专利名称：一种具有清热解毒作用的口服滴丸制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种具有清热解毒作用，用于治疗流感，轻型脑膜炎，外感发热等症的药物组合物，特别涉及以清热解毒注射液的工艺为基础制备而成一种药物组合物口服制剂。
背景技术：
热毒症候有不同表现，有针对性地选择适当药物，适当配伍，才能发挥各种药物的特点，起到协同互补之功效。根据部颁药品标准WS3-B-3325-98中给出的配方和提取工艺制备而成的清热解毒注射液，是以金银花、黄芩、连翘、龙胆、生石膏、知母、栀子、板蓝根、地黄、麦冬、矩地丁、玄参等12味纯中药为原料，经过提取、制剂等工艺制备而成的药物组合物，对于治疗流感，轻型脑膜炎，外感发热等患者十分有效，也是临床上常用的纯中药制剂之一。由于其具有明显的治疗效果因此被制成了注射剂、口服液、胶囊、片剂、颗粒剂等。中国专利98120420.1号公开了其颗粒剂剂型，至今为止尚无滴丸剂型问世。
中成药注射液类产品因生产及基础研究严重滞后，药品的标准化问题一直没有得到解决。中药材原料本身就是一个化学成分混杂的复合体，再加上这些中药材因产地、来源、种植方法、采收季节、加工及贮存条件等的不同而差异很大。迄今，还没有一种有效的质量控制方法能够全面、综合、真实地反映出产品的质量及其差异，并能有效地进行生产全过程的质量控制，造成药品质量不稳定。目前中药注射剂的不良反应时有发生，但却无法从根本上弄清是哪种成分所致，因此不能及时做出有针对性的善后处理补救措施，给医院临床用药留下隐患。另外注射液制造、运输成本高，使用不便，这既加重了患者经济负担，又增加了应用上的痛苦。
由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂，服用后均存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低以及生产成本高等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果并加重患者经济负担。而口服液还存在着药物含量低，服用剂量大，且服用剂量不准确，服用不方便的特点，也不便于外出携带。
发明内容
本发明的目的，在于补充现有用于流感，轻型脑膜炎，外感发热等患者治疗药物制剂之不足，提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用更小，且生产无污染，生产成本更低的药物组合物口服制剂清热解毒滴丸。
本发明所涉及的清热解毒滴丸以清热解毒注射液的工艺为基础，在得到提取物后，再经特定的滴丸制备工艺制备而成。采用以下技术方案进行制备，即可得到本发明所涉及的清热解毒滴丸[中药提取物的制备]以g或kg为单位，按照重量计算，银花8.9％、黄芩4.5％、连翘4.5％、龙胆4.5％、生石膏44.5％、知母3.6％、栀子4.5、板蓝根4.5、地黄5.3％、麦冬3.6％、矩地丁4.5％、玄参7.1％，按照比例取以上十二味中药若干，金银花用水蒸气蒸馏，收集初馏液，馏液中加蒸馏水再重蒸馏，收集馏液，减压至0.1Mpa，60℃的条件下浓缩成相对密度为1.2～1.4的稠膏A，或将稠膏经低温减压干燥，粉碎，即得干粉A。药渣另存；玄参、地黄照流浸膏剂与浸膏剂项下渗漉法，用90～95％乙醇作溶剂，浸渍4小时后，进行渗透漉，收集漉液另存，药渣备用；其余黄芩等九味与上述药渣合并，加水于60℃温浸2小时后，煎煮三次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液减压低温浓缩之相对密度为1.1～1.3，与上述渗滤液合并，减压低温浓缩至相对密度为1.3～1.6的稠膏B，或再经减压低温干燥粉碎成干粉即得B。
将稠膏A、B或干粉A、B合并使均匀，即得含有药物活性成分的稠膏或干粉(以下统称为药物提取物)。
1.原料——经以上工艺制备而得的含有以上十二味纯中药有效成分的稠膏或干粉(以下统称为药物提取物)；2.基质——聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体中的一种或两种以上的混合物；3.配比(以g或kg为单位，按重量份计)药物提取物∶基质＝1∶1～1∶9。
1.按照配方所给出的比例，准确称取药物提取物和基质，将其置于加热容器内边搅拌边加热，直至得到含有药物提取物和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液备用；2.采用自制的或通用的滴丸机(如北京长征天民高科技有限公司生产的TZDW-1型滴丸机)，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在(50～90)℃，冷凝剂的温度冷却并保持在(40～-5)℃；3.待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度分别稳定处于以上第2步所要求的温度状态时，将含有药物提取物和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液，在保温的状态下置于滴丸机的滴头储料桶内，通过滴头滴入冷凝剂中。
冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种；4.由滴丸机出口将收缩成型的滴丸取出，去掉表面冷凝剂，干燥即得。
有益效果根据部颁药品标准WS3-B-3325-98中给出的配方和提取工艺制备而成的清热解毒注射液，是以金银花、黄芩、连翘、龙胆、生石膏、知母、栀子、板蓝根、地黄、麦冬、矩地丁、玄参的提取物为原料制备而成的药物组合物，是流感，轻型脑膜炎，外感发热等患者十分有效的治疗药物，也是临床上常用的纯中药制剂之一。由于其具有明显的治疗效果因此被制成了注射剂、口服液、胶囊、片剂、颗粒剂等剂型，中国专利98120420.1号公开了其颗粒剂剂型，至今为止尚无滴丸剂型问世。
目前，中药注射剂还没有一种有效的质量控制方法能够全面、综合、真实地反映出产品的质量及其差异，并能有效地进行生产全过程的质量控制，因此中药注射剂药品质量不稳定，不良反应时有发生，甚至出现导致患者死亡的现象。因为无法从根本上弄清是哪种成分所致，因此不能及时做出有针对性的善后处理补救措施，给医院临床用药留下隐患。另外注射液制造、运输成本高，使用不便，这既加重了患者经济负担，又增加了应用上的痛苦。
由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂，服用后均存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。
另外，常规的口服剂型，如片剂、胶囊等，在制备过程中由于有制粒的工艺，因此会产生较大的粉尘污染，一定程度上会对工作人员的身体造成危害，同时也会给环境造成一定污染。
本发明所涉及的清热解毒滴丸与其他剂型相比，具有以下有益效果1.本发明所涉及的清热解毒滴丸，利用表面活性剂为基质，与含有药物活性成分的浸膏或干粉一起制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积增大，且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快。从而提高了生物利用度，发挥高效、速效作用等。
与传统口服制剂的给药方式相比，存在着本质区别。用固体分散技术制备的滴丸，可采用口服和舌下给药，能使药物有效成分与粘膜表面充分接触，通过粘膜上皮细胞吸收，直接进入循环系统。由于不经胃肠道和肝脏而直接进入循环系统，有效地避免了首过效应，也避免了胃肠道刺激症状，从而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用药方便等特点。
与清热解毒注射液相比，避免了药物及其溶剂和辅料直接进入血液循环的过程，可有效地减少急性毒副作用和过敏反应的发生，使用安全，作用持久、应用范围广；同时注射液也还存在着操作难度大，患者痛苦也大，制造和医疗成本高，患者经济负担重的缺点。
2.本发明所涉及的清热解毒滴丸，与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不仅起效快，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用。
3.本发明所涉及的清热解毒滴丸把含有药物活性成分的提取物与熔融的基质相混合，滴入不相混溶的冷凝液中制成。因此，药物的稳定性高，不易水解、氧化，且操作是在液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量，增加了稳定性。同时本品体积小、重量轻、不易破碎，便于运输及携带等。
4.制备滴丸的生产工艺、设备简单，操作方便，自动化程度高，劳动强度低，生产效率高。同时生产车间无粉尘，也有利于劳动保护和环保。
滴丸的药物活性成分在基质中分散均匀，剂量准确，丸重差异较片剂小，生产成本通常在同品种其它口服制剂的50％左右。
综上所述，使本发明所涉及的清热解毒滴丸具有三效(速效、高效、长效)、三小(服用剂量小、毒性小、副作用小)、五方便(生产方便、贮存方便、运输方便、携带方便、使用方便)的优点，基本符合中药现代化的各项要求。
具体实施例方式
现以几组具体实施例的试验及其结果，就本发明所述清热解毒滴丸的制备方法作进一步说明。
第一组单一基质的试验[制备实验]1.按照[中药提取物的制备]一节先制得药物提取物干粉备用；2.基质——聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体；3.配比(以g或kg为单位，按重量份计)——药物提取物∶基质＝1∶1～1∶9；4.再按照[制备方法]进行制备，即可以制得各种不同规格的清热解毒滴丸。
试验1为了观察药物提取物与不同基质在1∶1的配比时所制得的清热解毒滴丸在质量上的差异，按照1∶1的比例，将药物提取物分别与聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体相配合，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到15个含有药物提取物与不同基质的药物组合物实验，并得到15组不同的实验结果见表1。
试验2为了观察药物提取物与不同基质在1∶3的配比时所制得的清热解毒滴丸在质量上的差异，按照1∶3的比例，将药物提取物分别与聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体相配合，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到15个药物提取物与不同基质所构成的药物组合物实验，并得到15组不同的实验结果见表2。
试验3为了观察药物提取物与不同基质在1∶9的配比时所制得的清热解毒滴丸在质量上的差异，按照1∶9的比例，将药物提取物分别与聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体相配合，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到15个药物提取物与不同基质所构成的药物组合物实验，并得到15组不同的实验结果见表3。
第二组混合基质的试验1.按照[中药提取物的制备]一节先制得药物提取物干粉备用；2.基质2.1聚乙二醇——英文名Macrogol，2.2硬脂酸聚烃氧40酯——英文名Polyoxyl(40)Stearate，分子式以C17H35COO(CH2CH2O)nH表示，n约为40，2.3泊洛沙姆——英文名Poloxamer，聚氧乙烯聚氧丙烯醚，分子式HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)cH，2.4羧甲基淀粉钠——英文名Carboxymethylstach Sodium，淀粉在碱性条件下与氯乙酸作用生成的淀粉羧甲基醚的钠盐，2.5倍他环糊精——英文名Betacyclodextrin，分子式C6H10O5，本品为环状糊精葡萄糖基转移酶作用于淀粉而生成的7个葡萄糖以α-1，4-糖苷键结合的环状低聚糖；3.配比(以g或kg为单位，按重量份计)3.1复合基质的比例——硬脂酸聚烃氧40酯∶聚乙二醇或泊洛沙姆∶聚乙二醇或羧甲基淀粉钠∶聚乙二醇或倍他环糊精∶聚乙二醇＝1∶1～1∶10，3.2药物提取物∶混合基质重量和＝1∶1～1∶9。
试验4为了观察药物提取物与混合基质在1∶1的配比时所制得的清热解毒滴丸在质量上的差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶1的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶1的比例将药物提取物与4种不同的混合基质相混合并使均匀，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个药物提取物与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表4。
试验5为了观察药物提取物与混合基质在1∶3的配比时所制得的清热解毒滴丸在质量上的差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶1的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶3的比例将药物提取物与4种不同的混合基质相混合并使均匀，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个药物提取物与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表5。
试验6为了观察药物提取物与混合基质在1∶9的配比时所制得的清热解毒滴丸在质量上的差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶1的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶9的比例将药物提取物与4种不同的混合基质相混合并使均匀，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个药物提取物与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表6。
试验7为了观察药物提取物与混合基质在1∶1的配比时所制得的清热解毒滴丸在质量上的差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶5的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶1的比例将药物提取物与4种不同的混合基质相混合并使均匀，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个药物提取物与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表7。
试验8为了观察药物提取物与混合基质在1∶3的配比时所制得的清热解毒滴丸在质量上的差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶5的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶3的比例将药物提取物与4种不同的混合基质相混合并使均匀，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个药物提取物与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表8。
试验9为了观察药物提取物与混合基质在1∶9的配比时所制得的清热解毒滴丸在质量上的差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶5的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶9的比例将药物提取物与4种不同的混合基质相混合并使均匀，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个药物提取物与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表9。
试验10为了观察药物提取物与混合基质在1∶1的配比时所制得的清热解毒滴丸在质量上的差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶10的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶1的比例将药物提取物与4种不同的混合基质相混合并使均匀，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个药物提取物与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表10。
试验11为了观察药物提取物与混合基质在1∶3的配比时所制得的清热解毒滴丸在质量上的差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶10的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶3的比例将药物提取物与4种不同的混合基质相混合并使均匀，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个药物提取物与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表11。
试验12为了观察药物提取物与混合基质在1∶9的配比时所制得的清热解毒滴丸在质量上的差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶10的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶9的比例将药物提取物与4种不同的混合基质相混合并使均匀，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个药物提取物与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表12。
表1 混合提取物与单一基质的组合实验(混合提取物∶基质＝1∶1)
七、虎驹乙肝胶囊对小鼠血清溶血素形成的影响取小鼠40只，体重23±1g，雌雄各半，均分为4组，虎驹乙肝胶囊二组分别灌胃给予0.5g/kg、1g/kg、联苯双酯组灌胃给予100mg/kg、空白对照组灌胃给予蒸馏水，每天一次，连续7天，给药第3天于每鼠腹腔注射20％绵羊血细胞(SRBC)0.2ml，免疫后第5天，眼眶取血，分离血清，观察SRBC半数溶血值(HC50)，结果见表7。
表7虎驹乙肝胶囊对小鼠血清溶血素形成的影响(x±SD)
与空白对照组比较*P＜0.05结果表明，虎驹乙肝胶囊具有增加小鼠血清溶血素形成的作用。
八、虎驹乙肝胶囊对小鼠血清总补体活性的影响取小鼠40只，体重23±1g，雌雄各半，均分为4组，虎驹乙肝胶囊二组分别灌胃给予0.5g/kg、1g/kg、联苯双酯组灌胃给予100mg/kg、空白对照组灌胃给予蒸馏水，每天一次，连续7天，然后用50％溶血试验法测定血清中总补体活性，结果见表8。
表8虎驹乙肝胶囊对小鼠血清总补体活性的影响(x±SD)
与空白对照组比较*P＜0.05结果表明，虎驹乙肝胶囊大剂量组具有增加小鼠血清总补体活性的作用。
九、虎驹乙肝胶囊对二硝基氟苯(DNFB)诱发小鼠迟发型变态反应的影响取小鼠40只，体重22±1g，雌雄各半，先将动物腹部脱毛(3×3cm2)，然后均分<p>表4 药物提取物与混合基质的组合实验(混合提取物∶混合基质＝1∶1)
表5 药物提取物与混合基质的组合实验(混合提取物∶混合基质＝1∶3)
表6 药物提取物与混合基质的组合实验(混合提取物∶混合基质＝1∶9)
表7 药物提取物与混合基质的组合实验(混合提取物∶混合基质＝1∶1)
表8 药物提取物与混合基质的组合实验(混合提取物∶混合基质＝1∶3)
表9 药物提取物与混合基质的组合实验(混合提取物∶混合基质＝1∶9)
表10 药物提取物与混合基质的组合实验(混合提取物∶混合基质＝1∶1)
表11 药物提取物与混合基质的组合实验(混合提取物∶混合基质＝1∶3)
表12 药物提取物与混合基质的组合实验(混合提取物∶混合基质＝1∶9)
1.由表中的结果可以看到当药物提取物与基质的比例为1∶1时，其圆整率、丸重差异和硬度等指标均不理想，而溶散时限所受影响不明显。
2.当药物提取物与基质的比例为1∶3时，圆整率、丸重差异和硬度等指标稍均开始进入较佳的状态。
3.当药物提取物与基质的比例为1∶9时，圆整率、丸重差异和硬度等指标虽有提高，但已不明显。
4.复合基质的总体效果优于单一基质。
5.附表中的硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。
部分参考资料如下1.邵守俊.清热解毒方药药理探讨.青海医药杂志1995年06期.
2.张兴枝.清热解毒类针剂与青霉素联用治疗成人上呼吸道感染临床观察.
中华医学丛刊2003年10期.
3.王云芳.清热解毒胶囊的药效学研究.中医研究2003年06期.
权利要求
1.一种具有清热解毒作用的药物组合物口服滴丸制剂，采用金银花、黄芩、连翘、龙胆、生石膏、知母、栀子、板蓝根、地黄、麦冬、矩地丁、玄参等十二味纯中药为原料，以清热解毒注射液的工艺为基础，在得到提取物后，再经特定的滴丸制备工艺制备而成，其中1.1原料——以上述十二味纯中药为原料，经常规的提取工艺提取而得的含有中药有效成分的药物提取物稠膏或干粉；1.2基质——聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体中的一种或两种以上的混合物；1.3配比——以g或kg为单位，按重量份计，药物提取物∶基质＝1∶1～1∶9。
2.如权利要求1所述的清热解毒滴丸，其特征在于所述基质是聚乙二醇和硬脂酸聚烃氧40酯或聚乙二醇和泊洛沙姆或聚乙二醇和羧甲基淀粉钠或聚乙二醇和倍他环糊精的混合物；以g或kg为单位，按重量份计，其混合比例为硬脂酸聚烃氧40酯∶聚乙二醇或泊洛沙姆∶聚乙二醇或羧甲基淀粉钠∶聚乙二醇或倍他环糊精∶聚乙二醇＝1∶1～1∶10。
3.如权利要求1或3所述的任何一种清热解毒滴丸，其特征在于所述药物提取物与基质的混合比例为1∶1～1∶4。
全文摘要
本发明公开了一种具有清热解毒作用，用于流感，轻型脑膜炎，外感发热等症的药物组合物清热解毒滴丸。本发明的目的，在于补充现有用于治疗流感，轻型脑膜炎，外感发热等症的口服药物制剂之不足，提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用更小，且生产无污染，生产成本更低的药物组合物口服制剂清热解毒滴丸。本发明所涉及的清热解毒滴丸以清热解毒注射液的工艺为基础，在得到提取物后，再经特定的滴丸制备工艺制备而成。
文档编号A61K9/20GK1634436SQ20041008841
公开日2005年7月6日 申请日期2004年11月2日 优先权日2004年11月2日
发明者曲韵智 申请人:北京正大绿洲医药科技有限公司