专利名称：一种干扰素阴道泡腾片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种阴道泡腾片及其制备方法，更具体的说，涉及一种干扰素阴道泡腾片及其制备方法。
背景技术：
泡腾片，这一在我国相对较新的剂型，目前正在药品和保健品生产中得到更多的应用，并被许多生产企业和消费者所关注。
由于妇科病毒感染有较高的发病率，用药市场较大。干扰素是目前公认的具有广谱抗病毒活性的药物，疗效确切。目前妇科消炎药剂型以栓剂、洗剂为主，近年来栓剂的份额在逐渐扩大。如果能够利用泡腾片的药物溶解度高、起效快、疗效确切等优点，则可以开发出适合于妇科局部用药的具有起效快、吸收完全、不伤粘膜等特点的泡腾片，其溶解速度将会比栓剂快，吸收比栓剂好，使用比栓剂方便。
发明内容
本发明提供了一种干扰素阴道泡腾片，它含有干扰素和辅料。所述的干扰素优选是重组人干扰素α2b。
在上述的干扰素阴道泡腾片中，所述的辅料包括泡腾剂、填充剂、崩解剂和粘合剂。所述的泡腾剂优选是酒石酸、硼酸和碳酸氢钠，所述的填充剂优选是淀粉，所述的崩解剂优选是羧甲基淀粉钠，所述的粘合剂优选是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K-30。
在上述的干扰素阴道泡腾片中，每1000片干扰素阴道泡腾片中优选含有下述组分重组人干扰素α2b 5×107～5×109IU
硼酸80～150g酒石酸 50～110g淀粉220～270g碳酸氢钠90～150g羧甲基淀粉钠10～30g硬脂酸镁5～15gPVP K30水溶液 适量本发明还提供了一种制备干扰素阴道泡腾片的方法，它包括下述步骤(1)将淀粉、酒石酸、硼酸分别干燥；(2)将PVP K30溶于水中，制成溶液；(3)称取权利要求5所述量的酒石酸、硼酸，加入权利要求5所述量1/2的淀粉，混匀，加入权利要求5所述量的干扰素，混匀，再用PVPk30水溶液做粘合剂制软材，过筛制粒；(4)另取权利要求5所述量的碳酸氢钠，加入权利要求5所述量1/2的淀粉，用PVP k30水溶液做粘合剂制软材，过筛制粒；(5)将步骤(3)和(4)中制备的两种颗粒分别于40-45℃鼓风干燥4-6小时，测定水分含量为0.5％-1％时，取出，过筛整粒；(6)加入权利要求5所述量的硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠，混匀，冲模压片，调整片重。
在本发明的制备方法中，通过选择上述辅料，使压片机冲模加压之前的片剂原料具有一定的流动性，药物能定量地填充到模孔中去；并且具有一定的粘合性便于压制成型，同时还具有一定的润滑性，使压制成的片剂外表光洁美观，且具有一定的崩解性及硬度等。而且，这些辅料还具有下述优点理化性质稳定，不与干扰素发生反应，对其生物学活性无破坏、干扰作用；不影响干扰素的含量测定，不影响干扰素在片剂中的溶出和生物利用度；对阴道无剧烈刺激作用；价廉易得。
具体的说，干扰素泡腾片的主要辅料具有下述性质作用泡腾基质片——酒石酸、硼酸和碳酸氢钠酸(如柠檬酸、酒石酸等)和碳酸盐遇水后发生化学作用产生二氧化碳，气体从片剂内部释放出来导致了片剂的迅速崩解，这是泡腾片的主要原理。选用硼酸，主要有以下几方面的作用①作为酸源；②硼酸对干扰素有一定保护作用；③硼酸具有抑菌作用。因此，选用硼酸。同时添加酒石酸，目的是为了增加发泡量。
崩解剂和粘合剂——羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、聚乙烯吡咯烷酮K-30(PVPK-30)。羧甲基淀粉钠中国药典(2000版)二部已收载。为无毒安全的口服辅料，现广泛用作片剂和胶囊剂的崩解剂。为自由流动的粉末，能分散于水，在水中的体积能膨胀300倍。
PVP K30是一种水溶性合成高分子化合物，具有优良的生理惰性和生物相容性。其一经问世就广泛应用于医药工业中，成为最主要的三大药剂新辅料之一。常用作片剂和颗粒剂的粘合剂。
淀粉在药剂中主要用作稀释剂、填充剂、粘合剂等。已广泛用作片剂等的制备。
具体实施例方式
下面以实施例进一步解释本发明，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。
实施例1～3制备重组人干扰素α2b阴道泡腾片配方的选择重组人干扰素α2b阴道泡腾片的配方(1000片)实施例1 实施例2 实施例3重组人干扰素α2b5×107IU 5×108IU 5×109IU
硼酸80g 130g 150g酒石酸 50g 80g110g淀粉220g 240g 270g碳酸氢钠90g 120g 150g羧甲基淀粉钠10g 20g30g硬脂酸镁5g 10g15gPVP K30水溶液 适量 适量 适量制备工艺(1)将淀粉、酒石酸、硼酸分别60℃干燥2小时后，过100目筛，备用；(2)将PVP K30溶于纯化水中制成5％的溶液，备用；(3)称取配方量的酒石酸、硼酸，加入1/2的淀粉混匀，加入配方量的干扰素，混匀，再用5％的PVP K30水溶液做粘合剂制软材，过20目筛制粒；(4)另取配方量的碳酸氢钠，加入配方量1/2的淀粉，用5％的PVP K30水溶液做粘合剂制软材，过20目筛制粒；(5)两种颗粒分别于42-45℃鼓风干燥4-6小时，测定水分含量为0.5％-1％时，取出，过20目筛整粒；(6)加入配方量的硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠混匀，用椭圆的异形冲模压片，片重调整为0.6g；(7)包装即得成品。
实施例4 初步稳定性试验根据重组人干扰素α2b注射液的贮存条件2-8℃，避光保存。考虑阴道泡腾片剂型的特殊性，所以对该制剂进行了影响因素实验，以考察本品在强光、高温、高湿条件下的稳定性，为产品贮藏条件提供实验依据。同时进行了加速和长期稳定性实验。考察项目参照中国药典(2000版)，选择外观，效价，pH值和崩解时限。
分别在光照4500Lx+500Lx(冷藏干燥)、高湿RH75％(冷藏避光)、高温40℃(避光干燥)条件下的结果表明本品对湿度非常敏感，高湿(75％)第5天外观已不合格，外表面发生泡腾现象，第10天药片变得疏松，崩解时限降低，所以建议采用双铝箔包装以隔绝空气中的水分对产品质量的影响。同时，本品对温度也较敏感，高温(40℃)第10天效价降至0天的70％，贮存时应采用冷藏(2-8℃)。
加速稳定实验的结果表明，本品在市售包装，温度25±2℃，相对湿度60±10％的条件下放置6个月，效价有下降的趋势，但仍在合格范围，而其他检项与0月比较均没有显著性差异，表明选用的内包装材料对产品的质量没有影响，其密封性和避光性均符合要求，且不影响产品的内在质量。同时，本品对温度敏感，应冷藏保存。
本品在市售包装，温度6±2℃，相对湿度60±10％的条件下，长期试验12个月各项重点指标均没有变化，表明本品在上述条件下稳定，长期试验仍在继续。
综合上述影响实验、加速、长期稳定实验结果，重组人干扰素α2b阴道泡腾片的条件为2-8℃避光保存，有效期初步暂定为18个月。
实施例5 安全性评价急性毒性试验选用性成熟健康雌性家兔，随机分为四组，每组6只，即基质片组，泡腾片高、中、低剂量组(阴道一次性给药5.0×105IU/只、10.0×105IU/只、15.0×105IU/只)，每只家兔的平均体重为2.75Kg，折算等效剂量，分别相当于临床用药量的24倍，48倍，72倍(临床日用量为5.0×105IU/人，按60Kg计算)。连续观察14天。
给药后至观察期满，无1例动物出现中毒症状及死亡。各组动物毛发光泽、四肢活动自如，饮食饮水及排便正常，全身状态良好，体重均有增加。用药局部皮肤粘膜颜色正常，无充血、红肿，无异常分泌物。表明重组人干扰素α2b泡腾片属实际无毒物质。
长期毒性试验选用性成熟健康雌性家兔，随机分为四组，即基质片组、空白对照组、泡腾片高、低剂量组。泡腾片组阴道分别给予最低剂量5.0×105IU/只和最高剂量15.0×105IU/只，按动物平均体重2.75Kg，根据动物等效剂量折算后分别相当于临床用量的24倍，72倍(临床用量为5.0×105IU/60Kg人)。每天定时给药1次，连续30天。动物自由摄食、饮水。停药后恢复2周。
观察指标每2周称量动物体重，观察动物饮食情况，活动状态，毛发、粪便等。于给药后2周、4周和停药后2周分别采血检查血常规、肝、肾功能，取主要脏器作病理学检查心、肝、脾、肺、肾、脑、阴道、子宫、卵巢等并同时测定脏器系数。
结果表明，重组人干扰素α2b阴道泡腾片经家兔阴道给药相当于临床人日用量的24倍和72倍未见毒性反应。各剂量及时间点除血常规个别指标略有改变，病理组织学及脏体比未见明显变化。长期使用重组人干扰素α2b泡腾片相当于临床用量72倍未见毒性作用。
过敏性试验将健康24只豚鼠随机分成4组，即阴道泡腾片组、基质片组、阳性对照组和阴性对照组，每组6只。重组人干扰素α2b阴道泡腾片的剂量为1.2×104IU/只。经过致敏，刺激，观察豚鼠对该药物的过敏性反应。
阴道泡腾片组、基质片组和阴性对照组在刺激注射后15分钟内均没有出现如竖毛、呼吸困难、打喷嚏、干呕或咳嗽、锣音、抽搐、虚脱或死亡等任一现象，判定过敏反应为阴性。阳性对照组在刺激注射后15分钟内均出现不同程度上述过敏现象，判定过敏反应为阳性。
结果表明重组人干扰素-2b泡腾片不引起豚鼠过敏反应。
局部刺激性试验选用性成熟健康雌性家兔，体重2.5～3.0Kg，随机分为泡腾片高、中、低剂量组、基质片组和空白对照组，每组4只。高、中、低三个泡腾片组剂量分别为5.0×105IU/只、10.0×105IU/只、15.0×105IU/只，折算等效剂量分别相当于临床用量的24倍，48倍，72倍(临床用量为5.0×105IU/60Kg人)。基质片组给与相同规格的片剂基质。空白对照组用无菌棉签探入动物阴道中，保持相同时间。
观察时间单次刺激试验给药24小时后处死动物；多次刺激试验每天固定时间给药1次，连续1周。于末次给药后24小时处死动物，取出阴道局部组织，观察充血、红肿等现象。大体观察后，经固定液固定，进行病理组织学检查。
结果表明，重组人干扰素α2b泡腾片对家兔阴道粘膜无明显刺激作用。
药理学试验选用健康Wistar雌性大鼠40只，随机分为四组，每组10只。即对照组、泡腾片高、中、低剂量组15.0×105IU/Kg、10.0×105、5.0×105。大鼠麻醉后固定，常规手术，进行气管、颈动脉插管，测定心率、血压、呼吸、心电指标。阴道给药，记录给药前及给药后3～360分钟的各项指标。
结果表明，重组人干扰素α2b阴道泡腾片对大鼠心电图的各波形、心率、血压、呼吸无明显影响。
选用健康Wistar雌性大鼠40只，随机分为四组，每组10只。即对照组，泡腾片高、中、低剂量组15.0×105IU/Kg、10.0×105、5.0×105。阴道给药采用旷场行为试验法观察动物自发及探究行为。
结果表明，重组人干扰素α2b阴道泡腾片阴道给药对大鼠自发及探究行为无明显影响。
实施例6 有效性评价主要药效学试验采用HSV-2病毒液感染豚鼠阴道制备阴道炎模型，将模型豚鼠随机分为泡腾片高、中、低剂量组，阳性对照组(无环鸟苷ACV)和阴性对照组五组，对重组人干扰素α2b阴道泡腾片治疗作用进行药效学分析。泡腾片高、中、低剂量分别为1.2×105IU/只、1.2×104IU/只和1.2×103IU/只；阳性对照组给ACV750mg/Kg(250mg/只)、阴性对照组给以0.5ml生理盐水，阴道给药9天，每天1次。给药后连续观察15天。每天记录豚鼠感染HSV-2后死亡数和死亡时间，计算死亡保护率和延长生命率。三个剂量的泡腾片组动物死亡率均显著下降，阴道内感染症状得到缓解，且随该药剂量增加而作用增大，呈量效关系，重组人干扰素α2b阴道泡腾片中剂量组与无环鸟苷组作用近似。
结果表明重组人干扰素α2b阴道泡腾片12×104IU/只、1.2×104IU/只和0.12×104IU/只，每日1次于阴道给药，连续9日对HSV-2型单疱病毒性阴道炎有明显抑制作用。
实施例7质量控制评价(一)外观检查本品为白色或类白色片，外观完整光洁，色泽均匀。
(二)鉴别试验用中和法或免疫印记法或免疫斑点法测定，结果为阳性。
(三)pH值随机抽取本品2片，研细，置50ml水中，搅拌，待气泡消失后，依法测定(《中国生物制品规程》2000年版)为4.0-6.0。
(四)崩解时限取本品6片，依法检查(《中国药典》2000年版二部附录XA)，符合规定。
(五)融变时限取本品3片，依法检查(《中国药典》2000年版二部附录XB)，符合规定。
(六)发泡量取本品10片，依法测定(《中国药典》2000年版附录IA)，符合规定。
(七)重量差异取本品20片，精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定各片的重量。每片重量与平均片重相比较，超出重量差异±5％的药片不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。
(八)脆碎度取本品约6.5g，吹风机吹去脱落的粉末，精密称重，置脆碎仪中转动100次，减失重量不得过1％，且不得检出断裂，龟裂及粉碎的片。
(九)微生物限度检查取本品适量，依法测定(《中国药典》2000年版二部附录XI J)，细菌总数小于100个/g；霉菌、酵母菌不得检出；金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌不得检出。
(十)效价测定取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于干扰素α2b25万IU)，置25ml量瓶中，用测定培养液定容至刻度，充分溶解后混匀，取药液离心(10000rpm，10min)，取上清，按《重组人干扰素α1b制造及检定规程》附录的方法(《中国生物制品规程》(2000版))进行测定、用国家标准品校准确定效价。干扰素效价为标示量的80％～150％。
权利要求
1.一种干扰素阴道泡腾片，其特征在于，它含有干扰素和辅料。
2.如权利要求1所述的干扰素阴道泡腾片，其特征在于，所述的干扰素是重组人干扰素α2b。
3.如权利要求1所述的干扰素阴道泡腾片，其特征在于，所述的辅料包括泡腾剂、填充剂、崩解剂和粘合剂。
4.如权利要求3所述的干扰素阴道泡腾片，其特征在于，所述的泡腾剂是酒石酸、硼酸和碳酸氢钠，所述的填充剂是淀粉，所述的崩解剂是羧甲基淀粉钠，所述的粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮K-30。
5.如权利要求1所述的干扰素阴道泡腾片，其特征在于，每1000片干扰素阴道泡腾片中含有下述组分重组人干扰素α2b5×107～5×109IU硼酸80～150g酒石酸 50～110g淀粉220～270g碳酸氢钠90～150g羧甲基淀粉钠10～30g硬脂酸镁5～15gPVP K30水溶液 适量
6.一种制备干扰素阴道泡腾片的方法，其特征在于，它包括下述步骤(1)将淀粉、酒石酸、硼酸分别干燥；(2)将PVP K30溶于水中，制成溶液；(3)称取权利要求5所述量的酒石酸、硼酸，加入权利要求5所述量1/2的淀粉，混匀，加入权利要求5所述量的干扰素，混匀，再用PVPk30水溶液做粘合剂制软材，过筛制粒；(4)另取权利要求5所述量的碳酸氢钠，加入权利要求5所述量1/2的淀粉，用PVP k30水溶液做粘合剂制软材，过筛制粒；(5)将步骤(3)和(4)中制备的两种颗粒分别于40-45℃鼓风干燥4-6小时，测定水分含量为0.5％-1％时，取出，过筛整粒；(6)加入权利要求5所述量的硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠，混匀，冲模压片，调整片重。
全文摘要
本发明提供了一种干扰素阴道泡腾片，它含有干扰素和辅料。所述的干扰素优选是重组人干扰素α2b。在上述的干扰素阴道泡腾片中，所述的辅料包括泡腾剂、填充剂、崩解剂和粘合剂。所述的泡腾剂优选是酒石酸、硼酸和碳酸氢钠，所述的填充剂优选是淀粉，所述的崩解剂优选是羧甲基淀粉钠，所述的粘合剂优选是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K－30。本发明还提供了一种制备干扰素阴道泡腾片的方法。
文档编号A61K9/46GK1634571SQ20041008877
公开日2005年7月6日 申请日期2004年11月3日 优先权日2004年11月3日
发明者张春丽 申请人:北京凯因生物技术有限公司