专利名称：去氧氟尿苷的分散片剂型的制作方法
技术领域：
本发明属于医药制剂技术。
背景技术：
癌症是威胁人类生命的严重疾病，在发达国家约有1/3的人在他们生命不同阶段中出现肿瘤，其中约1/4的人死于肿瘤，肺癌是首位死因。我国发病率最高的是胃癌，其次是肺癌、肠癌和乳腺癌等。癌症的发生与死亡有日趋严重之势，在有些地区已经成为第一死因。因此抗肿瘤药物的研究越来越引起重视。我国已将癌症研究列为38项科技攻关项目之一。
去氧氟尿苷，又称脱氧氟尿苷、5-DFUR，是5-FU(5-氟尿嘧啶)的前体物质。它是由罗氏(Roche)公司美国分公司于上个世纪70年代合成，商品名氟铁龙(Furtulon)，在日本于90年代首先投入市场。以往的氟化嘧啶系列药物在口服后，主要经肝药酶酶解或自然水解成5-FU而发挥治疗作用。与此不同，氟铁龙由在肿瘤组织显示高活性的嘧啶核苷磷酸化酶(PyNPase)转化成5-FU，因此，它具有一定的选择性抗肿瘤效果。
去氧氟尿苷胶囊由上海罗氏制药有限公司、江苏恒瑞医药股份有限公司等生产，规格均为200mg。一日总量800～1200mg，分3～4次服用，于饭后服用。并根据年龄、症状可适当增减。6～8周为一疗程。
我们通过对去氧氟尿苷的临床应用作了大量调查之后，发现现在市场上仅有的普通片剂等剂型远远不能满足广大患者的需求，尤其对于那些服用困难的严重癌症患者、长期服用抗肿瘤药物后胃肠道吸收功能下降的患者，去氧氟尿苷的普通片剂并不是理想的临床用药方式。普通的去氧氟尿苷片剂既不方便患者服用，生物利用度也低，胃肠道刺激性大，导致长期用药后肿瘤患者用药的依从性下降，这在很大程度上束缚了去氧氟尿苷抗肿瘤活性的发挥。
去氧氟尿苷对肿瘤组织具有一定的选择性，与5-FU相比较，这在一定程度上减少了其血液系统和消化系统的不良反应。开发寻找一种疗效更高，不良反应更小的去氧氟尿苷药物剂型，为广大的肿瘤患者减轻化疗的痛苦，是多年来医药企业奋斗的目标。但由于去氧氟尿苷特定的一些理化性质，开发难度较大，现今仅有一些普通的胶囊剂和片剂供患者使用。
发明内容
本发明提供一种去氧氟尿苷分散片剂型。本发明去氧氟尿苷分散片剂型的优点在于能够进一步改善主药溶解度，即遇水能迅速形成均匀粘性混悬液，可在胃肠道迅速崩解分散成小颗粒，使药物分布面积增大，吸收点增多，避免普通胶囊剂在胃肠道局部药物浓度高，刺激胃肠粘膜等缺点，减轻了恶心、呕吐、食欲不振等消化系统不良反应，提高了患者用药依从性，具有服用方便、吸收快、生物利用度高等特点，且方便患者服用。而去氧氟尿苷的普通制剂，如胶囊剂，其规格为200mg/粒，因崩解和药物溶出缓慢而影响药物的充分吸收，老人、儿童和吞咽困难的患者服用时常有困难。
技术方案本发明去氧氟尿苷剂型为分散片剂型，主药成分去氧氟尿苷量优化为20～1200mg，更优化为80～400mg，最优化为200mg。
崩解剂是制备分散片剂型的常用分散片剂型崩解剂，本发明中崩解剂含量优化为1～80％，更优化为10～30％。优化原则在保证本发明崩解迅速溶出快的前提下，崩解剂的用量少。
经过大量反复的实验研究，确定了去氧氟尿苷分散片的最终工艺处方，并在动物试验中证实本发明确实具有上述优点。在试验中，我们选择了多种具有崩解特性的药用崩解剂进行比较，惊奇的发现，并不是所有的可用于分散片剂的崩解剂都能够应用于本发明。本发明解决的技术难题，也是技术特征是对崩解剂的选择，最终选出了崩解剂为淀粉、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基淀粉、羧甲基纤维素钙、海藻酸钠、羟乙酸纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基丙烯酸、二乙烯苯共聚酯、IRP-88、瓜耳胶、苍耳胶、葡聚糖、羧甲基纤维素钙等崩解剂中的一种或多种。
在研究过程中，考察了去氧氟尿苷分散片的制备工艺，确定了其制备工艺是处方量的去氧氟尿苷、崩解剂混合均匀，制粒烘干后加入处方量润滑剂混匀压片或直接在上述混合粉中加入处方量润滑剂混匀压片，即得。
图1处方A的体外溶出曲线图2处方B的体外溶出曲线图3处方C的体外溶出曲线图4处方D的体外溶出曲线图5处方E的体外溶出曲线图6处方F的体外溶出曲线图7处方G的体外溶出曲线图8处方H的体外溶出曲线具体实施方式
实施例(处方量均为1000片)八种具体处方处方A去氧氟尿苷 20g羟丙基纤维素(崩解剂) 96g硬脂酸镁(润滑剂) 1.5g微粉硅胶(助流剂) 2.5g制备工艺主药过100目筛，崩解剂过80目筛，称取处方量的主药、崩解剂混合均匀，加入处方量的润滑剂，混匀，压片，即得。分散片分散时限为1.0min。
处方B去氧氟尿苷60g羟丙基纤维素(崩解剂) 108g10％淀粉浆(粘合剂)100g硬脂酸镁(润滑剂) 2g制备工艺主药过100目筛，崩解剂过80目筛，称取处方量的主药、崩解剂混合均匀，加入粘合剂适量制粒，干燥后加入处方量润滑剂混匀，压片即得。分散片分散时限为1.2min。
处方C去氧氟尿苷 80g微晶纤维素(崩解剂) 122制备工艺主药过100目筛，崩解剂过80目筛，称取处方量的主药、崩解剂混合均匀，加入无水乙醇适量制粒，干燥后压片即得。分散片分散时限为0.6min。
处方D
去氧氟尿苷 200g交联聚乙烯吡咯烷酮(崩解剂) 30g微晶纤维素(助流剂) 60g5％PVPK30无水乙醇溶液(粘合剂) 140g硬脂酸镁(润滑剂)3g制备工艺同处方B。分散片分散时限为0.8min。
处方E去氧氟尿苷 300g羟丙基纤维素(崩解剂) 40g交联聚乙烯吡咯烷酮(崩解剂) 40g10％淀粉浆(粘合剂) 160g硬脂酸镁(润滑剂) 4g制备工艺同处方B。分散片分散时限为0.7min。
处方F去氧氟尿苷 400g羧甲基淀粉钠(崩解剂) 15g交联聚乙烯吡咯烷酮(崩解剂) 15g微晶纤维素(填充剂) 140g10％淀粉浆(粘合剂) 240g硬脂酸镁(润滑剂) 6g制备工艺同处方B。分散片分散时限为1.5min。
处方G去氧氟尿苷 800g羧甲基淀粉钠(崩解剂) 30g羟丙基纤维素(崩解剂) 50g5％PVPK30水溶液(粘合剂) 300g硬脂酸镁(润滑剂) 8g制备工艺同处方B。分散片分散时限为1.4min。
处方H
去氧氟尿苷1200g交联聚乙烯吡咯烷酮(崩解剂)14g微晶纤维素(填充剂)160g4％PVPK30水溶液(粘合剂) 400g硬脂酸镁(润滑剂) 10g制备工艺同处方B。分散片分散时限为2.5min。
去氧氟尿苷分散片分散均匀性及体外溶出度检查1、去氧氟尿苷分散片分散均匀性检查去氧氟尿苷分散片(处方A～H)，其分散均匀性实验方法如下取本品2片，置100ml水中振摇，在20℃±1℃水中，3分钟应全部崩解并通过2号筛。详见表说明1～8。
2、去氧氟尿苷分散片体外溶出度的测定去氧氟尿苷分散片(处方A～H)，其体外溶出度实验方法如下取本品照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录X C第一法)装置，以水900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经30分钟时，取溶液10ml，滤过，取续滤液5ml置于100ml量瓶中，用水稀释至刻度，作为供试品溶液。照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IV A)，在269nm波长处测定吸收度；另精密称取经105℃干燥置恒重的去氧氟尿苷对照品适量，用水溶解并定量稀释制成每1ml中含10μg的溶液，同法测定吸收度，计算每片的溶出量，限度为标示量的80％，应符合规定。详见
1～8。
表1处方A的体外累积溶出度
表2处方B的体外累积溶出度
表3处方C的体外累积溶出度
表4处方D的体外累积溶出度
表5处方E的体外累积溶出度
表6处方F的体外累积溶出度
表7处方G的体外累积溶出度
表8处方H的体外累积溶出度
去氧氟尿苷分散片和去氧氟尿苷胶囊治疗恶性肿瘤的临床验证病例选择将161例有病理或细胞学证实的不可手术或手术后复发的胃癌和大肠癌患者，按照肿瘤体积大小随机分为去氧氟尿苷分散片组和去氧氟尿苷胶囊对照组，每组各80例，预计生存期一年以上，体力状况评分70分以上，治疗前血象、肝肾功能和心脏功能均正常。
用药方法去氧氟尿苷分散片组在每天的睡前(晚10:00)和晨起后(早6:00)分别服用去氧氟尿苷分散片600mg，连续用药8周；对照组也在每天的睡前(晚10:00)和晨起后(早6:00)分别服用去氧氟尿苷胶囊600mg，连续用药8周。两组缓这种体重在50kg以下者酌情减至500mg/次。
疗效和不良反应的判定按WHO的标准，疗效分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(NC)，进展(PD)；不良反应分为0～IV度。
试验结果1.临床疗效在用药8周结束时，分散片组的缓解率为39.5％，而胶囊组的缓解率为21.3％，进行卡方检验，两组有显著性差异(P＜0.01)，具体的结果见表1。
表1去氧氟尿苷分散片和去氧氟尿苷胶囊对胃癌和大肠癌的疗效比较组别 病例数n CR PRNCPD缓解率％(RR)分散片组(胃癌) 4251317742.9分散片组(大肠癌)3931119635.9
合计81 824361339.5胶囊组(胃癌)43 010267 23.3胶囊组(大肠癌) 37 07 255 18.9合计80 017511221.32.不良反应去氧氟尿苷分散片组的不良反应较轻，大多为I、II度，血液学未见有III、IV度的毒性，白细胞减少18.8％，血小板减少5.3％。非血液学毒性主要是恶心、呕吐(10.5％)、腹泻(9.8％)、I度肝功能损害(10.3％)、轻度脱发(6.8％)；由于不良反应较轻微，没有患者因不能耐受而停药，用药的依从性很好。胶囊组的不良反应也大多为I、II度，血液学有3例发生III、IV度的毒性，白细胞减少34.7％，血小板减少12.1％。非血液学毒性主要是恶心、呕吐(39.8％)、腹泻(17.3％)、I度肝功能损害(18.5％)、轻度脱发(15.6％)；有8例患者因不能耐受而停药，用药的依从性与分散片组相比较显著下降。以上各指标进行卡方检验，去氧氟尿苷的分散片组和胶囊剂组均有显著性差异(P＜0.05)。
由以上临床试验结果，可以得出如下结论去氧氟尿苷的分散片剂型与普通的胶囊剂比较，临床疗效显著增强，而不良反应显著下降，取得了意想不到的效果。根据分散片药物分散和溶出快的特点，是无法推出上述试验结论的。
本发明所取得的意想不到的结果，对于广大的使用去氧氟尿苷进行化疗的癌症患者，大大减轻了化疗的痛苦，提高了对肿瘤的化疗效果，具有很大的临床实用价值；5-FU是S期特异性的抗代谢药物，本发明所取得的意想不到的效果对于研究去氧氟尿苷药效学特点和作用机理具有很好的启发意义。
权利要求
1.一种去氧氟尿苷的药物应用剂型，其特征在于它为分散片。
2.如权利要求1所述的去氧氟尿苷分散片，其特征在于它含有活性成分去氧氟尿苷和崩解剂，所述的崩解剂为淀粉、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基淀粉、羧甲基纤维素钙、海藻酸钠、羟乙酸纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基丙烯酸、二乙烯苯共聚酯、IRP-88、瓜耳胶、苍耳胶、葡聚糖、羧甲基纤维素钙等崩解剂中的一种或多种。
3.权利要求2所述的分散片剂型，其特征在于每片所述的去氧氟尿苷分散片中去氧氟尿苷的量为20～1200mg。
4.权利要求2所述的分散片剂型，其特征在于每片所述的崩解剂的含量为1～80％。
全文摘要
本发明提供一种去氧氟尿苷的分散片剂型，它在体外具有分散、溶出迅速的特点。通过临床应用，发现与普通的去氧氟尿苷胶囊比较，大大提高了临床疗效，同时其不良反应显著下降，取得了意想不到的效果。本发明对于广大的使用去氧氟尿苷进行化疗的癌症患者，大大减轻了化疗的痛苦，提高了对肿瘤的化疗效果，具有很大的临床实用价值；5－FU是S期特异性的抗代谢药物，本发明所取得的意想不到的效果对于研究去氧氟尿苷药效学特点和作用机理具有很好的启发意义。另外，本发明方便老人和儿童患者服用，且制剂稳定，吸收快，生物利用度高，不良反应少，作为一种治疗乳腺癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、鼻咽癌、宫颈癌的药物使用。
文档编号A61K31/7072GK1634117SQ20041009072
公开日2005年7月6日 申请日期2004年11月10日 优先权日2004年8月30日
发明者赵志全 申请人:鲁南制药股份有限公司