专利名称：含有双核铂配合物的药物组合物及其抗肿瘤应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有双核铂配合物的药物组合物和在制备治疗癌症的药物中的应用。
背景技术：
癌症已经成为人类健康的主要威胁之一，且呈明显上升趋势，癌症在美国已经成为最主要的死亡因素，在我国癌症死亡率在城市中占各种死因的首位。因而我国已把抗癌药物的研究列为新药开发的最重要的战略性课题之一，研究新型的具有高效、低毒、高选择性的抗癌药物成为药物研究工作者长期的目标和任务。60年代Rosenberg等发现顺式-二氯二氨合铂(II)即顺铂具有强烈抑制细菌分裂的作用，靶分子主要是核酸，从此掀起了研究小分子金属配合物用作抗肿瘤药物的热潮。1979年经美国食品和医药管理局(FDA)批准，顺铂成为第一个用于临床治疗某些癌症的金属配合物药物。现今顺铂已成为世界上用于治疗癌症最为广泛的3种药物之一，其在美国的年销售额近5亿美元，除治疗睾丸肿瘤及卵巢癌外，顺铂还用于黑色素瘤、头颈部癌和非小细胞肺癌(NSCLC)等十几个癌种。到目前为止除顺式1，1-环丁二羧酸二氨合铂(II)即碳铂，于1986年获批准广泛地应用于临床外。近几年分别有另外3个铂配合物在少数几个国家获批准上市顺式-草酸(反式-(-)-1，2-环己二胺)合铂(II)，即草酸铂或奥沙利铂，在法国和其他欧洲国家获批准用于治疗结(直)肠癌等；顺式-乙醇酸二氨合铂(II)，即奈达铂或254-S在日本获批准用于治疗头颈部肿瘤等；环丁烷乳酸盐二甲胺合铂(II)，即乐铂在德国获批准用于治疗食道癌等。尽管这些药物在治疗癌症方面起到非常重要作用，但是它们有一些毒副作用，患者会产生抗药反应，抗肿瘤谱不广等。其原因在于这些药物分子太小，只能识别2到3个碱基部分，特异性不够高，容易损伤正常细胞的DNA；而且由于小，有利于它们与靶分子结合的作用力也不多；它们与DNA单加合(即只发生脱掉一个Cl-的水解而与DNA结合)后，会引起DNA结构变化(如从B型变为Z型)，变化后的结构与药物的作用效率降低很多。
为了克服这些缺点，近年来双核以及多核铂配合物被尝试用作抗肿瘤药物，研究结果表明该类配合物在用作抗肿瘤药物方面具有良好的发展前景。Farrell的实验室在这方面做了大量工作，他们发现双核铂配合物1、2和3对一些已对顺铂产生抗药性的鼠与人类的肿瘤都表现出特别有效的活性。其中1998年6月进入I期临床实验的三核铂配合物BBR3464特别引人注目，它的抗肿瘤活性比顺铂更为显著，剂量只需顺铂的1/10，对耐受顺铂的肿瘤也有活性，现已经进入临床II期。现有的双核铂类配合物都是以二胺作为桥基形成的单桥配合物，本发明涉及的铂配合物是双碘桥双核铂类配合物，国内外尚未见报道。
发明内容
本发明的第一个目的是提供一类新的具有药用价值的铂配合物；本发明目的之二是提供目的一所述配合物在制备治疗癌症的药物方面的用途。
本发明的铂配合物，分子式为[PtA2I2]，其分子结构式为
取代基A为式中取代基A由NRR1R2表示，式中R、R1或R2独立选自氢、取代或未取代的支链、直链或者环状脂肪族烃、芳基、非芳族或芳族的杂环基团；优选的R、R1或R2独立选自氢、取代或未取代支链、直链或者环状脂肪族烃；更优选的R、R1或R2独立选自氢、环状脂肪族烃；本发明特别优选的铂配合物化学名称是化合物a二(μ-碘)·af-二碘·二(环己胺)合二铂(II)，化合物b二(μ-碘)·af-二碘·二(环戊胺)合二铂(II)，化合物c二(μ-碘)·af-二碘·二(环丁胺)合二铂(II)，化合物d二(μ-碘)·af-二碘·二(环丙胺)合二铂(II)，化合物e二(μ-碘)·af-二碘·二(环庚胺)合二铂(II)，化合物f二(μ-碘)·af-二碘·二(环辛胺)合二铂(II)，化合物g二(μ-碘)·af-二碘·二(二甲胺)合二铂(II)，化合物h二(μ-碘)·af-二碘·二(正丙胺)合二铂(II)，，化合物i二(μ-碘)·af-二碘·二(异丙胺)合二铂(II)，化合物j二(μ-碘)·af-二碘·二(正丁胺)合二铂(II)，化合物k二(μ-碘)·af-二碘·二(2-甲基丙胺)合二铂(II)；本发明优选的铂配合物，化学名称是化合物a二(μ-碘)·af-二碘·二(环己胺)合二铂(II)，化合物b二(μ-碘)·af-二碘·二(环戊胺)合二铂(II)，化合物c二(μ-碘)·af-二碘·二(环丁胺)合二铂(II)，化合物d二(μ-碘)·af-二碘·二(环丙胺)合二铂(II)本发明的铂配合物可以采用以下方法制备(参照文献J.Inorg.Biochem.51(1993)677-687；Can.J.Chem.64(1986)1894-1896)①将氯亚铂酸钾溶于水中，在搅拌条件下，以10～40毫升/分钟的注入量加入碘化钾溶液，在20～40℃下反应20～50分钟后，过滤，在搅拌条件下，以20～40毫升/分钟的注入量加入取代基A到滤液中，在20～50℃下反应20～50分钟，过滤得到的沉淀物顺序分别用水、乙醇和乙醚洗涤，然后真空条件下烘干，氯亚铂酸钾∶碘化钾∶取代基A＝1mmol∶8～12mmol∶2～4mmol；②在步骤①所得沉淀物中分别加入高氯酸和乙醇溶液，在25～80℃下，搅拌25～100小时，过滤，过滤得到的沉淀物用乙醇-水混合溶剂洗涤，然后真空烘干，步骤①所得的沉淀物∶高氯酸∶乙醇＝1mmol∶0.8～2.0ml∶15～35.0ml；本发明的铂配合物的制备方法可以用下列化学反应式表示反应式I
反应式II
本发明还提供含有本发明铂配合物的药物组合物，本发明所述铂配合物还可包括其药学上可接受的盐、溶剂化物、和相应的结晶形态的物质。
本发明的药物组合物必要时可含有药物可接受的载体。本发明的组合物，在制成药剂时可以制成任何可药用的剂型，这些剂型包括片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂、缓释制剂、控释制剂。本发明的制剂，优选的是注射剂型，如冻干粉针剂，注射液，大输液，小水针，注射用乳剂等。
本发明的药物组合物，在制成药物制剂时，可按照制剂学常规技术制备。
本发明的药物组合物，在制成药物制剂时，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。
适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。
可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。
口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。
对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。
本发明的药物制剂，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
本发明的药物制剂在使用时根据病人的情况确定用法用量，可每日服三次，每次1-20剂，如1-20粒或片。
本发明的药物组合物，可以是单位剂量形式，在制成药剂时，单位剂量的药剂可含有本发明的铂配合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、和相应的结晶形态的物质0.1-1000mg，占单位制剂总重量的0.1-99.9％，其余为药学上可接受的载体。药学上可接受的载体以重量计可以是制剂总重量的0.1-99.9％。
本发明的铂配合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、和相应的结晶形态的物质可以是它们的碱金属、碱土金属或铵类物质的盐，如果必要，也可以是酸式盐，如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲磺酸、苯磺酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、丁二烯酸、乳酸、乳糖酸、富马酸等药学上常用的酸形成的盐。溶剂化物可以是水合物，包括一水合物、二水合物、三水合物等。
本发明所用原料的纯度只要达到化学纯以上即可，来源均可从市场购得。下述实例1～6中取样量均采用毫摩尔数量级。
发明人发现所合成的目标配合物体外具有明显的抑癌作用，活性与顺铂相当或明显好于顺铂，而且与顺铂有较小的交叉抗药性，其与肿瘤细胞DNA的键合量明显高于顺铂。可以应用其治疗癌症。
以下通过实验数据说明本发明的有益效果。
试验实例1发明所述配合物与顺铂体外抗肿瘤活性的比较细胞株人急性早幼粒白血病细胞(HL-60)、人胃癌细胞(BGC-823)、人结肠癌细胞(HCT-8)、人乳腺癌细胞(MCF-7)和人膀胱癌细胞(EJ)；所试药品编号为(a)、(b)、(c)、(d)和顺铂。
测试方法①改良的MTT法取处于对数生长期的人急性早幼粒白血病细胞HL-60，将细胞浓度调整为2×104个/ml，加入96孔培养板，90μl/孔，在培养箱中放置待贴壁后再加药。阴性对照为等体积的生理盐水，阳性对照为顺铂。每个孔分别加入10μl不同浓度的样品。阴性对照为等体积的生理盐水，阳性对照为顺铂，加样组和对照组均设4个复孔，细胞在温度37℃，5％CO2的培养箱中，分别孵育48小时之后，加入MTT(5mg/mL，Sigma)，10μl/孔。继续培养4小时后，加入三联液[10％SDS-5％异丁醇-0.012mol/L HCl(w/v/v)]，100μl/孔，放置过夜后，分别用酶标仪(Bio-Rad3550，美国)在570nm波长下测定各孔的OD值。
②SRB方法取处于对数生长期的人胃癌细胞BGC-823，人膀胱癌细胞EJ，人乳腺癌细胞MCF-7和人结肠癌细胞HCT-8，将细胞浓度调整为2×104个/ml(BGC-823)，3×104个/ml(EJ)，6×104个/ml(MCF-7)和5×104个/ml(HCT-8)加入96孔培养板，180μl/孔，培养过夜后再加药。阴性对照为等体积的生理盐水，阳性对照为顺铂。每个孔分别加入20μl不同浓度的样品。加样组和对照组均设4个复孔，细胞在温度37℃，5％CO2的培养箱中，分别孵育48小时之后，弃去培养液，加入100μl/孔10％的三氯乙酸，4℃固定1小时，弃去三氯乙酸，流动水洗五遍后，加入100μl/孔0.4％的SRB溶液，室温放置10分钟，弃去SRB，用1％的乙酸溶液洗至浮色褪掉，晾干，加入100μl/孔10mM的Tris溶液，分别用酶标仪(Bio-Rad 3550，美国)在540nm波长下测定各孔的OD值。
数据处理细胞存活率(％)＝加药孔的实际OD值/阴性对照孔的OD值；细胞抑制率(％)＝100％-细胞存活率(％)；在测试浓度范围内通过软件计算其IC50。
实验结果详见表1。
结论四个配合物对HL-60，BGC-823，HCT-8，MCF-7和EJ五种人的肿瘤细胞株的增殖抑制作用都明显好于顺铂。
表1铂配合物的体外抗肿瘤活性(n＝3)IC50(μM)(x±s)名称HCT-8 BGC-823 EJ HL-60MCF-7cisplatin 7.07±0.69 6.12±0.56 4.15±0.35 2.45±0.35 14.56±0.36a 1.02±0.21 4.00±0.35 0.98±0.02 0.02±0.009 1.70±0.21b 1.98±0.58 4.50±0.89 1.35±0.36 0.10±0.004 2.13±0.35c 2.58±0.35 5.23±0.69 2.01±0.20 0.56±0.05 3.21±0.32d 5.36±0.39 6.00±0.65 3.58±0.36 1.51±0.35 4.89±0.68试验实例2发明所述配合物体外对耐受顺铂和对顺铂敏感的肿瘤细胞的增殖影响细胞株对顺铂敏感的鼠L1210白血病细胞(L1210/0)；耐受顺铂的鼠L1210白血病细胞(L1210/DDP)；所试药品编号为(a)、(b)、(c)、(d)和顺铂。
重复试验实例1，只是改用L1210/0和L1210/DDP。
数据处理重复试验实例1。
实验结果详见表2结论四个配合物与顺铂表现出较低的抗药性。
表2铂配合物对L1210/0和L1210/DDP白血病细胞的活性IC50(μM)(x±s)名称L1210/0 L1210/DDP顺铂0.10±0.008 16.58±1.36a 0.009±0.005 0.058±0.003b 0.04±0.001 0.96±0.08c 0.08±0.004 1.56±0.20d 0.12±0.055.78±0.56试验实例3发明所述铂类配合物与肿瘤细胞的DNA键合量研究细胞株人急性早幼粒白血病细胞(HL-60)；所试药品编号为(a)、(b)、(c)、(d)和顺铂。
测试方法取指数生长期的HL-60细胞，稀释成5.0×105个/ml细胞悬液，接种在培养瓶中，每瓶10ml，加入铂类配合物和顺铂，使其终浓度为10、25、50和100μM，在37℃、5％CO2条件下培养4个小时，收集细胞，用基因组片DNA提取试剂盒提取收集细胞的DNA，其中一部分DNA用等离子体质谱进行铂的定量，另一部分用紫外分光光度计进行DNA的定量，最后计算出每克DNA键合多少纳摩尔铂。
实验结果见表3。
结论四个配合物与人急性早幼粒白血病细胞(HL-60)的DNA键合量(以1/2 Pt/DNA计算)都明显高于顺铂；表3铂配合物与人急性早幼粒白血病细胞(HL-60)DNA的键合量名称Pt/DNA(nmol/g)10μM 25μM50μM100μM顺铂45.30±3.2589.69±5.89 153.96±10.25644.78±23.56a 590.65±25.69 1679.89±85.69 2568.78±78.58 3684.57±102.35b 501.32±32.14 1587.46±65.32 2456.85±102.21 3002.47±114.35c 402.35±20.12 1200.35±54.35 2134.58±74.56 2465.89±54.87d 189.68±10.54 878.65±68.791421.35±86.32 1846.54±98.10
本发明的配合物具有一定的脂溶性和水溶性，易为人体吸收，在体外实验中对癌细胞有强烈的抑制作用，比类似产品疗效更强，毒性更小，而且与顺铂有较小的交叉抗药性，显示出良好的应用价值，特别适合制备成抗肿瘤的药物。
以下通过实施例进一步说明本发明
具体实施例方式实施例1发明所述配合物(a) 及其制备①将市售氯亚铂酸钾溶于水中，在搅拌条件下，以15毫升/分钟的注入量加入碘化钾溶液，在25℃下反应40分钟后，过滤，在搅拌条件下，以25毫升/分钟的注入量加入环己胺到滤液中，三者的反应摩尔比为氯亚铂酸钾∶碘化钾∶环己胺＝1mmol∶10mmol∶2.5mmol，在25℃下反应40分钟，过滤得到的沉淀物顺序分别用水、乙醇和乙醚各洗5次，然后真空条件下烘干；②将步骤①所得沉淀物分别加入高氯酸和乙醇溶液，在50℃下，搅拌25小时，过滤，所得的沉淀物过滤之后用1∶1的乙醇-水混合溶剂洗涤5次，得到所述的铂配合物，然后真空烘干。步骤①所得的沉淀物∶高氯酸∶乙醇＝1mmol∶1.0ml∶30ml实施例2发明所述配合物(b) 及其制备①将市售氯亚铂酸钾溶于水中，在搅拌条件下，以15毫升/分钟的注入量加入碘化钾溶液，在25℃下反应40分钟后，过滤，在搅拌条件下，以30毫升/分钟的注入量加入环戊胺到滤液中，三者的反应摩尔比为氯亚铂酸钾∶碘化钾∶环戊胺＝1mmol∶8.5mmol∶2.5mmol，在25℃下反应30分钟，过滤得到的沉淀物顺序分别用水、乙醇和乙醚各洗5次，然后真空条件下烘干；②将步骤①所得沉淀物分别加入高氯酸和乙醇溶液，在40℃下，搅拌30小时，过滤，所得的沉淀物过滤之后用1∶1的乙醇-水混合溶剂洗涤5次，得到所述的铂配合物，然后真空烘干。步骤①所得的沉淀物∶高氯酸∶乙醇＝1mmol∶1.5ml∶25ml实施例3发明所述配合物(c) 及其制备①将市售氯亚铂酸钾溶于水中，在搅拌条件下，以15毫升/分钟的注入量加入碘化钾溶液，在25℃下反应40分钟后，过滤，在搅拌条件下，以20毫升/分钟的注入量加入环丁胺到滤液中，三者的反应摩尔比为氯亚铂酸钾∶碘化钾∶环丁胺＝1mmol∶11mmol∶2.2mmol，在25℃下反应25分钟，过滤得到的沉淀物顺序分别用水、乙醇和乙醚各洗5次，然后真空条件下烘干；②将步骤①所得沉淀物分别加入高氯酸和乙醇溶液，在35℃下，搅拌30小时，过滤，所得的沉淀物过滤之后用1∶1的乙醇-水混合溶剂洗涤5次，得到所述的铂配合物，然后真空烘干。步骤①所得的沉淀物∶高氯酸∶乙醇＝1mmol∶1.2ml∶28ml实施例4发明所述配合物(d) 及其制备①将市售氯亚铂酸钾溶于水中，在搅拌条件下，以15毫升/分钟的注入量加入碘化钾溶液，在25℃下反应40分钟后，过滤，在搅拌条件下，以35毫升/分钟的注入量加入环丙胺到滤液中，三者的反应摩尔比为氯亚铂酸钾∶碘化钾∶环丙胺＝1mmol∶10mmol∶2.5mmol，在25℃下反应30分钟，过滤得到的沉淀物顺序分别用水、乙醇和乙醚各洗5次，然后真空条件下烘干；②将步骤①所得沉淀物分别加入高氯酸和乙醇溶液，在50℃下，搅拌32小时，过滤，所得的沉淀物过滤之后用1∶1的乙醇-水混合溶剂洗涤10次，得到所述的铂配合物，然后真空烘干。步骤①所得的沉淀物∶高氯酸∶乙醇＝1mmol∶0.9ml∶30ml实施例5发明所述配合物(e) 及其制备①将市售氯亚铂酸钾溶于水中，在搅拌条件下，以15毫升/分钟的注入量加入碘化钾溶液，在25℃下反应40分钟后，过滤，在搅拌条件下，以27毫升/分钟的注入量加入环庚胺到滤液中，三者的反应摩尔比为氯亚铂酸钾∶碘化钾∶环庚胺＝1mmol∶10mmol∶3.0mmol，在25℃下反应25分钟，过滤得到的沉淀物顺序分别用水、乙醇和乙醚各洗5次，然后真空条件下烘干；②将步骤①所得沉淀物分别加入高氯酸和乙醇溶液，在48℃下，搅拌50小时，过滤，所得的沉淀物过滤之后用1∶1的乙醇-水混合溶剂洗涤10次，得到所述的铂配合物，然后真空烘干。步骤①所得的沉淀物∶高氯酸∶乙醇＝1mmol∶1.0ml∶28ml实施例6发明所述配合物(f) 及其制备①将市售氯亚铂酸钾溶于水中，在搅拌条件下，以15毫升/分钟的注入量加入碘化钾溶液，在25℃下反应40分钟后，过滤，在搅拌条件下，以20毫升/分钟的注入量加入环辛胺到滤液中，三者的反应摩尔比为氯亚铂酸钾∶碘化钾∶环辛胺＝1mmol∶10mmol∶2.5mmol，在25℃下反应30分钟，过滤得到的沉淀物顺序分别用水、乙醇和乙醚各洗5次，然后真空条件下烘干；②将步骤①所得沉淀物分别加入高氯酸和乙醇溶液，在50℃下，搅拌40小时，过滤，所得的沉淀物过滤之后用1∶1的乙醇-水混合溶剂洗涤10次，得到所述的铂配合物，然后真空烘干。步骤①所得的沉淀物∶高氯酸∶乙醇＝1mmol∶1.0ml∶30ml。
表4配合物的元素分析数据配合物 颜色实验值(理论值)(％)C N H Pt13.21 2.50 2.29 35.48a 棕红(13.15)(2.56)(2.39)(35.60)11.36 2.64 2.21 36.78b 棕红(11.24)(2.62)(2.08)(36.53)9.35 2.78 1.87 37.65c 棕红(9.24) (2.69)(1.74)(37.52)7.03 2.87 1.42 38.68d 棕红(7.12) (2.77)(1.39)(38.56)14.89 2.51 2.71 34.73e 棕红(14.96)(2.49)(2.69)(34.71)16.58 2.52 2.95 33.90f 棕红(16.68)(2.43)(2.97)(33.86)
表5配合物的红外光谱数据(cm-1，KBr压片)配合物υNHδNHυPt-I(t) υPt-I(b) υPt-N3236 140a1570175 48032001603245 142b152018047532011653235 145c155118247632001603245 143d1530184 48531581653239 142e1585172 47531981623261 144f1571170 4803200163*tterminal mode；bbridge mode表6配合物的核磁共振氢谱(以CDCl3为溶剂)配合物化学位移(δ，ppm)NH CH(mehine) CH(alkyl)a3.30(br，4H)3.10(br，2H)1.10-2.40(m，20H)b3.45(br，4H)3.25(br，2H)1.50-2.30(m，16H)c3.87(br，4H)3.45(br，2H)1.55-2.40(m，12H)d3.58(br，4H)2.68(br，2H)0.62-0.86(m，8H)e3.31(br，4H)3.12(br，2H)1.12-2.40(m，24H)f3.29(br，4H)3.18(br，2H)1.20-2.40(m，28H)
实施例7胶囊剂的制备处方化合物a240g微晶纤维素素 40g滑石粉 1.4％3％聚维酮乙醇溶液 适量共制成1000粒将化合物a粉碎，过80目筛，取处方量化合物a与处方量微晶纤维素混合均匀，加3％聚维酮乙醇溶液制软材，过18目筛制颗粒，60℃干燥30-45分钟(所得颗粒用手紧握干颗粒，手放松致颗粒不应粘结成团，手掌也不应有细粉粘附或以食指和拇指颗粒捻搓时应立即粉碎，无潮湿感)整粒，加入滑石粉，混匀，充于1号胶囊中，即得每粒含240mg化合物a胶囊。
实施例8片剂处方化合物b480g微晶纤维素 40g滑石粉 1.4％3％聚维酮乙醇溶液 适量共制成1000片将化合物b粉碎，过80目筛，取处方量化合物b与处方量微晶纤维素混合均匀，加3％聚维酮乙醇溶液制软材，过18目筛制颗粒，60℃干燥30-45分钟(所得颗粒用手紧握干颗粒，手放松致颗粒不应粘结成团，手掌也不应有细粉粘附或以食指和拇指颗粒捻搓时应立即粉碎，无潮湿感)整粒，加入滑石粉，混匀，压片。
实施例9颗粒剂处方化合物c120g
微晶纤维素 40g滑石粉 1.4％3％聚维酮乙醇溶液 适量共制成250袋将化合物c粉碎，过80目筛，取处方量化合物c与处方量微晶纤维素混合均匀，加3％聚维酮乙醇溶液制软材，过18目筛制颗粒，60℃干燥30-45分钟(所得颗粒用手紧握干颗粒，手放松致颗粒不应粘结成团，手掌也不应有细粉粘附或以食指和拇指颗粒捻搓时应立即粉碎，无潮湿感)整粒，装袋。
实施例10注射用冻干粉针的制备化合物a20g甘露醇 100g工艺①取1000ml注射用水置配液缸中，加入处方全量的甘露醇，搅拌至溶解；②加入处方量的化合物a，搅拌至溶解；再用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明；③灌封于西林瓶中；④冷冻干燥(预冻，使温度下降至-40℃，两小时后以每分钟0.15℃的升温速率将温度升至-5℃，在此温度下升华干燥10小时，再以每分钟0.4℃的升温速率将温度升至40℃，在此温度下干燥7～10小时)；⑤压盖，贴标签，包装，检验合格后即得成品。
实施例11注射液的制备化合物b20g甘露醇 100g工艺①取1000ml注射用水置配液缸中，加入处方全量的甘露醇，搅拌至溶解；②加入处方量的化合物b，搅拌至溶解；再用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明；③灌封于西林瓶中，压盖，贴标签，包装，检验合格后即得成品。
实施例12注射液的制备化合物c8g甘露醇 100g
工艺①取1000ml注射用水置配液缸中，加入处方全量的甘露醇，搅拌至溶解；②加入处方量的化合物c，搅拌至溶解；再用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明；③灌封于西林瓶中，压盖，贴标签，包装，检验合格后即得成品。
权利要求
1.一类铂配合物，其特征在于，分子式为[Pt(A)I2]2，结构式为 式中取代基A代表NRR1R2基团，其中R、R1或R2独立选自氢，取代或未取代的支链、直链或者环状脂肪族烃，芳基，非芳族或芳族的杂环基团。
2.权利要求1的铂配合物，其特征在于，其中R、R1或R2独立选自氢，取代或未取代的支链、直链或者环状脂肪族烃。
3.权利要求1的铂配合物，其特征在于，其中R、R1或R2独立选自氢，或者环状脂肪族烃。
4.权利要求1的铂配合物，具体的化合物是化合物a二(μ-碘)·af-二碘·二(环己胺)合二铂(II)，化合物b二(μ-碘)·af-二碘·二(环戊胺)合二铂(II)，化合物c二(μ-碘)·af-二碘·二(环丁胺)合二铂(II)，化合物d二(μ-碘)·af-二碘·二(环丙胺)合二铂(II)，化合物e二(μ-碘)·af-二碘·二(环庚胺)合二铂(II)，化合物f二(μ-碘)·af-二碘·二(环辛胺)合二铂(II)，化合物g二(μ-碘)·af-二碘·二(二甲胺)合二铂(II)，化合物h二(μ-碘)·af-二碘·二(正丙胺)合二铂(II)，化合物i二(μ-碘)·af-二碘·二(异丙胺)合二铂(II)，化合物j二(μ-碘)·af-二碘·二(正丁胺)合二铂(II)，化合物k二(μ-碘)·af-二碘·二(2-甲基丙胺)合二铂(II)。
5.权利要求1的铂配合物，具体的化合物是化合物a二(μ-碘)·af-二碘·二(环己胺)合二铂(II)，化合物b二(μ-碘)·af-二碘·二(环戊胺)合二铂(II)，化合物c二(μ-碘)·af-二碘·二(环丁胺)合二铂(II)，化合物d二(μ-碘)·af-二碘·二(环丙胺)合二铂(II)。
6.以权利要求1-5任何一项铂配合物为活性成分的药物组合物。
7.权利要求6的药物组合物，是适合药用的任何剂型。
8.权利要求7的药物组合物，是注射剂。
9.权利要求1-8所述的任何一项铂配合物或药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.权利要求1的铂配合物的制备方法，其特征在于经过以下反应步骤式中取代基A代表NRR1R2基团，其中R、R1或R2独立选自氢，取代或未取代的支链、直链或者环状脂肪族烃，芳基，非芳族或芳族的杂环基团。
全文摘要
本发明涉及一种双核铂配合物，含有双核铂配合物的药物组合物及其抗肿瘤应用，本发明的双核铂配合物结构通式如上，式中取代基A为氨、胺或取代胺、杂环胺或芳香族的杂环胺，或者由NRR
文档编号A61K31/282GK1634018SQ200410091159
公开日2005年7月6日 申请日期2004年11月22日 优先权日2004年11月22日
发明者张金超, 杨梦苏 申请人:张金超, 杨梦苏