专利名称：安息香类贫铀促排剂、其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新型贫铀促排剂，更具体涉及一种基于四羟基脱氧安息香衍生物的新型水溶性贫铀促排剂。本发明还涉及所述贫铀促排剂的制备方法和用途。
背景技术：
海湾战争中，贫铀穿甲弹和贫铀坦克装甲首次在战场上亮相，引起了广泛关注。高密度的金属贫铀是从天然铀中富集供生产核武器和核反应堆用铀(235U)后剩余下的副产物。经富集后，天然铀中40％的放射性被去除，剩下的铀称为贫铀(DU)。
DU是低水平放射性重金属，它的化学毒性与所有形式的铀相同，也与其他一些重金属相似。而它的低水平辐射特性带来了人们对在战争和非战争条件下使用DU的潜在健康危害的关注。DU具有与铅、钨等其它一些重金属相似的性质。在某些情况下，作战人员通过吸入或食入DU灰尘，和/或被DU弹片致伤，可能导致体内DU摄入水平高于规定的安全标准水平。虽然贫铀的放射性比环境中其他许多来自天然源和人工源的放射性物质要低，但是由于辐射致癌的随机性，贫铀的照射具有潜在的致癌危险。贫铀的重金属(化学)毒性可导致肾损伤。与放射效应相比，DU的化学毒性对健康的影响更为重要。
据报道，在伊拉克南部地区已观察到癌症发生率显著增高，包括高比率的儿童白血病和淋巴瘤，与战前水平相比，生育障碍也增高。许多美国海湾战争退伍军人从1991年后感到身体衰弱，患上被统称为“海湾战争综合症”的疾病，多种毒性物质，包括DU的毒性作用是导致这些退伍军人发病的主要原因。对可能存在较严重DU损伤的数百名退伍军人进行医学健康随访调查表明，虽不能明确其健康问题与他们在战场上受DU的影响有直接关系，但内分泌失衡与神经功能失调与其摄入的DU剂量间存在一定程度的相关性。
目前，已有的可用于体内促排铀的药物主要有碳酸氢钠、促排灵(二乙烯三胺五乙酸三钠钙)、氨烷基次膦酸型络合剂、喹胺酸、Tiron[钛铁试剂]、海藻酸钠、金属硫蛋白等，但是效果都不是很理想，在临床上用于人的资料还不多见。因此寻找符合1、毒性低，安全范围宽；2、在体内生理pH条件下，能够与铀化合物形成高稳定性络合物，并且易溶、易扩散和可透过生物膜，以利于铀类化合物排出体外；3、不影响体内物质正常代谢，或发生其他有害于身体的化学反应；4、在体内保持有效浓度的时间较长等条件的新型促排剂具有重大的现实意义。
发明内容
鉴于上述现有技术状况，本发明的发明人在贫铀促排剂领域进行了广泛深入的研究，以期开发一种满足上述条件的新型促排剂，结果发现通过在安息香母体上引入磺酸基团，可以得到全新的水溶性贫铀促排剂，该类促排剂的铀促排能力强，毒性低且可以肌肉注射。
因此，本发明的目的是提供一种基于安息香母体的新型可肌注贫铀促排剂。
本发明的另一个目的是提供一种制备上述新型贫铀促排剂的方法。
本发明的再一目的是提供上述新型贫铀促排剂的用途。
本发明一方面提供了一种下式(I)所示的安息香衍生物 其中M代表氢或金属阳离子。
本发明另一方面提供了一种制备式(I)的安息香衍生物的方法，包括如下步骤a)使邻苯三酚与对羟基苯乙酸在三氟化硼乙醚络合物存在下反应，得到式(I’)的2，3，4，4’-四羟基脱氧安息香 b)将式(I’)化合物在浓硫酸存在下磺化，和c)任选地，使步骤b)的磺化产物与下式(II)所示的化合物反应M-Hal其中M代表金属阳离子，而Hal代表卤素原子。
本发明再一方面提供了式(I)的安息香衍生物在制备贫铀促排药品或保健品中的用途。
发明详述在本发明的式(I)所示的安息香衍生物中，M优选代表金属阳离子，更优选碱金属阳离子或碱土金属阳离子，进一步优选锂、钠、钾、钙、镁、钡离子，最优选钠离子。
因此，在本发明的式(I)所示的安息香衍生物中，最优选下式(Ia)所示化合物 其化学命名为5，3’，5’-三磺酸基-2，3，4，4’-四羟基脱氧安息香三钠盐。
在本发明的式(I)所示的安息香衍生物的制备方法中，步骤a)通常在三氟化硼乙醚络合物作为溶剂的条件下进行。该溶剂的用量为100-500ml/mol原料，优选150-400ml/mol原料，更优选200-300ml/mol原料。
步骤a)的反应通常在惰性气氛如氮气、氩气等下在30-150℃，优选50-130℃，更优选60-100℃的温度下进行1-10小时，优选2-8小时，更优选2-6小时。
对步骤a)的反应压力并没有特殊限制，但通常在常压下进行。
在所述步骤a)中，对羟基苯乙酸和邻苯三酚通常以等摩尔量进行反应，但其中任一种也可以过量使用，例如以1∶5-5∶1，优选1∶2-2∶1的摩尔比使用。
在本发明方法的步骤b)中，使用浓硫酸将步骤a)中所得产物—式(I’)的2，3，4，4’-四羟基脱氧安息香磺化。对浓硫酸的用量并没有特殊限制，只要能够将所得固体产物完全溶解并稍微过量即可。对步骤b)的反应温度也没有特殊限制，但通常在室温下进行，当然也可以适当加热。
步骤c)的反应涉及步骤b)的磺化产物的成盐且通常按如下方式进行在磺化产物的水溶液中加入足量的固体M-Hal，直到M-Hal达到饱和为止，静置后即可析出目标产物。
根据本发明的一个特别优选的实施方案，式(Ia)所示的安息香衍生物按如下方式得到
本发明的式(I)所示的安息香衍生物的结构特点是在2，3，4，4’-四羟基脱氧安息香的基础上引入磺酸基，从而提供了一种水溶性的可以高效络合铀的结构。与现有的贫铀促排剂比较，它具有可肌注，促排能力强，低毒性等特点。
本发明的安息香衍生物的动物实验结果表明本发明的安息香衍生物经过肌肉注射给药可明显减少贫铀在大鼠心、肺、肝、脾、肾、肌肉、血清、睾丸、胸腺中的含量。在实验期间，对照组大鼠有28.6％于第五天死亡，而用药的大鼠没有死亡现象发生，这说明本发明的化合物为低毒化合物。
本发明的安息香衍生物可用于制备促排贫铀的药品和保健品。
实施例下面通过实施例来对本发明作进一步说明，应当指出，这些实施例仅仅是本发明的例证，不应该理解为对本发明的限制。
实施例1式(Ia)化合物的合成称取7.6g(0.05mol)对羟基苯乙酸和6.3g(0.05mol)焦性没食子酸(邻苯三酚)置于50ml三口烧瓶中，加入25ml新蒸的BF3Et2O溶液，在N2保护下于80℃反应3小时。减压蒸馏，回收大部分的BF3Et2O，将残余物倒入500ml冰水中，静置，过滤，滤出的沉淀用稀NaHCO3水溶液洗涤，得棕色粗产品，产率92.4％。粗产品用乙醇/水重结晶，得淡黄色固体。产率73.5％；m.p.190.9～192.2℃；IR(KBr，v，cm-1)3433.6(-OH)，1643.5(-CO-)，1610.8(ph-)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz，δ，ppm)4.13(s，2H，-COCH2-)，6.41(d，1H，J＝8.85Hz，H5)，6.70(d，2H，J＝8.05Hz，H3’和H5’)，7.07(d，2H，J＝8.3Hz，H2’和H6’)，9.49(d，1H，J＝8.9Hz，H6)，8.65(s，1H，-OH)，9.30(s，1H，-OH)，10.14(s，1H，-OH)，12.60(s，1H，-OH)；ESI(-)-MS m/z261[M+1]，260[M+]，153，107，79，77，51。
取2.6g(10mmol)前面所得产物投入到10ml浓硫酸中，室温搅拌30分钟，固体逐渐溶解，溶液变成深黄色。取少量反应液滴于水中，无不溶物出现，说明反应已完全。将此反应物缓慢小心倾倒入40ml冰水中，搅拌。然后在滤液中加入固体NaCl，剧烈搅拌，直到加入的NaCl不再溶解。静置，生成白色絮状沉淀，过滤，饱和食盐水洗涤。用5％NaCl溶液重结晶，得白色针状晶体4.3g(产率78％)。IR(KBr，v，cm-1)3441.4(-OH)，1642.5(-CO-)；结构另经X射线衍射验证。
实施例2化合物(Ia)对大鼠贫铀急性中毒的促排实验取二级雄性Wistar大鼠28只，体重200±20g，随机分为4组，每组7只。每只大鼠分别腹腔注射1mg/mL的贫铀溶液1mL急性染毒，染毒后除对照组外，其余3组分别用去离子水配制的不同浓度的化合物(Ia)溶液肌肉注射低剂量组(20mg/mL)、中剂量组(40mg/mL)、高剂量组(80mg/mL)。每天0.5mL，连续注射5天。最后一次给药24小时后将动物处死。取其心、肺、肝、脾、肾、肌肉、血清、睾丸、胸腺。
以上生物样品经下述过程处理取脏器放入20mL的锥形瓶中，剪碎，放到电炉烤至不冒烟为止。然后放到马福炉控温在400℃灼烧。取出后放在电炉上用硝酸和过氧化氢处理，向烤好的样品中加入过硫酸铵，加水溶解，转入到10mL的容量瓶中，用NaOH调节pH值在3～5之间，然后加水至刻度线。摇匀，用MUA型微量铀分析仪(北京羽纶科技有限责任公司)测其含铀量。结果见表1。
表1大鼠脏器铀含量
表1(续)
权利要求
1.一种下式(I)所示的安息香衍生物 其中M代表氢或金属阳离子。
2.如权利要求1所要求的式(I)所示的安息香衍生物，其中M代表金属阳离子，优选碱金属阳离子或碱土金属阳离子，更优选锂、钠、钾、钙、镁、钡离子，最优选钠离子。
3.如权利要求1所要求的式(I)所示的安息香衍生物，为下式(Ia)所示化合物
4.一种制备如权利要求1所要求的式(I)所示的安息香衍生物的方法，包括如下步骤a)使邻苯三酚与对羟基苯乙酸在三氟化硼乙醚络合物存在下反应，得到式(I’)的2，3，4，4’-四羟基脱氧安息香 b)将式(I’)化合物在浓硫酸存在下磺化，和c)任选地，使步骤b)的磺化产物与下式(II)所示的化合物反应M-Hal其中M代表金属阳离子，而Hal代表卤素原子。
5.如权利要求4所要求的制备方法，其中步骤a)中邻苯三酚与对羟基苯乙酸的摩尔比为1∶5-5∶1，优选1∶2-2∶1，更优选1∶1。
6.如权利要求4或5所要求的制备方法，其中步骤a)中三氟化硼乙醚络合物的用量为100-500ml/mol原料，优选150-400ml/mol原料，更优选200-300ml/mol原料。
7.如权利要求1所要求的式(I)所示的安息香衍生物在制备贫铀促排药品或保健品中的用途。
全文摘要
本发明涉及一种新型贫铀促排剂、其制备方法和用途。本发明的贫铀促排剂为水溶性的四羟基脱氧安息香衍生物，通过以对羟基苯乙酸和焦性没食子酸(邻苯三酚)为原料在BF
文档编号A61P39/02GK1785971SQ200410096778
公开日2006年6月14日 申请日期2004年12月8日 优先权日2004年12月8日
发明者延玺, 郑泽宝, 朱茂祥, 杨陟华 申请人:北京师范大学