二部附录IB)。
实验例2本实验例为本发明冻干粉针剂中主要组分的定性测定。
按照含量测定项下的高效液相色谱法，盐酸吡多辛、硝酸硫胺、维生素B12均应与对照品主峰的保留时间一致。
以上实验为本发明药物组合物所含组份的定性反应，说明本发明药物组合物中含有盐酸吡多辛、硝酸硫胺、维生素B12。
实验例3本实验例为本发明冻干粉针剂中三种组份的定量检测。按干燥品计算，每支含硝酸硫胺(C17H26N4O3S2·HNO3)、盐酸吡哆辛(C8H11NO3·HCl)、维生素B12(C63H88CoN14O14P)均应为标示量的80.0％～120.0％。
维生素B12含量测定照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填料。
梯度洗脱 流动相A 精密称取磷酸氢二钾0.87g，磷酸二氢钾0.41g，用水溶解后加乙腈125ml，用水稀释至1000ml，pH值为7.5。
流动相B 水-乙腈-磷酸(499∶499∶2)。
时间(min)流动相(A％)流动相(B％) 流速(ml/min)0～1310001.213～28 0 100 1.528～38 10001.2检测波长360nm，柱温40℃，维生素B12与未知峰之间的分离度应大于1.0。
对照品溶液的制备 取维生素B12对照品约25mg，精密称定，置250ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀。精密量取3ml置200ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，即得。
供试品溶液的制备 取本品6瓶，精密称定，用适量水溶解后转移至10ml量瓶中，用水稀释至刻度摇匀即得。
测定法 取对照品溶液和供试品溶液各20μl，交替注入液相色谱仪，测定，用外标法计算即得。
盐酸呋喃硫胺及盐酸吡哆胺含量测定盐酸吡哆辛、硝酸硫胺照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定。
色谱条件与系统适用性试验 用氨基键合多孔硅胶为填料，以(0.02mol/L)磷酸二氢钾溶液-乙腈(27∶73)，用10％盐酸溶液调节pH为5.3的溶液为流动相，流速为1.5ml/min，检测波长为214nm。盐酸吡哆辛、硝酸硫胺的分离度应符合要求。
对照品溶液的制备 取硝酸硫胺对照品约5mg、盐酸吡多辛对照品约75mg，分别精密称量置50ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度摇匀，精密量取2ml置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，即为对照品溶液，此溶液置暗处充氮气于零下20℃可保存1个月。
供试品溶液的制备 取装量差异项下的内容物约2瓶重量，精密称定，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取10ml置200ml量瓶中，用流动相稀释至刻度。
测定法 取对照品溶液和供试品溶液各10μl，交替注入液相色谱仪，测定，用外标法计算各组分含量，即得。
实施例1-5产品含量检测结果见下表
比较例本例为本发明最优选的药物组合物冻干粉针剂(每瓶含硝酸硫胺(C17H26N4O3S2·HNO3)2mg、盐酸吡哆辛(C8H11NO3·HCl)30mg、维生素B12(C63H88CoN14O14P)2.5ug。)与维生素B6注射液在治疗化疗所致恶心与呕吐的临床疗效对比，说明本发明冻于粉针剂具有良好疗效，疗效优于维生素B6注射液。
临床背景及治疗方法60例消化系统恶性疾病化疗患者按照用药不同分成2组√使用本发明冻干粉针剂组静脉滴注，每次2支，每天化疗前使用，用注射用水溶解，溶解后加入5％葡萄糖注射液500ml经静脉输注。
√使用维生素B6注射液组静脉滴注，一次100mg，加入5％葡萄糖注射液500ml经静脉输注，每天化疗前使用。
疗效判定及结果
判断疗效以止恶心、止吐疗效，及头晕、乏力、腹泻等副作用发生率为准。
化疗1、5d后的止恶心、止吐疗效使用本发明冻干粉针剂组有效率为96.7％，使用维生素B6注射液组有效率为86.7％；头晕、乏力、腹泻等副作用发生率使用本发明冻干粉针剂组发生率为13.3％，使用维生素B6注射液发生率为23.3％。
权利要求
1.一种维生素药物组合物，其特征在于包括如下重量份的组分维生素B1300～50000维生素B6500～50000维生素B120.1～10。
2.根据权利要求1所述的一种药物组合物，其特征在于，包括如下重量份的组分维生素B1500～20000维生素B62000～40000维生素B120.5～5。
3.根据权利要求2所述的一种药物组合物，其特征在于含有如下重量份的组分维生素B11000～5000维生素B64000～30000维生素B121～3。
4.根据权利要求3所述的一种药物组合物，其特征在于含有如下重量份的组分维生素B12000维生素B630000维生素B122.5。
5.根据权利要求1-4所述的药物组合物，其特征在于所述的维生素B1为硝酸硫胺、维生素B6为盐酸吡哆辛。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所述的组合物可以制备成各种药剂学上的可用剂型，优选剂型为冻干粉针剂。
7.根据权利要求1-6所述的药物组合物，其特征在于该组合物临床使用时的给药途径为静脉滴注。
8.权利要求1所述的药物组合物在作为制备治疗周围神经损伤、多发性神经炎、三叉神经痛、坐骨神经痛，异烟肼中毒，妊娠、放射病、抗肿瘤药所致的呕吐，脂溢性皮炎，恶性贫血，营养性贫血等疾病方面的应用。
全文摘要
本发明涉及一种维生素药物组合物及其用途，具体地说涉及一种由维生素B
文档编号A61K31/714GK1636573SQ200410081179
公开日2005年7月13日 申请日期2004年10月11日 优先权日2003年10月16日
发明者张志 申请人:詹姆斯－安迪制药(通化)有限公司